UNIVERSITAS SCIENTIARUM

Revista de la Facultad de Ciencias PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA

Vol. 10, No. 1, 5-14

CLULAS MADRE: CONCEPTOS GENERALES Y

PERSPECTIVAS DE INVESTIGACIN
Viviana Marcela Rodrguez-Pardo
Departamento de Microbiologa, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad
Javeriana, Cra. 7, No. 43-82, Bogot, D.C.
vivianar@javeriana.edu.co

RESUMEN
Una clula madre posee la capacidad de replicarse y diferenciarse dando lugar a diversos
tipos de clulas especializadas. Las clulas madre se pueden clasificar de tres maneras: a)
Segn su potencial de diferen- ciacin en clulas totipotenciales, pluripotenciales,
multipotenciales y unipotenciales; b) Segn el tejido de origen en clulas madre
embrionarias o adultas, y c) Segn su capacidad de re-poblacin tisular in vivo
en corto,
medio o largo plazo de regeneracin. Adems de las diferentes clasificaciones que son dadas
a las clulas madre, tambin generan gran inters los diferentes modelos de diferenciacin
celular a los que pueden ser conducidas, desde el modelo convencional clula madre-clula
hija hasta procesos de trans- diferenciacin, de-diferenciacin y re-diferenciacin celular; es
as como estos modelos son aplicados en
la actualidad para entender el fenmeno de la
plasticidad que ha sido reconocido en este tipo de clulas.
La plasticidad de las clulas
madre se reconoce como la capacidad que poseen estas clulas para generar grupos celulares
diferentes a los de su tejido de origen; tal es el caso de la plasticidad identificada en las
clulas madre hematopoyticas que pueden formar hepatocitos y miocitos en condiciones
controladas. En
la actualidad, existen controversias debido a que la mayora de estudios
sobre clulas madre son realizados
a partir de vulos donados en centros de fertilizacin
humana lo que implica un compromiso tico que no puede desconocerse; sin embargo, es
posible obtener clulas madre con caractersticas pluripotenciales de otras fuentes diferentes
a embriones humanos como la sangre de cordn umbilical. Las investigaciones sobre la
obtencin de progenitores celulares, especialmente hematopoyticos, a partir de sangre
de cordn umbilical, representa una alternativa de investigacin en el estudio de la
biologa de las clulas madre, as como su aplicacin en alternativas de terapia de
reemplazo medular en individuos con patologas asociadas a la mdula sea como
leucemias y aplasias.
Palabras clave: Clulas madre, autorrenovacin celular, plasticidad.

En los ltimos aos el trmino clula

madre ha tomado gran importancia desde
que la terapia gnica y la clonacin son
temas
de discusin en la literatura
mundial. Sin embargo, el estudio de su
biologa no es el resultado de
investigaciones recientes, ya que desde
1916 Danchakoff describe la presencia de
una clula como precursora de otras en la
mdula sea, lo que fue confirmado aos
ms tarde por Sabin y Maximow
(Danchakoff, 1916; Sabin, 1922;
Maximow, 1924). En general, una clula
madre se define como una clula que tiene

la capacidad de dividirse (autorreplicarse)

por perodos indefinidos durante toda la
vida de un individuo y que bajo las
condiciones apropiadas o seales correctas
del microambiente puede dar origen
(diferenciarse) a diferentes linajes con
caractersticas
y
funciones
especializadas como miocitos, neuronas
o hepatocitos (Donovan y Gearhart, 2001;
Ema et al., 2000; Ivanova et al., 2002; Watt
et al., 2000).
Muchos de los trminos usados para definir una clula madre, obedecen adems, al

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comportamiento de stas en condiciones

in vivo o in vitro (Weissman et al., 2001),
de ah que existan diversas clasificaciones.
De acuerdo al tipo de tejido que originan,
existen cuatro tipos de clulas madre:
totipotentes, pluripotentes, multipotentes
y unipotentes.
El trmino totipotencial (del latn totus,
que significa completo) hace referencia al
potencial que tienen estas c- lulas de
generar un embrin completo (te- jido
embrionario y extraembrionario).
Pluri (del latn plures, que significa
muchos o varios) es utilizado para
describir las clulas madre pluripotentes
que pueden dar origen a progenitores que
forman cualquiera de las tres capas
germinales embrionarias: mesodermo,
endodermo y ectodermo. Es importante
destacar que para que una clula madre
pueda considerarse como pluripotente
tiene que cumplir las siguientes
condiciones: en primer lugar, una nica
clula debe ser capaz de diferenciarse a
progenitores especializados procedentes de
cualquier capa embrionaria; en segundo
lugar, demostrar la funcionalidad in vitro e
in vivo de las clulas en las que se ha
diferenciado, y, finalmente, que se
produzca un asentamiento claro y
persistente de stas en el tejido blanco,
tanto en presencia como en ausencia de
dao en los tejidos en los cuales se injerta
(Orlic et al., 2000).
Las clulas madre multipotenciales son
aquellas que pueden dar origen a
precursores relacionados solamente con
una de las tres capas embrionarias; por
ejemplo, clulas madre que dan origen a
tejidos derivados exclusivamente del
endodermo como tejido pancretico o
pulmonar.
La ltima categora corresponde a las
clulas madre unipotenciales, que
corresponden a las clulas que solo
pueden generar clulas hijas que se
diferencian a lo largo de una sola lnea
celular, tal como su nombre lo refiere (del
latn unus: uno). Hasta hace algunos
aos, se consideraba a las clulas madre
hematopoyticas de mdula sea en esta
categora, ya que se relacionaban
solamente con la generacin de clulas
sanguneas, esto antes del reconocimiento
del
fenmeno
conocido
como
plasticidad de las clulas madre.

La mayora de las clulas madre de un

tejido especfico que no ha sufrido ningn
tipo de agresin o dao son del tipo
unipotencial y son las responsables de la
fase fisiolgica de autorenovacin tisular,
donde la cantidad de clulas perdidas es
igual al nmero de nuevas clulas. Sin
embargo, si el tejido es alterado en su
estructura bsica a travs de un fenmeno
lesivo y se requiere de diversos tipos
celulares para su reparacin, se pueden
activar clulas del tipo pluripotencial
para reparar el dao (Weissman et al.,
2001).
Ahora, si las clulas madre se clasifican de
acuerdo al tejido de donde se pueden
obtener, las clulas madre pueden proceder
del embrin o de un organismo adulto, de ah
que se hable de clulas madre embrionarias
y de clulas madre adultas. Las clulas
madre embrionarias pueden ser obtenidas
a partir de las primeras etapas de formacin
del embrin cuando el vulo fecundado es
una esfera compacta o mrula (Verfaillie et
al., 2002); stas son entonces precursores
totipotenciales con capacidad de proliferar
indefinidamente in vitro. El primer reporte
acerca del aislamiento de clulas madre
embrionarias provenientes de blastocistos
humanos data de 1994 cuando se determin
que estas clulas in vitro se diferencian
espontneamente
en
estructuras
multicelulares conocidas como cuerpos
embrionarios, que contienen elementos de
las tres capas germinales a partir de las
cuales se pueden forman varios tipos de
clulas como cardiomiocitos, neuronas y
progenitores hematopoyticos entre otros
(Xiaoxia y Fuchu, 2000).
Las clulas madre embrionarias (derivadas
del blastocisto) y las clulas embrionarias
germinales (derivadas postimplantacin del
blastocisto) son similares en muchos aspectos; ambos tipos de clulas son capaces de
replicarse y dividirse en cultivos por largos perodos de tiempo sin mostrar alteraciones cromosmicas, adems expresan una
serie de marcadores caractersticos de progenitores totipotenciales que facilitan su
identificacin; sin embargo, las clulas
madre embrionarias derivadas del
blastocisto y las clulas germinales difieren del tejido de donde provienen y de su
comportamiento in vivo ya que las clulas
madre embrionarias son capaces de generar teratomas mientras que las clulas
germinales humanas no (Odorico et al.,
2001; Shamblott et al., 1998). Una de las
ventajas del uso de clulas madre

embrionarias en investigacin es su habilidad de proliferar indefinidamente ya que

nitores derivados de la mdula sea, donde

se observaron cambios en el

son capaces de generar una gran variedad

de grupos celulares, lo que permite que
bajo ciertas condiciones puedan ser
manipuladas in vitro con el fin de
producir precursores de un linaje
especfico y contribuir as al tratamiento
de enfermedades como diabetes y
Parkinson en las que existen tejidos
claramente comprometidos; adems,
pueden ser utilizadas para estudios sobre
enfermedades producidas durante el
desarrollo embrionario y contribuir a
identificar sus bases genticas (Weissman,
2000); sin embargo, al tratarse de
clulas muy indiferenciadas, stas
pueden inducir la formacin ciertas
neoplasias como teratomas y las
implicaciones ticas gene- radas por su
uso son un punto muy impor- tante a tener
en cuenta (Pera et al., 2000).

fenotipo en clulas inmaduras bajo

condiciones controladas que simulaban
microambientes diferentes al medular
(Robey,
2000).
Los
mecanismos
moleculares que llevan a los cambios de
linaje celular dentro del sistema
hematopoytico estn siendo estudiados;
sin embargo, los resultados ms
recientes acerca de la plasticidad de las
clulas madre adultas contradicen el dogma sobre la diferenciacin de las clulas
madre restringida a su tejido de origen.
Evidencias obtenidas tanto in vivo como
in vitro muestran que las clulas madre
adultas, originadas
en un tejido
determinado, tienen la capacidad de
producir clulas con una expresin
fenotpica caracterstica de otros tejidos
cuando se transfieren a un microambiente
diferente al original. De una forma muy
particular se ha prestado atencin a la
capacidad de las clulas madre adultas de
la mdula sea de producir clulas con
propiedades muy similares a hepatocitos,
neuronas y cardiomiocitos
(Figura 1)
(Krbling y Estrov, 2003; Lagasse et al.,
2000; Ogawa et al., 2002; Tsai et al., 2002;
Clarke et al., 2000; Heike y Nakahata,
2004).
Existen cuatro modelos que explican los
posibles mecanismos que llevan a las
clulas madre adultas a diferenciarse a
clulas de un tejido diferente al original
en respuesta a cambios del microambiente
o procesos de reparacin tisular; el
primer modelo es el que corresponde al
conocido
convencionalmente
sobre
diferenciacin celular en el que una
clula progenitora restringida hacia un
solo linaje da origen a clulas de su misma
estirpe (Figura 2 a). El segundo modelo se
refiere a la capacidad que tiene las clulas
madre adultas de diferenciarse en
progenitores ms activos en el ciclo celular
que pueden dar origen a su vez a clulas
de linajes celulares diferentes, tal es el
caso de la clula madre hematopoytica
la cual puede generar dos progenitores
celulares diferentes (progenitor mieloide y
progenitor linfoide) que dan origen a su vez
a linajes celulares diferentes (Figura 2 b).
En el tercer modelo, conocido como transdiferenciacin, las clulas madre de un
tejido particular bajo condiciones de un
microambiente diferente al original,
adquieren la capacidad de generar clulas
de muy diversos linajes (Figura 2c). El
ltimo modelo hace referencia a la
capacidad que poseen las clulas maduras

Adems
de
las
clulas
madre
embrionarias, se han identificado clulas
madre adultas que se pueden encontrar en
la mayora de los tejidos de un individuo
totalmente desarrollado como la mdula
sea, el sistema neuronal, el sistema
gastrointestinal, el msculo esqueltico,
el msculo cardiaco, el hgado, el
pncreas y el pulmn. En un principio se
pens que las clulas madre adultas
estaban predeterminadas a diferenciarse a
un tipo celular procedente de su mismo
tejido de origen o al menos de su
misma capa embrionaria; sin embargo,
esta idea ha sido reevaluada por varios
grupos de investigadores cuyos estudios
sugieren que las clulas madre adultas son
capaces de diferenciarse funcionalmente
a clulas especializadas procedentes de
capas embrionarias distintas a las de su
origen; incluso, algunos de estos grupos
han sido capaces de probar la
pluripotencialidad de clulas madre
adultas procedentes de la mdula sea o
de sistema nervioso central (Jiang et al.,
2002; Herzog, et al., 2003). Esta
habilidad biolgica, propia de estas
clulas adultas, se fundamenta en la capacidad que tienen de alterar drsticamente
su fenotipo en respuesta a los cambios del
microambiente donde se desarrollan, y se
le conoce en la actualidad como fenmeno de plasticidad (Wagers y Weissman,
2004; Rutenberg et al., 2004; SnchezRamos et al., 2000; Theise et al., 2000).
Esta caracterstica fue reconocida por primera vez en estudios realizados en proge-

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de de-diferenciarse y re-diferenciarse a
c- lulas del mismo tejido que le dio
origen o a
un tejido diferente (Figura 2 d) (Krbling
y Estrov, 2003).
Las clulas madre adultas ms estudiadas,
hasta ahora, son las que se derivan de la
mdula sea; all se han identificado por
lo menos tres grupos: clulas madre
estromales,
clulas
madre
hematopoyticas y un grupo que algunos
autores identifican como side population
y del cual se conoce muy poco.
Otro ejemplo de las clulas madre adultas
identificadas en mdula sea son las clulas
madre hematopoyticas, responsables de la
renovacin constante de las clulas sanguneas, es decir, de la produccin de billones
de nuevas clulas cada da (Weissman IL.
2000). Las clulas madre hematopoyticas
aparecen en el embrin entre la tercera y
cuarta semana de gestacin, estas clulas
migran desde el saco vitelino hasta el hgado y el bazo y por ltimo llegan a la mdula sea a travs de la circulacin fetal
durante el segundo y tercer trimestre de
gestacin. Estas clulas han sido aisladas
de sangre perifrica y de mdula sea; tienen la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en dos grupos de progenitores
hematopoyticos: progenitor mieloide y
progenitor linfoide, los cuales a su vez se
diferencian hacia linajes de clulas sanguneas especializadas (Gasparoni et al., 2000;
Fliedner et al., 1998).
El proceso de movilizacin de las clulas
madre hematopoyticas est caracterizado
por la migracin y la tendencia selectiva
de estas clulas para retornar a la mdula
sea. La capacidad de autorrenovacin,
proliferacin y diferenciacin de las clulas madre hematopoyticas est regulada
por un complejo mecanismo en el cual se
encuentran involucrados el microambiente
medular, citocinas estimuladoras e
inhibidoras,
as
como
tambin
las interacciones clula-clula y clulamatriz extracelular. Estas interacciones
estn me diadas por molculas de
adhesin celular las cuales se expresan en
las clulas madre hematopoyticas,
clulas endoteliales y clulas del estroma
medular (Timeus et al., 1998). Durante el
desarrollo embrionario, las clulas madre
hematopoyticas que van a dar lugar a las

clulas sanguneas, migran desde el hgado

fetal hacia la mdula sea a travs de los
vasos sanguneos; una vez all re-invaden
este tejido con altos niveles de clulas
maduras e inmaduras, las cuales son
liberadas nuevamente a la circulacin,
mientras que un pequea cantidad de clulas madre indiferenciadas se mantiene
dentro de la mdula sea produciendo de
forma continua clulas maduras e
inmaduras del linaje mieloide y linfoide
(Lapidot y Petit, 2002).
Las clulas madre hematopoyticas son la
base biolgica de los transplantes de mdula sea para pacientes que padecen de
patologas como leucemias y aplasias
medulares; sin embargo, la obtencin de
donantes compatibles con el receptor y los
costos que implican estos procedimientos
han creado la necesidad de buscar fuentes
alternas para la obtencin de ste tipo
de clulas. Una alternativa interesente
para la obtencin de clulas madre
hematopoyticas constituye la sangre de
cordn umbilical (SCU); las principales
ventajas del uso de SCU como una fuente
alternativa de clulas madre hematopoyticas son: fcil obtencin de la muestra, viable aprobacin de donantes voluntarios,
ausencia de riesgo para los donantes, menor riesgo de enfermedad aguda del injerto
contra el husped y bajos costos. Estas
ventajas se reconocieron inicialmente en
trasplantes de SCU realizados con donantes emparentados; posteriormente, se establecieron bancos de SCU, los cuales
estandarizaron el mtodo de recoleccin de
la muestra, su almacenamiento, procesamiento y criopreservacin para realizar
trasplantes
de
clulas
madre
hematopoyticas de SCU en donantes no
emparentados y as apoyar el tratamiento de
enfermedades hematolgicas malignas y no
malignas (Barker et al., 2002).
Las clulas madre constituyen entonces una
interesante alternativa de investigacin,
principalmente por el potencial teraputico
que es descifrado cada vez ms por los
investigadores. Sin embargo, cuando se
discute sobre temas como la clonacin y
ahora sobre clulas madre, es importante
considerar las implicaciones ticas que conlleva su manipulacin y no desconocer que
en el campo de la biologa de las clulas
madre queda an mucho por hacer.

Msculo
esqueltico
Hepatocito
CELULA MADRE
HEMATOPOYTICA

Epitelio
SNC

Clulas
sanguneas

Msculo cardiaco

Neuronas

FIGURA 1.
TITULO: Plasticidad de las clulas madre adultas
ADAPTADO DE : www.stemcells.nih.gov/infoCenter/ stemCellBasics.asp

FIGURA 2a
TITULO: Modelo clsico de diferenciacin celular
11

TOMADO DE : Krbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New
Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)

12

FIGURA 2b
TITULO: Modelo de diferenciacin celular para precursores comprometidos
TOMADO DE: Krbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A
New Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)

FIGURA 2c
TITULO: Modelo de trans-diferenciacin
TOMADO DE: Krbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New
Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)
13

FIGURA 2d
TITULO: Modelo de de-diferenciacin y re-diferenciacin
TOMADO DE: Krbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New
Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)