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Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina

Maestra en Micologa Mdica

Director:

Dr. Ricardo Negroni

Co-Director:

Dr. Gustavo E. Giusiano

Coordinadora:

Dra. Alicia Arechavala

Antifngicos de uso sistmico

Cohorte 2012 -2013

Maestra en Micologa Mdica

ANTIFUNGICOS DE USO SISTEMICO Dr- Ricardo Negroni

ANFOTERICINA B
Esta droga es el primer antibitico antifngico de uso sistmico empleado
medicina. Fue obtenido por fermentacin de cultivos de un actinomiceto del suelo
llamado Streptomyces nodosus. El producto inicial fue purificado y fraccionado en
anfotericina A y anfotericina B (AMB) y sta ltima result ms til para su empleo en
humanos y animales. Fue autorizado para el tratamiento en micosis profundas en 1959.
AMB es un compuesto macrlido con siete dobles ligaduras (heptaeno), con un
ester interno, un grupo carboxilo libre y una cadena lateral glucosamina. Es poco
soluble en agua y se solubiliza en etanol a pH cido o bsico.
La AMB se une al ergosterol de la membrana plasmtica de los hongos y de
ciertos protozoarios de los gneros Leishmania y Tripanosoma. Esta unin conduce a la
formacin de poros en la membrana plasmtica que contienen 8-10 molculas de AMB
y facilita la fuga de protones y cationes monovalentes, despolarizacin de la membrana
plasmtica, acidificacin del contenido celular y precipitacin del mismo, lo que origina
la muerte celular. Tambin interfiere con la actividad de enzimas oxidativas asociadas a
las membranas plasmticas.
AMB tiene mayor afinidad por el ergosterol que por el colesterol de las
membranas plasmticas de los mamferos, sin embargo retiene parcialmente su
capacidad de unirse al colesterol y esto explica su toxicidad, especialmente la
nefrotoxicidad, en el hombre y otras especies de animales.
Este antifngico posee adems un efecto inmunoestimulante mediante la
activacin de receptores celulares para patrones qumicos de patgenos, como los
receptores toll-like 2" y CD14, que se expresan en las clulas inmunitariamente activas
y en el epitelio respiratorio. Cuando los polimorfonucleares neutrfilos y los
macrfagos entran en contacto con este heptaeno se produce la liberacin de citoquinas
proinflamatorias como IL1 , TNF- y IL1 R , as como la sntesis de xido ntrico por
los macrfagos. Estos efectos inmunoestimulantes tornan ms activos a los neutrfilos y
los macrfagos para fagocitar y lisar esporas e hifas de hongos, contribuyendo en forma
significativa a su mayor actividad antifngica; pero al mismo tiempo, originan los
efectos secundarios observados durante la infusin intravenosa de este frmaco como
fiebre, escalofros, temblores y mialgias.
Posee un amplio espectro de accin antifngica, que incluye a los siguientes
hongos patgenos: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis,
Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Blastomyces dermatitidis,
Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii. Como ya
sealamos la AMB inhibe el desarrollo de los protozoarios de los gneros Leishmania y
Tripanosoma.
Los estudios in vitro han demostrado que la CIM50 para los hongos patgenos
sensibles es de 1 g/mL de medio de cultivo. Las especies del gnero Aspergillus
presentan una sensibilidad variable en las diversas especies, AMB es ms activa frente a
A. fumigatus y presenta CIM ms elevadas para A. terreus, A. flavus y A. nidulans. (232 g/mL de AMB). Es poco activa frente a especies de los gneros Fusarium,
Scedosporium, Exophiala, Alternaria, Cladophialophora, Fonsecaea y Trichosporon.
AMB es la droga ms eficaz contra los Mucorales patgenos de los gneros
Rhizopus, Absidia, Rhizomucor, Mucor, Cunninghamella, etc.
Algunas cepas de especies de Candida menos comunes como C. lusitaniae, C.
guilliermondii y C. rugosa pueden ser poco sensibles a AMB.

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La resistencia de los hongos a la AMB puede ser producida por una alteracin de
los genes que codifican enzimas participantes en la sntesis del ergosterol, estas
modificaciones originan la acumulacin de esteroles alternativos, tambin puede
deberse a un aumento en la sntesis de enzimas oxidativas y de la catalasa.
Farmacocintica
La absorcin digestiva de AMB es mnima. Cuando se la administra por va
venosa, se separa del desoxicolato y se une a la albmina, a la 1-glucoprotena cida, a
la pared de los eritrocitos y al colesterol en un 95 %. Las concentraciones sanguneas
estn relacionadas con las dosis administradas y la frecuencia de aplicacin. Con las
dosis diarias de 0,6mg/kg a 1,5 mg/kg pueden alcanzarse concentraciones sanguneas
pico a las 4 h de 1 a 4 g/mL, luego descienden a 0,2 o 0,5 g/mL a las 24 h. La
administracin en das alternos aumenta la concentracin en pico, pero modifica poco la
disponibilidad de la droga durante las 24 h.
La AMB tiene una amplia distribucin en los tejidos (2 a 4 L/kg) su
concentracin es ms elevada en hgado y bazo, menor en los pulmones y los riones.
Su penetracin en el LCR, en el humor vtreo y en el lquido amnitico es pequea (<
5%).
Este frmaco se elimina en su forma activa por la orina (20,6 %) y por las heces
(42,5%), el 90 % de la dosis es excretada en una semana. Despus de recibir una sola
dosis la vida media de eliminacin es de 5 a 7 das. Sin embargo, puede permanecer
unida a los tejidos por lapsos ms prolongados, se la ha encontrado en hgado, bazo y
riones hasta 12 meses despus de haber cesado su administracin. Esta fase prolongada
de eliminacin representa la liberacin lenta de la AMB de los tejidos.
Debido a que slo el 20 % de esta droga es eliminada a travs del hgado o los
riones, la insuficiencia de estos rganos no requiere ajuste de las dosis, ni contraindica
su empleo. Sin embargo, deben tenerse en cuenta los efectos txicos de las dosis ms
elevadas. La hemodilisis no altera las concentraciones sanguneas. Los pacientes con
hiperlipemia tienen menores concentraciones sanguneas.
En los nios la depuracin de la AMB es ms rpida y las concentraciones
sanguneas ms bajas, toleran dosis mayores de este frmaco y en los neonatos las
variaciones individuales de la farmacocintica son importantes.
La relacin entre los parmetros farmacocinticas habituales y los
farmacodinmicos de la AMB, respecto de los microorganismos sobre los cuales acta,
por ejemplo concentracin sangunea mxima/CIM y la relacin del rea bajo la
curva/CIM no es muy clara. Los estudios llevados a cabo en animales demuestran que
estas relaciones son diferentes en cada rgano y no necesariamente un aumento de la
dosis de AMB conduce a una mejor respuesta teraputica. Adems en criptococosis
menngea se comprob que al elevar la dosis diaria de AMB de 0,7 mg/kg a 1 mg/kg, la
accin fungicida aumenta pero a costa de mayores efectos txicos.
Efectos colaterales
La toxicidad de la AMB es dependiente de la dosis. En el plasma este
antifngico se libera y va a unirse al ergosterol de los hongos y, en menor medida, al
colesterol y las lipoprotenas sanguneas de los mamferos.

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Las dosis altas pueden ocasionar daos en los eritrocitos y otras clulas. La
administracin de AMB puede conducir a la hipopotasemia debido a la acidosis de los
tbulos contorneados distales de los riones, que origina la prdida de potasio y esta
puede ser controlada con la administracin de potasio y bicarbonato por va oral y
parenteral. La nefrotoxicidad es dosis dependiente y representa el efecto adverso ms
limitante de la AMB-desoxicolato, se presenta entre el 15% y 80% de los casos. Esta
droga produce vasoespasmo de la arteriola aferente del glomrulo, con isquemia y cada
del filtrado glomerular. Junto con la insuficiencia funcional renal se observa uremia,
desbalance electroltico, con prdida de potasio y magnesio, arritmias cardacas y
anemia. El filtrado glomerular y la funcin renal mejoran si se administra solucin
salina isotnica antes de la aplicacin por goteo venoso de AMB. Sin embargo, la
aplicacin de la solucin salina debe ser controlada en enfermos crticos para no crear
un desbalance hidroelectroltico. La insuficiencia renal producida con la AMB reduce la
sntesis de eritropoyetina y conduce a la anemia. El efecto txico sobre el rin es
reversible, mejora con la reduccin de la dosis diaria o la interrupcin del tratamiento
por pocos das. En general el dao ocasionado es pequeo y no deja secuelas. Pero con
dosis totales superiores a los 5 g el dao renal puede ser irreversible.
El 70 % de los pacientes presenta reacciones adversas relacionadas a la infusin
por va venosa de este frmaco como fiebre, escalofros, temblores, hipotensin o
hipertensin arterial y dolores corporales. Tambin produce trombosis venosa, nauseas
y vmitos. La medicacin sintomtica como los analgsicos, la difenilhidramina y la
hidrocortisona, as como el adecuado uso del material para la infusin venosa, permiten
controlar en gran medida estos efectos adversos. La administracin rpida de la AMB,
en menos de 1 hora, pude desencadenar arritmias graves y paro cardiaco.
Interacciones con otros medicamentos
Debido a la nefrotoxicidad de la anfotericina B, la administracin de otros
frmacos potencialmente nefrotxicos como los aminoglucsidos, los antiinflamatorios
no esteroides, la ciclosporina, el foscarnet, las mostazas nitrogenadas y el cisplatino,
debe hacerse bajo estricto control, debido al peligro del incremento de su efecto txico.
El uso conjunto de corticosteroides suele producir hipopotasemia. La prdida de potasio
puede incrementar la toxicidad de ciertos frmacos como los digitlicos, los
antiarrtmicos y los relajantes musculares. La zidovudina produce aumento de la
mielotoxicidad y de la insuficiencia renal. La anfotericina B incrementa la toxicidad de
la 5-fluorocitisina.
Presentacin
Frasco ampolla conteniendo 50 mg de anfotericina B y 41 mg de desoxicolato de
sodio y fosfato sdico, ambos liofilizados. Debe conservarse a 4 C. Para su uso se
prepara una solucin madre agregando a cada ampolla 10 mL de solucin de dextrosa al
5% y agitando el frasco hasta su total disolucin. Luego esta solucin madre es
nuevamente diluida en 500 mL de dextrosa al 5% y se administra por goteo venoso en 4
a 6 h.
Posologa
Se recomienda dosis iniciales de 0,25 mg/kg/da y se incrementa lentamente hasta llegar
en 5 a 7 das a 0,7 mg/kg/da.

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En las micosis agudas y graves suelen indicarse dosis elevadas de 1 mg/kg/da o 1,5
mg/kg/da. Debido al escaso margen teraputico de la AMB estas dosis altas son
difcilmente toleradas. En las micosis agudas se aconseja una escalada rpida de las
dosis, por lo comn se indica un goteo rpido en 1 hora de 10 mg AMB, seguido a las 2
3 h de otra administracin de 25 mg, si la tolerancia fue aceptable, al da siguiente se
indican 50 mg y ms tarde se alcanza la dosis plena de acuerdo al peso del enfermo.
Recordar que la administracin venosa previa y posterior de solucin salina
isotnica mejora la funcin renal y reduce las trombosis venosas.
Ventajas. Eficacia en un gran nmero de micosis, la larga experiencia de los mdicos
con su uso, el bajo costo de la anfotericina B desoxicolato y su amplia distribucin en
los tejidos.
Desventajas. La toxicidad alta, su escasa eficacia en algunas micosis como fusariosis,
scedosporosis y feohifomicosis y la imposibilidad de la administracin oral.

ANFOTERICINA B ASOCIADA A PORTADORES LIPDICOS


En la dcada de 1990 se produjo una transformacin de la anfotericina B, al
incorporar a esta molcula portadores lipdicos, con ellos se pudo aumentar
sustancialmente su margen teraputico y, consecuentemente, su eficacia clnica.
Actualmente existen tres tipos de anfotericina B asociadas a lpido: la
anfotericina B con complejos lipdicos (L--dimeristofosfatidilcolina, L-dimeristofosfatidilglicerol y anfotericina B) comercialmente Abelcet y se abrevia ABLC
en ingls; la anfotericina B en dispersin coloidal (cilindros de sulfato de colesterol)
comercialmente Amphotec o Amphocil, se abrevia ABCD en ingls y la anfotericina B
liposomal (en liposomas con fosfatidilcolina de soja, colesterol y
diestearoilfosfatidilglicerol) comercialmente AmBisome y se abrevia L-AMB en ingls.
Todos tienen algunas caractersticas comunes. Los portadores lipdicos son captados por
los macrfagos y distribuidos por stos a todos los tejidos, tambin impiden que
interacte con el colesterol de las membranas celulares de los mamferos, reduce
sustancialmente su interaccin con las lipoprotenas de baja densidad circulantes en el
plasma, que son las responsables de la nefrotoxicidad, disminuyen la estimulacin de
citoquinas proinflamatorias producidas por la anfotericina B-desoxicolato, las cuales
son responsables de los efectos colaterales vinculados a la infusin venosa de esta
droga; produce la liberacin selectiva de la anfotericina B en las clulas fngicas,
debido a la accin de las fosfolipasas liberadas por stas; todos permiten el empleo de
dosis 5 a 10 veces mayores que la anfotericina B-desoxicolato y reducen tanto la
nefrotoxicidad como los sntomas indeseables vinculados a la administracin por va
venosa. En las tres formas lipdicas de anfotericina B las concentraciones ms elevadas
se alcanzan en el hgado, el bazo y la mdula sea y las menores en el celular
subcutneo, L-AMB es la que proporciona mayores concentraciones en el LCR y el
tejido cerebral, en tanto que ABLC es la que alcanza concentraciones ms altas en los
pulmones y en los riones.
Las diferencias farmacocinticas de estas tres asociaciones se deben al tamao
de los portadores lipdicos.

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ABLC se asocia a un complejo de lpidos en forma de cinta que mide entre 1,6 y
11 m de largo. Debido a su gran tamao es rpidamente captada por los macrfagos y
distribuida ampliamente por todos los tejidos, su concentracin sangunea es baja, su
vida media plasmtica es corta y su depuracin es rpida. Es menos eficaz que la LAMB en la disminucin de los efectos secundarios debidos a la infusin de la droga.
Las dosis recomendadas son de 5 mg/kg/da.
L-AMB se une a liposomas esfricos multilaminares, de 45 a 80 nm de dimetro.
Debido a su pequeo tamao su circulacin por la sangre es ms prolongada y la
captacin por los macrfagos ms tarda. Consecuentemente la vida media plasmtica es
larga, la distribucin por los tejidos es menor y la depuracin ms lenta. Las dosis
recomendadas son del orden de los 3 a 5 mg/kg/da.
ABCD se asocia a cilindros de sulfato de colesterol de 75 a 170 nm de dimetro.
Por las caractersticas de este portador, la farmacocintica de ABCD es intermedia entre
los dos compuestos anteriores, pero ms prxima a la L-AMB.
La eficacia de la anfotericina B asociada a lpidos depende de la dosis hasta los 5
mg/kg/da, pero cuando se supera este lmite, las dosis superiores no han demostrado
una eficacia mayor. No se han efectuados estudios que demuestren claramente cul de
los compuestos es superior, la mayor parte de los expertos piensan que su eficacia es
comparable. En relacin a la anfotericina B desoxicolato la accin antifngica de los
compuestos lipdicos es menor, si se las compara miligramo a miligramo, pero como se
toleran las dosis ms altas de estas ltimas, la actividad teraputica resulta superior. El
espectro de accin de las formas lipdicas de la anfotericina B es el mismo que el de la
anfotericina B desoxicolato.
Los efectos colaterales de estos compuestos son dolores corporales en abdomen,
flanco y piernas, erupciones urticarianas, sndrome histamino-simil; cefalea, hipotensin
o hipertensin arterial, nauseas, vmitos, elevacin de las enzimas hepticas,
trombocitopenia y cada de los niveles de potasio, magnesio y calcio.
Debe destacarse que ABLC produce cuadros de disnea abrupta, durante la
perfusin venosa. El compuesto que presenta menor intensidad de efectos secundarios
relacionados a la administracin intravenosa es la L-AMB.
La asociacin de L-AMB con caspofungina ha demostrado aumentar la eficacia
teraputica de ambos compuestos por separado.
Presentacin y posologa
La L-AMB se presenta en ampollas liofilizadas conteniendo 50 mg de
anfotericina B, debe ser disuelta en solucin de dextrosa al 5%. Debe administrarse la
dosis diaria en 1 2 horas.
La ABLC se presenta en ampollas con 50 mg de anfotericina B y se disuelve en
dextrosa al 5%.
La ABCD se expende en ampollas liofilizadas con 50 o 100 mg de anfotericina
B y su disolucin se lleva a cabo de la misma forma que las anteriores. Debe
administrarse en 2 horas.
La dosis diaria recomendada para la L-AMB es de 1 a 5 mg/kg. para la ABLC es de
5mg/kg y para la ABCD es de 3 a 5 mg/kg.

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Indicaciones de la anfotericina B
En las micosis sistmicas endmicas como la histoplasmosis, la
paracoccidioidomicosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la peniciliosis, las
distintas frmulas de la anfotericina B suelen indicarse en las formas clnicas
diseminadas agudas y de mayor gravedad. La dosis diaria media de AMB-desoxicolato
en estos casos es de 0,7 mg/kg y la dosis total es de 35 a 40 mg/kg. La L-AMB ha
demostrado ser el frmaco ms eficaz en las meningitis producidas por los agentes de
estas micosis.
En las candidiasis invasoras se indican estas drogas a los enfermos
neutropnicos y a los que presentan manifestaciones clnicas de mayor gravedad. En la
aspergilosis invasora aguda es la droga de segunda eleccin despus del voriconazol,
suelen indicarse las formas farmacuticas asociadas a lpidos para poder alcanzar dosis
diarias y totales mayores. Para las candidiasis invasoras se indican las mismas dosis que
en las micosis sistmicas endmicas, en tanto que en las aspergilosis y mucormicosis se
recomiendan dosis diarias de 1 a 1,5 mg/kg.
En las mucormicosis tambin se indican las formas asociadas a lpidos y constituyen el
tratamiento de eleccin.
La anfotericina B ha sido usada con xito en las formas diseminadas de
esporotricosis y no se ha mostrado eficaz como tratamiento nico en las fusariosis, las
scedosporosis, lasa feohifomicosis y la cromoblastomicosis.
En las leishmaniasis cutaneomucosa y visceral la anfotericina B es la droga de eleccin
y se recomiendan las mismas dosis que para las micosis sistmicas endmicas.
Aplicaciones no sistmicas de la anfotericina B
La AMB desoxicolato puede ser administrada por va intratecal, intracisternal o
intraventricular. La administracin intratecal debe hacerse, como mximo, 2 veces por
semana, las dosis recomendadas varan entre 0,1 mg y 0,5 mg por aplicacin, la droga
es disuelta en solucin glucosada al 5% y, para evitar la aracnoiditis subaguda
producida por la AMB, debe adicionarse al lquido de aplicacin 20 mg de
hidrocortisona. Conviene colocar al paciente en posicin de Trendelenburg, para reducir
los riesgos de aracnoiditis y la prdida del control de los esfnteres. La aplicacin
intracisternal no origina aracnoiditis, pero slo debe ser realizada por un neurocirujano,
ya que puede ocasionar hemorragia menngea.
La va intraventricular se lleva a cabo a travs de un receptculo de Omaya, no
produce aracnoiditis, ni prdida del control de los esfnteres, pero pueden producirse
obstrucciones o infecciones del receptculo.
La L-AMB se emplea por va inhalatoria para la profilaxis de infecciones
fngicas en pacientes neutropnicos. Se disuelve el contenido de una ampolla en 10 mL
de solucin glucosada al 5 % y se indican dos nebulizaciones en das consecutivos, de
12,5 mg cada una, en cada semana, hasta un mximo de 12 por episodio de neutropenia.
La L-AMB inhalatoria es eficaz para reducir el riesgo de infecciones debidas a hongos
del gnero Aspergillus y Mucorales. Debe ser complementada con la administracin
oral o intravenosa de fluconazol en dosis de 400 mg/da 6 mg/kg/da, a fin de
aumentar el espectro de accin antifngica. La L-AMB inhalatoria es muy bien tolerada.
La nebulizacin de AMB desoxicolato puede llevarse a cabo disolviendo 50 mg
de AMB a razn de 5 mg/mL en dextrosa al 5 %, cada vez se nebulizan 20 mg de esta
droga. Es menos eficaz que la L-AMB y peor tolerada, produce tos, aumento de la
expectoracin, broncoespasmo, disnea, epistaxis y nauseas.

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La ABLC en nebulizaciones fue estudiada tambin para la prevencin de


aspergilosis invasoras en neutropnicos. Resulta menos eficaz que la L-AMB y produjo
mayor proporcin de efectos colaterales.
Debe tenerse en cuenta que la administracin de AMB por va inhalatoria no
asegura una buena distribucin del frmaco en las partes perifricas del pulmn como
las bases y las zonas subpleurales y no protege a los tejidos no respiratorios.
La aplicacin intracavitaria de AMB en pacientes con aspergilosis pulmonar
crnica ha sido intentada con xito por varios autores. Para ello debe efectuarse una
mnima cavernostoma, de 2 cm de dimetro y se coloca un catter que permita la
administracin transcutnea de esta droga. Se disuelven 50 mg de AMB en 20 mL de
solucin de dextrosa al 5 %, se le agrega adems un gel que permita la liberacin lenta
de la AMB dentro de la cavidad y que no se solidifique a 37 C. La aplicacin se realiza
durante 3 a 5 minutos, luego se tapa al catter durante 8 a 12 h y luego se aspiran las
secreciones. Suele agregrsele a la solucin de instilacin 10 % de N-acetilcisteina
como fluidificante de las secreciones respiratorias. Puede producir tos, cefalea, fiebre y
nauseas.
La inyeccin intrapleural de anfotericina B es habitualmente bien tolerada y
puede hacerse con una solucin de 5 mg/mL de AMB en solucin glucosada al 5%; en
general se inyectan 25 mg por aplicacin.
En algunos pases se expenden pastillas de anfotericina B para disolver en la
boca, que son tiles para el tratamiento de la candidiasis oro-farngea. Cumple la misma
funcin que la nistatina por va oral en solucin o comprimidos.

5-FLUOROCITOSINA (5-FC)
Este quimioterpico antifngico es una pirimidina fluorada, que acta como un
antimetabolito de los hongos sensibles. Se incorpora a las clulas fngicas por accin de
una permeasa y en ella se convierte en 5-fluorouracilo por una citosina-desaminasa. El
5-fluorouracilo interfiere en la sntesis del ADN.
Esta droga es activa in vitro frente a los hongos de los siguientes gneros:
Candida, Geotrichum, Cryptococcus, Aspergillus, Penicillium, Phialophora y
Fonsecaea.
Las especies sensibles presentan CIM que varan entre 0,03 y 1,25 g/mL. La
presencia de peptona en los medios de cultivos reduce la actividad de este antifngico.
La aparicin de cepas resistentes a la 5-FC es un fenmenos muy frecuente cuando se la
emplea como monoterapia. La asociacin con AMB es sinrgica, incrementa su
potencia antifngica y reduce la posibilidad de resistencia.
Por este motivo se aconseja utilizarla asociada a la AMB o a triazoles.
La 5-FC puede ser administrada por va oral o intravenosa. Despus de la toma
por va oral posee una biodisponibilidad del 80 % y alcanza su concentracin sangunea
mxima de 40 g/mL en 1 2 h, pero puede retrasarse cuando se administra con los
alimentos o con anticidos. En el plasma se une en una baja proporcin a las protenas.
Presenta una amplia distribucin en los tejidos, incluyendo al sistema nervioso central
(en el LCR los niveles son el 80 % de los plasmticos), alcanza buenas concentraciones
en el humor acuoso, el humor vtreo, el lquido peritoneal y el articular.
La vida media de eliminacin es de 3 a 4 h. Se excreta sin metabolizar por la orina en un
60-80 %. En los pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse las dosis en relacin a

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la velocidad depuracin de la creatinina. La dilisis permite la eliminacin de la 5-FC,


por lo tanto despus de cada dilisis debe administrarse una nueva dosis.

Presentacin y posologa
Nombre comercial Ancotil
Comprimidos de 500 mg de 5-FC. La forma intravenosa est disponible en muy
pocos pases. Esta droga no est actualmente disponible en el mercado en Amrica
Latina y en frica.
Dosis habitual: 25 a 37,5 mg/kg/6 h por va oral.
En los pacientes con insuficiencia renal el ajuste de las dosis debe hacerse de la
siguiente forma: con depuracin de la creatinina de 20-40 mL/min se reducir la dosis a
la mitad o se prolongar al doble el intervalo de la administracin; con depuraciones
de10-20 mL/min se cuadruplicar el intervalo o se reducir la dosis a la cuarta parte.
Despus de cada hemodilisis debe administrar una dosis extra de 37,5 mg/kg.
Efectos colaterales
Si bien tiene menor cantidad de efectos txicos agudos que la AMB-desoxicolato, la 5FC puede producir nauseas, vmitos y diarrea, leucopenia y trombocitopenia (ambas
dependientes de las dosis administradas) y elevacin de las aminotransferasas hepticas.
La leucopenia y la trombocitopenia son reversibles y suelen aparecer despus de los 14
das de tratamiento. Con menos frecuencia se observan eosinofilia y exantemas
cutneos.
Indicaciones
Criptococosis menngea. Es la medicacin de eleccin asociada a la anfotericina B, se
recomiendan dosis diarias de 5-FC de 100 a150 mg/kg asociadas a 0,7 mg/kg de AMB,
durante 2 a 3 semanas. Cuando se registran dos muestras de LCR con cultivos negativos
se cambia el esquema teraputico a fluconazol oral.
Cromoblastomicosis. Se asocia a itraconazol en los casos producidos por Fonsecaea
pedrosoi, las dosis diarias son 5-FC 100 mg/kg ms 400 mg de itraconazol, el lapso de
aplicacin vara con la extensin de las lesiones y es de 12 a 18 meses.
Tambin fue empleado con xito en candidiasis y aspergilosis invasoras, en la
actualidad ha sido desplazada por el voriconazol, las equinocandinas y asociaciones
lipdicas de la AMB.
Ventajas. Posibilidad de administrarla por va oral o intravenosa, tolerancia ligeramente
mayor que la de la AMB-desoxicolato, asociaciones sinrgicas con AMB, itraconazol y
fluconazol.
Desventajas. Espectro de accin reducido, frecuente aparicin de resistencia
microbiana secundaria, riesgo de mayor leucopenia y trombocitopenia en los pacientes
oncohematolgicos, potenciacin de la toxicidad heptica en enfermos que reciben otras
drogas hepatotxicas.

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COMPUESTOS AZLICOS
ITRACONAZOL
Es un compuesto triazlico de primera generacin, acta inhibiendo la sntesis
del ergosterol, al impedir la transformacin del lanosterol en ergosterol por medio de la
14-dimetilasa. Esta enzima es dependiente del citocromo P 450 y acta a travs del
sistema enzimtico 3A4.
Posee un amplio espectro de accin, es muy activo in vitro frente a hongos
miceliales, tanto hialinos (como Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum,
Fusarium spp., y Acremonium spp.) como dematiceos (Exophiala, Fonsecaea,
Phialophora, Cladophialophora, etc). Ha sido empleado con buenos resultados en las
micosis sistmicas endmicas, como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis,
coccidioidomicosis, blastomicosis y peniciliosis (por Penicillium marneffei). Tiene
actividad fungosttica sobre dermatofitos y clnicamente es activo frente a
dermatofitosis cutneas y onicomicosis. Las especies del gnero Candida son sensibles
al itraconazol, incluyendo cepas resistentes o sensibles dosis-dependiente al fluconazol.
Si bien muestra una buena actividad frente a Cryptococcus neoformans y C. gattii in
vitro, su utilizacin en la criptococosis se ve limitada por la escasa concentracin de
esta droga en el LCR. Es fungisttico frente a Sporothrix schenckii y es clnicamente
activo en la esporotricosis fija y cutneo-linftica. Las CIM frente a los hongos
patgenos sensibles varan entre 0,001 g/mL y 1 g/mL. No tiene actividad frente a
Mucorales.
Farmacocintica
El itraconazol es insoluble en agua, se disuelve en propilenglicol,
dimetilsulfxido y en hidroxipropil -ciclodextrina. Se ioniza slo a pH bajo y es
altamente lipoflico. Su absorcin digestiva depende del pH cido y de su
administracin con una comida rica en lpidos, acompaada de una bebida cola o zumo
de frutas ctricas. Se une a las protenas plasmticas en un 99 %, especialmente a la
albmina. Se metaboliza en ms de un 80 % en el hgado y produce un metabolito
activo, el hidroxi-itraconazol, que tiene un amplio volumen de distribucin. Debido a su
alta afinidad por los lpidos y las protenas celulares alcanza en los tejidos
concentraciones 2 a 20 veces ms elevadas que las plasmticas. Las concentraciones
ms altas se detectan en el hgado y en el tejido celular subcutneo y las ms bajas en
los riones y el S.N.C.
En la piel tiene niveles de concentracin 4 a 5 veces ms altos que en el plasma,
persiste en la capa crnea de la piel en concentraciones tiles hasta 4 semanas despus
de haber interrumpido la administracin de la droga. Parte del itraconazol se elimina a
travs del sebo cutneo. En la lmina ungueal alcanza niveles altos que pueden persistir
durante meses, llega a este anexo cutneo por difusin desde el lecho subungueal.
La concentracin sangunea pico se alcanza en 4 a 5 h de la ingestin, y despus
de una toma de 200 mg, es del orden de los 0,28 g/mL; la concentracin sangunea se
incrementa en forma no lineal con la repeticin de las dosis y el aumento de las mismas.
El rea bajo la curva se estabiliza a los 14 das de tratamiento, este lapso puede
acortarse con la administracin inicial de dosis altas de itraconazol, 600 mg/da durante
los 3 primeros das.
La eliminacin del itraconazol se efecta por va digestiva en su mayor parte, la
excrecin urinaria es de menos de 5 ng/mL por la orina, todos como metabolitos

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inactivos y, como ya sealamos, una parte se excreta por el sebo cutneo. La vida media
es de 17 a 21 h y se prolonga con las dosis reiteradas.
Como otros compuestos azlicos, debido a la inhibicin del citocromo P 450 y
sus enzimas CYP 3A4, interacta con numerosos medicamentos. Hay drogas que
disminuyen la biodisponibilidad del itraconazol al reducir su absorcin como los
anticidos, los anticolinrgicos, antiparkinsonianos, los antagonistas de los receptores
H2 (como la ranitidina y la cimetidina), el sucralfato y la didanosina. La administracin
conjunta con astemizol, ciraprida y terfenadina produce efectos cardiotxicos como
prolongacin del espacio Q-T o taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointer).
El uso de carbamazepina, fenobarbital y fenitoina disminuye la biodisponibilidad del
itraconazol y lo mismo sucede con la rifampicina y la rifabutina, se aconseja evitar su
uso, ya que conducen con frecuencia al fracaso teraputico. El itraconazol retarda el
metabolismo de ciertos frmacos aumentando su concentracin sangunea y en los
tejidos, como la ciclosporina A, la warfarina, las estatinas, (aumenta el riesgo de
rabdomiolisis), los bloqueadores de canales del calcio, los glucocorticoides, la digoxina,
la vincristina y el tacrolimus. Los ansiolticos midazolam, alprazolam y triazolam
prolongan su efecto cuando se dan con itraconazol.
Debido a la multiplicidad de interacciones se aconseja preguntar siempre qu
medicamentos est tomando el paciente y consultar la gua editada por Clinical
Infectious Diseases 2009.
Presentacin
Nombres comerciales (en Argentina): Sporanox, Panastat, Salimidin, Itrac. Se
expende en cpsulas de 100 mg y de 200 mg. Las cpsulas son gelatinadas, con una
parte central de hidroxipropilmetilcelulosa y una cubierta de propilenglicol. Solucin
oral en hidroxipropil -ciclodextrina con 100 mg/10 mL. La forma intravenosa no se
comercializa en Amrica Latina y su uso es escaso en el resto del mundo. Se han
documentado casos de tumores pancreticos y teratogenicidad en animales de
experimentacin con esta forma farmacutica.
Posologa
100 a 400 mg/da en los adultos y 3 a 5 mg/kg/da en los nios.
Las dosis diarias altas deben administrarse despus del almuerzo y cena con una
bebida cida.
Contraindicaciones
Durante el embarazo por riesgo de teratognesis y en enfermos con insuficiencia
heptica, por los riesgos de producir concentraciones titulares muy elevadas. En los
enfermos que reciben la solucin oral debe tenerse en cuenta que la hidroxipropil
ciclodextrina se elimina por va renal y la insuficiencia de ese rgano puede ocasionar la
acumulacin txica de esta sustancia.
Efectos colaterales
Se presentan en alrededor del 5 % de las personas tratadas. Los ms frecuentes
son: nuseas, diarrea, cefalea, pirosis, disuria, prurito y exantemas cutneos, en 1 a 2 %
hay aumento de los niveles de aminotransferasas hepticas y raras veces produce
aumento del nitrgeno ureico. No inhibe la sntesis de esteroides humanos y no produce,
por lo tanto, impotencia sexual o insuficiencia suprarrenal.

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Indicaciones
Las indicaciones y la eficacia del itraconazol se sintetizan en la tabla
TABLA N 1
EFICACIA DEL ITRACONAZOL EN LAS MICOSIS HUMANAS

ENFERMEDAD
Malasseziosis
Tinea corporis
Tinea pedis
Onicomicosis
Candidiasis vaginal
CVVR
Candidiasis oral en
HIV, fluconazol-R
Esporotricosis
Cromoblastomicosis
C. carrionii
F. pedrosoi
Paracoccidioidomicosis
Histoplasmosis
Coccidioidomicosis
Blastomicosis
Criptococosis no
menngea
Aspergilosis crnica
Feohifomicosis
Profilaxis en
neutropnico

EFICACIA

DOSIS DIARIA

DURACION

90 %
80 %
80 %
> 60 %
90 %

7 a 10 das
7 a 10 das
28 das
3 a 4 pulsos
3 das

70 %

200 mg
200 mg
200 mg
400 mg en pulsos*
200 mg
200 mg 2 veces por
semana
200 mg en solucin
oral
200 mg

90 %
< 70 %
97 %
70-100 %
70 %
80 %

200 mg
400 mg
100-200 mg
100-400 mg
400 mg
400 mg

6 meses
12-15 meses
6 meses
6 a 18 meses
12 meses
6 -12 meses

> 80 %

400 mg

6 meses

50-60 %
60 %

400 mg
400 mg

Difcil de evaluar

400 mg en solucin

6 meses
Variable
- 3 das a
+ 14 das de
neutropenia

80 %
61 %

6 a 9 meses
7 a 14 das
4 a 6 meses

* Cada pulso dura 7 das.


Ventajas
Amplio espectro de accin antifngica, eficacia tanto en micosis superficiales
como profundas, excelente actividad en micosis sistmicas endmicas, buena tolerancia,
aceptable biodisponibilidad cuando se administra por va oral, considerando las cpsulas
y la solucin oral y precio relativamente bajo.
Desventajas
Uso poco prctico de la presentacin parenteral, biodisponibilidad variable
cuando se administra por va oral debido mucositis, uso de anticidos y variabilidad en
la velocidad de metabolizacin, frecuente intolerancia digestiva de la solucin oral,
efectos colaterales del itraconazol intravenoso e interacciones con otros frmacos como
todos los azlicos.

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FLUCONAZOL
Es un compuesto bitriazlico, estable e hidrosoluble, acta inhibiendo la -14
demetilasa y de esta manera disminuye la sntesis de ergosterol. Slo en dosis muy
elevadas interfiere con las enzimas de los mamferos. Posee un gran margen teraputico.
Ha demostrado ser muy activo in vitro frente a hongos levaduriformes de los gneros
Candida y Cryptococcus, con CIM variables de 0,1 a 3 g/mL. C. krusei es
habitualmente resistente a fluconazol CIM >16 g/mL y cepas de C. glabrata suelen ser
sensibles dosis-dependientes con CIM 8 a 16 g/mL. Puede producirse resistencia
microbiana secundaria en pacientes tratados durante lapsos prolongados (enfermos con
SIDA o con candidiasis mucocutnea crnica). Es moderadamente activo frente a
dermatofitos con CIM que varan entre 1 y 64 g/mL. Tambin inhibe el desarrollo de
los hongos dimorfos productores de micosis endmicas como P. brasiliensis, H.
capsulatum y Coccidioides spp., pero es menos activo que el itraconazol.
Farmacocintica
Puede ser administrado por va oral o intravenosa.
Presenta una excelente absorcin digestiva, independientemente de las comidas
y del pH gstrico; puede ser administrado an en enfermos que reciban anticidos o
antagonistas de receptores H2, as como en pacientes con mucositis.
Se une a protenas plasmticas de un 11-12 %. La concentracin plasmtica
mxima se alcanza en 3 a 4 hs despus de una toma de 100 mg y llega a 4 g/mL. Su
metabolismo heptico es del 20 % y da origen a metabolitos inactivos. La vida media es
de alrededor de 30 hs. Se excreta en un 80 % por va renal, tambin se depura por
hemodilisis y dilisis peritoneal. Tiene una amplia distribucin en los tejidos, atraviesa
la barrera hemato-enceflica, alcanza buenas concentraciones en la saliva, el LCR, la
mucosa vaginal, el esputo, el humor vtreo y el humor acuoso, as como en la orina.
Presentacin
Cpsulas o comprimidos de 100 mg y 200 mg, ampollas para uso intravenoso en
solucin salina isotnica de 100 mL con 200 mg.
Posologa
En adultos se indican dosis variables entre 100 y 1.200 mg/da. En nios 6 a 12
mg/kg/da.
Contraindicaciones
No debe usarse durante el embarazo por probables efectos teratognicos. En
pacientes con alteraciones renales se recomienda ajustarlas dosis a la depuracin de
creatinina, hasta 50 mL/minuto no se cambia la dosis usual, entre 25 y 45 ml/minuto, se
reduce en un 50 % o se suministra la misma dosis cada 48 h y por debajo de los 25
ml/min, se disminuye la dosis al 25 % de lo habitual.
Los efectos colaterales son similares a los del itraconazol pero menos frecuentes,
alrededor del 8% de los enfermos tratados puede presentar aumento de los niveles de las
enzimas hepticas en forma asintomtica y transitoria.
Tiene las mismas interacciones con otras drogas que el itraconazol debido a su
accin sobre las enzimas del citocromo P 450.
Sus indicaciones y grado de eficacia se resumen en la tabla n 2.

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Tabla n 2
Indicaciones y eficacia del fluconazol en las micosis humanas
Enfermedad
Candidemias
Candidiasis
diseminadas
Candidiasis oral y
esofgica en HIV
Criptococosis
menngea
Profilaxis
secundaria en
criptococosis
Profilaxis
primaria
oncolgicos y
ciruga digestiva
Candidiasis
vaginal

Eficacia

Dosis diaria

90 %

400 a 800 mg

60-70 %

400-800 mg

Variable

90 %

200 mg

7 a 21 das

70 %

800-1200 mg asociado
a AMB-desoxicolato

3 semanas

90 %

200 mg

Hasta CD4 >200/L

Variable

400 mg

Variable.

90 %

150 mg

2 das

CVVR

90 %

Coccidioidomicosis

60 %

Onicomicosis

50 %

150 mg 2 veces por


semana
400-800 mg
300-400 mg por
semana

Duracin
Hasta 14 das
despus de
hemocultivos
negativos

6-9 meses
12-18 meses
6 a 9 meses

Ventajas
Puede administrarse tanto por va oral como intravenosa, su tolerancia es buena,
la mejor dentro de los triazoles, atraviesa la barrera hemato-enceflica, tiene una amplia
distribucin por todo el organismo y su precio es razonable.
Desventajas
Posee un espectro de accin limitado, es poco eficaz frente a Candida krusei,
Candida glabrata y hongos miceliales, su concentracin en los tejidos no es superior a
la plasmtica, interacta con otras drogas que utilizan enzimas del citocromo P450 para
su metabolismo y su empleo como profilaxis en pacientes onco-hematolgicos de alto
riesgo produjo la emergencia de micosis debidas a microorganismo resistentes.

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VORICONAZOL
Es un compuesto triazlico de segunda generacin derivado del fluconazol, que
reemplaza un triazol por una fluoropirimidina y agrega un metilo. Con estos cambios se
obtuvo un mayor espectro de accin antifngico y un incremento de su
biodisponibilidad.
Como los otros triazoles inhiben la 14 demetilasa e interfiere de esta forma la
sntesis del ergosterol. Posee actividad fungisttica y fungicida. Emplea sistemas
enzimticos mltiples, dependientes del citocromo P 450, CYP3 A 4, CYP 2 C9 y CYP
2 C19.
Ha demostrado ser activo, tanto in vitro como in vivo, frente a levaduras del
gnero Candida, hongos dimorfos productores de micosis sistmicas endmicas como
Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, hongos miceliales productores de
micosis oportunistas invasoras como Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium
spp. y Paecilomyces spp. Sobre los hongos del gnero Aspergillus tiene actividad
fungicida, excepto A. terreus que es resistente a esta droga. El voriconazol es un
frmaco eficaz frente a cepas de Candida spp. resistentes al fluconazol, incluyendo C.
glabrata y C. krusei. Ha demostrado ser activo contra Cryptococcus neoformans y C.
gattii, pero carece de eficacia frente a hongos del orden Mucorales.
Farmacocintica
Posee una biodisponibilidad del 96 % cuando es administrado por va oral, sta
disminuye en enfermos con mucositis digestiva secundaria a la quimioterapia
antiblstica. Con su administracin digestiva alcanza la concentracin sangunea
mxima en 2 a 3 h. del orden de los 2,4 g/mL, despus de una dosis de 200 mg. Se
aconseja administrarlo lejos de las comidas, para alcanzar niveles sanguneos mayores.
La concentracin sangunea se incrementa en forma no lineal con el aumento de las
dosis. La estabilizacin del rea bajo la curva se obtiene en 5 das y este lapso puede
reducirse si se indica una dosis de saturacin inicial. Presenta un amplio volumen de
distribucin, atraviesa el plexo coroideo y alcanza buenas concentraciones en LCR y
tejido nervioso central. Se une a las protenas plasmticas en un proporcin del 12%. El
voriconazol se metaboliza en el hgado, donde sufre procesos de hidroxilacin,
oxidacin y glucuronizacin que dan origen a metabolitos inactivos desde el punto de
vista antifngico. Como ya mencionamos emplea diversos sistemas enzimticos
vinculados al citocromo P 450 (CYP3 A 4, CYP 2 C9 y CYP 2 C19) se ha comprobado
que existe entre los seres humanos una variabilidad en la velocidad de metabolizacin
de esta droga, que depende de las caractersticas genticas de las personas y que influye
en la biodisponibilidad del frmaco. La excrecin se efecta principalmente por la orina,
pero slo el 2 % de la droga se elimina en su forma activa.
Cuando se administra por va intravenosa debe tenerse en cuenta que el vehculo
es eliminado por va renal y la insuficiencia de este rgano puede ocasionar
concentraciones txicas de esta sustancia en la sangre y los tejidos.
Deben considerarse ciertas situaciones especiales: est contraindicada la
administracin por va intravenosa en los enfermos con insuficiencia renal moderada o
grave, debe reducirse la dosis en los que padecen cirrosis heptica y se aconseja
aumentar las dosis en las mujeres, los ancianos y los nios, porque metabolizan ms
rpidamente el voriconazol.

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Interacciones con otras drogas


Son similares a las de los otros compuestos azlicos, con la diferencia que, como
sucede con el fluconazol, su absorcin digestiva no se modifica con la neutralizacin del
pH gstrico.
Efectos colaterales
Cabe destacar que el 30 % de los pacientes que reciben este antifngico
presentan problemas visuales, como visin brillosa, alucinaciones visuales, estas son en
general leves y transitorias. Como los otros azoles puede producir intolerancia digestiva,
prurito y erupciones cutneas, as como ascensos leves, asintomticos y transitorios de
las enzimas hepticas.
Presentaciones
Nombre comercial V-fend (en Argentina). se presenta en tabletas de 50 mg y
200 mg para administracin oral y ampollas de vidrio con 200 mg de voriconazol y
3200 mg de ter sulfobutlico de ciclodextrina. Las ampollas se disuelven en 20 mL
de solucin salina isotnica para su uso por va intravenosa.
La eficacia y las indicaciones del voriconazol se resumen en la tabla n 3.
Tabla n 3
Indicaciones y eficacia del voriconazol

Enfermedad

Aspergilosis
invasora aguda

Aspergilosis
pulmonar crnica
Fusariosis y
scedosporosis
Candidiasis
invasora,
fluconazol-R
Neutropnicos
febriles

Eficacia
> que la de AMB,
58,2 % 70%
supervivencia a las
12 semanas.
El ms eficaz
68 %
El ms eficaz
59 %
58 %
Similar a L-AMB

Dosis
Duracin
IV. 6 mg/kg cada
12 h, luego 4 mg/kg 10 das
cada 12 h
Va oral 200 mg Segn necesidad
cada 12 horas
Va oral 200 mg
3 a 6 meses
c/12 horas
Igual a aspergilosis
invasora aguda
Igual a aspergilosis
invasora aguda
Igual a aspergilosis
invasora aguda.

Adems de estas indicaciones ha sido empleado en paracoccidioidomicosis con


resultados similares al itraconazol, en coccidioidomicosis sea y del SNC con buenos
resultados, en infecciones por Scedosporium prolificans con 25% de respuestas
favorables, en micosis debidas a Paecilomyces spp. con 17% de curas clnicas y en
casos de candidiasis esofgica y peniciliosis sistmica resistentes a la anfotericina B y a
otros azlicos.

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Ventajas
Su alta eficacia en el tratamiento de micosis invasoras con escasa respuesta a
otros antifngicos; aceptable tolerancia, amplia distribucin en los tejidos, incluyendo
SNC y huesos y administracin tanto oral como intravenosa.
Desventajas
Interacciones con muchas otras drogas; ineficacia frente a Mucorales, cuando se
lo emple como profilaxis primaria en neutropnicos, se comprob aumento en la
incidencia de mucormicosis; limitacin del empleo de la va venosa en pacientes con
insuficiencia renal; variabilidad de la biodisponibilidad cuando se administra por va
oral debido a la menor absorcin en casos de mucositis y a las variaciones en la
velocidad de metabolizacin de la droga; finalmente su costo es elevado.

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POSACONAZOL
Es un triazol de segunda generacin, muy similar al itraconazol, sustituye un
cloruro por un fluoruro y un anillo furano por un dioxalan. Estos cambios y su larga
cadena lateral aseguran una mayor eficacia como antifngico, amplan su espectro de
accin respecto al itraconazol y mantienen su alta liposolubilidad.
El mecanismo de accin es similar al de los otros azlicos, impide la
transformacin del lanosterol en ergosterol a travs de la inhibicin de la 14 demetilasa, enzima del citocromo P 450.
Se administra por va oral en solucin con hidroxipropil ciclodextrina.
Los estudios in vitro han demostrado que posee un amplio espectro de accin
antifngica sobre hongos miceliales hialinos de los gneros Aspergillus, Fusarium,
Acremonium, Paecilomyces, Geotrichum y Scedosporium; sobre hongos dimorfos como
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis,
Coccidioides immitis, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii; hongos
dematiceos de los gneros Exophiala, Phialophora, Fonsecaea, Cladophialophora y
Curvularia; Mucorales del gnero Rhizopus; dermatofitos; levaduras de los gneros
Candida, Rhodotorula, Trichosporon y Cryptococcus. Tambin es activo frente a
protozoarios del gnero Leishmania y a Trypanosoma cruzi.
Es de destacar su actividad contra microorganismos resistentes a otros
antifngicos, como C. glabrata y C. krusei al fluconazol, A. terreus a la anfotericina B y
voriconazol, especies de Fusarium, que muestran una sensibilidad muy variable a estas
drogas y Rhizopus, que hasta la aparicin del posaconazol era slo sensible a la
anfotericina B. Cabe mencionar que la CIM90 frente a estos microorganismos es < 1
g/mL.
En modelos experimentales de micosis en ratones y en conejos ha demostrado la
eficacia del posaconazol en aspergilosis, candidiasis, criptococosis, histoplasmosis,
coccidioidomicosis, fusariosis y mucormicosis, tanto en animales inmunocompetentes
como neutropnicos.
Se considera que la mejor medida de su elevada efectividad es la relacin entre
el rea bajo la curva y la CIM, que en los modelos murinos de micosis experimentales,
es, trmino medio, 25:1.
A pesar de ser activo frente a cepas resistentes al voriconazol, el fluconazol y el
itraconazol, puede haber resistencia cruzada con estos azlicos en otras cepas. Esta
resistencia se produce por alteraciones el gen ERG 11 que codifica la 14-demetilasa.
Farmacocintica
Presenta una biodisponibilidad del 90% cuando se administra por boca o
mediante sonda, sta es mayor con pH gstrico cido y con los alimentos grasos. Se
aconseja repartir la dosis diaria en tomas fraccionadas, 2 4 y despus de una comida
rica en lpidos y con una bebida cida.
Los niveles sanguneos aumentan con la dosis, hasta los 800 mg/da, las dosis
mayores no incrementan la disponibilidad del frmaco.
Se une a protenas plasmtica, especialmente a la albmina en ms del 95%. La
concentracin sangunea mxima se alcanza 4 a 6 h despus de ingerir una toma de 400
ng y es, trmino medio, de 4 g/mL. La repeticin de las dosis aumenta tanto la
concentracin sangunea mxima como el rea bajo la curva. Esta ltima se estabiliza
entre los 5 y los 9 das de iniciado el tratamiento. El rea bajo la curva es menor en
enfermos con mucositis.

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Presenta un amplio volumen de distribucin, que vara entre 4,9 y 6,9 L/kg y la
concentracin en los tejidos es superior a los niveles sanguneos debido a su elevada
lipofilia, salvo en el LCR, dado que no atraviesa la barrera hemato-enceflica.
La vida media es de 20 a 35 h. Se excreta intacto en un 77 % por el circuito
enteroheptico y slo un 10 % por la orina. Se metaboliza en el hgado por
glucuronizacin. No emplea para su metabolizacin en forma significativa las enzimas
del citocromo P 450, pero inhibe las del grupo CYP 3 A 4. Es posible que por esta
caracterstica presente menores interacciones con otros frmacos, si se las compara con
las de otros triazoles. No presenta inhibicin de otras enzimas del citocromo P 450,
como CYP1 A 2, CYP 2 C8, CYP 2 C9, CYP 2D6 y CYP 2 E1.
El posaconazol es sustrato de la glucoprotena P del intestino, que acta como
una bomba de eflujo y puede producir variaciones interpersonales en la absorcin de
esta droga.
La farmacocintica en nios mayores de 8 aos es similar a la de los adultos y
los mayores de 65 aos presentan concentraciones sanguneas mximas ligeramente ms
elevadas. Las personas de raza negra tienen menor biodisponibilidad, con
concentraciones sanguneas mximas y reas bajo la curva 16 % ms bajas, sin embargo
no requieren modificaciones en las dosis. Debido a su escasa excrecin por va renal, los
enfermos con insuficiencia de este rgano no necesitan cambiar las dosis. El
posaconazol no es eliminado por la hemodilisis. Por el contrario este frmaco debe ser
dado con precaucin en enfermos con insuficiencia heptica, ya que sta aumenta las
concentraciones sanguneas y la vida media y puede producir niveles de droga txicos
en los tejidos.
Efectos colaterales
Son similares a los producidos por el itraconazol, pero en general menos
intensos y frecuentes, slo 8% de los tratados, (intolerancias digestivas, prurito y
erupciones cutneas). Raras veces puede producir prolongacin del espacio Q-T en el
electrocardiograma, hipocaliemia y trombocitopenia.
Es de destacar la excelente tolerancia de los enfermos que recibieron
posaconazol durante ms de 6 meses en 172 casos controlados.
Interacciones medicamentosas
Similares a las de otros azlicos, pero probablemente menos frecuentes. Se
destacan las posibles alteraciones neurolgicas con el uso simultneo de alcaloide de la
vinca y las arritmias cardacas cuando se administra junto con terfenadina, astemizol,
cisaprida, quinidina, halofrantina y pimozida.
Presentacin y posologa
Nombre comercial Noxafil (en Argentina). Se presenta en solucin oral con
hidroxipropil ciclodextrina, a razn de 40 mg/mL, en frasco que contienen 105 mL.
Las indicaciones y eficacia del posaconazol se resumen en la tabla n 4.

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Tabla n 4
Indicaciones y eficacia del posaconazol.
Enfermedad
Profilaxis
primaria en
pacientes
oncohematolgicos
neutropnicos

Eficacia
Mayor a la de otros
antifngicos
(Fluconazol,
Voriconazol e
Itraconazol)
Droga de eleccin.

Micosis invasoras
en receptores de
57 %
trasplantes de
rganos slidos. 57
casos
Tratamiento
compasivo en
Similar a la AMB-L
aspergilosis
y la caspofungina
invasora. 106
casos
Candidiasis
90 %
esofgica,
fluconazol-R
Mucormicosis por
80 %
Rhizopus sp. > de
91 casos.
Tratamiento de
rescate de micosis
Alta > 70 %
profundas y
sistmicas. 330
casos

Dosis diaria

Duracin

600 mg

Desde da -3 al + 14
de la superada la
neutropenia

800 mg

Variable

800 mg

Variable

200 mg

14 das

800 mg

Variable

800 mg

Variable

Entre los tratamientos de rescate de las micosis profundas o sistmicas se


incluyeron casos de micetomas, scedosporosis, cromoblastomicosis, feohifomicosis,
coccidioidomicosis no menngea, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y
criptococosis.
Recientemente se han iniciado estudios clnicos para evaluar la eficacia del
posaconazol en las onicomicosis por dermatofitos, los resultados iniciales son buenos,
pero su uso parece improbable por su elevado costo.
Ventajas
Alta eficacia en un gran nmero de micosis, nico triazol til en mucormicosis;
amplia distribucin y elevada concentracin en los tejidos; excelente tolerancia en los
tratamientos prolongados y posiblemente menor interaccin con otras drogas respecto a
los otros compuestos triazlicos.

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Desventajas
Ausencia de formulacin parenteral, bajas concentraciones en LCR y en orina,
interacciones con otras drogas, posibles variaciones individuales de la biodisponibilidad
debido a las enzimas del citocromo P 450 y a la glucoprotena P del ciclo de
eliminacin enteroheptico, adems niveles sanguneos ms bajos en enfermos con
mucositis y diarrea; no debe administrarse durante el embarazo y la lactancia y su precio
es muy elevado.

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KETOCONAZOL
Este antifngico de amplio espectro fue sintetizado por Janssen Farmacutica en
1977. Es un compuesto imidazlico y fue el primer azol til por va oral. Es lipoflico,
poco soluble en agua, slo se solubiliza a pH 3.
Presenta un amplio espectro de accin antifngico que incluye a los hongos del
gnero Candida, Malassezia spp., dermatofitos, hongos dimorfos productores de
micosis profundas como Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Penicillium marneffei y Sporothrix
schenckii. Ha demostrado su actividad antifngica frente a hongos productores de
micetomas como Madurella grisea, Madurella mycetomatis y Scedosporium
apiospermum. Inhibe el desarrollo de ciertos protozoarios como Leishmania trpica,
Trypanosoma cruzi y Plasmodium falciparum.
Interfiere con la sntesis del ergosterol al inhibir a la lanosterol 14- demetilasa,
tambin puede interferir con otros lpidos de la membrana plasmtica de los hongos. La
14-demetilasa es dependiente del citocromo P 450 (en especial CYP3 A4) y de esta
forma presenta numerosas interacciones con otras drogas.
El ketoconazol produce inhibicinmde la formacin de seudohifas, alteraciones
de las membranas plasmticas, destruccin progresiva de las organelas y acumulacin
de lpidos en las clulas fngicas.
Farmacocintica
Su biodisponibilidad por va oral es mayor al 80 % y depende del pH cido del
estmago. Se une a las protenas plasmticas, especialmente a la albmina, en ms del
90%. Presenta una amplia distribucin por los tejidos y los fluidos orgnicos. Tiene
concentraciones efectivas en las secreciones bronquiales y vaginales, en el sudor, la
secrecin sebcea y el estrato crneo.
Los niveles de ketoconazol son bajos en el LCR, la orina, el cerebro y los
testculos. Despus de la administracin oral alcanza la concentracin sangunea
mxima en 2 h y su vida media es de 12 h. Su metabolizacin es heptica, se producen
metabolitos inactivos que son eliminados en gran parte por las heces, a travs de las vas
biliares. Slo 2 % del ketoconazol en su forma activa es eliminada por la orina, por lo
que no requiere ajuste de dosis en los enfermos con insuficiencia renal.
Efectos colaterales
Se presentan en el 7 % de los pacientes, particularmente cuando reciben
tratamiento por ms de 5 semanas. Los ms comunes son disturbios gastrointestinales,
prurito y erupciones cutneas. Alrededor del 10 % de las personas tratadas presentan
elevacin asintomtica de las enzimas hepticas, generalmente esta alteracin es
transitoria y cursa sin ictericia. En uno de cada 15.000 personas tratadas se produce
hepatitis txica, con ictericia y puede tener una evolucin fatal. La hepatitis txica no
depende de la dosis indicada, se produce despus de las 4 semanas de tratamiento, es
ms frecuente en las mujeres mayores de 50 aos, en los tratamientos por onicomicosis,
en los que haban recibido antes griseofulvina y entre las personas con antecedentes de
alergia a drogas. Las dosis de iguales o mayores a 400 mg/da, durante varias semanas,
reducen los niveles de testosterona y cortisol plasmtico y pueden ocasionar
ginecomastia e impotencia sexual.

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Interacciones medicamentosas
Son las mismas que presenta el itraconazol. Recordar que los niveles de
ketoconazol disminuyen por el uso simultneo de anticidos, fenitona, rifampicina y
carbamazepina. Al inhibir su metabolismo puede originar concentraciones txicas de
digoxina, warfarina, ciclosporina y fenitona.
La administracin simultnea de terfenadina, astemizol y cisaprida puede
producir arritmias cardacas graves.
Presentacin, posologa e indicaciones
Nombre comercial: Orifungal M o NizoralR. Comprimidos micronizados de 200 mg.
Dosis habituales: 200 a 400 mg/da. En nios 3 a 5 mg/kg/da. Antes del desayuno con
jugo de naranja.
Actualmente ha sido desplazado de la mayor parte de sus indicaciones iniciales
por el itraconazol y el fluconazol.
An se lo utiliza en la candidiasis vaginal, 400 mg/da durante 5 das; en la
pitiriasis versicolor, 200 mg/da durante 10 a 20 das y 400 mg una vez por mes para
evitar las recadas. En micetomas por Madurella spp. 400 mg/da, durante 1 ao o ms.
Ventajas
Amplio espectro de accin, buena biodisponibilidad por va oral, altos niveles en
los tejidos en especial el estrato crneo y las secreciones.
Desventajas
Ausencia de forma parenteral, disminucin de la sntesis de esteroles,
hepatotoxicidad.

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EQUINOCANDINAS
ACETATO DE CASPOFUNGINA
Es una equinocandina obtenida a partir del hongo Glarea lozoyensis,
qumicamente es un lipopptido semisinttico. Su mecanismo de accin antifngica es
similar al de las restantes equinocandinas, la inhibicin de la sintetasa del 1-3 D
glucano que es un componente principal de la pared celular de los hongos. La
disminucin de este polisacrido daa seriamente la pared celular de varias especies
fngicas, transformando sus clulas en esferoplastos, e impide la adherencia a las
clulas del husped.
Como las restantes equinocandinas es fungicida frente a hongos de gnero
Candida y fungisttica frente a los hongos miceliales. Es activa in vitro frente a
hongos del gnero Aspergillus, la forma micelial de los hongos dimorfos, los
microorganismos del gnero Candida y los hongos dematiceos. No produce inhibicin
del desarrollo de Cryptococcus spp. y Mucorales. Las CIM para los hongos sensibles
son de orden de 0,03 a 1 g/mL. Debe aclararse que en los hongos del gnero
Aspergillus la CIM no es til, debe tenerse en cuenta la concentracin efectiva mnima,
que es la mnima concentracin que produce cambios morfolgicos significativos en las
hifas de la cepa estudiada. El efecto post-antifngico de este frmaco es muy
prolongado, puede durar varias horas.
La caspofungina ha demostrado su eficacia en el tratamiento de modelos
experimentales de aspergilosis y candidiasis diseminadas, en ratones y conejos,
neutropnicos. Tambin es eficaz en el tratamiento de neumocistosis experimentales y
ha demostrado ser activo frente a Pneumocystis jirovecii, debido a que los
microorganismos de este gnero poseen 1-3 D glucano en su pared celular.
Al presentar un mecanismo de accin diferente a todos los antifngicos de otros
grupos qumicos, como los triazoles y la anfotericina B, que actan sobre el ergosterol,
no presenta resistencia cruzada con estas drogas ni es sustrato de los transportadores de
eflujo que alteran la farmacocintica de los antifngicos de otros grupos qumicos y
puede tener con ellos una accin sinrgica.
Es de destacar su efectividad frente a hongos del gnero Candida, incluyendo
especies y cepas resistentes a los compuestos azlicos, en especial al fluconazol y a la 5fluorocitosina. Se probaron las siguientes especies C. albicans, C. dubliniensis, C.
tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. lusitaniae (resistente a
anfotericina B) y C. rugosa. C. parapsilosis es menos sensible in vitro que otras
especies del gnero.
Tambin es importante su actividad frente a microorganismos del gnero
Aspergillus, incluyendo a A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus y A. nidulans. En
estos hongos miceliales la caspofungina produce alteraciones en el ritmo de
crecimiento, que se torna ms lento y en la morfologa, produce engrosamiento de la
parte distal de las hifas y formaciones multibrotantes. Estas permiten reconocer las
concentraciones efectivas mnimas. Los estudios de sensibilidad "in vitro" de
caspofungina frente a C. albicans han demostrado un efecto paradojal, cepas sensibles a
baja concentraciones de esta droga (<1 g/mL) desarrollan cuando son cultivadas con
concentraciones ms elevadas del frmaco (16 g/mL), no se conoce el mecanismo por
el cual se produce este fenmeno ni su significacin clnica.
Se han detectado cepas de Candida spp. resistentes a caspofungina debido a la mutacin
de la subunidad Fks1p. de la sintetasa del glucano. En la mayora estas cepas fueron

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aisladas de enfermos con exposicin prolongada a esta droga. Este tipo de mutacin de
la sintetasa tambin puede conferir resistencia frente a otros hongos, especialmente los
del gnero Aspergillus
La caspofungina carece de accin antifngica frente a Cryptococcus, Fusarium,
Scedosporium, Trichosporon, Paecilomyces y el orden Mucorales.
En un modelo experimental de aspergilosis diseminada en cobayos se ha
comprobado el sinergismo entre el voriconazol y la caspofungina.
Farmacocintica
Debida a su baja biodisponibilidad por va oral slo puede ser administrada por
va intravenosa. Se une en un 97 % a la albmina del plasma. El 92 % de la droga es
distribuida por el organismo en 48 h. Hay transformacin y degradacin en las primeras
30 h. Tiene una vida media de 11 h, pero su eliminacin total es lenta y permanece en el
organismo varios das. Su permanencia en los tejidos es ms prolongada que en la
sangre. Se metaboliza parcialmente en el hgado mediante hidrlisis y n-acetilacin y en
parte se degrada en el organismo con la produccin de metabolitos inactivos desde el
punto de vista antifngico. La eliminacin urinaria es de slo 1,4 % como droga activa.
Como otras equinocandinas alcanza niveles teraputicos tiles en los pulmones, el
hgado, el bazo y los riones, no presenta buenas concentraciones en el LCR, aunque s
tiene nivel altos en las meninges. Su utilizacin en infecciones menngeas requerira un
aumento de las dosis usuales.
En pacientes con insuficiencia heptica su administracin debe ser hecha con
precaucin, se aconseja dosar niveles sanguneos para evitar efectos txicos. La
ciclosporina A puede aumentar su biodisponibilidad cuando se administra junto a la
caspofungina, debe usarse con controles frecuentes. Dada su escasa eliminacin
urinaria, la insuficiencia renal no influye en la dosis de caspofungina. Los ancianos
suelen presentar concentraciones sanguneas ms elevadas.
Presentacin
Se presenta en ampollas liofilizadas de 50 mg y 70 mg con solvente acuoso. Debe
conservarse a 2 C 4 C. Se aplica exclusivamente por goteo venoso durante 2 horas.
Fue licenciada en 2001 con el nombre comercial de Cancidas para el tratamiento de
aspergilosis invasora aguda que no responde o no tolera otros tratamientos
potencialmente eficaces.
Posologa
Primera dosis 70 mg/da y luego 50 mg/da. La duracin del tratamiento vara de 3
a 4 semanas.
Efectos colaterales
Al actuar sobre enzimas que no existen en el organismo de los mamferos, las
equinocandinas poseen un amplio margen de seguridad y una excelente tolerancia. Los
efectos adversos son raros y frecuentemente vinculados a la administracin endovenosa.
Se producen cuando el goteo es rpido (1 h o menos) y tiene caractersticas similares a
un shock histamnico. Puede adems producir trombosis venosas.
Interacciones con otras drogas
Debido a su metabolizacin heptica, pueden observarse ligeras alteraciones de
su biodisponibilidad con la administracin conjunta de algunos frmacos como

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rifampicina, efavirenz, nevirapina, dexametasona, fenitona y carbamacepina. En estos


casos se aconseja elevar la dosis de caspofungina a 70 mg/da.
Como se seal la administracin conjunta con ciclosporina A requiere
precaucin, pero, en general, las elevaciones de enzimas hepticas son poco
significativas y no requieren la interrupcin del tratamiento.
Indicaciones
Candidemias y candidiasis invasoras, incluyendo abscesos intraabdominales y
empiemas.
Candidiasis orofarngea y esofgica asociada a HIV y resistente al fluconazol.
Tratamiento de rescate de aspergilosis invasora aguda, en pacientes que no
responden o no toleren otros antifngicos.
Tratamiento emprico de pacientes neutropnicos febriles sin respuesta a
antibiticos antibacterianos, incluyendo a receptores de trasplantes de clulas
progenitoras hematopoyticas.
Se lo ha empleado con xito en micosis graves asociado a voriconazol y a
anfotericina B en formulaciones lipdicas.

La eficacia de la caspofungina, en las diversas micosis se resume en la Tabla 5.


Tabla n 5
Indicaciones y eficacia de la caspofungina en las micosis
Enfermedad
Tratamiento de
rescate en
aspergilosis
invasora aguda,
49 casos
Candidemias y
candidiasis
invasoras, > 300
casos
Candidiasis
esofgica
Tratamiento
emprico de
pacientes
neutropnicos
febriles
Total de enfermos
1.695

Eficacia

Dosis diaria

Duracin

50 % de los que
recibieron >7 das
de tratamiento

1 da 70 mg,
siguiente 50 mg.

Alrededor de 4
semanas

80 %, fue superior a
la anfotericina B
(64 %)

50 mg

Alrededor de 3
semanas

> 80 %

1 da 70 mg,
siguientes 50 mg

10 das

Comparado con
AMB-L, fue similar
la eficacia 34 %

1 da 70 mg,
siguientes 50 mg

13 das

Ventajas
Alta eficacia en candidiasis sistmica, incluyendo al 40 % de los casos con
neutropenia crtica (< 100 granulocitos /L); excelente tolerancia; posible sinergismo
con otros antifngicos como anfotericina B y triazoles y escasa interaccin con otras
drogas.

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Desventajas
Espectro de accin limitado, hasta ahora ha mostrado utilidad slo en
candidiasis sistmicas y esofgica y aspergilosis invasora; ausencia de biodisponibilidad
por va oral; puede aumentar las concentraciones sanguneas de ciclosporina A en un 35
% y bajar la de tacrolimus en un 26 %, escasa concentracin en la orina y en el LCR.

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ANIDULAFUNGINA
La anidulafungina es un lipopptido derivado de Aspergillus nidulans, pertenece
al grupo de las equinocandinas y, como todas ellas, acta inhibiendo la sintetasa del
1,3 D-glucano.
Es poco soluble en agua y es soluble en etanol.
Este frmaco fue licenciado para su uso en candidiasis invasoras en pacientes no
neutropnicos, en esofagitis, peritonitis y abscesos abdominales.
Los estudios in vitro han demostrado que es activo frente a hongos de los
gneros Candida y Aspergillus, pero no inhibe el desarrollo de los Mucorales, ni a los
hongos de los gneros Fusarium, Acremonium y Scedosporium. Su accin antifngica
es muy pobre frente a hongos dimorfos y no inhibe el crecimiento de Cryptococcus spp.
Para los estudios in vitro se emple con xito el protocolo M 27 de CLSI.
Es de destacar su eficacia antifngica frente a C. albicans, C. glabrata, C.
lusitaniae, C. tropicalis, inclusive frente a cepas resistentes al fluconazol, la anfotericina
B y otras equinocandinas. C. parapsilosis complex, suele presentar CIM ms elevadas.
Ha demostrado ser capaz de penetrar las biopelculas.
No se ha observado correlacin entre los resultados de la sensibilidad in vitro
y la evolucin clnica de los pacientes tratados.
Los estudios de micosis experimentales en ratones y conejos han demostrado
que la anidulafungina es eficaz en el tratamiento de candidiasis y aspergilosis.
Farmacocintica
No se absorbe por va digestiva. Despus de la administracin endovenosa de
una dosis de 200 mg alcanza la estabilizacin del rea bajo la curva en 24 hs. La
concentracin sangunea mxima es de 8,6 g/mL, el rea bajo la curva es de 111,8
mg,h/L, la vida media es de 52 horas, el volumen de distribucin es de 30-50 L, es el
ms alto de las equinocandinas y la velocidad de depuracin es de 0,94 L/h. Las
variaciones interpersonales de los parmetros farmacocinticas son menores al 25 %. Se
une a las protenas plasmticas en un 80 %. El 90 % de la droga se auto-degrada en el
organismo humano a temperatura y pH fisiolgicos, menos del 1 % se elimina por la
orina y 30 % por las heces en 9 das, 10 % del total excretado como droga activa. No se
conoce su metabolismo heptico y no es sustrato inductor o inhibidor de enzimas de
citocromo P 450. La depuracin de anidulafungina es 22 % ms rpida en el sexo
masculino.
Los casos especiales como ancianos, pacientes del sexo femenino, enfermos con
insuficiencias renales o hepticas, as como personas HIV-positivos no requieren ajustes
de dosis.
Indicaciones
La anidulafungina prob su eficacia en candidemias y candidiasis invasoras en
un estudio doble ciego contra fluconazol. Fueron estudiados 256 pacientes, 131 en la
rama de anidulafungina y 125 en la de fluconazol. Se excluyeron enfermos con
meningitis, osteomielitis y endocarditis. Todos presentaron hemocultivos positivos o
cultivos de sitios normalmente estriles, se registraron las siguientes especies: C.
albicans 61,6 %, C. glabrata 20,4 %, C. parapsilosis 11,8 % y C. tropicalis 10,6 %. Los
enfermos con cultivos positivos para C. krusei no fueron admitidos en el estudio. El 89
% de los pacientes enrolados presentaron slo candidemias y 3 % tenan neutropenia.
Ambas drogas se administraron por va venosa, anidulafungina a razn de 200 mg/da la
primera dosis y las siguientes a 50 mg da, el fluconazol se administr una dosis inicial

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de 800 mg/da, seguida de 400 mg/da en los das subsiguientes. El lapso de tratamiento
vari entre 15 y 42 das. Las respuestas favorables fueron del 72 % para la
anidulafungina contra el 56.8 % para el fluconazol y la tasa de mortalidad atribuible a la
candidiasis fue del 1,6 % para anidulafungina y de 4,2 para fluconazol.
Un estudio de fase II aleatorizado, no comparativo, incluy 123 pacientes con el
propsito de determinar la dosis ms efectiva de anidulafungina. Se probaron 50 mg, 75
mg y 100 mg/da, durante 10 a 42 das. La evaluacin se llev a cabo a las 2 semanas de
finalizado el tratamiento. Las respuestas favorables fueron del orden de, 74 % para 50
mg/da, 85 % para 75 mg/da y 89 % para 100 mg/da. Cabe destacar que se
comprobaron xitos teraputicos an en pacientes que permanecieron con catteres
centrales. Todos los enfermos enrolados presentaron hemocultivos positivos o cultivos
positivos de sitios normalmente estriles. Las especies aisladas fueron: C. albicans 49
%, C. glabrata 20 %, C. parapsilosis 9,5 %, C. tropicalis 8,6 %, C. krusei 4,3 % y otras
2,4 %. Las CIMs variaron entre 0,03 g/mL y 8g/mL, salvo para C. parapsilosis que
fueron de 4 a 8 g/mL.
No hubo correlacin entre los resultados de la CIM y las respuestas clnicas.
Otro estudio compar la eficacia de la anidulafungina con la del fluconazol en
candidiasis esofgica. Se incluyeron 300 pacientes en cada rama. La dosis inicial de
anidulafungina fue de 100 mg/da y las siguientes de 50 mg/da, para fluconazol la
primera dosis fue de 200 mg/da y las siguientes de 100 mg/da. El tratamiento se
prolong hasta 7 das despus de la desaparicin de los sntomas, hasta un mximo de
21 das. La eficacia de ambos frmacos fue similar 97,4 % vs.98,7 %. Cabe destacar que
en las infecciones debidas a especies de Candida no albicans las respuestas favorables
fueron el 83 % en ambas drogas.
Efectos colaterales
Fueron poco frecuentes y leves: sndrome histamino-simil con sofocos, rubor,
disnea e hipotensin arterial 2,3 %, prurito 2,3 %, rush 1,5 %, urticaria 0,8 %, diarrea e
hipopotasemia 3 % y elevacin de las enzimas hepticas 1,5%.
Como el solvente contiene etanol, los enfermos no deben conducir vehculos o
manejar mquinas despus de la administracin de esta droga y su aplicacin en
personas que est recibiendo adems metronidazol produce un efecto similar a antabuse
Se recomienda que no se use anidulafungina en mujeres grvidas, o que estn
lactando, salvo casos de extrema necesidad, porque no se disponen de datos sobre
efectos indeseables en estos casos.
Interacciones con otras drogas
No se comprobaron cambios en el rea bajo la curva de anidulafungina con la
administracin de los siguientes frmacos: rifampicina, anfotericina B, voriconazol,
ciclosporina A y tacrolimus.
Presentacin
Ampollas de 100 mg para disolver en 30 mL de la solucin reconstituyente que
contiene 102,5 mg de fructuosa y 6 g de etanol. Esta solucin reconstituida se diluye en
solucin de dextrosa al 5 % o de cloruro de sodio isotnica para aplicacin intravenosa.
La concentracin final debe contener 0,36 mg/mL de anidulafungina y se perfunde a
razn de 3mL/minuto. Las ampollas se conservan a 25 C, lo mismo que la solucin
reconstituyente.
Esta droga fue licenciada en 2006 para su uso en candidemias en no
neutropnicos y la candidiasis esofgica resistente al fluconazol.

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Posologa
Se administra por goteo venoso a razn de 3 mL/minuto de la solucin diluida.
Dosis inicial para candidemias 200 mg/da y las siguientes 100 mg/diarios; para
esofagitis 100 mg el primer da y 50 mg los subsiguientes.
Duracin del tratamiento alrededor de 14 das despus del ltimo hemocultivo positivo
en candidemias, aproximadamente 3 semanas y 14 a 21 das en esofagitis.
Ventajas
Baja toxicidad, puede darse en enfermos con insuficiencia renal y heptica, es
autodegradable, penetra las biopelculas, posee alta eficiencia en candidiasis,
posiblemente sea til en aspergilosis, escasas interacciones con otras drogas y tiene la
posibilidad de ser combinado con antifngicos de otros grupos qumicos.
Desventajas
Solo puede ser administrado por va venosa, espectro de accin reducido. No
hay experiencia en neutropnicos y presenta escasa concentracin en LCR., orina y
humor vtreo.

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MICAFUNGINA
Aprobada en 2005 por FDA para candidiasis aguda, candidemia, peritonitis y
abscesos abdominales, en 2008 para profilaxis contra Candida spp. en receptores
clulas progenitoras hematopoyticas.
La micafungina es soluble en agua, es una equinocandina semisinttica obtenida
del hongo Coleophoma empetri, a travs de una enzima del heptapptido FR 90/370,
que es un producto natural de esta especie fngica. La incorporacin de una cadena
grasa N-acetil le otorga la actividad antifngica.
Es un inhibidor no competitivo de la enzima 1-3 D glucano sintetasa; la falta
de este polmero de la glucosa produce alteraciones importantes en la estructura de la
pared celular de los hongos y provoca inestabilidad osmtica con lisis celular. Los
zigomicetos y Cryptococcus spp. no poseen 1-3 glucano y frente a ellos la micafungina
no es activa.
Esta droga tiene actividad fungicida frente a especies de Candida e inhibe el
crecimiento de los hongos del gnero Aspergillus, ocasionando alteraciones
morfolgicas de las hifas de varias especies de este gnero.
Posee un efecto post antifngico, cuya duracin depende de la
concentracin del frmaco, en las especies del gnero Candida vara entre 0,27 y 20 hs,
en tanto que en Aspergillus fumigatus es de 0,5 hs.
Los estudios in vitro han demostrado que micafungina presenta accin
sinrgica con antifngicos polinicos.
Farmacocintica
La micafungina no se absorbe por va oral. Presenta una cintica dosisdependiente desde 12,5 a 200 mg en adultos y de 3 a 8 mg/kg en los nios. La
concentracin mxima alcanzada en sangre y el rea bajo la curva dependen de la dosis.
Las dosis mltiples no originan acumulacin de la droga. La estabilizacin del rea bajo
la curva se alcanza al 4 5 das de tratamiento. Se une a las protenas plasmticas en un
99,8 % y la vida media es de 14 a 15 hs. Despus de una dosis de 50 mg. la
concentracin sangunea mxima es de alrededor de 5 g/mL. La depuracin de la
droga se cumple a razn de 12 mL/h/kg. La micafungina alcanza concentraciones
elevadas en los pulmones, el hgado, el bazo y los riones. En los pulmones la cantidad
de micafungina es ms alta en los macrfagos que en el epitelio bronquial. Es muy
posible que esta droga sea eficaz en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar en dosis
150 mg/da.
Los niveles de micafungina en el LCR son bajos y lo mismo sucede en el tejido
cerebral. Sin embargo ha sido eficaz en el tratamiento de aspergilosis cerebral, pero los
casos estudiados fueron pocos.
En estudios experimentales en animales se ha comprobado que la micafungina
presenta buenas concentraciones en la retina y la coroides, en tanto que stas son bajas
en los humores vtreo y acuoso.
La micafungina se metaboliza en el hgado, pero no emplea enzimas del
citocromo P 450. Se excreta en forma de metabolitos inactivos por la orina y la bilis.
Por las heces se elimina el 43,8 % del frmaco y por la orina el 7,4 %. Se han
identificado tres clases de metabolitos catal (M1), metoxi (M2) y cadena hidroxilada
(M5), ste ltimo es el ms abundante.
La insuficiencia renal no afecta la farmacocintica de la micafungina, en tanto
que la insuficiencia heptica altera el rea bajo la curva pero no las concentraciones
sanguneas mximas.

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Los parmetros farmacocinticas son similares en adultos jvenes, ancianos y


nios de 2 a 12 aos de edad. Aunque en estos ltimos el rea bajo la curva y el
volumen de distribucin son sensiblemente mayores. Los enfermos neutropnicos no
tienen modificaciones importantes en la farmacocintica de esta droga. Los neonatos de
bajo peso presenta una depuracin ms rpida del frmaco, as como niveles sanguneos
y reas bajo la curva menores; la vida media se reduce a 8 hs.
En pacientes adultos con peso inferior a los 50 kg la velocidad de la depuracin
de la micafungina es inferior en un 30 % a la de las personas que pesan entre 60 y 90
kg, por el contrario, los que tenan peso superior a los 100 kg depuraban un 30 % ms
rpido.
Tambin se comprob que los receptores de trasplantes hepticos pueden recibir
dosis de micafungina de 50 mg/da sin riesgo.
La farmacocintica de esta droga no sufre cambios en pacientes con dilisis
peritoneal continua o hemodilisis.
No se recomienda el uso de micafungina en mujeres gestantes (pasa la placenta y
puede ser txica para el feto), ni durante la lactancia.
Farmacodinmica
Micafungina presenta un efecto fungicida frente a hongos del gnero Candida,
su actividad depende de la concentracin de la droga y del tiempo de exposicin; es
mayor con concentraciones ligeramente superiores a la CIM. Posee efecto postantifngico.
En los hongos del gnero Aspergillus produce alteraciones de la pared celular y
de las estructuras citoplasmticas; cuya intensidad es dependiente del tiempo de
exposicin.
Debido a que no usa enzimas del citocromo P 450 para su metabolizacin posee
escasas interacciones con otras drogas.
No interacta con fluconazol, ciclosporina, tacrolimus ni micofenolato mofetil.
En su presencia se produce un 20 % de aumento del rea bajo la curva de
serolimus, itraconazol y nefipina, se recomienda controlarlos niveles sanguneos de
estas drogas para evitar concentraciones txicas.
No ha presentado interacciones con rifampicina, warfarina, diazepan,
metotrexano y ritonavir.
Efectos colaterales
En general la tolerancia de la micafungina es buena, en pacientes crticos slo se
han registrado 32,2 % de efectos adversos. Los ms frecuentes son: nauseas, vmitos,
aumento de la concentracin de enzimas hepticas, hiperbilirrubinemia, flebitis y
eosinofilia. Muy raras veces produjo erupciones cutneas y prurito.
Las indicaciones de este frmaco se resumen en la Tabla n 6.

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Tabla n 6
Indicaciones teraputicas de la micafungina

Indicaciones

Dosis diaria
Nios
Adultos

Eficacia

Candidiasis
invasora
Profilaxis antiCandida
Candidiasis
esofgica
fluconazol R

2 mg/kg

100 mg

1 mg/kg

50 mg

Alta, mayor que > 14 das


AMB
Semejante al
> 10 das
Voriconazol

3 mg/kg

150 mg

Duracin

> 7 das

Las ventajas y desventajas son muy parecidas a las de la anidulafungina. Debe


destacarse que la micofungina ha sido bien estudiada en nios y que tanto su eficacia
como su tolerancia son muy buenas.

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ALILAMINAS
TERBINAFINA
La terbinafina es un antifngico sinttico perteneciente al grupo de las
alilaminas, al cual pertenece la naftifina, antifngico de uso tpico. Acta inhibiendo la
enzima escualeno-epoxidasa, de esta forma impide la transformacin del escualeno en
lanosterol e inhibe la sntesis del ergosterol. Al tener un mecanismo de accin diferente
de los compuestos azlicos, presenta con stos antifngicos sinergismo, lo que permite
su uso combinado en ciertas iniciaciones.
Los estudios in vitro demostraron que la terbinafina es fungicida frente a gran
nmero de dermatofitos, especies del gnero Aspergillus y Scopulariopsis brevicaulis.
La CIM para los dermatofitos vara entre 0,001 g/mL y 0,1 m/mL la CFM para los
integrantes del gnero Aspergillus es de 0,4 a 1,6 g/mL. Tambin se ha registrado
actividad fungisttica para numerosos hongos miceliales como Acremonium sp.,
Fusarium sp., Paecilomyces sp. y Scytalidium sp. Pseudallescheria boydii es poco
sensible in vitro a la terbinafina con CIM de alrededor de 10 g/mL. Los mucorales
son tambin muy poco sensibles a esta droga. Tanto los estudios in vitro como la
experiencia clnica, demuestran que este antifngico es eficaz en el tratamiento de la
cromoblastomicosis y de algunas feohifomicosis. Las concentraciones inhibitorias
mnimas de la terbinafina frente a hongos de los gneros Exophiala, Fonsecaea,
Phialophora, Cladophialophora y Wangiella suelen ser inferiores a 0,5 g/mL. Los
agentes productores de micetomas maduromicsicos de granos negros como Madurella
grisea, Madurella mycetomatis, Leptosphaeria tompkinsii y Pyrenochaeta romeroi
presentan CIM que varan de 0,01 a 2,5 g/mL.
Sobre hongos levaduriformes tiene una actividad variable; Cryptococcus
neoformans, C. gattii y C. laurentii son muy sensibles a la terbinafina. Sobre los hongos
del gnero Candida acta como un agente fungisttico, las CIM son ms bajas cuando
se prueban las formas miceliales de estos microorganismos. Es muy eficaz contra C.
parapsilosis y muy poco activa frente a C. krusei y C. glabrata. Algunas cepas de
Trichosporon son sensibles a esta droga. Las pruebas in vitro han demostrado que la
terbinafina presenta CIMs que varan entre 0,3 y 0,6 g/mL frente a la fase micelial de
los hongos dimorfos productores de micosis sistmicas y subcutneas como Sporothrix
schenckii, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides
brasiliensis y Coccidioides spp.
Farmacocintica
La terbinafina presenta una buena absorcin digestiva, con una biodisponibilidad
mayor al 70 %. Alcanza la concentracin sangunea mxima 2 h despus de la
administracin oral y es de alrededor de 1 g/mL de plasma. Se une fuertemente a las
protenas plasmticas en un 90 %. La mayor parte de esta droga se metaboliza en el
hgado, donde se producen 15 metabolitos por acetilacin, oxidacin e hidrlisis. Se
acumula en el tejido adiposo de donde se elimina en forma lenta. La eliminacin de la
terbinafina sigue un curso trifsico, en las dos primeras etapas se elimina la mitad de la
droga en 24 h y luego el resto lo hace en 90 h. La reiteracin de dosis produce un efecto
acumulativo que duplica el rea bajo la curva y las concentraciones plasmticas despus
de 4 semanas de tratamiento. La depuracin plasmtica se cumple a razn de 1250
mL/min; la excrecin urinaria es del 80 % y el 20 % restante se elimina por las heces.
La terbinafina se concentra rpidamente en el extracto corneo de la piel, a donde
llega por difusin desde los capilares sanguneos y por el sebo cutneo. La

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concentracin en la capa crnea es de 14,4 g/g de tejido y en la secrecin sebcea


alcanza 56,1 g/g. Se encuentra en los recortes de ua distal a partir del 7 da de
iniciado el tratamiento y alcanza los 0,5 g/g. Permanece en la lmina ungueal hasta 90
das despus de interrumpido el tratamiento, con niveles de 0,2 g/g; es el tejido en
donde mantiene niveles tiles por ms tiempo.
La vida media de la terbinafina es ms prolongada, tanto en los pacientes con
insuficiencia heptica como en los que tienen insuficiencia renal.
Interacciones con otras drogas
Este antifngico se metaboliza por enzimas del citocromo P 450, las drogas
inductoras de estas enzimas como la rifampicina reducen la disponibilidad de la
terbinafina, al contrario la cimetidina, que inhibe las enzimas citadas incrementa el rea
bajo la curva. La terbinafina disminuye los niveles de ciclosporina al acelerar su
depuracin e inhibe las isoenzimas CYP2D6 que metabolizan drogas psicotrpicas
como los antidepresivos tricclicos, los beta-bloqueantes y los inhibidores de
monoaminoxidasa de tipo B.
Efectos colaterales
Las reacciones adveras graves a la terbinafina son muy poco frecuente. Las ms
comunes son las gastrointestinales que se detectan en el 4,9 % y son dispepsia, dolor
abdominal, diarrea, nauseas y flatulencias. En el 1,4 % aparecen erupciones urticarianas,
en el 3 % elevaciones asintomticas y transitorias de las enzimas hepticas, en el 0,3 %
ageusia y en el 0,4 % alteraciones. Un efecto adverso poco comn, pero muy molesto,
es la ageusia, que es reversible con la interrupcin del tratamiento.
Las erupciones cutneas graves como la pustulosis eczematoidea, el exantema
polimorfo y el sndrome de Stevens-Johnson son excepcionales. Extremadamente
infrecuentes son la neutropenia, las artralgias y las mialgias.
Presentacin y Posologa
Nombre comercial: Lamisil (en Argentina). Comprimidos de 250 mg.
Dosis diarias habituales 250 mg para los adultos. En los nios se recomiendan dosis de
62,5 mg/da por debajo de los 20 kg de peso, 125 mg/da, entre los 20 y los 40 kg y por
encima de este peso la dosis de los adultos. Cuando se utiliza el esquema de pulsos
teraputicos, de una semana de cada mes, la dosis diaria es de 500 mg y en las micosis
subcutneas como la cromoblastomicosis se indica 500 mg/da en forma continua.
Indicaciones
Dermatofitosis: Debido a la actividad fungicida de la terbinafina frente a la mayora de
los dermatofitos, este antifngico es la droga de eleccin para el tratamiento de las
dermatofitosis extensas, las onicomicosis y la tinea capitis debida a Trichophyton
tonsurans. Sin embargo, es poco til en la tinea capitis por Microsporum canis, en la
que la griseofulvina contina siendo el mejor tratamiento. Se indican comprimidos de
250 mg, uno por da durante 6 semanas para las uas de las manos y 12 semanas para
las uas de los pies. Suele interrumpirse el tratamiento durante 3 meses y si el paciente
an presenta lesiones activas, con examen micolgico positivo, se prolonga el
tratamiento por 8 semanas ms. En las dermatofitosis cutneas extensas la duracin del
tratamiento es variable. La administracin de la terbinafina en pulsos consiste en
suministrar 500 mg./da, en un sola toma, durante una semana de cada mes. Ha
demostrado ser menos eficaz que el tratamiento continuo.

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Onicomicosis por hongos miceliales no-dermatofitos: En estos pacientes suelen


indicarse dosis diarias de 500 mg durante un lapso de 16 a 20 semanas. Se observan
resultados exitosos en onicomicosis producidas por Scopulariopsis brevicaulis,
Aspergillus spp., Fusarium spp. y Acremonium spp.
Cromoblastomicosis: La terbinafina y el itraconazol son las drogas ms eficaces en
esta micosis de tratamiento difcil. Pueden indicarse por separado y en forma asociada.
En nuestro medio, donde la especie predominante es Fonsecaea pedrosoi, aconsejamos
indicar la asociacin de terbinafina 500 mg/da con itraconazol 400 mg/da, los lapsos
del tratamiento son variables, entre 6 y 18 meses, y dependen de la extensin de las
lesiones.
Hialohifomicosis: Especialmente las infecciones debidas a Aspergillus spp. y
Scedosporium spp. Debe tenerse en cuenta que en general las formas ms graves de
estas infecciones suelen tener un curso agudo, en el cual una medicacin que slo puede
darse por va oral tiene pocas posibilidades de ser til, sin embargo, asociado al
voriconazol y en dosis de 500 mg/da, la terbinafina es eficaz en las infecciones por
Scedosporium prolificans, que produce infecciones de muy difcil tratamiento. Tambin
se ha utilizado con xito en el tratamiento de formas crnicas y subagudas de
aspergilosis pulmonares, generalmente asociadas a anfotericina B o triazoles.
Esporotricosis: La terbinafina no es empleada con frecuencia en el tratamiento de esta
micosis. Sin embargo, la totalidad de los casos tratados, con formas cutneo-linfticas
de esporotricosis respondieron bien al tratamiento con dosis de 125 mg a 250 mg/da,
durante 2 a 3 meses.
Ventajas
Buena absorcin digestiva, amplia distribucin en los tejidos, especialmente en
la piel y sus anexos, buen perfil de tolerancia y menos interacciones con otras drogas
que los compuestos azlicos.
Desventajas
Carece de formas de aplicacin parenteral, tiene escasa actividad frente a
levaduras del gnero Candida y no es eficaz contra Mucorales, no ha sido explorado
aun todo su potencial frente a micosis de difcil tratamiento como micetomas
maduromicsicos, feohifomicosis y otras micosis profundas.

GRISEOFULVINA
La griseofulvina es un antibitico antifngico obtenido a partir de Penicillium
griseofulvum. Esta droga ha demostrado su eficacia frente a las dermatofitosis.
Revolucion el tratamiento de la tinea capitis a mediados del siglo pasado y fue tambin
empleada con xito en tinea ungueum y dermatofitosis extensas de la piel lampia,
especialmente a Trichophyton rubrum.
La griseofulvina se comporta como una droga fungisttica que tiene varios
mecanismos de accin, inhibe la sntesis de la pared celular de los hongos y de su ADN,
se une al ARN, modificando su estructura e inhibe los microtbulos de las clulas
fngicas. Microscpicamente produce en los hongos sensibles un cambio en el

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crecimiento apical por el cual las partes distales de las hifas se tornan onduladas, esto es
conocido en ingls como curling factor. Gentles en 1958 descubri la eficacia de este
antibitico en la tia experimental de cobayo. Su uso en la medicina fue posible gracias
a las investigaciones desarrolladas en la Universidad de Miami entre 1946 y 1959.
La forma de micropartculas de la Griseofulvina permite su mejor absorcin por
va oral, en especial cuando se la administra junto con un alimento rico en grasas. A
travs de la sangre llega al estrato crneo de la piel por los lquidos extracelulares y el
sudor. Al producirse el secado de estos ltimos se concentra en el estrato crneo y
ejerce su accin fungisttica.
Efectos colaterales
Los efectos colaterales son ms comunes en los adultos que en los nios. Los
ms frecuentes son gastritis, alteraciones del ritmo intestinal, cefalea y erupciones
cutneas variadas. Incluyendo eritema multiforme y necrolisis epidrmica txica. Es
fotosensibilizante y puede producir empeoramiento de las lesiones del lupus eritematoso
y la porfiria cutnea. Raras veces produce granulocitopenia.
Su uso durante el embarazo est contraindicado porque produce anomalas
fetales.
Interacciones con otras drogas
La absorcin de la griseofulvina disminuye por el uso simultneo de
barbitricos. La griseofulvina reduce el efecto de la warfarina, los anticonceptivos
orales y la ciclosporina A.
Presentacin
Nombre comercial: Grisovin F.P. (en Argentina). Se expende en comprimidos de
500 mg y en envases de 24 unidades.
Posologa
En nios 10-25 mg/kg/da, durante 2 a 5 meses. En adultos 500 a 1000 mg/da,
durante lapsos variables. Debido a su larga vida media se puede administrar en una
toma diaria.
Experiencias realizadas en nios con tinea capitis en Africa, demostraron que
una sola dosis de 3 g, con manteca o chocolate puede curar esta afeccin.
Indicaciones
La eficacia en onicomicosis es baja, la remisin de las lesiones es muy lenta y
las recidivas son frecuentes. Se ha dejado de usar en esta indicacin
En tinea capitis, contina siendo la droga de eleccin, especialmente cuando el
agente causal es Microsporum canis, predominante en Sudamrica.
En tinea corporis, los resultados observados en estudios comparativos
demuestran una eficacia similar al ketoconazol, al itraconazol y a la terbinafina.
Ventajas
Eficacia en tinea capitis; tolerancia relativamente buena, en especial en nios y
administracin por va oral.
Desventajas
Espectro de accin reducido, interaccin con varias drogas, contraindicacin
durante el embarazo y escasa eficacia en onicomicosis.

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CITOQUINAS EN LA TERAPIA ANTIFNGICA

Interfern-
El interfern- es un producto natural de los linfocitos Th1 y se comporta como
un importante activador de los macrfagos y los linfocitos NK. De esta forma pone en
funcionamiento una respuesta pro-inflamatoria que es crtica como mecanismo
defensivo en muchas infecciones debidas a microorganismos intracelulares como
Leishmania spp., Mycobacterium spp. y hongos. Produce un incremento en la
generacin de oxidasas antimicrobianas y de mecanismo microbicidas independientes
del oxgeno, como la produccin de TNF-, metabolitos del triptofano, la sntesis de
protenas de los granulocitos y la expresin del complejo de histocompatibilidad de tipo
II. De esta forma se activan los macrfagos, que se tornan capaces de lisar
microorganismos fagocitados y se forman en torno de al agente agresor granulomas
epitelioides compactos. Ha demostrado que incrementa las defensas en varias micosis
experimentales en animales de laboratorio. En criptococosis experimental, junto con la
interleuquina-12, un fuerte estimulador de las citoquinas de tipo Th1, reduce la carga
fngica y acta en forma sinrgica con el fluconazol. Tambin ha demostrado ser
protector, cuando es administrado junto con TNF-, en los modelos de aspergilosis
invasora.
En las micosis sistmicas endmicas, las formas diseminadas graves presentan un
descenso de los niveles de interferon- y un ascenso de la IL-10, lo que indica un
desbalance de la relacin entre citoquinas de tipo Th1/Th2. Este desbalance puede ser
corregido mediante la administracin subcutnea de interferon-.
Actualmente se est investigando el valor de la teraputica asociada de antifngicos e
interferon- en las micosis invasoras de pacientes no neutropnicos. La experiencia
clnica es aun escasa, pero los resultados han sido promisorios.
Las indicaciones principales de este interferon son la enfermedad granulomatosa crnica
y la osteopetrosis. En micologa mdica su uso es reservado a las micosis invasoras
refractarias a los antifngicos en pacientes con causas de inmunodeficiencias, como
receptores de trasplantes, infectados con el HIV, enfermos con desbalances de la
relacin Th1/Th2, etc.
Comentarios: Actualmente estamos empleando el interferon- en una paciente con
feohifomicosis por Exophiala spinifera de 23 aos de evolucin, con desbalance de las
citoquinas Th1/Th2 y refractaria a todos los tratamientos antifngicos. El posaconazol
frenaba la evolucin de la micosis y los seis casos con esta enfermedad publicados en la
bibliografa haban tenido una evolucin fatal. Est recibiendo interferon- desde hace 2
meses, no se han producido nuevas lesiones y la existentes se redujeron en un 70%. Sin
embargo, se conoce poco sobre los resultados a largo plazo de esta citoquina.
Presentacin
Nombres comerciales ACTIMMUNE o INMUKIN (en Argentina).
El producto comercial se expende en ampollas para aplicacin por va
subcutnea. El interferon-gamma-1b es un polipptido purificado que es obtenido por
ingeniera gentica, utilizando clulas de Escherichia coli. Es una cadena de 140
aminocidos, la solucin utilizada con tiene un dmero de dos monmeros idnticos,
cuyo peso molecular es de 16.465 daltons. Su actividad se mide en unidades
internacionales. Cada ampolla contiene 0.5 mL de solucin, 100g de droga

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equivalentes a 2 millones de unidades internacionales. El vehculo tiene adems


manitol, succinato de sodio y polisorbato.
Las ampollas deben conservarse a 4C.
Posologa
Una ampolla tres veces por semana durante lapsos variables, que dependen de la
evolucin de la infeccin.
Efectos colaterales
Produce un cuadro seudogripal despus de cada aplicacin, incluyendo fiebre,
cefalea y dolores musculares.
Al ser una citoquina pro-inflamatoria puede desencadenar un sndrome
inflamatorio de reconstitucin inmunitaria.
Su uso est contraindicado en personas alrgicas a otro interferones. Su empleo
durante el embarazo no est estudiado.

Factores estimulantes de colonias


En la actualidad existen tres factores estimulantes de colonias, el de granulocitos
(G-CSF), el de macrfagos (M-CSF) y el de macrfagos y granulocitos (GM-CSF).
Estas citoquinas activan la mdula sea, reducen el tiempo de la neutropenia,
ayudan en la maduracin de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y macrfagos. De
esta manera disminuyen el riesgo y la gravedad de las micosis asociadas a neutropenia,
cuya evolucin suele ser muy grave. Tambin ejercen una actividad estimulante de las
funciones de los macrfagos, los linfocitos productores de citoquinas Th1 y de las
clulas del endotelio vascular. Son, por lo tanto, importantes activadoras de la
inmunidad. Se suele indicar en pacientes con leucopenia por quimioterapia antiblstica,
en enfermos con SIDA y aplasia medular por infecciones o efectos txicos de
medicamentos. Cuando estos enfermos padecen micosis, se los suministra
conjuntamente con los antifngicos. Los tres han sido utilizados en casos de candidiasis,
aspergilosis e histoplasmosis en enfermos gravemente inmunocomprometidos, en los
que han demostrado efectos sinrgicos con los antifngicos. Sin embargo, como en el
caso del interfern-, puede dar origen a un sndrome inflamatorio de reconstitucin
inmune.

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