Farmacogentica: una disciplina que conduce a una Medicina personalizada

Bqca. Mara Silvia Prez

Laboratorio Dr. Stamboulian
Divisin Biologa Molecular
msperez@cei.com.ar
La famacogentica es la disciplina cientfica que estudia las bases genticas de las variaciones
individuales en la respuesta a frmacos.
Esta disciplina emerge en la dcada del 50 cuando se comienza a estudiar la gentica humana. El
probable rol de las variaciones genticas en los efectos adversos de las drogas fue plasmado en
una publicacin en el ao 1957 con el pragmtico ttulo de Drug, Reactions, Enzymes and
Biochemical Genetics (Motulsky, 1957).
El trmino farmacogentica fue acuado por el alemn Friedrich Vogel en 1959 y recin en 1990,
el trmino farmacogenmica es introducido con el advenimiento del Proyecto Genoma Humano, y
el desarrollo de las ciencias relacionadas a la gentica.
A fines de la dcada del 60, Vessel demostr una marcada similitud en la tasa de eliminacin de
drogas entre gemelos univitelinos, quienes comparten el 100% de su carga gentica en
comparacin con mellizos no gemelos, quienes slo comparten el 50% de sus genes. Esta
informacin, junto con una distribucin gaussiana de eliminacin de droga en una poblacin de
pacientes no relacionados despus de la administracin de una dosis estndar de una
determinada droga, fueron las bases que permiten establecer la existencia de un control del
metabolismo de drogas de carcter polignico.
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Los polimorfismos genticos son los responsables de modular en parte las acciones
farmacolgicas y/o toxicolgicas en los individuos tratados con una determinada droga. Esta
variabilidad gentica puede afectar a las enzimas metabolizadoras de frmacos, transportadores o
a los blancos de accin farmacolgica (receptores, efectores, etc.) Fig. I.
Dentro de estos polimorfismos, muchos de ellos se ubican en las regiones codificantes de los
genes. Este hecho tiene importancia mdica puesto que en los casos en que un gen es
funcionalmente polimrfico, las distintas variantes de la protena que codifica pueden presentar
distintos niveles de actividad, un hecho que explicara el 20-95% de la variabilidad de respuesta
individual a los tratamientos farmacolgicos.
El anlisis inicial de la secuencia del genoma humano identific ms de 7 millones SNPs (single
nucleotide polymorphism) (www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP).
Por lo tanto, el hecho que algunos individuos no respondan o desarrollen algunos efectos adversos
al ser tratados con un frmaco es algo que est genticamente determinado.
El objetivo de la farmacogenmica es entender el rol de estos polimorfismos genticos en la
respuesta a las drogas para asegurar la eficacia teraputica de la misma y minimizar los posibles
efectos adversos de acuerdo a los perfiles genticos. (Wenshilboum, 2003)
Con la tecnologa actual, es posible identificar algunos SNPs para predecir la respuesta clnica a
frmacos.
El metabolismo de frmacos es un ejemplo clnicamente relevante de cmo la farmacogenmica
puede proporcionar mtodos de diagnstico molecular que mejoren o modifiquen la terapia o que
indiquen la terapia adecuada.
Existen ms de 30 familias de protenas que metabolizan los frmacos y prcticamente todas
tienen distintas variantes genticas. Un ejemplo son los citocromos P450 (CYP). Las protenas de
esta superfamilia de enzimas catalizan el metabolismo oxidativo, peroxidativo y reductor de
frmacos con diversas estructuras qumicas.
Como consecuencia de la variabilidad gentica, el comportamiento desde el punto de vista de la
biotransformacin del frmaco adquiere una caracterstica bimodal, lo que significa que un
subgrupo de la poblacin posee mayor o menor capacidad metablica que otro.
Se han descrito polimorfismos en una gran proporcin de enzimas que actan en los procesos de
biotransformacin en las reacciones de fase I, ocasionando metabolismos ausentes, defectuosos,
parcialmente defectuosos, rpidos e incluso ultrarrpidos que difieren segn el bagaje gentico de

cada poblacin. Estas variaciones genticas van desde un SNP a deleciones o duplicaciones de
genes completos. Tabla I.
Efectos de polimorfismos en el citocromo P450 CY2C9 en las terapias de anticoagulacin
con warfarina
La warfarina es uno de los anticoagulantes orales ms usado en la teraputica mdica en la
actualidad. El tratamiento requiere un monitoreo serolgico a travs de la medida del RIN (RIN:
Relacin Internacional Normatizada), debido a su estrecho rango teraputico y la potencial
gravedad de los efectos adversos.
Existe una gran variabilidad entre pacientes en cuanto a la sensibilidad a la droga, y sta es debida
a diferencias en la velocidad del metabolismo del frmaco que se encuentra bajo regulacin
gentica. En la conversin de la warfarina a metabolitos inactivos la principal enzima involucrada
est codificada por el gen CYP2C9. El gen CYP2C9 se localiza en el brazo largo del cromosoma
10 (10q24.2) y codifica para el citocromo responsable del metabolismo de la warfarina, la cual
cataliza la conversin del enantimero S (metabolito activo) a los metabolitos 6-hidroxi-warfarina y
7-hidroxi-warfarina (metabolitos inactivos). Se han descrito polimorfismos en este gen asociados a
una disminuida actividad enzimtica que disminuye la depuracin de la droga en el organismo. Las
variantes allicas principales del gen mencionado son CYP2C91* (variante normal), CYP2C92* y
CYP2C93*. Estas dos ltimas estn determinadas por cambios de aminocidos Arg144Cys y
Ile359Leu respectivamente, que generan el cambio funcional en la enzima. Estos polimorfismos se
traducen en un fenotipo metabolizador lento que se asocia directamente con un alto riesgo de
complicaciones hemorrgicas en pacientes tratados con warfarina. (Daly AK, 2003)
Los alelos CYP2C9 2* y 3* determinan un metabolismo deficiente de la S-warfarina in vitro. Las
actividades enzimticas estimadas de las variantes polimrficas son del 12% y 5%
respectivamente en relacin al alelo normal. Las publicaciones ms recientes mencionan que las
frecuencias de los genotipos homocigotas (2*/2*, 3*/3*); doble heterocigota (2*/3*) y heterocigota
(1*/3*, 1*/2*) en total ascienden aproximadamente a un 31% de la poblacin caucsica en
tratamiento anticoagulante, y las dosis de mantenimiento varan desde 5,5 a 36,5 mg/semana.
(Hillman MA, 2004).
Estos datos advierten a los mdicos del incremento acerca del riesgo relativo de un aumento no
deseado del RIN y sus complicaciones en aproximadamente el 30% de la poblacin tratada con
warfarina.
En la actualidad, la posibilidad de conocer determinados genotipos de los pacientes se presenta
como una valiosa herramienta en el proceso de toma de decisiones
en las terapias
individualizadas, orientadas a obtener el mximo beneficio y minimizar los efectos adversos. Con
las herramientas que nos brinda la Biologa Molecular, hoy, la deteccin de genotipos se presenta
como una importante opcin a considerar frente a pacientes de riesgo, ofreciendo adems la
ventaja del diagnstico por nica vez. La metodologa ms utilizada es PCR-RFLP; PCR en tiempo
real, PCR-SSCP.
Indudablemente, el anlisis gentico de los pacientes permite a la farmacogenmica avanzar hacia
una Medicina personalizada, capaz de proporcionar a cada paciente los frmacos y dosis
adecuados a su genotipo. Los mtodos moleculares para determinar genotipos se encuentran en
continuo desarrollo y actualmente es posible analizar varios SNPs en nico anlisis, como sucede
con el AmpliChip CYP450 de Roche, que es el primer test con tecnologa de microarrays en
farmacogentica. (Fig. II).
La adopcin de tcnicas de farmacogenmica en la prctica diaria no slo va a permitir establecer
perfiles de respuesta de los pacientes sino que tambin ser de gran utilidad para la seleccin
ptima y posterior estratificacin de aquellos individuos que integran un ensayo clnico. Adems, el
desarrollo de tratamientos personalizados posibilitar la reintroduccin slo para los pacientes
adecuados, de frmacos previamente descartados por tener efectos adversos en algunos pocos
individuos.
...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la Medicina podra ser considerada como
una ciencia y no un arte

The Principles and Practice of Medicine William Osler, 1892

1-Polimorfismo: cambio en la secuencia nucleotdica de un gen, que puede o no originar una

modificacin estructural y funcional de la protena que codifica y se encuentra en ms del 1% de la
poblacin.
Enzima
CYP2D6

Drogas representativas
Nortriptilina

Efecto/polimorfismo
Aumento efecto

Codena
CYP2C9

CYP2C19
Butirilcolinesterasa

Dehidropirimidina
Deshidrogenasa

Warfarina
Fenitona

Aumento efecto

Omeprazol

Aumento efecto

Succinilcolina

Aumento efecto

Fluorouracil

Aumento efecto

Tabla I: Ejemplos de algunas enzimas de fase I del metabolismo de medicamentos con

polimorfismos que aumentan el efecto del frmaco.
Fig. I: Enzimas responsables del metabolismo de frmacos.

Fig.II: Amplichip CYP 450 de Roche.