1.

Explicar las caractersticas de cada fase y el proceso de transformacin del

cromosoma durante el ciclo celular a partir del siguiente grfico.

El ciclo celular se divide en dos fases:

1) Interfase, que consta de:
Fase de sntesis (S): En esta etapa la clula duplica su material gentico para pasarle una
copia completa del genoma a cada una de sus clulas hijas.
Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas
intervalo en las cuales la clula est muy activa metablicamente, lo cual le permite
incrementar su tamao (aumentando el nmero de protenas y organelos), de lo contrario las
clulas se haran ms pequeas con cada divisin.
2) Fase M
Mitosis (M): En esta fase se reparte a las clulas hijas el material gentico duplicado, a travs
de la segregacin de los cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en:
Profase: En esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromtidas hermanas) se
condensan en el ncleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso mittico
entre los centrosomas.
Metafase: Comienza con el rompimiento de la membrana nuclear, de esta manera los
cromosomas se pueden unir al huso mittico (mediante los cinetocoros). Una vez unidos los
cromosomas estos se alinean en el ecuador de la clula.

 Anafase: Se produce la separacin de las cromtidas hermanas, las cuales dan lugar a dos
cromosomas hijos, los cuales migran hacia polos opuestos de la clula.
Telofase: Aqu ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la clula y adoptan una
estructura menos densa, posteriormente se forma nuevamente la envoltura nuclear. Al
finalizar esta fase, la divisin del citoplasma y sus contenidos comienza con la formacin de
un anillo contrctil.
Citocinesis: Finalmente se divide la clula mediante el anillo contrctil de actina y miosina,
produciendo dos clulas hijas cada una con un juego completo de cromosomas. Cuando ya no
se requieren ms clulas, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el
ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya
que stas clulas presentan un metabolismo activo, pues si estas clulas reciben el estmulo
adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente
especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan
indefinidamente el ciclo celular.

2.

Explicar los mecanismos moleculares implicados en

la
formacin y
segregacin de los cromosomas durante la mitosis. Cohesinas, separinas,
securinas.

En metafase cada cromosoma est unido a microtbulos procedentes de los dos polos de la
clula, de modo que todos los cromosomas estn en el ecuador del huso mittico sometidos a
fuerzas tensionales opuestas.
Se han identificado las protenas cromosmicas necesarias para mantener la cohesin de
cromtides hermanas, que se denominan cohesinas.
La cohesin se establece en la fase S del ciclo celular, durante la replicacin del ADN, aunque las
cohesinas estaban ya presentes en la cromatina. Al replicarse el ADN, ambas cromtides quedan
unidas por las cohesinas en toda su longitud, distinguindose dos tipos de cohesin: la cohesin
en los centrmeros y la cohesin en los brazos cromosmicos. Ambos tipos de cohesin estn
mediados por cohesinas, pero los procesos que los regulan son algo diferentes.
El mantenimiento de esta cohesin durante metafase es muy importante, porque es
precisamente el balance entre las fuerzas de los microtbulos y la cohesin de ambas cromtides
lo que permite el alineamiento de los cromosomas en el plano ecuatorial: la tendencia de los
microtbulos a separar las cromtides se ve contrarrestada por la cohesin que las mantiene
unidas, y gracias a esta cohesin se genera la tensin necesaria para formar la placa metafsica.
Es precisamente la prdida brusca de cohesin lo que permite la separacin de las cromtides.
Lgicamente, un componente fundamental en estos procesos es el quinetocoro, que en definitiva
es el punto de cada cromosoma donde se anclan los microtbulos. Existe en clulas eucariotas un
sistema que comprueba que todos los quinetocoros estn unidos a microtbulos y activa un punto
de control que impide la separacin de las cromtides antes de conseguir la perfecta unin de
todos los quinetocoros a sus microtbulos respectivos.
Por ejemplo, es crtico que la cohesin se pierda en el momento adecuado, para que cada
cromtide pueda migrar a una clula hija sin errores. En general, se observa que primero se
pierde la cohesin en los centrmeros, y a medida que los microtbulos van tirando de los
quinetocoros se va perdiendo la cohesin en los brazos. La separacin se lleva a cabo mediante la
degradacin de las cohesinas.
Dada la importancia de la separacin de las cromtides hermanas en anafase, se ha investigado
mucho en torno a su regulacin. Se sabe que la degradacin de las cohesinas se lleva a cabo por
dos mecanismos distintos: fosforilacin (mediada por la quinasa Polo) de algunos componentes, y
proteolisis de otros. Las protenas implicadas en la proteolisis de la cohesinas se llaman separinas
(o separasas). Se ha comprobado que las separinas son capaces de romper el complejo cohesina
porque degradan la protena SCC1 (una cohesina) durante el comienzo de la anafase, permitiendo
la separacin de las cromtides por la fuerza que ejercen los microtbulos. Cmo se activan las

separinas en el momento exacto de la anafase? Esto se ha resuelto gracias a la identificacin de

las securinas, protenas que inhiben la accin proteoltica que ejercen las separinas sobre las
cohesinas. Por tanto, durante la mitosis las securinas estn unidas a las separinas y as inhiben su
accin, de modo que el complejo cohesina permanece intacto y las cromtides permanecen
unidas. La disociacin de las cohesinas se produce por la degradacin sbita de las securinas al
comienzo de la anafase, de manera que las separinas quedan libres y pueden cortar por
protelisis el complejo cohesina. El evento crucial, por tanto, es la degradacin de securinas,
degradacin que est mediada por un complejo proteico llamado APC (Anaphase
Promoting Complex) que posee actividad ubiquitina-protein-ligasa y promueve la degradacin de
diversas protenas al comienzo de la anafase.

3.

Explicarlos mecanismos moleculares implicados en

la
segregacin de los cromosomas durante la meiosis. Shugosinas

formacin

Es importante fijarse en un hecho distintivo de la anafase de la meiosis I, que no comparten ni la

anafase de la meiosis II ni la anafase de la mitosis. Este hecho consiste en que los cromosomas
homlogos se separan pero, al mismo tiempo, las dos cromtides de cada cromosoma, por la
accin de unas molculas llamadas shugoshinas, deben permanecer unidas por los centrmeros.
Esto se consigue porque las cohesinas centromricas no son degradadas por las separasas.
Las shugoshinas se unen especficamente a los centrmeros y, por su asociacin con una
fosfatasa, impiden la fosforilacin de las cohesinas a ese nivel, lo cual a su vez impide que las
cohesinas sean degradadas por las separasas. Despus, en la meiosis II, la ausencia de
shugoshinas permite una segunda ola de activacin de separasas que finalmente llevar a la
separacin completa de las dos cromtides de cada cromosoma homlogo.

4.

Explicar el proceso de Regulacin del ciclo celular en eucariotas. Reloj

molecular. Estmulos externos. Activacin de la divisin celular. Frenos a la
divisin celular.

REGULACIN DEL CICLO CELULAR

Las clulas proliferan aumentando su contenido de molculas y orgnulos (crecimiento en masa o
tamao) y duplicando y segregando sus cromosomas, para posteriormente dividirse en dos clulas
hijas que son genticamente iguales. La proliferacin celular tiene lugar de un modo controlado de
acuerdo a las necesidades generales del organismo.
Factores ambientales tales como cambios en la temperatura y el pH, disminucin de los niveles de
nutrientes llevan a la disminucin de la velocidad de divisin celular.

RELOJ MOLECULAR
Todas las clulas eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debe dividirse. Para
programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas molculas proteicas. Los
dos " engranajes" moleculares de este reloj son:

Las ciclinas
Las quinasas ( las CDK )
En el control de la divisin celular intervienen dos tipos de molculas:
CICLINAS: llamadas as porque alternan perodos de sntesis con perodos de degradacin. Se
reconocen dos:

QUINASAS (CDK) DEPENDIENTES DE LAS CICLINAS : actan cuando son activadas por las
ciclinas fosforilando molculas cruciales para la divisin celular. En los seres superiores se

identificaron dos principales:

Cdc2 ( cell divisin cicle)
Cdk2 ( quinasa dependiente de la ciclina)
Estos "engranajes" se asocian entre s e inician los "movimientos" que llevan a iniciar los
diferentes estadios del ciclo celular. Por ejemplo en la G1 temprana las ciclinas del tipo D se unen
a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera" el freno que impeda la progresin hacia la G1
tarda y, por lo tanto, el pase a la fase S (el complejo ciclina D- CDK4/6 desarma un potente
inhibidor de la progresin del ciclo: el formado por la protena pRB y los factores de transcripcin
inactivos). La progresin del ciclo depende en gran medida de que se alcancen niveles elevados
de ciclinas, a saber en la siguiente secuencia:
1.

Ciclina D

2.

Ciclina E

3.

Ciclina A

4.

Ciclina B

ESTMULOS EXTERENOS
Las clulas normales se reproducen en respuesta a una cascada de seales que les envan los
factores de crecimiento externos y detienen su divisin en respuesta a factores inhibidores que,
obviamente, actan tambin por medio de una cascada de seales.
Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas: secrecin parcrina, o de
grupos celulares distantes ( secrecin endcrina ). Estas sustancias actan a nivel del punto de
control G1, activan la SNTESIS de ciclinas y esta la de la fase S .
Sustancias inductoras de la proliferacin celular:
FACTORES DE CRECIMIENTO: En su mayora son de secrecin paracrina, algunos son los
factores de crecimiento fibroblsticos FGF, plaquetarios PDGF y epidrmicos EGF, que estimulan la
proliferacin de muchos tipos celulares.
SOMATOMEDINA: Estimula la proliferacin de clulas cartilaginosas durante el crecimiento
seo. Esta sustancia se sintetiza

en el hgado en respuesta a la hormona de crecimiento

hipofisaria .
ERITROPOYETINA: Originada por secrecin endcrina en los riones, estimula la
proliferacin de glbulos rojos en la mdula sea.
ACTIVACIN DE LA DIVISIN CELULAR
Para que la clula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie la replicacin del ADN,
la ciclina G1 aumenta su concentracin a partir del punto R y activa la quinasa cdk2. A partir de
este momento

ambas

molculas proteicas

conforman

un FACTOR

PROMOTOR

DE

LA

REPLICACIN (FPR) que activa la sntesis del ADN. Cuando la concentracin de ciclina decrece la
cdk2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son constantes todo el ciclo.

Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta la concentracin

de ciclina mittica y al alcanzar una determinada concentracin se une a lacdc2 componiendo
el FACTOR PROMOTOR DE LA (FPM) que se encarga de fosforilar protenas con funciones
esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las fibras del huso se
desactiva este complejo.
EL PUNTO R
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1
momento en el cual la clula decide si debe o no avanzar en la prosecucin del ciclo. La "llave" de
este paso es un conmutador molecular que pasa de "apagado" a "encendido".
Las ciclinas D y E aumentan su nivel.
A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con quinasas
dependientes de ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya actividad depende de los niveles de
ciclinas).
Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la protena pRB ( el FRENO del ciclo
celular)
Si la pRB no est fosforilada secuestra (es decir permanece unida) a otras protenas claves
para la prosecucin del ciclo: los factores de transcripcin, en otras palabras, mantienen la llave
en apagado.
Cuando el complejo ciclina quinasa aade suficientes fosfatos a la pRB, la misma libera los
factores de transcripcin que actan sobre los genes.
Los genes estimulados producen protenas necesarias para que avance el ciclo celular.
En los vertebrados el franqueo del PUNTO R est regulado por los factores de crecimiento que se
unen a los receptores de la superficie celular. Esto produce una cascada de reacciones
destinadas a activar quinasas mitognicas que migran al ncleo y fosforilan las protenas. Estas
ltimas, que controlan los genes de las protenas (valga la redundancia) implicadas en la divisin
celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis.
FRENOS A LA DIVISIN CELULAR
Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una protena denominado p53 la cul por
un lado ejerce control de tipo negativo frenando la divisin a nivel de G1, antes del punto R. Esta
protena es sintetizada por la propia clula en respuesta a la aparicin de alteraciones del ADN, se
origina en el gen p53 perteneciente a la categora de genes supresores de tumores.
La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 que
bloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si
el ADN replicado tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 se encarga de la
muerte

celular

o apoptosis (muerte

celular

programada).

Resulta interesante sealar que aquellos frmacos anti cancergenos que actan alterando, de
alguna manera, la replicacin correcta del ADN requieren, para su completa efectividad, una p53
funcionante. Pueden, si esto se cumple, desencadenar la apoptosis de las clulas cancerosas
alteradas por el frmaco.

Existen otras importantes protenas reguladoras de la proliferacin celular, una de ellas es

la Rb (por el tumor de retina denominado rtinoblastoma) deriva del gen Rb, que tambin es
supresor

de

tumores.

Por otra parte, diversas protenas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores.
Las protenas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D (recuerde que esta
quinasa en su forma activa activa la pBR ) e impiden que el ciclo progrese de G1 a S .
Otro inhibidor de CDK, la protena p21 acta a lo largo de todo el ciclo celular.
La p21 est bajo el control de la denominada:
protena supresora de tumores, la hoy famosa p 53, que entre sus mltiples efectos pueden
mencionarse:

Control de la integridad del ADN

Terminacin correcta de las diferentes fases del ciclo

Detencin del crecimiento celular ( duplicacin celular ) o senescencia

Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe dao en el ADN o los sistemas de
control se desregulan.

5.

Esquema de las interacciones moleculares del ciclo celular.

Alteraciones con las protenas auxiliares:

La fosforilacin de la tirosina inhibe la divisin celular hasta la activacin de la Cdc 25, en un
proceso normal. Cuando se tiene un gen mutante para Cdc 25 (Cdc 25^-) la fosforilacin de la
tirosina seguir inhibiendo la divisin celular lo cual produce un aumento exagerado en el tamao
celular.
La funcin normal de la Wee1 es retardar la divisin celular hasta el momento necesario, ya que
est fosforila a la tirosina, la cual en este estado impide la divisin (rebasa los efectos de la CAK).
Cuando se tiene un gen para Wee1 mutante (Wee1^-) la protena no cumple su funcin, por lo
tanto brinda el paso demasiado rpido a la divisin celular, dando origen a clulas muy pequeas
por haber impedido el normal crecimiento de la clula durante la interfase.
Puntos de revisin inhibidores de cinasa y respuestas celulares:
Son mecanismos que detienen el progreso del ciclo celular si cualquier DNA cromosmico se daa
o si ciertos procesos crticos no se completaron en forma correcta, como la replicacin del DNA
durante la fase M. Una vez detectado el dao la clula puede emplear ese retraso para reparar el
dao o corregir el defecto en lugar de continuar a la etapa siguiente. Si el DNA est daado ms
de lo que puede repararse, es posible que el mecanismo de revisin transmita una seal que
conduce a la muerte de la clula potencialmente peligrosa (apoptosis).

6.

Explicar la funcin de los Telmeros, el proceso de Apoptosis, y la relacin

entre Regulacin y cncer.

TELMEROS:
Son secuencias repetitivas de ADN presentes en clulas eucariotas, situados especficamente en
los extremos de sus cromosomas, tambin se pueden ubicar en algunos procariotas.
Sus funciones son:

1.
Brinda estabilidad y proteccin a los cromosomas en sus extremos, esta proteccin es
hacerle frente a las exonucleasas celulares, a la unin de extremos no homlogos en la
recombinacin. Todo esto permite que el telmero brinde la integridad de los cromosomas
permitiendo la replicacin sin prdida de secuencias codificantes.
2.
Ser registrador del nmero de divisiones celulares, manteniendo un registro del nmero de
divisiones celulares.
3.
Suministra el mecanismo para replicar los extremos del ADN, mediante la telomerasa, la cual
aade repeticiones de hexmeros a los extremos 3, lo cual permite a la ADN polimerasa
completar la sntesis de la hebra opuesta.
APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA
Es una forma de muerte celular de los dos existentes, la otra es la necrosis, la apoptosis
desencadenad por seales celulares controladas genticamente. La apoptosis posee funciones
importantes en los organismos, ya que mediante de sta se destruyen las clulas daadas
genticamente, con lo cual se evita la formacin de enfermedades como el cncer.
Las causas de apoptosis se agrupan en dos, las cuales son: Fisiolgicas y Patolgicas
Fisiolgicas

Involucin de los tejido, que son dependientes de hormonas.

Muerte de clulas que han cumplido su finalidad

Eliminacin de linfocitos autorreactivos

Perdida de clulas en poblaciones celulares en proliferacin, etc.

Patolgicas:

Dao sufrido en el ADN

Lesiones celulares ocasionadas por infecciones

Atrofia de rganos parenquimatosos, luego de una obstruccin de sus conductos.

Mecanismos de la Apoptosis

Va mitocondrial de la apoptosis

Va de los receptores de muerte

Eliminacin de las clulas apoptsicas

Relacin de la Regulacin del ciclo celular y el cncer
Los medios de regulacin dentro del ciclo celular, representan mecanismos de control del proceso
de replicacin y reparacin del ADN, as como de la segregacin del material gentico. En los
procesos tumorales cancergenos, stos centros y sistemas de control (molculas reguladoras del
ciclo como las ciclinas, CDKs y APC/C) se encuentran alterados lo que provoca un descontrol y la
proliferacin excesiva de las clulas cancergenas.

7.

Explicar el significado biolgico de la mitosis y la meiosis.

En Mitosis:

El aumento del nmero de clulas permite en los organismos pluricelulares el

crecimiento, reparacin, regeneracin de tejidos, cicatrizacin de rganos y la
reproduccin en organismos unicelulares eucariotas.

Permite mantener constantes el nmero de cromosomas.

En Meiosis:

La distribucin aleatorio de los cromosomas en los gametos, lo cual permite la

existencia de la variabilidad gentica en organismos que presentan reproduccin
sexual.