Farmacoterapia 2006

Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

Los modelos farmacocinticos/farmacodinmicos (PK/PD) aplicados

al uso racional de los antimicrobianos
Introduccin
El incorrecto empleo de los agentes antimicrobianos ha favorecido el desarrollo de
microorganismos resistentes y esa resistencia se ha propagado a otras poblaciones de
microorganismos poniendo en peligro a seres humanos y animales, incluyendo aquellos
individuos que no fueron previamente expuestos a los agentes antimicrobianos.
Entre los usos incorrectos que contribuyen al desarrollo de la resistencia bacteriana se incluyen
los regmenes de dosificacin inapropiados (dosis, intervalo entre dosis, duracin del
tratamiento, va y condiciones de administracin).
Una terapia racional con antibiticos necesita regmenes de dosificacin ptimos, no solo para
garantizar la eficacia clnica del tratamiento sino tambin para minimizar la seleccin y la
diseminacin de cepas de microorganismos patgenos resistentes.
La farmacocintica (PK) es una herramienta empleada para describir y predecir las
concentraciones de un frmaco en los diferentes lquidos biolgicos (comnmente el plasma)
que combinada con la informacin farmacodinmica (PD), por ejemplo; sensibilidad de los
microorganismos patgenos a los antibiticos, contribuye al desarrollo de modelos
farmacocinticos/farmacodinmicos (PK/PD) con el objeto de mejorar la eficiencia del uso de
los agentes antimicrobianos.
El logro de esta metodologa es; describir, predecir y en lo posible comprender la evolucin
temporal del efecto antibitico en funcin de la dosis administrada.
En resumen; los modelos PK/PD se integran con los datos de variacin intra e inter-individual
con el fin de optimizar los regmenes teraputicos.
El objetivo de este captulo es mostrar las limitaciones de los clsicos parmetros empleados
para la seleccin de los regmenes de dosificacin de antimicrobianos y demostrar las ventajas
de esta nueva metodologa.
La principal contribucin de los modelos PK/PD a la teraputica antibitica es la de minimizar el
desarrollo de resistencias. En el presente captulo se har referencia a la terapia antibitica de
grmenes localizados en los fluidos extracelulares donde, el intercambio de los frmacos con el
plasma no se halla impedido por barreras biolgicas.

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Como se determina un rgimen de dosificacin para un antibitico

De manera opuesta a los frmacos que actan modificando los sistemas fisiolgicos del
hospedador, la accin de los frmacos antibacterianos solo puede ser investigada en animales
que han sido infectados espontnea o experimentalmente.
De una manera ideal, las dosis de los agentes antimicrobianos para casos clnicos concretos
deberan ser establecidas explorando la respuesta clnica de una amplia variedad de dosis, que
incluyeran desde las sub-teraputicas hasta aquellas capaces de producir manifestaciones
txicas. Sin embargo esto es muy difcil de llevar a la prctica, en primer lugar por el costo que
este tipo de estudios tiene, y en segundo lugar por razones ticas.
Por otra parte, los resultados clnicos obtenidos con esa metodologa involucran un enorme
nmero de factores relacionados al hospedador y a las bacterias, que no pueden ser totalmente
controlados en un ensayo experimental in vivo.
Otro problema que se debe enfrentar a la hora de evaluar un ensayo clnico de la eficacia de un
antimicrobiano in vivo, es que muchos ensayos presentan uno a o varios defectos o limitaciones
en su diseo experimental, lo que imposibilita extrapolar los resultados obtenidos a la poblacin
de individuos.
Un anlisis de los ensayos experimentales de eficacia antibitica realizado en el ao 1992 de la
eficacia de antimicrobianos sobre enfermedades respiratorias de bovinos que se hallaban en
condiciones de feed-lot, demostr que de 107 ensayos experimentales, todos con excepcin de
10 debieron ser excluidos por presentar defectos en su diseo experimental.
Esto no quiere decir que los resultados obtenidos hayan sido errneos o intiles. Ocurri que
los diseos experimentales solo fueron concebidos para el estudio de situaciones muy
concretas cuyos resultados solo pueden ser aplicados en la resolucin de situaciones similares
y no pueden ser extrapoladas a la poblacin en general. Casos similares ocurrieron con
ensayos clnicos realizados en cerdos y seres humanos.
Eficacia clnica experimental y extrapolacin a la poblacin
El logro de una terapia antibitica, no solo es garantizar el xito clnico, sino tambin lograr la
cura bacteriolgica total.
Si la erradicacin del agente infeccioso no se produce (mastitis-endometritis puerperal), las
bacterias que fueron menos sensibles a la accin del antimicrobiano (grmenes resistentes)
sern las responsables de comenzar la recolonizacin del medio luego de la finalizacin de la

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terapia y de esa manera una llegar a ser predominante una poblacin bacteriana mas
resistente.
Por otra parte, es imperativo discutir si el xito clnico es el principal parmetro para comparar la
eficacia de un antibitico o si por el contrario es necesario evaluar el esquema posolgico que
garantice la cura bacteriolgica.
Si la eficacia de un antibitico se mide a travs de la respuesta sintomtica (eficacia clnica), la
respuesta de antibiticos y regmenes posolgicos con excelente actividad antibacteriana,
nunca ser mayor que la anticipada por la respuesta clnica.
Por el contrario, cuando tanto el frmaco como los regmenes posolgicos presentan una
actividad antibacteriana que no es muy buena, la mayor o menor eficacia no puede conocerse
solamente por la remisin del cuadro clnico.
Por ejemplo; ha sido documentado que en casos de otitis media en nios, el xito clnico fue del
89% cuando se logr la erradicacin bacteriana en el 100% de los casos, mientras que un xito
clnico del 71% se observ con tan solo una erradicacin bacteriana del 27%, tal como se
presenta en la siguiente figura.
Cura bacteriana

100

Cura clnica

Respuesta %

80
60
40
20
0

Este resultado sugiere que el xito clnico podra haberse obtenido con o sin tratamiento
antibitico; por ejemplo el empleo de un placebo.
La falta de sensibilidad de los ensayos clnicos para discriminar entre los buenos y los malos
antibiticos o de los buenos y los malos esquemas posolgicos para un buen antibitico ha sido
bien ilustrada en un estudio de falla de la teraputica antibitica en esta enfermedad.
Se ha visto que dos antibiticos diferentes en trminos de su falla teraputica expresada en %
de casos; Cefaclor (32%) y Cefuroxime acetil (15%), mostraron similares porcentajes de efecto
clnico 4% y 9% respectivamente.
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La eficacia del ceftiofur en el tratamiento de un cuadro de colibacilosis experimental en cerdos

neonatos expresando la respuesta como % de mortalidad versus % de cura bacteriana se
presenta en la siguiente figura.
Mortalidad
Cura bacteriana

Respuesta %

100
80
60
40
20
0
10

2
32
4
0.5
16
Dosis (mg/kg)

564

Los lechones infectados con E. colli, fueron tratados por va oral con ceftiofur a la dosis de 64
mg/kg. La dosis mas baja (0.5 mg/kg) redujo la mortalidad, pero excluyendo al grupo placebo,
no se hallo diferencia en el porcentaje de mortalidad en las dems dosis (0.5 a 64 mg/kg). En
contraste, la cura bacteriana mostr una significativa relacin dosis efecto.
Este ejemplo ilustra la falla de la respuesta clnica (en este caso la mortalidad) para discriminar
la dosis teraputica eficaz, teniendo cada una de ellas una diferente eficacia en trminos de
erradicacin bacteriana.
Empleando la respuesta clnica, sera necesario realizar ensayos clnicos en al menos 900
individuos para poder discriminar estadsticamente la conveniencia de uno u otro antibitico.
Por el contrario, si se tuviere en cuenta solamente la cura bacteriolgica, solo sera necesario
realizar ensayos clnicos en 200 individuos.
La falta de sensibilidad de los ensayos clnicos para hallar el mejor rgimen de dosificacin en
trminos de cura bacteriolgica como prerrequisito para minimizar el riesgo de aparicin de
resistencia bacteriana abre la puerta para investigar la eficacia antibitica usando los modelos
PK/PD.
El paciente no es una caja de petri
Las comprobaciones realizadas in vitro de la actividad antimicrobiana de un antibitico, no
bastan para establecer su ndice de efectividad en la aplicacin clnica.

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

Una teraputica antimicrobiana debe basarse, adems en las propiedades farmacodinmicas

del frmaco, su potencialidad txica, las vas de administracin, la ubicacin y la severidad de la
infeccin y las condiciones orgnicas del paciente al que est destinado.
El grado de actividad antimicrobiana nunca debe ser la nica base para su empleo. Son
razones igualmente importantes su potencial para producir efectos indeseables, la facilidad y la
va de administracin, el tipo de paciente a quien se est medicando y al perodo de tiempo el
cual se requiere.
Debe tenerse presente que pacientes con infecciones aparentemente similares reaccionan a la
teraputica antibitica en forma diferente. En este sentido las enfermedades subyacentes tales
como trastornos hepticos o renales, requieren modificaciones de la dosis o cambios de
frmacos.
Evidencia de la relacin PK/PD
La relacin entre la exposicin del antibitico, velocidad de muerte y posible crecimiento de las
bacterias con concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) crecientes pueden ser examinadas en
sistemas in vitro que imitan las concentraciones plasmticas de dichos frmacos en las
especies animales.
Estos modelos han sido empleados para determinar los parmetros farmacocinticos (ABC,
Cmax, o tiempos de concentraciones superiores a la CIM (t > MIC), los cuales se correlacionan
mejor con la actividad antibacteriana y son predictivos de una posible emergencia de resistencia
bacteriana.
En Medicina Veterinaria, la respuesta del Staphylococcus aureus en la simulacin del perfil
farmacocintico de la penicilina en fluidos intestinales de oveja fue obtenida con un modelo
farmacodinmico in vitro.
La principal limitacin de los modelos in vitro es que estos simulan la infeccin pero ni tienen en
cuenta el papel del sistema inmunolgico del animal hospedador.
Empleando un modelo de caja tisular, los fluidos inflamatorios (exudados) y no inflamatorios
(trasudados) pueden ser colectados y la actividad antibacteriana puede ser medida ex vivo
durante un perodo de incubacin de 24 horas, permitiendo la estimacin del ABC 24h
correspondiente a la bacteriostasis (ausencia de cambios en el conteo bacteriano) y la actividad
antibacteriana (reduccin del conteo bacteriano en un 99.9%) o la erradicacin total de la
poblacin bacteriana.

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

En la siguiente tabla se presentan los valores ex vivo de ABC24h/CIM para la danofloxacina en el

suero de especies rumiantes.
ABC24hr/CIM
Bacteriosttico
Bactericida
Eliminacin

Especies
Cabra

Ternero

Oveja

15.9 2.0

17.8 1.7

22.3 1.7

Camello

18.1 1.9

20.2 1.7

29.6 2.5

21.2 3.7

33.5 3.5

28.7 1.8

52.4 8.1

68.7 15.6

17.2 3.6

La danofloxacina fue administrada por va intramuscular en cada una de las especies a un a

dosis de 1.25 mg/kg. La actividad antibacteriana ex vivo fue evaluada mediante conteo
bacteriano luego de un perodo de incubacin de 24 hr. Los patgenos estudiados fueron
Mennheimia haemolytica o E. colli.
La relacin entre el ndice ex vivo ABCI24hr en suero y el logaritmo decimal de la diferencia en el
conteo bacterinano fue modelizado por el modelo sigmoideo de Hill.
El valor de ABCI24hr para actividad bactericida y bacteriosttica fueron aquellos que resultaron en
la reduccin del 99.9% de la poblacin bacteriana y en la ausencia de modificaciones en el
conteo respectivamente. El valor de ABCI24hr fue definida como el menor valor que result en el
mximo efecto antibacteriano.
Al igual que las investigaciones llevadas a cabo in vitro, estos experimentos ex vivo no toman
en cuenta la participacin de los mecanismos de defensa humorales del individuo hospedador.
Sin embargo, este modelo fue validado para la danofloxacina en terneros comparando los datos
obtenidos ex vivo con los hallazgos obtenidos in vivo en un modelo de neumona en terneros.
Modelos de ratones con infeccin pulmonar (Klebsiella pneumoniae) han sido empleados para
describir la curva dosis-respuesta y generar y discriminar parmetros cuantitativos del efecto
antibitico in vivo.
En otro experimento, ratones neutropnicos fueron inoculados y tratados con uno de una amplia
variedad de regmenes de dosificacin (variando la dosis y el intervalo entre administraciones)
minimizando la interdependencia entre los parmetros farmacodinmicos estudiados (t >CIM),
AUC/CIM y Cmax/CIM. Estos ratones fueron sacrificados en forma serial y el nmero de
bacterias remanentes en los tejidos infectados se correlacionaron con los diferentes perfiles de
concentracin plasmtica.
En estos modelos de animales de laboratorio, se han propuesto diferentes ndices PK/PD para
antibiticos con actividad tiempo dependiente y con actividad concentracin dependiente.

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

Los antibiticos -lactmicos presentan un escaso efecto post-antibitico (EPA) y una mnima
actividad concentracin-dependiente, con una actividad bactericida ptima cuando su
concentracin supera un umbral de aproximadamente 4 x CIM, lo que sugiere que la
persistencia de concentraciones que exceden la CIM (t >CIM) es el principal parmetro PK/PD
para determinar su eficacia in vivo.
De esta manera, la dosis diaria de ceftazidime necesaria para prevenir la muerte en el 50% de
los animales es de 1.5 mg/kg administrada en una infusin continua y de 24.4 mg/kg
administrada de manera intermitente con un intervalo entre administraciones de 6 horas.
Este parmetro PK/PD (t >CIM) es el que mejor correlaciona la eficacia de la clindamicina y los
macrlidos.
El intervalo entre administraciones parece ser de menor importancia para la eficacia de los
aminoglucsidos y las quinolonas.
En modelos realizados con animales de laboratorio, estos antibiticos mostraron una actividad
antibacteriana asociada a la concentracin, de manera que los regmenes de dosificacin
deben procurar obtener elevadas (y seguras) concentraciones plasmticas.
En estos casos, la relacin Cmax/CIM y/o ABC/CIM son los principales parmetros PK/PD que
correlacionan mejor la eficacia antimicrobiana, aunque Cmax/CIM puede llegar a ser ms
relevante en infecciones donde el riesgo de resistencia es mayor.
La eficacia de los aminoglucsidos y las quinolonas se correlaciona con elevadas (y seguras)
dosis administradas a intervalos espaciados y a su EPA, el cual previene el crecimiento
bacteriano cuando los niveles plasmticos caen por debajo de la CIM.
Aunque las tetraciclinas no presentan una actividad antibacteriana concentracin-dependiente,
la relacin ABC/CIM es el principal parmetro PK/PD que correlaciona la eficacia teraputica de
esta clase de agentes antimicrobianos.
ndices PK/PD predictivos de la eficacia de la fraccin libre de antimicrobianos
Muchos patgenos de inters clnico se localizan en el espacio extracelular y la biofase de los
antibiticos es el lquido extracelular.
La limitante del plasma extracelular es su difcil acceso para realizar mediciones de
concentraciones de antibiticos. Pero tambin es cierto que no existe una barrera que impida la
difusin de los frmacos, por lo que las concentraciones de frmaco no unido a protenas en
plasma (libre) es aproximadamente la misma que la concentracin del frmaco libre en el
espacio extracelular.

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

La penetracin del frmaco libre hacia el espacio extracelular es completa sin tener en cuenta el
grado de unin a las protenas plasmticas, lo cual hace que las concentraciones totales en
plasma (unida + libre) sean de utilidad y no se requiera del conocimiento del grado de unin a
protenas.
La concentracin del frmaco libre en plasma es el mejor dato para predecir el xito clnico
cuando existe una barrera para la difusin del frmaco (sistema nervioso central, ojo, prstata),
es en estos casos que las concentraciones plasmticas totales sern de menor utilidad para
predecir las concentraciones del frmaco en el sitio de accin.
De manera similar, puede existir una discrepancia entre las concentraciones de antibiticos en
plasma y aquellas en la biofase si el equilibrio entre las concentraciones libres entre plasma y el
sitio infectado -el cual normalmente se produce con rapidez- se halla alterado por un reducido
flujo sanguneo como ocurre en el caso de abcesos, shock, fragmentos de hueso secuestrados
entre otros. La forma en que un antibitico accede a la biofase se representa en la siguiente
figura.

Plasma
Unido

Libre

Lquido
intersticial
Biofase para la
mayora de los
patgenos de inters
veterinario

Libre

Cerebro, retina, prstata

Unido
Libre
Barrera tisular

Biofase de patgenos
intracelulares obligatorios o
facultativos

Clula

Fagosoma
Fagosom

Libre

Unido

a
Unido
Libre
Fagolisosoma

Muchas bacterias se localizan en los lquidos extracelulares (plasma y lquido intersticial). La

forma libre del frmaco circula en plasma y es la nica fraccin que puede acceder al lquido
intersticial a travesando los poros de los capilares para combatir una infeccin debida a un

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patgeno extracelular. De esta manera, un antibitico tendr accin antibacteriana si su

concentracin libre excede la CIM.
Algunos tejidos presentan una permeabilidad limitada a nivel capilar o presentan mecanismos
que expulsan el frmaco fuera del citoplasma. Esto impide la acumulacin de los frmacos en
ciertos tejidos.
Un ejemplo de ello es la barrera hematoenceflica, de manera que solo los frmacos muy
liposolubles pueden atravesar esas barreras biolgicas como por ejemplo las quinolonas.
La perfusin sangunea tambin puede ser un factor limitante como ocurre con los abcesos.
Algunas bacterias pueden alojarse dentro de las clulas en forma obligatoria o facultativa.
Dentro de las clulas como por ejemplo los neutrfilos, son posibles diferentes sitios de
localizacin (citosol, fagosoma, fagolisosoma), dentro de los cuales las concentraciones del
antibitico pueden ser muy diferentes.
Los macrlidos por ejemplo son atrapados en los fagolisosomas, dentro de los cuales existe un
pH cido (alrededor de 4 o 5) y esto confiere a la clula una elevada concentracin.
Sin embargo la potencia antibacteriana de los macrlidos es pH dependiente, ya que su
actividad es muy baja o casi nula a pH cido, por lo tanto una elevada concentracin local de
este antibitico no es sinnimo de elevada actividad antibitica.
La unin a las protenas plasmticas para algunas clases de antibiticos (aminoglucsidos, y
algunas fluoroquinolonas) es baja y las concentraciones totales medidas en plasma pueden ser
consideradas similares a las concentraciones libres en la biofase.
Por el contrario, cuando la unin a las protenas es muy importante, como cuando la fraccin
libre es menor al 20% del total, una correccin de las concentraciones totales por el factor de
unin a protenas sera conveniente.
Es importante recordar que el nivel de concentraciones plasmticas libres es controlado
solamente por el aclaramiento corporal o clearance.
Por lo tanto, incluso cuando la fraccin de frmaco libre se incremente como en el caso de
desplazamiento o bajo nivel de protenas plasmticas, esto no significa que un mayor nivel de
frmaco estar disponible para su distribucin y su accin.
La influencia de la unin a protenas sobre la concentracin libre de frmaco (Cplibre) y la
fraccin libre (fl) sobre un frmaco con elevado coeficiente de extraccin se presenta en la
siguiente figura.

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In vitro
sistema cerrado

In vivo
sistema abierto

Ecuacin de trabajo Cplibre fl Cp total

Si fl

Ecuacin estructura l fl

Cplibre

Cplibre
Cplibre

Bmax Cplibre
Cptotal Cp
libre
Kd Cplibre

Si fl

Cptotal

Dimetro de inhibicin

Efecto

1.0
0.5

Cptotal

fl = 0.2

0.2

fl = 0.4

Cplibre

Tiempo

% Frmaco unido a protenas

Interaccin competitiva

El impacto de la unin a las protenas plasmticas sobre la actividad antibacteriana produce

confusin porque la relacin entre la concentracin libre (Cplibre) y la concentracin total (Cptotal)
del antibitico son totalmente diferentes in vitro (sistema cerrado) que in vivo (sistema abierto).
La Cplibre es la nica fraccin de frmaco activo ya sea en condiciones in vitro que in vivo.
En condiciones in vitro, la CIM es medida sobre la forma libre del antibitico, es decir que este
se encuentra completamente en su forma activa. Pero si la CIM es medida en una matriz donde
es posible la unin del frmaco a protenas plasmticas, solo la fraccin libre es activa y los
efectos (dimetro de inhibicin) disminuyen a medida que la unin se incrementa.
En un sistema in vitro, una disminucin de la fraccin libre (fl) es sinnimo de una disminucin
de la Cplibre.
En un sistema in vivo, la situacin es totalmente diferente, ya que un incremento en el valor de fl
no es sinnimo de un incremento en el valor de Cplibre sino una disminucin de la concentracin
plasmtica total (Cptotal). La Cplibre es ahora la variable independiente que controla la Cp total a
travs de la mxima capacidad de unin de las protenas (Bmax) y de la constante de
asociacin (Kd). Esto es de suma importancia para el monitoreo del antibitico como Cp total
mediante tcnicas analticas.

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En el caso de producirse un desplazamiento competitivo, esto solo ocasionar un incremento

temporal de las Cplibres, ya que la pequea cantidad de antibitico desplazada de las protenas
ser rpidamente eliminada o distribuida al tiempo que la fraccin libre se incrementar.
En Medicina Veterinaria existe una enorme inclinacin por reportar para muchos antibiticos
particularmente macrlidos concentraciones tisulares totales y argumentar que ese nivel de
frmaco en tejidos se correlaciona mejor con la eficacia del mismo ms que con su
concentracin plasmtica.
Sin embargo, este punto de vista ha cambiado, ya que la concentracin de un frmaco en el
tejido que fuera determinada luego de la homogeneizacin del mismo, puede ser muy diferente
de la que se hallaba presente en la biofase segn su localizacin sea extra o intracelular.
Parmetros PK/PD; una presentacin analtica
Han sido propuestos varios ndices PK/PD para predecir el xito o la falla de una terapia
antibacteriana. Sin embargo, solo tres parecen ser suficientes para predecir la eficacia
antibitica:
-

t >CIM (tiempo teraputico), cuando la eficacia de los antibiticos es tiempodependiente.

ABCI (aunque tambin ABC/CIM) y Cmax/CIM (relacin inhibidora), cuando la eficacia

de los antibiticos es concentracin-dependiente.

Se dice que tanto ABCI, ABC/CIM, Cmax/CIM y t >CIM son ndices PK/PD de eficacia porque
ellos comprenden a parmetros farmacocinticos (ABC, t >CIM, Cmax) y un parmetro
farmacodinmico; la CIM.
Todos estos ndices permiten el diseo de regmenes teraputicos basados en un doble
enfoque;
-

susceptibilidad microbiolgica.

variabilidad de la disposicin farmacocintica del agente antibacteriano.

Una de las principales desventajas de la CIM, es que la misma se establece sobre un esquema
de dilucin 1:2, lo cual acarrea una imprecisin del 100%.
Esto ha estimulado a varios investigadores a introducir el concepto de valor promedio de la CIM
(CIMP) para reemplazar al valor de la CIM.
El valor de CIMP corresponde al valor intermedio entre el valor de la CIM y el valor de la
concentracin en la dilucin inmediata anterior. Este valor sera ms confiable en el momento
de estimar el ndice de eficacia.

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Aunque la CIM90 es el valor estndar, la CIM50 es ms fcil de calcular y ha sido sugerido como
un parmetro farmacodinmico razonable para evitar la administracin de dosis excesivas de
antibiticos.
El ABCI, es el rea bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo desde el
tiempo cero hasta que las concentraciones plasmticas caigan por debajo de la CIM dividida por
la CIM, por lo que el ndice ABCI considera solamente el perodo en donde la actividad
antimicrobiana est presente.
En la siguiente figura se presenta el clculo de los principales ndices PK/PD para una CIM de
0.6 g/ml.
1.6

Cmax = 1.48 g/ml

1.4
1.2
1
0.8

CIM = 0.6 g/ml

0.6
0.4
0.2
0
0

t1

t >CIM

12

18

24

t2

ABCI = 18 hr
CIM = 0.6 g/ml

ABC/CIM = 22.9 hr
Cmax/CIM = 2.47
t > CIM = 577 min (9,61 hr)

El ABCI considera el ABC entre los tiempos uno (t 1) y dos (t2) que corresponde al rea
sombreada. Todos estos ndices deberan ser establecidos bajo condiciones de equilibrio
estacionario durante un intervalo de 24 hr.
Estos datos fueron simulados con un modelo de un compartimiento (Vd = 1.5 l/kg) con una
velocidad de absorcin (ka) de 0.006 hr-1 con una velocidad de eliminacin (kel) de 0.004 hr-1 con
un tiempo de latencia de 1 hr. La dosis fue de 5 mg/kg.

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El valor del ABCI debera ser calculada en estado de equilibrio estacionario sobre un perodo de
24 horas. Con frecuencia, este parmetro es reportado en la literatura como una cifra
adimensional (por ejemplo 125 o 250), pero tanto la ABCI como la ABC/CIM tienen actualmente
la dimensin de tiempo y decir que el ABCI debera ser de 125 horas para optimizar la eficacia
antimicrobiana, equivale en la prctica a decir que el promedio de concentraciones plasmticas
durante un intervalo de 24 horas debera se de 5 veces el valor de la CIM.
Hay que recordar que al ABC es determinada solamente por el clearance (Cl) y la
biodisponibilidad (F) y que solo deben ser consideradas las concentraciones de frmaco libre
(no las totales).
Una dosis de mantenimiento para obtener una valor de ABCI (o ABC/CIM) determinado puede
ser fcilmente estimada empleando la siguiente ecuacin general.

Dosis diaria

ABCI CIM Cl dias

fl F% 24h

donde el ABCI (o ABC/CIM) es el ndice de referencia, la CIM corresponde al patgeno

correspondiente, Cl es clearance total expresado en das, fl es la fraccin libre o no unida a
protenas (valores de 0 a 1).
Esta ecuacin puede ser simplificada ignorando el factor fl cuando la fraccin libre es la
dominante, como en el caso de los aminoglucsidos y tambin el factor F% cuando se
administra el frmaco por la va intravenosa (F=1).
Por el contrario, para antibiticos cuya unin a protenas es considerable, el factor fl debe ser
tenido en cuenta. La ventaja de este mtodo es que puede emplearse un nico valor de ABCI
para todos los antibiticos de una clase dada, cualquiera sea el grado de unin a protenas de
los mismos.
La relacin inhibidora (Cmax/CIM) es otro ndice PK/PD. La Cmax es un parmetro hbrido
cuyo valor est influido por el clearance (Cl) y la biodisponibilidad sistmica (F) tanto como por
las constantes de absorcin (ka) y eliminacin (kel) respectivamente.
De esta manera Cmax/CIM refleja mucho mejor que ABC/CIM las elevadas concentraciones
obtenidas en plasma, lo cual es de suma importancia si la obtencin rpida de elevadas
concentraciones son necesarias para optimizar la eficacia antimicrobiana y minimizar la
aparicin de resistencia bacteriana.

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El tiempo teraputico (t >CIM) se estima por simple inspeccin visual de la curva de

concentraciones plasmticas simulada y se expresa generalmente como un porcentaje del
intervalo entre dosis.
Desde un punto de vista farmacocintico es un ndice ms complicado de estimar porque su
valor est determinado por el valor de la semivida terminal, la cual es un parmetro hbrido que
involucra tanto el clearance plasmtico, el volumen de distribucin o la constante de la
velocidad de absorcin (en formulaciones de lenta liberacin en las cuales un fenmeno de flipflop es operativo).
Todos estos ndices han sido validados por varios procedimientos que incluyeron simulaciones
por computadora como por meta-anlisis de ensayos clnicos. Todos los mtodos hallaron que
los diferentes ndices se hallaban altamente correlacionados y fue difcil establecer cual de los
ndices PK/PD no fue realmente informativo, ya que los tres (t >CIM, AUCI y Cmax/CIM) se
incrementan cuando se incrementa la dosis.
Para saltear este problema se ha propuesto un nuevo ndice para las primeras 24 horas; le ABC
ponderada (ABCP) la cual es el valor de ABC/CIM ponderada por el porcentaje del total de
tiempo durante el cual los niveles plasmticos se hallaron por encima de la CIM.

ABCP

ABC
t CIM

CIM t CIM max

donde (t >CIM)max es igual a 24 horas. Este ndice puede ser utilizado tanto para antibiticos
cuya eficacia es concentracin y tiempo-dependiente y tiene una elevada sensibilidad para
detectar cambios en la CIM.
Magnitud del parmetro PK/PD para garantizar la eficacia del antimicrobiano
Ningn ndice PK/PD ha sido completamente validado en Medicina Veterinaria, pero como las
diferencias reflejan solamente las variaciones entre las especies de los parmetros
farmacocinticos y CIM, es razonable asumir que los valores crticos de estos parmetros para
conseguir eficacia sean similares en distintas especies animales.
De esta manera, los resultados obtenidos con modelos animales de infecciones o ensayos
clnicos en humanos podran ser buenos puntos de referencia para el diseo de regmenes de
dosificacin para nuevos antibacterianos o para diferentes especies.

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

Modelos de infeccin animal para estudiar la eficacia de -lactmicos demostraron que t >CIM
no necesita ser el 100% del intervalo entre dosis para obtener un efecto bactericida significativo.
En pacientes afectados de otitis media (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza), un
t >CIM de por lo menos el 40% es necesario para conseguir una cura bacteriolgica en el 85100% de los casos con diferentes antibiticos -lactmicos.
Cuando la mortalidad fue seleccionada como punto de referencia para evaluar la eficacia del
tratamiento de animales infectados con S. pneumoniae tratados durante varios das con
penicilinas o cefalosporinas, si t >CIM fue 20% del intervalo entre dosis, la mortalidad fue
cercana al 100%. Pero cuando t >CIM fue de 40-50% de este intervalo la supervivencia trep
al 90-100%.
Finalmente puede ser recomendado que el valor de t >CIM sea al menos del 50%
(preferiblemente el 80%) del intervalo entre dosis para garantizar un ptimo efecto bactericida
de esta clase de antibiticos.
Si el antibitico presenta gran unin a las protenas plasmticas (>80%), esta recomendacin
debe aplicarse para las concentraciones libres (no unidas).
Empleando fluoroquinolonas en diferentes modelos de infeccin animal con varias especies de
bacterias grampositivas y gramnegativas, la relacin ABC/CIM < de 30 horas fue asociada con
un 50% de mortalidad, mientras que valores de ABC/CIM a 100 horas garantizaron casi un 0%
de mortalidad.
En pacientes seriamente comprometidos, un valor de ABC/CIM durante 24 horas de 125
horas para la ciprofloxacina consigui la cura bacteriolgica, mientras que valores menores
resultaron en la cura bacteriolgica de menos el 50% de los casos.
Tratamientos con quinolonas, con un ndice de ABCI mayor a 250 horas, logr que el 60% de
los individuos presentaran cultivos bacteriolgicos negativos dentro de las 20 horas de iniciado
el tratamiento.
Cuando el valor de ABCI descendi entre las 125 y las 250 horas, los cultivos negativos no se
consiguieron hasta luego del sexto da de tratamiento, mientras que en aquellos pacientes en
los que el valor de ABCI fue menor a 125 horas fue necesario reemplazar la terapia por otro
antibitico.
Se ha hallado que para la levofloxacina, tanto Cmax/CIM, ABC/CIM y T>CIM son ndices cuya
eficiencia es indistinguible para predecir la respuesta clnica. En contraste, en los pacientes en
los que el ndice Cmax/CIM fue 12.2% se obtuvo la erradicacin bacteriana en un 100%.

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En el caso de los aminoglucsidos, en modelos de infeccin animal, la relacin ABC/CIM de 24

horas fue mejor para predecir la eficacia teraputica que el ndice Cmax/CIM, mientras que en
humanos ocurri exactamente lo opuesto.
Para obtener una respuesta clnica de 90% y reducir el riesgo de la aparicin de resistencia, el
valor de Cmax/CIM necesita ser de 8-10. Esto puede ser conseguido fcilmente con una nica
dosis diaria de aminoglucsidos, lo cual tambin minimiza las consecuencias de una resistencia
adaptativa.
La resistencia adaptativa es un fenotipo asociado al incremento reversible del valor de la CIM
asociada a una prdida temporal del transporte del frmaco hacia el interior de las clulas
bacterianas.
La desaparicin y el reestablecimiento de la sensibilidad microbiana necesita de un perodo de
ausencia de contacto con el antibitico, el cual se obtiene fcilmente con los aminoglucsidos
implementando un rgimen posolgico de una dosis diaria, hecho que se facilita por la corta
semivida de estos frmacos (no mayor a 2 horas). Una dosis diaria tambin reduce la incidencia
de nefrotoxicidad y ototoxicidad, ya que la acumulacin tisular de los aminoglucsidos es
saturable a concentraciones teraputicas.
Estudios adicionales son necesarios para establecer la magnitud de los parmetros PK/PD que
correlacionen la eficacia de macrlidos, clindamicina, tetraciclinas y glucopptidos.
ndices PK/PD y el riesgo de resistencia bacteriana
El estudio de la aparicin de resistencia bacteriana es una parte integral del empleo de los
modelos PK/PD que como ya se mencion en un principio su desarrollo est orientado no solo
a garantizar una mayor eficacia antibitica (erradicacin bacteriana) sino tambin limitar y
retardar la resistencia bacteriana.
En este sentido, un correcto rgimen de dosificacin antibitica es la contribucin ms
importante de la farmacologa clnica puede aportar al problema de la resistencia bacteriana.
Los mecanismos de resistencia pueden comenzar como resultado de una nica mutacin
puntual. Ya que la frecuencia con que esta se produce es relativamente alta, la poblacin
bacteriana no es homognea y se comporta como una mezcla de distintas poblaciones que
tienen su propia sensibilidad antibitica.
En esta situacin, la exposicin de la poblacin a un agente antibitico no induce la aparicin de
resistencia pero si la selecciona. La paricin de resistencia es solo el desarrollo predecible de
una sub-poblacin pre-existente con un bajo nivel inicial de susceptibilidad y los regmenes de

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

dosificacin diseados para erradicar esta sub-poblacin menos susceptible a la actividad del
antibitico limita el riesgo de la aparicin de la resistencia bacteriana.
El factor de riesgo ms importante para la aparicin de resistencia bacteriana es la exposicin
reiterada de concentraciones sub-ptimas de antibiticos. Modelos in vitro simulando
condiciones farmacocinticas de ciprofloxacina y sparfloxacina en humanos, mostraron que
elevados ndices de Cmax/CIM se asociaron con una menor incidencia de la resistencia
bacteriolgica para S. pneumoniae. De manera similar, una ms baja resistencia de
Pseudomonas aeruginosa fue observada en un modelo de peritonitis en ratn cuando el ndice
Cmax/CIM fue de aproximadamente 20 que cuando su valor fue de 10.
Usando ciprofloxacina para tratar P. aeruginosa en humanos, la administracin de una nica
dosis diaria de 1200 mg desencaden menos resistencia que 600 mg administrados en dos
tomas diarias o 400 mg administrados en tres tomas al da.
Se investig la probabilidad de desarrollo de microorganismos resistentes en funcin de la dosis
administrada en cuadros de infeccin por pneumococos. Luego de 5 das de tratamiento,
aproximadamente el 50% de los pacientes que presentaron un ndice de ABCI < 100 horas
desarrollaron resistencia y esta se increment hasta el 93% luego de tres semanas de
tratamiento. Por el contrario, entre los pacientes que presentaron ndices de ABCI > 100 horas,
el desarrollo de resistencia fue solo del 8%.
El concepto de concentracin preventiva de mutacin (CPM) es una de las posibles
aplicaciones de los modelos PK/PD para las fluoroquinolonas. Brevemente; dos mutaciones
sucesivas; primero sobre la girasa (primer paso) y posteriormente sobre la topoisomerasa IV
(segundo paso) resultan en cepas mutantes altamente resistentes.
En este marco de mutaciones secuenciales existe una ventana de concentraciones plasmticas
entre la CIM de aquellas bacterias no mutantes y la concentracin preventiva de mutacin
(CPM), la cual es aquella concentracin que bloquea el desarrollo de los mutantes de primer
paso.
En esta ventana de concentraciones, la poblacin de bacterias mutantes por primer paso tiene
una ventaja sobre el resto de las bacterias susceptibles ya que incrementando el tamao de su
poblacin aumentan las probabilidades de tener mutantes dobles (un segundo paso).
Por el contrario, concentraciones del antibitico por debajo de la CPM, la probabilidad de que
las bacterias susceptibles desarrollen los dos pasos de las mutaciones es muy baja.

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

Una estrategia prctica en este caso es reducir el tamao de la ventana selectiva de

mutaciones lo cual puede conseguirse de diferentes maneras, entre ellas el ajuste del esquema
de dosificacin.
Dosis iniciales elevadas de quinolonas y aminoglucsidos son recomendadas para erradicar las
sub-poblaciones resistentes. De esta manera, para los aminoglucsidos una Cmax/CIM de 1012 y de un valor de ABCI mayor a 125-150 horas para las quinolonas son aconsejables para
minimizar la sobreviva y el nuevo desarrollo de cepas resistentes.
Finalmente para los -lactmicos un incremento en la duracin de t >CIM podra ser de ayuda
para prevenir la aparicin de resistencia bacteriana.

Estudios PK/PD e individualizacin del rgimen de dosificacin

El objetivo de un tratamiento individualizado es el de adaptar el rgimen de dosificacin a la
susceptibilidad bacteriana (PD) y a las efectos que la situacin patolgica (u otras co-variables)
tienen sobre la biodisponibilidad sistmica del antibitico (PK). En un futuro, mtodos accesibles
para detectar susceptibilidad bacteriana in vitro permitirn al clnico adaptar el rgimen
posolgico a la susceptibilidad del agente patgeno. De esa manera el clnico estar en
situacin de determinar por si mismo el mejor esquema teraputico (dosis e intervalo de
administracin) para lograr el xito teraputico.
Conclusin
La contribucin de los modelos PK/PD a la determinacin de un esquema de dosificacin
antibitica descansa sobre el paradigma de que un rgimen de dosificacin puede ser diseado
a partir de los niveles plasmticos durante la exposicin del antibitico en animales sanos, y
este rgimen de dosificacin puede ir siendo modificado en base a la susceptibilidad de la
bacteria en cuestin.
En el caso de un nuevo antibitico, un conocimiento aproximado de su CIM y los parmetros
farmacocinticos en animales sanos puede proporcionarnos rpidamente una idea de la
magnitud del futuro esquema de dosificacin, evitando los resultados de ensayos clnicos o
modelos de infeccin animal, los cuales tal como ya se lo ha explicado, pueden dan resultados
que son difciles de evaluar de manera objetiva (respuesta clnica vs. cura bacteriolgica).

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Modelos PK/PD y uso racional de antibiticos

La influencia de la exposicin de un antibitico puede ser evaluada con modelos cinticos in

vitro, que simulan situaciones in vivo, permitiendo obtener informacin que puede ser
extrapolada a los individuos por medio de los ndices PK/PD.
Desde un punto de vista clnico, los modelos PK/PD ofrecen una metodologa racional para la
adaptacin de los regmenes de dosificacin aunando dos aspectos; la biodisponibilidad
sistmica del antibitico (farmacocintica) y la susceptibilidad bacteriana (farmacodinamia).

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