Eventos cardiovasculares y la intensidad del tratamiento en

Policitemia Vera
Roberto Marchioli, MD, Guido Finazzi, MD, Giorgina Specchia, MD, Rossella Cacciola, MD, Ph.D., Riccardo
Cavazzina, Sc.D., Daniela Cilloni, MD, Ph.D., Valerio De Stefano, MD, Elena Elli, MD, Alessandra Iurlo, MD, Ph.D.,
Roberto Latagliata, MD, Francesca Lunghi, MD, Monia Lunghi, MD, Rosa Maria Marfisi, MS, Pellegrino Musto, MD,
Arianna Masciulli, MD, Ph.D., Caterina Musolino, MD, Ph.D., Nicola Cascavilla, MD, Giovanni Quarta, MD, Maria
Luigia Randi, MD, Davide Rapezzi, MD, Marco Ruggeri, MD, Elisa Rumi, MD, Anna Rita Scortechini, MD, Simone
Santini, MD, Marco Scarano, Sc.D., Sergio Siragusa, MD, Antonio Spadea, MD, Ph.D., Alessia Tieghi, MD, Emanuele
Angelucci, MD, Giuseppe Visani, MD, Alessandro Maria Vannucchi, MD, y Tiziano Barbui, MD para el PV-CYTO
Collaborative Group
N Engl J Med 2013; 368: 22-33 03 de enero 2013 DOI: 10.1056 / NEJMoa1208500
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Resumen
Artculo
Referencias
Artculos de citas (46)
Cartas

La policitemia vera es una rara neoplasia hematolgica que se caracteriza por la

proliferacin clonal de clulas progenitoras de la mdula sea multipotentes, lo que lleva a
la produccin anormal de clulas eritroides y una masa de clulas rojas aumentado. 14 mutaciones adquiridas en JAK2 (JAK2 V617F y exn 12 mutaciones) se encuentran en

casi todos los pacientes con policitemia vera. 5,6 Las principales causas de muerte y
complicaciones incluyen la trombosis, hemorragia y transformacin hematolgica en
mielofibrosis manifiesta o leucemia aguda.
Recomendaciones para el manejo de la policitemia vera se basan en el riesgo trombtico y
un nmero limitado de ensayos clnicos aleatorios y estudios observacionales que
describen el curso clnico de la enfermedad y evaluar indirectamente el papel de los
diferentes tratamientos. Por lo tanto, la evidencia de los ensayos clnicos prospectivos es
limitada, y la experiencia clnica sigue desempeando un papel importante en la
orientacin de la terapia en pacientes con esta enfermedad. Se recomienda que se
mantenga el hematocrito por debajo del 45% y el recuento de plaquetas por debajo de
400.000 por milmetro cbico, sobre la base de los estudios 1,4 que mostraron un aumento
proporcional en la tasa de eventos trombticos con el aumento de hematocritos y
recuentos de plaquetas. El control intensivo de estas variables hematolgicas se practica
ampliamente, a pesar de la falta de datos slidos en apoyo de esta recomendacin. 4 De
hecho, un anlisis post hoc de dos ensayos clnicos grandes, aleatorizados 7-9 no
mostraron un aumento significativo en la incidencia de las principales trombosis cuando se
mantuvo un hematocrito del 45 al 50%. Por lo tanto, la utilidad de control de hematocrito

ajustado en la reduccin de la trombosis es incierto, y un tratamiento agresivo para

alcanzar ese objetivo hematocrito podra resultar en efectos txicos.
En un ensayo clnico multicntrico a gran escala prospectivo, aleatorizado, llamada terapia
citorreductora en Policitemia Vera (CYTO-PV) estudio, se compar la eficacia de los
tratamientos convencionales (flebotoma, hidroxiurea, o ambos) destinado a mantener el
objetivo de hematocrito recomendado de menos de 45%, en comparacin con un nivel de
45 al 50%, para la prevencin de eventos trombticos en pacientes con policitemia vera.

MTODOS
Criterios de Elegibilidad
El diseo del estudio se ha descrito en detalle anteriormente. 10 adultos con un diagnstico
de la policitemia vera segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) 2008 los criterios
de diagnstico, incluyendo la presencia de clulas que llevan un JAK 2 V617F o exn 12
mutaciones, fueron elegibles para participar en el estudio. Los pacientes con las siguientes
caractersticas no eran elegibles: enfermedad heptica importante (aminotransferasa o
aspartato aminotransferasa alanina nivel,> 2,5 veces el lmite superior del rango normal) o
enfermedad renal (creatinina,> 2 mg por decilitro [177 mmol por litro]) ; una historia de la
sustancia activa o el abuso del alcohol en el ltimo ao; el embarazo, la lactancia, o la falta
de un mtodo aceptado de anticoncepcin para las mujeres en edad frtil; la presencia de
cualquier condicin que amenaza la vida o cualquier enfermedad que pueda acortar
sustancialmente la esperanza de vida; efectos secundarios anteriores mientras reciban
hidroxiurea; o cualquier condicin que, en opinin del investigador podra dar lugar a una
mala adherencia al protocolo. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por
escrito.
Diseo del estudio
Entre mayo de 2008 Febrero de 2012, se reclut a 365 pacientes en 26 centros en Italia. Al
inicio del estudio, los pacientes fueron estratificados de acuerdo a la presencia o ausencia
de antecedentes de trombosis, grupo de edad (<65 aos o 65 aos), y refirindose centro
mdico. Se asign al azar a los pacientes en una proporcin de 1: 1 a someterse a
flebotoma, recibir hidroxiurea, o ambos, con un solo grupo que recibi terapia ms
agresiva para un objetivo hematocrito de menos de 45% (grupo de bajo hematocrito) y el
otro grupo que recibi menos agresivo terapia para un objetivo de hematocrito del 45 al
50% (grupo de alto hematocrito). El protocolo de dictado que el objetivo del hematocrito a
la que se le asign el paciente tuvo que ser mantenido durante el curso del estudio. La
eleccin de la mejor estrategia teraputica se dej el investigador (flebotoma, drogas
citorreductores, o ambos), aunque se hizo una recomendacin para usar hidroxiurea como
el frmaco de eleccin en pacientes con alto riesgo de trombosis (edad,> 65 aos, o
trombosis previa) o en aquellos con trombocitosis progresiva o esplenomegalia. Otros
medicamentos fueron autorizadas de conformidad con el criterio del mdico.

La flebotoma se realiz inicialmente mediante la eliminacin de 250 a 500 ml de sangre

cada dos das o dos veces a la semana hasta que se alcanz el objetivo de
hematocrito. La hidroxiurea se administr inicialmente a una dosis de 0,5 a 1,0 g al da. En
los primeros 6 meses del estudio, los pacientes que recibieron hidroxiurea fueron seguidos
con recuentos de sangre semanales para ajustar la dosis para lograr un recuento de
plaquetas inferior a 400.000 por milmetro cbico. La dosis hidroxiurea se redujo en los
casos de un recuento de leucocitos de menos de 3500 por milmetro cbico. Bajas dosis de
aspirina era para ser administrado a todos los pacientes que no tenan
contraindicaciones. Se alienta a los otros tratamientos para el control de factores de riesgo
cardiovascular adicionales (por ejemplo, diabetes, hipertensin e hiperlipemia). Si el
medicamento se suspende o se cambia, la razn fue grabado en los formularios para el
informe. Todos los pacientes fueron seguidos hasta la finalizacin del estudio. Una
interrupcin permanente o el cambio en el objetivo de hematocrito azar se consider slo
en el mejor inters del paciente, pero el horario de visitas de seguimiento programadas de
acuerdo con el protocolo del estudio no cambi.
La informacin registrada en cada visita incluy la aparicin de eventos trombticos o
hemorrgicos, transformacin hematolgica, o aparicin de tumores slidos. Seguimiento
de formularios de solicitud de informacin de diagnsticos del punto final primario se
completaron cada 6 meses.
El juicio fue aprobado por los comits de tica en cada hospital participante, y los
procedimientos operativos estndar obediente con las directrices internacionales 11 fueron
adoptados. El protocolo, incluyendo el plan de anlisis estadstico, se encuentra disponible
con el texto completo de este artculo en NEJM.org.
Puntos Estudio End
El punto final primario compuesto fue el tiempo hasta la muerte por causas
cardiovasculares o eventos trombticos (ictus, sndrome coronario agudo, accidente
isqumico transitorio, embolia pulmonar, trombosis abdominal, trombosis venosa profunda,
o trombosis arterial perifrica), segn la definicin de la Clasificacin Internacional de
Enfermedades, novena revisin, modificacin clnica . Un comit de punto final adjudicada
causas de muerte y eventos que se incluyeron en el criterio principal de valoracin sobre la
base de definiciones y procedimientos preestablecidos. (Las definiciones se proporcionan
en la tabla en el anexo complementario , disponible en NEJM.org.)
El criterio de valoracin secundario fue la tasa total de eventos cardiovasculares, que se
define como el punto final primario ms trombosis superficial-vena. Criterios de valoracin
secundarios fueron la incidencia del cncer, la progresin de la mielofibrosis, mielodisplasia
o transformacin leucmica, total y hemorragia mayor no fatal (cualquier hemorragia que
requiere transfusin, hospitalizacin, o ambos), y sangrado menor.
Seguridad

Los acontecimientos adversos graves y relevantes se registraron de acuerdo con el cdigo

de clasificacin del Diccionario Mdico para Actividades Regulatorias y fueron clasificados
de acuerdo a los criterios del Instituto Nacional del Cncer de toxicidad comn
(http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3. pdf ).
Estudio de Supervisin
Este ensayo clnico iniciado por el investigador fue patrocinada principalmente por la
Agencia del Medicamento italiana (AIFA). El tratamiento mdico se proporciona como parte
de la atencin estndar del Sistema Nacional de Salud.
El comit de direccin era el nico responsable de la planificacin y la coordinacin del
estudio, el anlisis y la interpretacin de los datos, la preparacin del manuscrito, y tomar
la decisin de presentar el manuscrito para su publicacin. No hay acuerdos en materia de
confidencialidad de los datos se estipularon entre el financiador y los autores. El estudio
fue diseado por el plomo y autores principales. La recoleccin de datos se realiz a
Consorzio Mario Negri Sud a travs de un sistema de gestin de base de datos basado en
la Web y supervisado por el coordinador del estudio. Los investigadores del estudio
reclutados y seguimiento a los pacientes durante el curso del estudio. Los anlisis fueron
realizados por el autor principal y los estadsticos de Consorzio Mario Negri Sud. El
manuscrito fue redactado por el autor principal, revisado por los miembros del comit de
direccin, y se distribuy para comentarios entre los principales autores. Nadie que no es
un autor contribuy al manuscrito. Los autores dan fe de la exactitud e integridad de los
datos y la fidelidad de la realizacin de los estudios y anlisis para el protocolo del
estudio. 10
Anlisis estadstico
Se determin que tendran que estar inscrito y seguido por 5 aos con el fin de
proporcionar una potencia del 80% para detectar una reduccin del riesgo relativo del 30%
en el grupo de bajo hematocrito sobre la base de una tasa de eventos en la alta 1.000
pacientes grupo de hematocrito del 5% por ao 7,12,13 y un nivel alfa de 0,05. Despus de
4 aos de contratacin, 365 pacientes fueron incluidos en el estudio. Debido a una
disminucin progresiva de la tasa de contratacin, as como la competencia con los
ensayos que evalan la eficacia de nuevos frmacos inhibidores de JAK2, el comit de
direccin decidi cerrar el estudio en 2012 y para analizar los resultados del estudio, ya
que era poco probable que el objetivo de reclutamiento planificado a alcanzar.
Las caractersticas basales de los pacientes del estudio se compararon con el uso de la
prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las variables categricas y la ttest o prueba no paramtrica para las variables continuas. Se utiliz el mtodo de KaplanMeier para analizar la supervivencia y utiliz la prueba de log-rank para evaluar las
diferencias entre las curvas de supervivencia. Hazard ratios no ajustados y los intervalos
de confianza del 95% se calcularon mediante el ajuste de modelos de Cox de riesgos
proporcionales de. La asuncin de riesgos proporcionales para los dos grupos de estudio

se comprob por medio de grficos de supervivencia log menos log y la prueba covariable
dependiente del tiempo. Las interacciones de los tratamientos experimentales con los
subgrupos pre-especificados se evalu mediante el ajuste de un modelo de Cox con un
trmino que representa el grupo de tratamiento, uno en representacin de la covariable de
inters, y un trmino de interaccin. Se consideraron los siguientes subgrupos:
farmacolgica versus terapia citorreductora no farmacolgico; sexo; mediana de
edad; trombosis previa versus ninguna trombosis previa; enfermedad de bajo riesgo frente
a las enfermedades de alto riesgo;plaquetas lnea de base y los recuentos de glbulos
blancos (por encima o por debajo del valor de la mediana); la presencia o ausencia de
esplenomegalia, diabetes o hipertensin; y el uso frente a la falta de uso de la aspirina u
otros medicamentos anticoagulantes.
Todos los valores de P reportados son de doble cara. Todos los anlisis se realizaron con
el uso de software SAS, versin 9.2.

RESULTADOS
Los pacientes
De los 365 pacientes en el estudio, 182 fueron asignados al azar al grupo de bajo
hematocrito y 183 para el grupo de alto hematocrito. El anlisis por intencin de tratar
incluy a todos los 365 pacientes (Fig. S1 en el anexo complementario ). Las
caractersticas basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos ( Tabla 1 TABLA 1

Caractersticas de los pacientes al inicio del estudio.). Aproximadamente la mitad de los

pacientes haban recibido un diagnstico inicial dentro de los 2 aos anteriores a la

aleatorizacin. Todos los pacientes realizaron la JAK2 V617F mutacin a excepcin de 10,
de los cuales 5 llevado a un JAK2 mutacin exn 12 y 5 tenan un estado de mutacin
desconocida; inscripcin de los ltimos 5 pacientes constitua una desviacin del protocolo.
De los 365 pacientes, 245 (67,1%) estaban en alto riesgo debido a una edad de 65 aos o
mayores de esa edad o trombosis previa; 91 pacientes (24,9%) haban tenido episodios
trombticos ms de 12 meses antes de la aleatorizacin de someterse, y 63 de estos
eventos (60,0%) fueron las trombosis arteriales. El cincuenta y cinco por ciento de los
pacientes eran hipertensos y el 17% tena hipercolesterolemia. Las terapias ms comunes
al ingreso fueron los agentes antiplaquetarios (84,4%) - con ms frecuencia aspirina
(76,4%) - flebotoma (68,0%), hidroxiurea (52,6%), y la medicacin antihipertensiva
(48,2%).
Cambios en el Tipo de Terapia

Los pacientes fueron seguidos durante una media ( DE) de 28,9 10,9 meses (rango,
1,5-48,1).Se evalu el cambio de la terapia desde el inicio hasta los 6 meses de la visita de
seguimiento en los dos grupos de estudio. En el grupo de bajo hematocrito, la flebotoma
se inici en 14 pacientes (7,7%) y el tratamiento con hidroxiurea en 10 pacientes
(5,5%); en pacientes previamente tratados, la dosis media de hidroxiurea aument un 5,5%
(763 a 806 mg diarios) y el nmero de flebotomas se incrementaron en un 36,4%
(promedio por paciente, 2,2 a 3,0 durante un perodo de 6 meses).En el grupo de alto
hematocrito, 52 pacientes (28,4%) dejaron de flebotoma y 8 (4,4%) abandonaron el
tratamiento con hidroxiurea; en los pacientes tratados en ambas visitas, la dosis media de
la hidroxiurea se redujo en un 9,8% (783 a 706 mg diarios) y el nmero de flebotomas se
incrementaron en 15.8% (promedio por paciente, 1,9 a 2,2 durante un perodo de 6
meses).
Hematocrito, recuento de Blanco-Cell, y recuento de plaquetas
La media ( DE) de hematocrito al inicio del estudio fue similar en el grupo de bajo
hematocrito y grupo de alto hematocrito (47,2 5,1% frente a 47,5 4,4%). Durante el
perodo de estudio, el nivel de hematocrito promedio que se mantuvo en el grupo de bajo
hematocrito fue del 44,4%, en comparacin con 47,5% en el grupo de alto hematocrito

( Figura 1A FIGURA 1

Hematocrito (HCT) y White-Cell y plaquetas durante el

estudio.).Aproximadamente tres de cuatro pacientes de cada grupo se mantuvieron

correctamente en el rango objetivo de hematocrito asignados al azar durante el estudio. El

recuento de glbulos blancos se mantuvo significativamente mayor en el grupo de alto
hematocrito que en el grupo de bajo hematocrito (P <0.001) ( Figura 1B ). No se observ
ninguna diferencia significativa entre los grupos en el nmero de plaquetas ( Figura 1C ).
Puntos Primaria y Secundaria Fin
Despus de una mediana de 31 meses de seguimiento, el criterio de valoracin principal
fue grabado en 5 de 182 pacientes en el grupo de bajo hematocrito (2,7%) y 18 de 183
pacientes en el grupo de alto hematocrito (9,8%) (razn de riesgo en el grupo de alto
hematocrito, 3,91, 95% intervalo de confianza [IC]: 1,45 a 10,53, p = 0,007) (Figura

2A FIGURA 2

Curvas de Kaplan-Meier para el punto final primaria y Total eventos

cardiovasculares.). La incidencia de muerte por causas cardiovasculares o mayor trombosis

fue de 1,1 por 100 personas-ao en el grupo de bajo hematocrito y 4,4 por 100 persona-

aos en el grupo de alto hematocrito. Total de eventos cardiovasculares ocurrieron en el

4,4% de los pacientes en el grupo de bajo hematocrito y el 10,9% de los del grupo de alto
hematocrito (razn de riesgo, 2,69, IC 95%, 1.19 a 6.12, p = 0,02) ( Figura 2B ). No hay
interaccin significativa se encontr para el efecto de la asignacin de grupo de estudio en

el anlisis de subgrupos ( Figura 3 FIGURA 3

Riesgo del punto final primaria

en Preespecificados Subgrupos.).

La progresin a mielofibrosis, mielodisplasia o transformacin leucmica, y el sangrado se

observaron en seis, dos y dos pacientes, respectivamente, en el grupo de bajo
hematocrito, en comparacin con dos, uno, y cinco pacientes, respectivamente, en el grupo

de alto hematocrito ( Tabla 2 TABLA 2

Puntos Primaria y Secundaria End.). Se

observaron Doce tumores slidos durante el estudio: siete en el grupo de bajo hematocrito
y cinco en el grupo de alto hematocrito. Se produjeron otros dos cnceres hematolgicos,
uno en cada grupo de estudio.
Eventos Adversos
Al final del estudio, 4 pacientes (2,2%) en el grupo de bajo hematocrito y 5 (2,7%) en el
grupo de alto hematocrito haban detenido o cambiado su tratamiento asignado,
principalmente debido a la progresin de la enfermedad. Se inform Treinta y nueve
eventos adversos en 35 pacientes, 25 de los cuales ocurrieron en el grupo de bajo
hematocrito y 14 en el grupo de alto hematocrito (ver la seccin de Materiales en el anexo
complementario ). Un evento adverso grave se produjo durante el estudio en el grupo de
bajo hematocrito (una fractura sea) y tres en el grupo de alto hematocrito (un caso de
diarrea, un caso de mareos, y un caso de bronquitis).

DISCUSIN
Los resultados de este estudio en pacientes con policitemia vera que estaban recibiendo
tratamiento convencional (incluidos flebotoma, hidroxiurea, o ambos) muestran que el
mantenimiento de un objetivo de hematocrito del 45 al 50% se asoci con cuatro veces la
tasa de muerte por causas cardiovasculares o mayor trombosis , como se mantiene un
objetivo hematocrito de menos de 45%. La incidencia del criterio principal de valoracin fue
de 1,1 acontecimientos por 100 pacientes-ao en el grupo de bajo hematocrito, en
comparacin con 4,4 acontecimientos por 100 pacientes-ao en el grupo de alto

hematocrito. Precios de la trombosis venosa profunda y los eventos vasculares cerebrales

incluyendo accidentes cerebrovasculares y ataques isqumicos transitorios se
incrementaron en el grupo de alto hematocrito, lo que confirma la mayor incidencia de
trombosis observada en la colaboracin europea en bajas dosis de aspirina en el estudio
Policitemia Vera (ECLAP). 7,14 Por otro lado, ligeras, aumentos no significativos en las
tasas de evolucin hematolgica y cncer slido se observaron en el grupo de bajo
hematocrito. Sin embargo, el perodo de seguimiento fue demasiado corto para hacer
inferencias acerca de las tasas de transformacin en mielofibrosis, mielodisplasia, o
leucemia en los dos grupos de estudio.
Este beneficio significativo en el grupo de bajo hematocrito fue en gran parte no anticipada
sobre la base de los informes anteriores y contrasta con los hallazgos de la post hoc,
anlisis de generacin de hiptesis del estudio ECLAP y el Grupo de Estudio de policitemia
(PVSG-01). 7-9Sin embargo, post hoc anlisis multivariados pueden ajustar slo los
factores de confusin, no ajuste completamente los resultados en caso de error de medida,
suelen no poder estadstico para evaluar la presencia de interaccin, no puede dar cuenta
de los factores no medidos, y puede ser influenciada por el sesgo de indicacin. Por el
contrario, nuestros resultados estn de acuerdo con la observacin retrospectiva original
publicado hace ms de 30 aos por Pearson y Wetherley-Mein, 15 que llev a la adopcin
de las directrices actuales (aunque en ausencia de ensayos clnicos aleatorizados). 1
Cabe destacar que nuestros resultados no abordan la fijacin de umbrales de hematocrito
an ms bajas sera an mejor. El beneficio de la reduccin intensiva de hematocrito fue
consistente en los subgrupos examinados, y ninguna heterogeneidad significativa de los
resultados se encontr de acuerdo a la edad, trombosis previa, de plaquetas o de glbulos
blancos recuentos, esplenomegalia, el tratamiento citorreductora anterior, o antiplaquetario
o medicacin anticoagulante. Se encontraron resultados similares en hombres y
mujeres. Una asociacin entre el aumento de la viscosidad sangunea y tanto la trombosis
arterial y venosa se ha reportado en varios estudios epidemiolgicos en poblacin general
y en pacientes con eritrocitosis no clonal, como la policitemia de gran altura, las
mutaciones del receptor de eritropoyetina, policitemia Chuvashia, mutantes de
hemoglobina con afinidad por el oxgeno, y la deficiencia de 2,3-difosfoglicerato. En estas
condiciones, las cuales se caracterizan por un hematocrito elevado con recuentos
normales de leucocitos y plaquetas, las tasas de complicaciones trombticas son ms altos
que en los controles, pero muy por debajo de las observadas en los pacientes con
policitemia vera. 16,17 Entre los pacientes con policitemia vera, adems para los niveles de
hematocrito, otros componentes del proceso mieloproliferativo pueden estar asociados con
la trombosis, incluyendo defectos cuantitativos y cualitativos de las plaquetas y leucocitos,
como se muestra tambin en la trombocitemia esencial. 18-20

El hematocrito no es una gua teraputica perfecta en pacientes con policitemia vera

porque no puede ser utilizado como un sustituto preciso para la masa de los glbulos rojos
(por ejemplo, los aumentos en el volumen de plasma podran enmascarar el grado de
aumento de la masa de clulas rojas). 1 En nuestro estudio, los pacientes del grupo de alto
hematocrito tena recuentos de leucocitos significativamente mayores que aquellos en el
grupo de bajo hematocrito, pero el recuento de plaquetas fueron similares en los dos
grupos. As, en el grupo de alto hematocrito, en las que el uso de la hidroxiurea era menos
frecuente que en el grupo de bajo hematocrito, la persistencia de leucocitosis podra haber
contribuido a un exceso de trombosis. Este hallazgo no se puede generalizar a otros
frmacos citorreductores de hidroxiurea. La cuestin del potencial leucemognesis a largo
plazo de la hidroxiurea se ha planteado como una posible limitacin a su uso ms
amplio. Sin embargo, la hidroxiurea es una terapia estndar en pacientes de alto riesgo
con policitemia vera, y el riesgo leucemognico de la hidroxiurea en el largo plazo es bajo,
aunque el tema es controversial. 12,21
Algunas limitaciones de nuestro estudio debe ser reconocido. Un resultado significativo se
obtuvo a pesar de que el estudio se cerr antes de su fin previsto. Sin embargo, un
beneficio mayor a la esperada se observ en el grupo de bajo hematocrito. Los principales
hallazgos del estudio fueron consistentes con los obtenidos en los subgrupos preespecificados. Como era de esperar para un ensayo pragmtico en la prctica clnica que
puso a prueba la eficacia de diferentes dianas teraputicas, 22,23 no todos los pacientes se
mantuvieron en el objetivo de hematocrito asignado.Sin embargo, el anlisis por intencin
de tratar mostr resultados positivos a pesar de la variabilidad.
En conclusin, en los pacientes con policitemia vera, el mantenimiento de un objetivo de
hematocrito inferior al 45%, en comparacin con un objetivo del 45 al 50%, se asoci con
una tasa significativamente menor de complicaciones trombticas sin un aumento de las
complicaciones del tratamiento graves.
Con el apoyo de subvenciones de la Agencia Italiana del Medicamento (AIFA) (Proyecto FARM6YNXAN) y
el Programa Especial Molecular Oncologa Clnica 5x1000 de Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro-Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative (Proyecto 1005).
Dr. Marchioli refiere haber recibido apoyo financiero a la institucin de Sigma-Tau, Societ Prodotti
Antibiotici, GlaxoSmithKline, Novartis, Amgen, Pronova BioPharma, Pierre Fabre Italia, Genzyme, Menarini,
y General Electric y recibir honorarios por conferencias de Ferrer, Pronova Biocare, y Sigma-Tau; Dr.
Latagliata, sirviendo en el consejo asesor y recibir honorarios de consultora de Novartis y Bristol-Myers
Squibb y recibir honorarios de consultora de Shire; Dr. Lunghi, recibir honorarios por conferencias de
Bristol-Myers Squibb, Novartis y Amgen; Dres. Cavazzina, Masciulli y Scarano, recibiendo apoyo financiero
a sus instituciones de Sigma-Tau, Societ Prodotti Antibiotici, GlaxoSmithKline, Novartis, Amgen, Pronova
BioPharma, Pierre Fabre Italia, y Genzyme; y el Dr. Vannucchi, sirviendo en la junta asesora para
Novartis. Se inform de ningn otro posible conflicto de intereses pertinentes a este artculo.
Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto completo de este
artculo en NEJM.org.
Este artculo fue publicado el 8 de diciembre de 2012, en NEJM.org.

FUENTE DE INFORMACIN
Afiliaciones de los autores se enumeran en el Apndice.

Solicitudes de reimpresin al Dr. Marchioli al Consorzio Mario Negri Sud, Via Nazionale 8 / A, 66030 Santa
Maria Imbaro, Italia, o por lo marchioli@negrisud.it .
Los investigadores de la terapia citorreductora en Policitemia Vera (CYTO-PV) Grupo de Colaboracin se
enumeran en el anexo complementario , disponible en NEJM.org.

APNDICE
Afiliaciones de los autores son los siguientes: Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro (RM, R.
Cavazzina, RMM, AM, MS); Unidad de Hematologa y Trasplante, Ospedali Riuniti, Brgamo (GF, la
tuberculosis); Divisin de Hematologa, Azienda Ospedale Consorziale Ospedaliera Universitaria Policlinico
di Bari, Bari (GS); Unidad de Hematologa y Trasplante de Mdula sea, Ospedale Ferrarotto Alessi di
Catania, Catania (R. Cacciola); Departamento de Clnica y Ciencias Biolgicas de la Universidad de Turn,
Turn, y el Hospital San Luigi Gonzaga, Orbassano (DC); Unidad de Hematologa, Universit Cattolica del
Sacro Cuore (VDS), Departamento de Biotecnologa Celular y Hematologa, Universit La Sapienza (RL), y
la Unidad de Hematologa, Instituto Nacional del Cncer Regina Elena (AS), Roma; Unidad de
Hematologa, Azienda Ospedaliera San Gerardo de Monza, Monza (EE); Unit Operativa di Ematologia e
Centro Trapianti di Midollo Osseo, Fondazione Istituto Di Recovero e Cura un Carrattere Scientifico
(IRCCS) Ca 'Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Universit degli Studi (AI), y la Unidad de
Hematologa y Trasplante de Mdula sea, IRCCS Ospedale San Raffaele (FL), Miln; Divisin de
Hematologa, Departamento de Medicina Traslacional, Amedeo Avogadro Universidad del Piamonte
Oriental, Novara (ML); Unidad de Hematologa, IRCCS Centro di Riferimento Oncolgico della Basilicata,
Rionero in Vulture (PM); Unidad de Hematologa, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Martino,
Messina (CM); Unidad de Hematologa, IRCCS Casa Alivio del Sufrimiento, San Giovanni Rotondo
(NC); Unidad de Hematologa, Ospedale Di Summa-Perrino, Brindisi (GQ); Dipartimento di Scienze
Mediche e Chirurgiche, Universit di Padova, Padova (MLR); Divisin de Hematologa, Azienda
Ospedaliera S. Croce e Carle, Cuneo (DR);Departamento de Terapia Celular y Hematologa, Ospedale San
Bortolo, Vicenza (MR); Divisin de Hematologa, IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia (ER); Clinica
Ematologica, Ospedali Riuniti di Ancona, Ancona (ARS); Divisin de Oncologa Mdica, Ospedale
Misericordia e Dolce, Prato (S. Santini); Unit Operativa di Ematologia estafa trapianto, Azienda
Ospedaliera Universitaria Policlinico P. Giaccone, Palermo (S. Siragusa); Departamento de Oncologa,
Azienda Ospedaliera Arcispedale Santa Maria Nuova-IRCCS, Reggio Emilia (AT); Divisin de Hematologa,
Ospedale Armando Businco, Cagliari (EA); Hematologa y clulas madre hematopoyticas trasplante de
Centro, Hospital Marche Nord, Pesaro (GV); y la Seccin de Hematologa, Universit degli Studi, Azienda
Ospedaliera Universitaria Careggi, Florencia (AMV) - todo en Italia