30/03/2015

FARMACOLOGIA ESPECIAL
II. Quimioterapia das Infeces por Protozorios
MSc Edem Oliveira Milhomem

Contedo Programtico

MODULAR I

MODULAR II

Princpios de farmacologia antimicrobiana

Quimioterapia da Leishmaniose e Doena de Chagas
Quimioterapia da Giardase, Amebase e Tricomonase
Quimioterapia da Malria
Penicilinas, cefalosporinas e outros antibiticos -lactmicos
Aminoglicosdeos e outros antibacterianos
Farmacologia do processo inflamatrio: AINES
Farmacologia do processo inflamatrio: AIES
Quimioterapia da Tuberculose e Hansenase

MODULAR III

Frmacos Anti-helmnticos
Farmacologia das Infeces Fngicas
Farmacologia das Infeces Virais: Parte I e Parte II

HIV
Hepatites virais
Influenza

MSc Edem Oliveira Milhomem

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DOENA DE CHAGAS
TRIPANOSSOMASE AMERICANA

DOENAS DE CHAGAS

TRIPANOSSOMASE AMERICANA

Infeco causada pelo Trypanossoma cruzi

Afeta aproximadamente 15 milhes desde o Mxico at Amrica do Sul
Aparecimento de 50.000 a 200.000 novos casos / ano
Triatomneos hematfagos (moradias / pobreza), infeco laboratorial,
transfuses e transplantes
Forma crnica agressiva: cardiomiopatia, megaesfago, megaclon e
morte
MSc Edem Oliveira Milhomem

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DOENAS DE CHAGAS

TRIPANOSSOMASE AMERICANA

Apenas 20 30% progride com manifestaes clnicas

evidentes;
Doena reativa em imunossuprimidos (HIV, transplantes de
rgos, neoplasias);
Farmacoterapia da Doena de Chagas: limitao sobre a
disponibilidade de frmacos / doena negligenciada
MSc Edem Oliveira Milhomem

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Ciclo do T. cruzi
2. Transformao de tripomastigota em amastigota

Sistema
Fagoctimo
Mononuclear

10. Forma tripomastigota nas fezes do barbeiro,

1. Penetrao do tripomastigota em uma clula
apta a penetrar em clulas do hospedeiro mamfero
5. Forma tripomastigota circulante infecta novas clulas (5 1)
9. Forma epimastigota passa para
tripomastigota metacclico

3. Os amastigotas se multiplicam intensamente

dentro da clula
parasitada
(diviso
6. Triatomneo
(barbeiro)
fazbinria)
hematofagia
e
ingere
os
tripomastigotas
4. Formas amastigotas evoluem para tripomastigotas.
Rompimento da clula
infectada com liberao
destas ultimas.
7. Transformao
de tripomastigota
para epimastigota
no intestino
do inseto (barbeiro)
8. Forma epimastigota se multiplica
porposterior
diviso binria

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DOENAS DE CHAGAS

Farmacoterapia (incio da dcada de 70)

NIFURTIMOX

BENZONIDAZOL

(CDC EUA)

Laboratrio Federal de Pernambuco

(Fafepe)

(Lampit, da Bayer)

(Rochagan, da Roche)

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DOENAS DE CHAGAS

Farmacodinmica
NIFURTIMOX

BENZONIDAZOL

Ambos so ativados (pr-frmacos) por uma enzima

nitroredutase mitocondrial dependente de NADH
Radicais nitroaninicos que promovem a ao tripanocida:
- reduz o oxignio molecular (O2) on superxido (O2-)
- o on superxido captado pela enzima superxido
dismutase gerando perxido de hidrognio (H2O2) e radical
hidroxila (OH)
MSc Edem Oliveira Milhomem

DOENAS DE CHAGAS

Farmacodinmica

Os radicais formados levam vrios efeitos:

- ligao a lipdeos, protenas e ao DNA do T. cruzi
- ligaes covalentes com macromolculas (DNA e CYP 450)
CURIOSIDADE - BENZONIDAZOL*
Aumenta a fagocitose e lisa o T. cruzi atravs de um mecanismo
dependente de interferon-gama (IFN-)
Inibio do crescimento do T. cruzi atravs da enzima NADHfumarato redutase
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melhor tolerncia da dose

Reaes mais comuns:

- Hipersensibilidade (dermatite, febre, ictercia, anafilaxia)
- Nuseas, vmitos
- Mialgias, fraqueza, perda ponderal* (*pode interromper tratamento)
- Leucopenia e queda da produo de espermatozoides

DOENAS DE CHAGAS

Farmacoterapia

Terapia fortemente recomendada para pacientes que recebero

imunossupressor ou que so HIV +
Paciente fase crnica tardia (> 10 anos) com cardiopatia:
cura menos provvel / consenso geral de no tratar
Iniciar esquema de tratamento prontamente aps exposio ao
risco de infeco em acidentes laboratoriais ou por
transfuses de sangue
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DOENAS DE CHAGAS

Percentuais inferiores a 20% de

sucesso teraputico
na fase crnica da doena!!!

Farmacoterapia
NIFURTIMOX

BENZONIDAZOL

(CDC EUA)

Laboratrio Federal de Pernambuco

(Fafepe)

Ambos conseguem suprimir a parasitemia

(60 80% eficcia em fase aguda quebrar o ciclo de transmisso)
Elevada toxicidade para ambos tratamento prolongado
DESAFIO ATUAL
Desenvolvimento de prottipos com menor toxicidade (maior potncia
relao inversa dose empregada frente ao longo prazo do tratamento)
Publicaes recentes apontam para molculas (K777) inibidoras de uma
protease essencial do parasita, a cruzipana (estgio de desenvolvimento)
MSc Edem Oliveira Milhomem

QUIMIOTERAPIA DA DOENA DE CHAGAS: ESTADO DA ARTE E PERSPECTIVAS NO DESENVOLVIMENTO DE

NOVOS FRMACOS Luiz C. Dias e Marco A. Dessoy Departamento de Qumica Orgnica, Instituto de Qumica, Universidade Estadual
de Campinas, Cidade Universitria Zeferino Vaz, CP 6154, 13083-970 Campinas - SP, Brasil Jean Jerley N. Silva, Otavio H. Thiemann, Glaucius
Oliva e Adriano D. Andricopulo* Instituto de Fsica de So Carlos, Universidade de So Paulo, CP 780, 13560-970 So Carlos - SP, Brasil

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Correlaes clnicas
Inibidores contra a Doena de Chagas
A Doena de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, atinge vrias pessoas na
Amrica Latina. Os frmacos disponveis para o tratamento desta doena so
inapropriados, apresentam baixa eficcia e srios efeitos colaterais que limitam o seu uso.
Esse grave panorama torna urgente a descoberta de novos agentes quimioterpicos para o
tratamento seguro e eficaz da doena. A via glicoltica a principal forma de obteno de
energia de tripanosomatdeos. Um alvo molecular atrativo desta via bioqumica que
desempenha papel essencial no controle do fluxo glicoltico do Trypanosoma cruzi, a
enzima gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), foi selecionada neste
trabalho de Tese para estudos em biologia estrutural e qumica medicinal visando
identificao e planejamento de novos inibidores enzimticos. Neste contexto, triagens
biolgicas resultaram na identificao de compostos de origem natural e sinttica com
atividade inibitria in vitro frente GAPDH de T. cruzi, ampliando a diversidade qumica de
moduladores seletivos deste alvo.
GUIDO, R. V. C. (2008).
Planejamento de inibidores da enzima gliceraldedo 3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma
cruzi: biologia estrutural e qumica medicinal.
Universidade de So Paulo Laboratrio de Qumica Medicinal e Computacional.

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Os estudos de modelagem molecular revelaram aspectos estruturais relevantes para o

planejamento de inibidores seletivos da enzima GAPDH de tripanosomatdeos. Por fim,
uma estratgia de triagem virtual baseado na estrutura do receptor foi empregada para a
identificao de novos inibidores da GAPDH de T. cruzi, consistindo, entre outros, na
aplicao de filtros hierrquicos sucessivos envolvendo restries farmacofricas e
estudos de docagem molecular que resultaram na seleo de 35 candidatos a
inibidores da enzima-alvo.
Os trabalhos integrando estudos em qumica medicinal e biologia estrutural apresentados
nessa Tese de Doutorado significam importantes contribuies no desenvolvimento de

bases cientficas slidas para o planejamento de novos inibidores potentes e seletivos da

enzima GAPDH de T. cruzi, um alvo molecular de alta prioridade em nosso grupo de
pesquisa.
GUIDO, R.V. C. (2008).
Planejamento de inibidores da enzima gliceraldedo 3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi: biologia estrutural e
qumica medicinal.
Universidade de So Paulo Laboratrio de Qumica Medicinal e Computacional.

02/07/2014 07h44 - Atualizado em 02/07/2014 09h22

USP descobre substncia mais

eficaz no tratamento da doena de
Chagas
Medicamento atual causa efeitos colaterais e 40%
suspendem uso no incio.
Modificao qumica resultou em molcula menos txica
para as clulas.

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GIARDASE

GIARDASE

O PRIMEIRO PARASITA INTESTINAL HUMANO

O gnero Giardia inclui flagelados parasitos do

intestino delgado de mamferos, aves, rpteis e anfbios;
Possivelmente, o primeiro protozorio intestinal humano
a ser conhecido;
Encontrada em todo o globo, mas parece incidir mais em
regies de clima temperado (zonas tropicais).
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GIARDASE

O PRIMEIRO PARASITA INTESTINAL HUMANO

Sinnimos:
Giardia lamblia
Giardia duodenalis
Giardia intestinalis
Lamblia intestinalis

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Trofozota -

forma ativa, que se

alimenta
e
se
reproduz
muito
rapidamente, instalando a infeco em
pouco tempo.

Cisto -

forma de resistncia,
eliminado para o meio pelas fezes.

(na gua eles conservam a vitalidade por

dois meses ou mais)

GIARDASE

Reconhecida, atualmente, como um dos principais

parasitos humanos, principalmente, nos pases em
desenvolvimento (Brasil)

Nos EUA a infeco intestinal por protozorio

mais comumente descrita

A giardase uma das causas mais comuns de

diarreia entre crianas:

- M nutrio
- Retardo no desenvolvimento
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Aps ingerir o cisto etapa de desencistamento

inicia no pH do estmago (acidez)

CICLO BIOLGICO

Desencistamento finaliza
no duodeno e jejuno
10 a 100 cistos so suficientes
para iniciar a infeco

Comea a ser habitado

por trofozotos

influncia do pH intestinal / sais biliares

resposta imune local e
destacamento do trofozoto

Diviso binria longitudinal

O ciclo se completa pelo encistamento

do parasito e sua eliminao para o meio exterior
(baixo leo e principalmente no CECO!)

GIARDASE

SINTOMATOLOGIA

Espectro clnico diverso

Desde assintomticos at pacientes sintomticos (quadro de diarria)
OBSERVAO (o caso da diarria)
Pode ser do tipo diarria aguda, ou uma diarria persistente, com evidncia
de m-absoro e perda de peso, que muitas vezes no responde ao
tratamento especfico, mesmo em indivduos imunocompetentes!
MOTIVO DESSA EVOLUO CLNICA DIFERENCIADA
Essa variabilidade multifatorial, e tem sido atribuda a fatores associados
ao parasito (cepa, nmero de cistos ingeridos) e ao hospedeiro (resposta
imune, estado nutricional, associao com a microbita intestinal).
MSc Edem Oliveira Milhomem

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GIARDASE

SINTOMATOLOGIA

Na maioria das vezes, a infeco e ASSINTOMTICA

Portadores (mesmo assintomticos) podem ficar por at 6 meses

eliminando cistos pelas fezes !
Para os sintomticos: incubao pode ir de 1 a 3 semanas at seis!
QUADRO AGUDO
Diarria do tipo aquosa, de odor ftido, acompanhada de gases com
distenso e dores abdominais. Muco e sangue aparecem raramente nas
fezes.
Forma aguda dura poucos dias e seus sintomas iniciais podem ser
confundidos com aqueles das diarreias dos tipos viral e bacteriana.
MSc Edem Oliveira Milhomem

GIARDASE

Fatores mecnicos
Atapetamento de girdias no intestino;
Falta de absoro de nutrientes e
vitaminas lipossolveis pelo paciente;
Ocasiona uma diarreia intensa!

Ocorre m absoro de gordura e de nutrientes, como

vitaminas lipossolveis (A, D, E, K), vitamina B12, ferro e
lactose!
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GIARDASE

TRATAMENTO

MSc Edem Oliveira Milhomem

GIARDASE

FARMACODINMICA

SECNIDAZOL

TINIDAZOL

Assim como outros compostos imidazlidos possui atividade

antimicrobianas contra bactrias anaerbicas e protozorios;

Penetrao do frmaco no interior da clula do

microrganismo e subsequente destruio da cadeia de DNA
ou inibio de sua sntese:
- Queda da sntese de protenas
- Resulta em danos sobre a membrana e morte celular
MSc Edem Oliveira Milhomem

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GIARDASE

FARMACODINMICA

Age como um pr-frmaco: requer atividade redutiva do grupo

nitro (ganhar eltrons);

Toxicidade seletiva sobre patgenos anaerbicos e

microaerfilos (T. vaginalis, E. histolytica e G. lamblia) basea-se nas
diferenas do metabolismo energtico dessas clulas:

METRONIDAZOL

Sistema de transporte de eltrons (ferredoxinas pequenas

protenas Fe-S com potencial redox)

MSc Edem Oliveira Milhomem

GIARDASE

FARMACODINMICA
Doao de eltron
para o grupo nitro

Protenas Fe-S
(transporte e eltrons)

METRONIDAZOL

Obs.: nveis crescentes de O2 podem

inibir a atividade do metronidazol!
Ativao do
nitrorradical aninico

Leso de DNA e outras

organelas vitais (mitocndria)

MSc Edem Oliveira Milhomem

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GIARDASE

FARMACODINMICA

Toxicidade relatada / apenas raramente os efeitos so graves a

ponto de interromper o tratamento;

Mais comuns: cefaleia, nusea, boca seca e gosto metlico na boca;

Ocasionalmente: vmito, diarreia e desconforto abdominal;

Casos de interrupo: tonturas, vertigens, encefalopatia, convulses,

falta de coordenao, dormncia de extremidades, urticria e prurido
(hipersensibilidade).

METRONIDAZOL

MSc Edem Oliveira Milhomem

GIARDASE

METRONIDAZOL

FARMACODINMICA

Efeitos de toxicidade semelhantes ao dissulfiram em caso de uso

concomitante com bebidas alcolicas (USO DURANTE O
TRATAMENTO OU AT 3 DIAS APS):

Desconforto abdominal
Vmitos, rubores e cefaleia

No usar em conjunto com o dissulfiram!

MSc Edem Oliveira Milhomem

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GIARDASE

METRONIDAZOL

FARMACODINMICA

Nveis plasmticos do metronidazol podem ser elevados se o paciente

estiver em uso de cimetidina antagonista H2 anti-ulceroso
(inibio do metabolismo microssmico heptico);

Pesquisas apontam efeitos carcinognicos do metronidazol em

roedores e mutagnicos em bactrias.
No h evidncias de que as doses teraputicas provocariam o
mesmo em seres humanos!

Evidncias conflitantes sobre teratogenicidade em animais / uso

durante o 1 trimestre desaconselhado!
MSc Edem Oliveira Milhomem

GIARDASE

OUTRAS ORIENTAES PARA CONTROLE

Medidas de higiene e saneamento

- Educao sanitria e orientao de higiene pessoal
- Tratamento de gua
- Lavagem das mos
- Higienizao dos alimentos: os cistos so resistentes!
- A clorao ineficiente
(a fervura por cinco minutos destri os cistos)
- Artrpodes podem portar cistos.
MSc Edem Oliveira Milhomem

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AMEBASE

AMEBASE
Infeco causada por um protozorio que se apresenta em
duas formas: cisto e trofozoto.
Esse parasito pode atuar como comensal ou provocar
invaso de tecidos, originando, assim, as formas
intestinal e extra-intestinal da doena.
O quadro clnico varia de uma diarria aguda e
fulminante, de carter sanguinolento ou mucide,
acompanhada de febre e calafrios, at uma forma branda,
caracterizada por desconforto abdominal leve ou
moderado, com sangue ou muco nas dejees.
MSc Edem Oliveira Milhomem

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AMEBASE
Estima-se que mais de 10% da populao mundial est
infectada por E. dispar e E. histolytica, que so espcies
morfologicamente idnticas, mas s a ltima patognica, sendo a
ocorrncia estimada em 50 milhes de casos invasivos/ano.

Em pases em desenvolvimento, a prevalncia da infeco

alta, sendo que 90% dos infectados podem eliminar o
parasito durante 12 meses.
MSc Edem Oliveira Milhomem

AMEBASE
Infeces so transmitidas por cistos atravs da via fecaloral. Os cistos, no interior do hospedeiro humano, se
transformam em trofozotos.
A transmisso mantida pela eliminao de cistos no
ambiente, que podem contaminar a gua e alimentos.
Sua ocorrncia est associada com condies inadequadas
de saneamento bsico e determinadas prticas sexuais.
MSc Edem Oliveira Milhomem

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Puerprio - fase ps-parto

Peritonite - inflamao do peritnio
(membrana nas paredes abdominais)
Tiflite inflamao do ceco

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Colecistite - inflamao da vescula biliar.

Amebase pleuro-pulmonar
Nas infeces dos pulmes e pleuras h febre, dor torcica no lado direito,
tosse e expectorao que ora lembra suco de tomate, ora chocolate ou
gelatina. Mas muda de cor se houver infeco bacteriana.
Em metade dos casos h tambm amebase heptica.

Abscesso cerebral amebiano

As localizaes cerebrais podem simular abscessos piognicos ou serem
completamente inespecficos.
A suspeita do diagnstico em geral s ocorre quando precedido de
quadros intestinais, hepticos ou pulmonares.
Muitos desses pacientes foram vistos na fase terminal da amebase heptica
ou da amebase pulmonar. A morte sobrevm poucos meses depois da
hospitalizao, tendo a autpsia revelado a presena de leses hepticas em
todos os casos.

Prof. Edem Oliveira Milhomem Filho

Farmacutico Generalista

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AMEBASE

TRATAMENTO

MSc Edem Oliveira Milhomem

AMEBASE

TRATAMENTO

MSc Edem Oliveira Milhomem

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AMEBASE

TRATAMENTO

MSc Edem Oliveira Milhomem

TRICOMONASE

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NO PATOGNICA
Isolado em um nico paciente
Sem muita certeza do assunto

NO PATOGNICA
Cavidade bucal humana
Cavidade bucal de chimpanzs e macacos

NO PATOGNICA
TGI humano

PATOGNICA

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TRICOMONASE
Incontestavelmente classificada como uma DST
O T. vaginalis transmitido atravs da relao sexual e pode
sobreviver por mais de uma semana sob o prepcio do homem
sadio, aps o coito com a mulher infectada;
O homem o vetor da doena: com a ejaculao, os
parasitas presentes na mucosa da uretra so levados a vagina
pelo esperma;
Qualquer outras forma de transmisso no-sexual rara. A
tricomonase neonatal em meninas adquirida durante o parto.
MSc Edem Oliveira Milhomem

CICLO
DE VIDA

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TRICOMONASE
Responsvel por 1/3 de todas as vaginites;
H 200 milhes ou mais de pessoas infectadas no
mundo (aproximadamente 3 milhes de mulheres / ano
nos EUA);
Em geral o homem o portador assintomtico e
disseminador do parasito;
Parasito sobrevive: 3h na urina coletada / 6h no smen
ejaculado / 24h em toalhas e panos midos
MSc Edem Oliveira Milhomem

aumento do n de mices

dor durante ato sexual

dor e dificuldade de urinar

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TRICOMONASE

TRATAMENTO

Metronidazol a melhor escolha, mas pesquisas apontam

um nmero frequente de fracassos (organismos resistentes);
Tinidazol usado com sucesso em doses maiores nos casos
de resistncia ao metronidazol;
Um prottipo chamado nitazoxanida tem demonstrado boa
atividade, mas ainda encontra-se em fase de testes.
MSc Edem Oliveira Milhomem

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TRICOMONASE

TRATAMENTO

Metronidazol a melhor escolha, mas pesquisas apontam

um nmero frequente de fracassos (organismos resistentes);
Tinidazol usado com sucesso em doses maiores nos casos
de resistncia ao metronidazol;
Um prottipo chamado nitazoxanida tem demonstrado boa
atividade, mas ainda encontra-se em fase de testes.
MSc Edem Oliveira Milhomem

TRICOMONASE

TRATAMENTO

Metronidazol cura em mais de 90% dos casos, tanto em

homens como em mulheres:
- 2g (dose nica) por via oral
Tinidazol tambm possui boa resposta (equivalente ou
melhor que o metronidazol)
- 2g (dose nica) por via oral

MSc Edem Oliveira Milhomem

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TRICOMONASE
TRATAMENTO
Os casos de falha (resistncia do organismo e retratamento)

A maior parte dos casos pode ser tratada com sucesso com a
administrao de uma segunda dose de 2g ao paciente e seu
parceiro sexual;
Alm do tratamento V.O., uso de gel tpico (0,75% de
metronidazol), ou de supositrio vaginal (500 1000mg)
elevam a concentrao do frmaco e produzem boa resposta
nos casos refratrios da doena.
MSc Edem Oliveira Milhomem

TRICOMONASE

OBSERVAO

Tratamento simultneo para parceiros

sexuais, mesmo que a doena tenha sido
diagnosticada em apenas um dos
membros do casal !

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PESQUISA

Diferentes tipo de Leishmaniose em humanos

Mecanismo fisiopatologia

Frmacos e seus mecanismos de ao

REFERNCIAS
http://www.agencia.fiocruz.br/doen%C3%A7a-de-chagas
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/doencas_infecciosas_parasitaria_guia_bolso.pdf
BRUTON, L. L.; BRUCE, A. C.; KNOLLMANN, B. C. As Bases Farmacolgicas da
Teraputica de Goodman e Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
SEO VII CAPTULO 50

FIM
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