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BENZODIAZEPINE

La distinzione tra uno stato patologico e una condizione di normale ansia


difficile da stabilire, ma a dispetto di questa carenza diagnostica, i farmaci
ansiolitici sono tra i farmaci pi frequentemente prescritti e sono usati
regolarmente da pi del 10% della popolazione
nella maggior parte dei paesi sviluppati. Lansia un meccanismo che aumenta
le prestazioni, aumenta la concentrazione tensione positiva. Diventa
patologica quando porta ad una compromissione funzionale del soggetto nelle
aree lavorative,familiari, sociali ecc..
Valutazione dellattivit ansiolitica
Test comportamentali negli animali basati sulla determinazione dellinibizione
comportamentale in risposta ad un conflitto o una novit se metto lanimale
sotto stress esso rimane immobile, bloccato per (ad es) 30 sec. Se poi si da il
farmaco ansiolitico primo di esporlo alo stress i 30 sec diventano 15 attivit
ansiolitica indotta, misurabile come test comportamentale che valuta lansia.
I test nelluomo si basano su valutazioni scalari psichiatriche o su
determinazione delle risposte autonome (risposta galvanica della pelle). Questi
test sono in grado di distinguere i farmaci ansiolitici (benzodiazepine, agonisti
5-HT1A, ecc.) da altri tipi di farmaci psicotropi.
Classi di farmaci ansiolitici ed ipnotici
Benzodiazepine: utilizzata per trattare sia gli stati dansia sia linsonnia
Agonisti del recettore 5-HT1A : attivit ansiolitica con scarsa sedazione
Barbiturici: obsoleti come ansiolitici/sedativi, uso limitato allanestesia ed al
trattamento dellepilessia.
Antagonisti dei recettori -adrenergici (es. propranololo): riduzione
sintomi fisici dellansia, non hanno effetto sulle componenti affettive. Agiscono
sulla componente periferica dellansia, ovvero sul sistema nervoso autonomo
simpatico.
Ansiolitici non benzodiazepinici: imidazopiridine dei ciclopirroloni agiscono
sui recettori GABAa ma con meccanismi diversi inducendo meno dipendenza.
Cenni storici
Alcool, il sedativo pi antico
1900 Barbiturici: finestra terapeutica stretta
1960 Clordiazepossido [Librium] 1 BZD
1961 Diazepam [Valium]

Effetti farmacologici SNC:


Riduzione dellansia e dellaggressivit;
Induzione del sonno;
Riduzione del tono muscolare (miorilassante utile nel bruxismoe nella tensione
fisica) e della coordinazione motoria;
Induzione di amnesia anterograda;

Effetto anticonvulsivante antiepilettico perch porta a iperpolarizzazione e


quindi a depressione del SNC;
Effetto anestetico generale (a dosi opportune per e.v.) utile in interventi
diagnostidi invasivi come la gastroscopia.
Meccanismo dazione
Inducono selettiva facilitazione della azione inibitoria del GABAA a livello del:
- midollo spinale
- cervelletto
- tronco encefalico
- ippocampo
- neocorteccia
Il legame di una benzodiazepina al proprio sito ( sub. ) determina una
modificazione conformazionale della subunit tale per cui viene favorita
linterazione del GABA con il proprio sito di legame. Questa interazione fra il
gaba e il suo sito porta ad un aumento della frequenza di apertura del canale
del Cl. Il cloro entra e induce iperpolarizzazione con inibizione del firing
neuronale. Le BDZ non interagiscono con tutti i recettori GABAA, dipende dalla
composizione in subunit. Esercitano il loro effetto funzionale solo in presenza
della subunit ; 2 + 2 sono sufficienti a formare un recettore-canale:
Permeabile al Cl , Sensibile a GABA e barbiturici, Capace di legare le
benzodiazepine, Insensibile alleffetto facilitatorio delle benzodiazepine.
Le BDZ sono modulatori allosterici positivi (facilitano lapertura del recettore
GABAa legandosi su un sito allosterico). Il gaba pu legarsi sul recettore GABA
a (ionotropico) o GABAb (metabotropico). GABAa un eteropentamero formato
da 5 subunit diverse. Ogni subunit formata da una catena polipeptidica e
attraversa 4 volte la membrana. Ogni subunit attraverso il segmento
transmembrana M2 si organizza a formare il poro.
SITI
Sito recettoriale dove si legano agonisti: GABA, muscimolo (gaba mimetico) e
antagonisti competitivi bicucullina subunit .
Sito allosterico dove si legano agonisti: BDZ, ciclopirroloni, imidazopiridine
subunit (se esiste un sito allosterico vuol dire che esistono composti
endogeni simili alle BDZ che mediano lansiolisi), agonisti inversi: Carboline
(chiudono il canale, sono mediatori endogeni che sono stati trovati nelle urine
umane ad alti livelli in soggetti ansiosi), proconvulsivanti, (modulatori negativi)
promnesici e antagonisti (flumazenil).
Ci sono poi siti pi interni che modulano lazione del canale, positivamente,
come il sito delletanolo e dei barbiturici. E siti pi interni che modulano
lazione del canale, negativamente, come il sito della picrotossina.
Sito degli steroidi (alphaxolone), neurosteroidi endogeni (modulatori positivi)
Differenze tra brabiturici e BDZ
BDZ
Brabiturici

Facilitano lapertura del canale GABAA Agiscono direttamente sul canale e


facilitando leffetto del gaba su di
possono attivare ed aprire il recettore
esso. Aumenta laffinit del gaba per il GABAa. Un sovradosaggio molto
suo sito. Il loro effetto autolimitante
pericoloso perch porta a depressione
perch se non c il gaba il canali non respiratoria morte.
si apre nonostante luso delle BDZ.
Aumentano la durata di apertura del
Aumentano la frequenza di apertura e canale.
chiusure del canale.
Esistono isoforme delle varie subunit del recettore GABAA Principali
sottotipi recettoriali GABAA
Sottotipo
Presenza
Localizzazione
212
43%
Aree principali
22/32
18%
Motoneuroni,ippocampo
3n2/3
17%
Vie colinergiche,
monoaminergiche
2n2/3
8%
Sistema limbico
532/3
4%
Ippocampo
62
2%
Cervelletto
6
2%
Cervelletto
4
3%
Talamo
altro
3%
Classificazione BDZ
Esistono circa 30 BDZ in commercio. Si differenziano per:
Farmacodinamica:
- Affinit per il sito di legame (triazolam e clonazepam + potenti)
- Attivit intrinseca (flunitrazepam, diazepam + efficaci nel potenziare la
conduttanza del canale allo ione Cl- stimolata dal GABA)
Farmacocinetica
Benzodiazepine ad emivita lunga > 40h compresa lemivita dei metaboliti attivi
(per pz con ansia generalizzata, attacchi di panico, disturbi ossessivi
compulsivi):
(composti pronordiazepam-simili clordiazepossido, diazepam, clobazam,
flurazepam, quazepam)
Ad emivita intermedia 20 - 40 h (per pz con risvegli mattutini)
(nitrobenzodiazepine nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam)
Ad emivita breve < 24h (per pz con difficolt ad addormentarsi)
(composti oxazepam-simili oxazepam, lorazepam, bromazepam,
temazepam)
Ad emivita brevissima ultrarapida < 4h (per pz con difficolt ad addormentarsi)
(triazolo-benzodiazepine alprazolam, triazolam, brotizolam)
Farmacocinetica
Assorbimento pressoch completo dopo somm. Orale. Hanno diverse emivite.
Elevato legame farmaco-proteico (80% alprazolam - 99% diazepam). Elevata
distribuzione tissutale (si possono anche accumulare). La liposolubilit

(altamente liposolubili) influenza anche la velocit di passaggio attraverso la


bee e la redistribuzione dal SNC ai tessuti.
Le principali vie metaboliche sono rappresentate da processi di:
- ossido-riduzione metaboliti attivi coniugati con acido glucuronico nel fegato
ed eliminate con le urine, influenzata dallet, da problemi epatici e da
interazioni con altri farmaci
- coniugazione diretta con acido glucuronico che produce molecole inattive
subito eliminate
Il diverso destino metabolico importante metaboliti attivi con emivita
plasmatica spesso pi lunga composto di origine.
Trattamento cronico possibilit di accumulo del farmaco con effetti
additivi durante il periodo di trattamento, pu portare a riduzione della velocit
di scomparsa degli effetti farmacologici dopo la sospensione. Benzodiazepine a
breve emivita:
- bassa entit di accumulo
- ridotta probabilit di effetti residui durante il giorno
- completa scomparsa del farmaco entro poco tempo dallinterruzione del
trattamento
- no effetto rebound che crea fenomeni di astinenza.
I problemi delluso cronico delle BDZ sono: la tolleranza, la dipendenza e
lastinenza.
Usi clinici
Ansia: Ansia generalizzata, disturbi fobici, attacchi di panico, disturbi di
somatizzazione. Disturbi del sonno: si pu sviluppare per tolleranza agli
effetti ipnotici.
Anestesiologia: prima di operazioni ed interventi diagnostici stressanti e
invasivi. Vengono usate il diazepam, midazolam, lorazepam. Per indurre
sedazione cosciente, amnesia anterograda. La sedazione pu essere
interrotta o attenuata dal flumazenil.
Epilessia: Stato di male epilettico ed altre emergenze convulsive. Trattamento
cronico delle crisi parziali e generalizzate, tuttavia presentano delle limitazioni
nel trattamento cronico delle epilessie per: sviluppo di tolleranza e effetti
collaterali (deterioramento funzioni cognitive).
Diazepam: stati convulsivi acuti
Clonazepam: terapia delle assenze, convulsioni miocloniche, spasmi infantili
(porta per a tolleranza agli effetti che si sviluppa entro 6 mesi ed a effetti
collaterali: forte sedazione, aggressivit, iperattivit, irritabilit, difficolt a
concentrarsi)
Clorazepato bipotassico: trattamento delle crisi parziali complesse (minore
sviluppo di tolleranza)
Nitrazepam: spasmi infantili.

Disturbi del tono muscolare: Soddisfacente effetto muscolo-rilassante nei


casi di aumento acuto e cronico del tono muscolare. Le dosi richieste molto
spesso determinano uno

stato di sedazione che disorganizza la funzione normale.


Effetti collaterali
Sedazione, astenia, riduzione capacit psicomotorie e cognitive, fenomeno
post-sbornia (hangover), confusione mentale, turbe mnesiche, atassia,
vertigini, ipotensione nei pazienti anziani, comportamento disinibito, talvolta
aggressivo.
Sintomi dellastinenza
Sintomatologia Stato dansia, insonnia, irritabilit, nausea, cefalea,
cardiopalmo, tremori, sudorazione. Fattori di rischio che aumentano la
sintomatologia: Durata del trattamento, dosaggio impiegato, farmacodinamica
recettoriale, caratteristiche farmacocinetiche, storia di dipendenza da altre
sostanze.
Astinenza
Trattamento sindrome da astinenza:
- clonidina
- propranololo
- carbamazepina
- antidepressivi
Tolleranza
Non si sviluppa tolleranza agli effetti ansiolitici ma solo la perdita di efficacia
antiepilettica ed ipnotica.
Tossicit
Ampio margine terapeutico, prive di tossicit dorgano. Sintomi da
sovradosaggio effetti farmacologici esagerati:
a) Profonda sedazione e sonno con astenia muscolare
b) In modo dose-dipendente: ipotensione ortostatica, ipotermia, stato
confusionale, disartria
c) Non sono noti fenomeni di grave depressione cardiorespiratoria (si
nelluso di barbiturici)
Flumazenil (antagonista competitivo) inversione
dellintossicazione
Controindicazioni
Sconsigliato il loro impiego nel primo trimestre di gravidanza porta a labbro
leporino, palatoschisi. Uso prolungato durante la gravidanza porta alla
comparsa nel neonato di tremori, ipereccitabilit, disturbi GI.
Trattamento durante lultima fase della gestazione, durante il parto o tramite
assunzione attraverso il latte materno porta ad una sintomatologia da
sovradosaggio nel neonato:
- stato soporoso
- ridotto tono muscolare
- ridotta suzione

Interazioni farmacologiche
Farmacocinetiche dovute alla somministrazione contemporanea di BDZ e:
- Aspirina: compete per il legame alle proteine plasmatiche
- Acido valproico: spiazza il diazepam e ne inibisce il metabolismo
- Cimetidina, disulfiram, propranololo, contraccettivi orali ne inibiscono il
metabolismo
- Rifampicina: ne aumenta la velocit di metabolizzazione
- Diazepam: aumenta i livelli plasmatici di fenitoina e digossina
Farmacodinamiche:
- Con altri farmaci con attivit depressoria sul SNC: barbiturici, etanolo,
anestetici generali, antipsicotici, antidepressivi, oppioidi potenziamento
reciproco delleffetto depressore.
Interazione con etanolo
Farmacodinamica:
- Benzodiazepine ed etanolo potenziano leffetto con meccanismi diversi la
trasmissione sinaptica GABAA.
Farmacocinetica:
- Lingestione acuta di etanolo inibisce il metabolismo delle benzodiazepine
- Alcolismo cronico porta a sviluppo della tolleranza alle benzodiazepine per
attivazione del sistema P450 i composti pronordiazepam simili vengono
idrossilati pi rapidamente con riduzione dellattivit terapeutica che pu
portare a depressione respiratoria.