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Farmacoterapia 2006
Es cierto que para la gran mayora de los frmacos los regmenes posolgicos ya han sido
establecidos en base a los resultados de la experimentacin clnica y que el ajuste posolgico
no es una situacin con la que el profesional veterinario deba enfrentarse a diario.
Sin embargo, se dan situaciones en las que es necesario el control ms cuidadoso de la
posologa cuando se trata de pacientes en estado grave o delicado.
Nivel efector (concentracin plasmtica efectiva)
Para algunos frmacos, los efectos son difciles de medir, como cuando el frmaco se
administra como profilaxis. En ese caso, la toxicidad y la falta de eficacia son dos peligros
potenciales cuando el ndice teraputico es estrecho.
En estas circunstancias, las dosis deben ser tituladas cuidadosamente y se justifica la estrategia
del nivel efector. Se elige una concentracin deseada (efectora) del agente (usualmente en
plasma) y se calcula una dosificacin que permite alcanzar ese valor. Luego se miden las
concentraciones del frmaco y se ajusta la dosificacin segn sea necesario para aproximarse
lo ms posible a la concentracin deseada.
Para aplicar la estrategia del nivel efector, el objetivo teraputico debe ser definido en trminos
de un intervalo deseable para la concentracin plasmtica en estado de equilibrio (C pee)
denominado a menudo intervalo teraputico.
Para aquellos frmacos en los que esto es aplicable como teofilina y digoxina, el lmite inferior
del intervalo teraputico es aproximadamente igual a la concentracin del frmaco que produce
la mitad del mximo efecto teraputico posible y el lmite superior (para frmacos con ese
lmite), est fijado por la toxicidad del compuesto y no por su eficacia.
En general, el lmite superior del intervalo teraputico es tal que solo un 5 a 10% de los
pacientes sufren un efecto txico.
Para algunos compuestos, esto significa que el lmite superior no es mayor del doble del lmite
inferior.
Por supuesto estas cifras son muy variables y algunos pacientes pueden beneficiarse con
concentraciones de un frmaco que exceden el intervalo teraputico, mientras que otros pueden
sufrir efectos txicos con niveles mucho menores.
En general, salvo que se disponga e informacin ms especfica, el nivel efector se elige como
centro del intervalo teraputico.
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Por
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Concentracin plasmtica
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Tiempo
Para frmacos con semividas terminales entre 8 y 12 horas, las concentraciones al estado de
equilibrio
respectivamente.
Por el contrario, los frmacos que presentan semividas mayores a 24 horas el tiempo de
espera (mayor a 5 das) seria excesivamente largo, por lo cual estara indicado administrar una
dosis de carga inicial para lograr este nivel plasmtico desde la primera administracin.
Acumulacin de frmaco en administraciones repetidas
La semivida terminal es empleada para predecir la acumulacin de un frmaco durante un
tratamiento de administraciones repetidas. La acumulacin es expresada por un ndice (RA) que
corresponde a la relacin del rea bajo la curva al estado de equilibrio (ABC SS) el rea bajo la
curva obtenida tras la primera administracin (ABC1), tal como se presenta en la siguiente
grfica.
ABCSS
C o n c e n tr a c i n p la s m t ic a
ABC1
T ie m p o
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RA
ABCSS
ABC1
1
1 e
0.693
t1/2
1 0.5
t1/2
/t1/2
RA
P/T
0.125
0.25
0.5
12
1.3
1.07
1.09
1.2
1.4
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Concentracin plasmtica
Tiempo
P C max ee
2 /t 1/2
T C min ee
Siendo el valor de la semivida terminal invariable para cada frmaco, la amplitud entre picos y
valles de concentracin plasmtica puede reducirse en la medida que se acorta el intervalo
entre administraciones. En la siguiente grfica se presenta el caso de un frmaco cuya dosis
diaria se administra en una toma (una cada 24 horas).
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Concentracin plasmtica
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Concentraciones txicas
Concentraciones teraputicas
Tiempo
La amplitud entre picos y valles logra reducirse a concentraciones plasmticas incluidas dentro
de la ventana teraputica acortando el intervalo entre administraciones de 24 a 8 horas. En este
caso la dosis diaria deber ser dividida en tres tomas. Este procedimiento es til en el caso de
frmacos con escaso margen teraputico en donde las elevadas concentraciones se hallan
cercanas a los niveles txicos.
Otro esquema prctico parta estimar una dosis de carga
En un rgimen teraputico en donde el frmaco se administra por va intravascular o
extravascular la dosis de carga o dosis inicial (DI) se estima multiplicando la dosis de
mantenimiento (DM) por un factor cuyo determinado por el valor del intervalo entre
administraciones (t) que puede ser igual o distinto del valor de la semivida terminal o t1/2.
Segn sea el valor de la relacin entre la dosis de carga o inicial (DI) y la dosis de
mantenimiento (DM) dar un valor variable. En el caso de la administracin extravascular se
incluye otra variable que el la velocidad de absorcin.
Dado que en la mayora de los casos los frmacos se absorben ms rpidamente de lo que se
distribuyen y eliminan, la evolucin de las concentraciones plasmticas en el tiempo pueden ser
adecuadamente descriptas por un modelo de un compartimiento.
En este caso y cuando la constante de absorcin (k a) es mayor al valor de la constante de
eliminacin multiplicada por 5 (kel x 5) entonces se pueden aplicar los factores de clculo que se
presentan a continuacin.
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Relacin DI/DM
Valor de
Intravascular
Extravascular
0.50 t1/2el
3.45
1.16
0.75 t1/2el
2.46
2.65
1 t1/2el
2.00
2.05
2 t1/2el
1.33
1.33
3 t1/2el
1.14
1.14
4 t1/2el
1.07
1.07
5 t1/2el
1.03
1.03
10 t1/2el
1.00
1.00
En la tabla se presenta la relacin entre dosis inicial o de carga (DI) y dosis de mantenimiento
(DM) para diferentes intervalos de administracin en un modelo de un compartimiento
En la siguiente figura se presentan diversos esquemas teraputicos con dosis inicial y sin ella.
Obsrvese la influencia del cociente dosis inicial/dosis de mantenimiento (DI/DM) cuando el
intervalo de administracin () es igual a la semivida de eliminacin (t1/2)
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compuesto. Ya vimos que si el intervalo entre dosis () elegido coincide con la semivida,
entonces la fluctuacin total sera el doble. Esta es una variacin usualmente tolerable.
Las consideraciones farmacodinmicas modifican lo expresado. Si un agente es relativamente
no txico, de modo que una concentracin plasmtica varias veces superior ala teraputica para
la terapia puede ser bien tolerada, es posible aplicar la estrategia de la dosis mxima y el
intervalo entre dosis puede ser mucho ms prolongado que la semivida de eliminacin.
Un ejemplo es el uso de la penicilina G La semivida de la penicilina G es inferior a una hora,
pero a menudo se administra en dosis muy altas cada 6 o 12 horas.
Para algunos frmacos con intervalo teraputico estrecho, es importante estimar las
concentraciones mximas y mnimas que se obtendrn en un intervalo dado. Es posible calcular
razonablemente la concentracin mnima del estado mediante la siguiente ecuacin:
C p ee, min
F Dosis
Vd ee
1 exp k el .
Donde kel es igual a 0.693 dividido la semivida de eliminacin y es el intervalo entre dosis y
Vdee es el volumen de distribucin al estado de equilibrio estacionario. El trmino exp(-k el. ), es
en realidad la fraccin de la ltima dosis (corregida por su biodisponibilidad) que permanece en
el organismo al final del intervalo.
Uso clnico de los volmenes de distribucin
Una interpretacin a priori del valor de los V D puede darnos una idea general de la ubicacin del
frmaco en el organismo (vascular o extravascular). Sin embargo la limitante de los V D es que
no estos aportan informacin acerca del sitio exacto de ubicacin del frmaco (ranos o tejidos)
o en que estado se hallan (libre o unido).
Debemos tener presente que tanto el VD como el resto de los parmetros farmacocinticos
fueron concebidos para sentar bases racionales y cuantificables en el diseo de los regmenes
teraputicos.
En el caso de los VD, la funcin de los mismos tiene por objeto la estimacin de la cantidad de
frmaco remanente en el organismo y el clculo de las dosis.
El VC en anestesiologa es til para estimar la concentracin plasmtica inicial luego de una
administracin intravenosa en bolo para evitar posibles efectos colaterales (depresin
muerte).
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DC
Vdee Cp ee
F
Cpmax Cpmin
FD
Vdee
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Veterinaria y Teraputica Antimicrobiana Veterinaria del Dr. JD Baggot se reportan los valores
de los parmetros farmacocinticos de los frmacos comnmente empleados en la prctica
veterinaria as como ejemplos y recomendaciones para el uso racional de los frmacos
Sin embargo, existen variaciones impredecibles entre individuos normales; para muchos
compuestos, la desviacin estndar para los valores observados de F es del 20%, para el Cl del
50% y para el Vdee es del 30%. Esto significa que durante el 95% del perodo en el cual se
alcanza la Cpee, esta se encontrar entre un 35% y un 270% de la concentracin deseada, lo
cual es un intervalo inaceptablemente amplio para un agente con ndice teraputico bajo.
Si se miden los valores de Cp, es posible estimar directamente los valores de F, Cl y V dee, lo
que permite un ajuste mas preciso del regimen de dosificacin. Esta medicin y ajuste son
apropiados para muchos compuestos con un ndice teraputico bajo como es el caso de los
glucsidos cardiotnicos, agentes antiarrtmicos, anticonvulsivantes, teofilina y otros.
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