CURSO: PATOLOGA

ALUMNA: STEPHANIE VSQUEZ SNCHEZ

SINDROME DE WISKOTTALDRICH
INFORME

Introduccin
El sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una inmunodeficiencia primaria con un patrn de
transmisin hereditaria ligada al cromosoma X, es causado por mutaciones en el gen que
codifica la Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP), un regulador clave de la
sealizacin y la reorganizacin del citoesqueleto en las clulas hematopoyticas. Las
mutaciones en WASP dan lugar a un amplio espectro clnico que van desde
trombocitopenia, inmunodeficiencia, eczema y alta susceptibilidad al desarrollo de
tumores y manifestaciones autoinmunes. El Experts Committee on Primary
Immunodeficiencies of the International Union of Immunological Societies (IUIS) llev
acabo su ltima reunin en junio de 2009 en donde la enfermedad de Wiskott-Aldrich se
clasific en el grupo de otros sndromes de inmunodeficiencias bien definidos.
Historia
En 1937, Wiskott describi tres hermanos con trombocitopenia congnita, diarrea con
sangre, eccema e infecciones recurrentes del odo. Diecisie- te aos ms tarde, Aldrich
identific una familia con mltiples hombres afectados, lo que demostr la herencia ligada
al cromosoma X.
Epidemiologa
El Latin American Group for Primary Immunodeficiency Diseases (LAGID) en su ms
reciente informe revel que de un total de 3321 pacientes registrados en 12 pases de
Amrica Latina, entre ellos Mxico, los sndromes de inmunodeficiencias bien definidos
contaron con 22.6% de todas las inmunodeficiencias primarias.
El registro de inmunodeficiencias primarias en pacientes mexicanos realizado por
el grupo de Garca-Cruz y colaboradores report que de 171 casos de
inmunodeficiencias primarias registradas en el Instituto Nacional de Pediatra (INP), el
nmero total de pacientes con sndromes de inmunodeficiencias bien definidos fue de
(36%) y de stos, hubo siete casos (4%) con Wiskott-Aldrich.
El SWA afecta entre uno y 10 de cada milln de recin nacidos vivos con una
esperanza de vida de 15 aos sin tratamiento.
Etiologa
La enfermedad se origina cuando existe una alteracin molecular en la WASP
secundaria a una mutacin en gen que codifica para ella. El gen WASP se asigna a la
regin Xp 11.22-Xp 11.3.41 y codifica una protena de 502 aminocidos que se
expresa exclusivamente en las clulas hematopoyticas. WASP es un miembro de las
protenas que participan en la transduccin de seales desde la superficie celular al
citoesqueleto de actina.
Estructura y funciones de PWAS
PWAS es un polipptido de 502 aminocidos con un peso molecular de 65 kDa.
PWAS se expresa nicamente en clulas hematopoyticos como las clulas
progenitoras hematopoyticas de la mdula sea (CD34+). Hay evidencia de que
PWAS juega un papel en la regulacin del citoesqueleto de actina en las clulas
hematopoyticas. Otros homlogos de la familia PWAS incluyen N-WASP (neuronales)
y WAVE (verprolin-protena homloga). Todas las protenas de la familia PWAS
contienen una caracterstica del dominio C-terminal capaz de activar la protena
relacionada con actina (Arp) 2/3 complejo para iniciar la formacin de nuevos

filamentos de actina. Arp 2 es capaz de mediar la polimerizacin de nuevos filamentos

de actina. PWAS se une a Cdc42 la cual es una GTPasa necesaria para la formacin
de actina que contiene extensiones filopoidales en los fibroblastos y macrfagos.
WASP tambin puede transducir seales de receptores de protenas de tirosin
quinasa, a travs de la interaccin con Nck y Grb2. 7 La funcin defectuosa de PWAS
da lugar a una deficiencia humoral y celular, lo que resulta en mayor susceptibilidad a
infecciones graves potencialmente mortales.6 La funcin inmunolgica defectuosa
incluye linfopenia generalizada, proliferacin anormal de clulas T y poca respuesta a
antgenos polisacridos. La migracin defectuosa de actina contribuye a la
inmunodeficiencia caractersti- ca del SWA. La funcin alterada de WASP afecta a las
clulas efectoras del sistema inmune innato como, fagocitos, monocitos y macrfagos.
Adems de altera la activacin de clulas T a travs de CD3 y con ello la activacin de
linfocitos.
La respuesta inmune efectiva depende de la correcta cooperacin y funcin de todos
los linajes de clulas del sistema inmune. Mientras que la inmunidad innata es importante
para las primeras etapas de una infeccin, la adaptativa permite mantener la proteccin y
memoria a largo plazo. Tanto las clulas de la inmunidad innata como de la adaptativa
requieren de una funcin adecuada en el citoesqueleto de actina. La captacin de
antgenos a travs de endocitosis y pinocitosis por neutrfilos y macrfagos, requieren la
retraccin de la membrana plasmtica la cual est regulada por el citroesqueleto. La
captacin de antgenos por clulas dendrticas en un ambiente inflamatorio depende de la
maduracin y la migracin de stas a travs de los linfticos donde son presentados a las
clulas T. Las clulas T posteriormente junto con los macrfagos ejercen funciones como
la muerte de patgenos por clulas T citotxicas, y para estos procesos nuevamente el
citoesqueleto de actina es esencial.
Durante la infancia, el nmero de linfocitos circulantes puede ser normal o estar
moderadamente disminuidos. En el estudio de Park, Kob y colaboradores que incluye a 27
pacientes de edades entre un mes a 54 aos, reporta que el nmero de linfocitos B y T es
bajo en los pacientes con SWA desde edades tempranas, incluso desde el nacimiento, lo
que es concordante con el inicio temprano de infecciones recurrentes.
Estudios recientes sugieren que la funcin de clulas B est afectada, lo que
induce una mayor susceptibilidad a infecciones por virus, entre ellos, el de Epstein
Barr. En un estudio multicntrico retrospectivo, la respuesta de anticuerpos a una
variedad de antgenos proteicos incluyendo toxoide diftrico y tetnico y la vacuna
para Hemophilus influenzae tipo b, demostr que no hay una adecuada produccin de
anticuerpos en la mayora de los pacientes SWA.
La trombocitopenia asociada a la disminucin del volumen y tamao de las
plaquetas es un hallazgo constante en los pacientes con mutaciones en PWAS. El
nmero de plaquetas puede variar de un paciente a otro, dentro de una familia, o en
pacientes individuales, con un nmero de plaquetas tan bajo como cinco mil hasta 50
000/mm. La destruccin acelerada de las plaquetas podra ser causada por un defecto
intrnseco en el citoesqueleto de plaquetas PWAS deficientes o podra estar mediado
por una reaccin de tipo autoinmune con presencia de anticuerpos antiplaquetarios.
La destruccin en el bazo de plaquetas en estos pacientes es debido a una alteracin
en su estructura, funcin y metabolismo la cual se ha reportado mejora posterior a la
esplenectoma.
La concentracin srica de IgG es generalmente normal, IgM est ligeramente
disminuida y la de IgA e IgE est normal o aumentada. Lo que pudiera contribuir al
desarrollo de alergias. Recientemente se ha descrito un desequilibrio en la produccin
de citocinas de Th1 hacia Th2.1 El eccema tiende a ser ms severo en familias con

antecedentes de atopia, lo que sustenta el desequilibrio hacia Th2 en estos

pacientes.6
Hasta ahora, los mecanismos de autoinmunidad en SWA no estn claros. Una
causa posible es la prdida de la tolerancia central o perifrica a los auto-antgenos.
Se ha descrito recientemente una produccin defectuosa en las clulas T reguladoras
en estos pacientes. Los pacientes con frecuencia tienen mltiples manifestaciones
autoinmunes al mismo tiempo. El desarrollo de la autoinmunidad puede tener un valor
pronstico. La inmunodeficiencia, la autoinmunidad y la funcin defectuosa de las
clulas NK pueden contribuir a la gnesis de tumores.

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de SWA pueden estar presentes desde el nacimiento y en un
inicio consisten en petequias, hematomas y diarrea con sangre y un riesgo elevado de
hemorragia intracraneal durante el parto vaginal, hemorragia posterior a circuncisin, lo
cual puede ser una clave para el diagnstico temprano. Las caractersticas clsicas del
paciente con SWA son el eccema, la trombocitopenia y plaquetas pequeas, as como
infecciones incluyendo las de piel, otitis media con drenaje de material purulento,
neumona causada por bacterias las cuales pueden presentarse desde los primeros seis
meses de vida. Se ha reportado un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmunidad y
linfomas en estos pacientes.
Debido a la profunda deficiencia inmune celular y humoral, las infecciones son
manifestaciones comunes del SWA. Las infecciones de las vas areas tanto superiores
como inferiores son las ms frecuentes, ocurren hasta en 78% de los pacientes, sinusitis
en 24%, y neumona en 45%, adems de la diarrea en 8% de los pacientes. Otro tipo de
infecciones que se han encontrado en estos pacientes son sepsis 24%, meningitis 7%,
infecciones recurrentes por Herpes simple 12% y en raras ocasiones neumona por
Pneumocystis jirovenci (9%). Las infecciones por hongos son relativamente raras (10%) y
en su mayor parte consiste en infecciones por Cndida. Otros agentes fueron
Poliomavirus (7%), Molusco contagioso (4%).
Entre las manifestaciones clnicas, de SWA las hemorragias ocupan 80% y van desde
epistaxis (16%), petequias y prpura (78%), as como hematemesis y melena (28%)
hemoptisis (6%) y hemorragia intracraneal (2%) las cuales ponen en riesgo la vida. La
muerte en 21% de los casos de SWA es causada por hemorragias.El eccema en los
pacientes con SWA desde la etapa de lactante y la infancia se desarrolla hasta en 80% de
los casos, y es heterognea tanto en severidad como en persistencia. En su forma ms
grave puede ser resistente al tratamiento, persistir hasta la edad adulta y facilitar
infecciones oportunistas en piel.
La incidencia de autoinmunidad en los pacientes con SWA es alta, reportndose en los
Estados Unidos y Europa entre 40% hasta 72% respectivamente, mientras que en Japn
ocurre en 22%. Las manifestaciones clnicas ms comnmente reportadas son anemia
hemoltica autoinmune (14%), vasculitis cutnea (13%), artritis (11%) y nefropata (12%).
Menos comn se presentan enfermedad inflamatoria intestinal (3%), prpura de
HenochSchonlein (5%), angioedema, trombocitopnica idioptica, uvetis, vasculitis
cerebral y neutropenia (9%).
Aunque pueden presentarse tumores en estos pacientes, por lo general se
desarrollan despus de los 20 aos, con una incidencia de 13% a 22%, especialmente
mielodisplasias y linfomas. El linfoma de clulas B asociado a virus de EpsteinBarr es
el ms reportado.

Expresin de WAS y su relacin con las manifestaciones clnicas

La expresin de PWAS se correlaciona con las caractersticas clnicas, pacientes con
PWAS positivo se definen con expresin normal protena detectada por Western Blot.
Los pacientes con PWAS negativo se definen como aquellos con PWAS no
detectable.
En el estudio de Imai y colaboradores en el que introdujeron a 50 pacientes
afectados con la mutacin de PWAS, observaron una correlacin importante entre la
expresin de PWAS y la susceptibilidad a infecciones, el nmero de infecciones
paciente/ao por bacterias y virus fue cuatro veces mayor para los pacientes PWAS
negativo que para los positivos. Las infecciones por hongos o neumona por P.
jirovenci se observaron slo en pacientes PWAS negativo. Adems observaron que los
pacientes con SWA si son inmunizados con bacterifago X174 tienen una respuesta
a anticuerpos deficiente secundaria a una alteracin de switch y falta de desarrollo de
memoria inmunolgica in vivo.
En relacin a las anormalidades en las plaquetas la proporcin de pacientes con
magacariocitos indetectables fue mayor en los paciente PWAS negativos que en los
positivos (46% vs. 8%), as como los episodios de hemorragia intracraneal e intestinal
las cuales ponen en peligro la vida de estos pacientes.
Con respecto a la severidad del eccema se ha observado que se relaciona con la
expresin de PWAS, tan slo uno de 27 pacientes con PWAS positivo tenan eccema
grave en comparacin 11 de 23 con PWAS negativo. Tambin se encontraron
concentraciones altas de IgE srica (ms de 1000 UI/mL) en los pacientes con PWAS
negativo, comparados con los positivos (62% y 25%, respectivamente).
Las manifestaciones autoinmunes e inflamatorias son similares para los pacientes
PWAS negativos y PWAS positivos (22% y 26%, respectivamente), la nefropata por
depsitos de IgA se encontr slo en pacientes PWAS positivo. En este estu- dio
solamente cinco de los pacientes con PWAS negativa, desarrollaron neoplasias (linfoma y
mielodisplasia).
Diagnstico
El SWA debe sospecharse en pacientes varones con hemorragia, eccema moderado o
grave e infecciones recurrentes, que pueden ocurrir desde el nacimiento. El diagnstico se
corrobora con exmenes de laboratorio, biometra hemtica, plaquetopenia y un volumen
plaquetario bajo. Por citometra de flujo el nmero de linfocitos circulantes puede ser
normal, discretamente disminuido o francamente disminuido a expensas de linfocitos T, los
linfocitos B pueden estar normales o moderadamente disminuidos. 14 Los niveles de IgG se
encuentran frecuentemente normales; la IgM puede estar aumentada o disminuida, y las
inmunoglobulinas IgA e IgE se encuentran elevadas. La anemia hemoltica con Coombs
positivo es un hallazgo frecuente. El diagnstico definitivo es mediante la deteccin de la
mutacin en el gen WASP.
Tratamiento
Los avances en la nutricin, la terapia antimicrobiana, el uso profilctico de
gammaglobulina intravenosa y el trasplante de mdula sea o clulas de cordn, hacen
que los pacientes con SWA tengan una esperanza de vida ms prolongada. Debido a las
hemorragias presentes en los pacientes, la anemia por deficiencia de hierro es comn, por
lo tanto la suplementacin con hierro es parte importante del tratamiento. La evaluacin
oportuna del tipo de infecciones, tanto por bacterias, virus u hongos, es esencial para la
terapia antimicrobiana rpida y oportuna. El tratamiento profilctico con gammaglobulina

intravenosa, est indicado en todos los pacientes con infecciones bacterianas frecuentes,
adems de que las inmunoglobuli- nas sricas en estos pacientes se catabolizan ms
rpido, por lo que la dosis profilctica recomendable es de 400 mg/kg/mes. El eccema
especialmente si es grave puede requerir tratamiento con antibiticos, ungentos y
cremas con esteroides. Las transfusiones con plaquetas deben de evitarse a menos que
el sangrado sea grave; es decir, que no pueda ser manejado con medidas conservadoras,
como las hemorragias del sistema nervioso central.
Si se desarrollan fenmenos autoinmunes las dosis altas de IgG intravenosa y los
esteroides sistmicos, as como el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20
(rituximab) pueden corregirlos. Los productos sanguneos deben ser radiados para
prevenir una enfermedad de injerto contra husped si el paciente est en espera de
trasplante de mdula sea. La esplenectoma puede disminuir la tendencia a la
hemorragia, pero no mejora los procesos autoinmunes y aumenta el riesgo a
septicemia y est contraindicada si se contempla el tratamiento definitivo con
trasplante de mdula sea.
En la actualidad el nico tratamiento curativo es el trasplante de clulas madre
hematopoyticas, de un donador idntico. Si no hay donador disponible el trasplante
clulas madre hematopoyticas de cordn umbilical es otra opcin teraputica. En los
protocolos hasta ahora descritos todos los pacientes han recibido tratamiento
mieloablativo previo a la realizacin del trasplante con globulina antitimocito, busulfan
o bien irradiacin corporal total. Un trasplante con quimerismo completo conduce a la
restauracin completa de las funciones inmunolgicas y hemostticas.
El International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) y el National Marrow
Donor Program (NMDP) han registrado 170 pacientes con SWA sometidos a
trasplante de mdula sea entre 1986 y 1996, 45 de los cuales fueron de donador no
relacionado. La mayora de los nios recibieron trasplante antes de cumplir cinco aos
(79%). Los mejores resultados obtenidos post-trasplante fueron obtenidos en los
pacientes que tenan como donante un hermano con HLA compatible. La enfermedad
de injerto contra husped fue la responsable del fracaso de al menos una cuarta parte
en estos pacientes y se observ slo en los pacientes con donador no relacionado.
En relacin a la terapia gnica, se han utilizado los vectores retrovirales basados
en el virus de la leucemia murina para el tratamiento de SWA. Recientemente se inici
en Alemania un ensayo de terapia gnica en pacientes con SWA, usando MLVderivado, vector retroviral que codifica del cDNA de PWAS. Los resultados de los
primeros dos pacientes 18 meses despus de terapia gnica han mostrado mejora en
el fenotipo clnico, correccin de la trombocitopenia y resolucin del eccema y la
autoinmunidad.

Pronstico
La esperanza de vida sin tratamiento definitivo para los nios con SWA era de 3-5 aos.
En la actualidad con las nuevas teraputicas utilizadas la esperanza de vida es de ms de
20 aos. Las causas de muerte se han mantenido a lo largo de los aos: infecciones,
hemorragia y neoplasias.
Conclusin
El sndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma
X, debido a mutaciones en el gen WASP. Su prevalencia es de un caso por cada milln

de nacidos vivos. El cuadro clnico se caracteriza por trombocitopenia, anemia, eczema,

infecciones tempranas y graves en diversos rganos, lo cual se asocia a un riesgo
elevado de desarrollar tumores. El diagnstico es clnico, con la ayuda de los estudios de
laboratorio, y se confirma con la identificacin de la mutacin gnica. El diagnstico y el
inicio temprano de tratamiento, basado en el uso de antimicrobianos, IgGIV y el trasplante
de mdula sea, pueden prolongar la esperanza de vida a 20 aos.