FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUMICA

TEXTO DIGITAL DE FARMACOQUMICA II

NDICE
Captulo I
1. Relacin estructura qumica - actividad de las hormonas tiroideas, compuestos
antitiorideos.
1.1 Hormonas Tiroideas y Frmacos Antitiroideos.
4
1.2 Estimulan la absorcin intestinal de Carbohidratos
5
1.3 Relacin estructura qumica actividad de Hormonas Tiroideas
11
2. Relacin estructura qumica - actividad de los Frmacos de Accin sobre la glicemia.
Derivados sintticos y aplicaciones
19
2.1 Insulina y derivados
19
2.2 Tendencias en el diseo de nuevos agentes hipoglucemiantes
20
3. Relacin estructura qumica - actividad de los hipoglicemiantes orales. Derivados y
aplicaciones.
23
3.1 Zonas de asociacin con el receptor en las sulfonilureas
25
4. Relacin estructura qumica con la actividad de las Hormonas corticoesteroides de
accin antiinflamatoria, derivados sintticos, efectos adversos y aplicaciones. 26
4.1 Biosntesis de corticoesteroides
27
4.2 Clasificacin de los corticoides
29
5. Relacin estructura qumica - actividad de los Antiinflamatorios no esteroideos,
analgsicos no narcticos, antipirticos, antigotosos, efectos adversos y aplicaciones.
Cascada del cido araquidnico.
61
5.1 Mecanismo de accin
64
5.2 Efectos adversos
70
5.3 Clasificacin
71
6. Relacin estructura qumicas y la actividad de las hormonas sexuales.
93
Cuestionario
102
Captulo II
7. Relacin actividad - estructura qumica de las sulfonamidas; derivados.
103
8. Relacin actividad - estructura qumica de quinolonas y fluoroquinolonas, efectos
adversos y aplicaciones.
112
9. Relacin actividad - estructura qumica de los Beta-lactmicos: Penicilinas, derivados
e inhibidores de lactamasa. Cefalosporinas; otros b-lactmicos de inters. Derivados,
efectos adversos y aplicaciones.
126
Cuestionario
134
Captulo III
10. Estructura qumica y mecanismos de accin de los Macrlidos, aplicaciones, efectos
adversos.
135
2

11. Relacin estructura qumica y actividad de Tetraciclinas, efectos colaterales y usos.

147
12. Relacin estructura qumica - actividad del Cloranfenicol, derivados y aplicaciones.
154
Captulo IV
13. Estructura qumica y actividad de frmacos antineoplsicos: citotxicos, alquilantes,
antimetabolitos, antibiticos, alcaloides y hormonas.
156
14. Frmacos antipaldicos, tripanomicidas y leishmanicidas, estructura qumica y
actividad, efectos colaterales.
161
Cuestionario
169

Captulo I
QUMICA DE HORMONAS Y DERIVADOS DE ACCIN SOBRE EL
SISTEMA ENDOCRINO
Material 1
Hormonas Tiroideas y Frmacos Antitiroideos
1. Glndula Tiroides:
Tiroides = Forma de escudo
Situacin: La glndula consiste en 2 lbulos laterales
unidos por un istmo, situado inmediatamente por
debajo de la laringe a ambos lados y delante de la
trquea (por debajo de la nuez de Adn). Puede pesar

20 g

ms en adulto normal.
En la superficie posterior de cada lbulo tiroideo, se
encuentran 2 ms glndulas Paratiroideas, cuyo

peso

es de unos 30 mg cada una.

La G. Tiroides (GT), est formada por unidades (folculos) anatmicos y fisiolgicos
(llamadas tambin ACINI) que secretan una sustancia coloide, constituida principalmente
por una protena Iodada: TIROGLOBULINA (PM = 650,000, que constituye la tercera
parte del peso de la G.T. que da origen a las H. Tiroideas:
o TIROXINA (T4)
o TRIIODOTIRONINA (T3).

La distribucin uniforme de los folculos en el interior de la glndula se ha comparado al

empaquetamiento de cerezas o uvas en una bolsa.
El espacio extrafolicular de la glndula se encuentra ocupado por vasos sanguneos,
capilares, vasos linfticos, tejido conectivo y clulas para foliculares productoras de la H.
CALCITONINA (Tirocalcitonina), con accin sobre el metabolismo de Ca 2+ (Foye, pp
710).
2. Funcin de la Glndula Tiroides
Es la sntesis, almacenamiento y liberacin de H. Tiroideas:

L-Tiroxina (T4)

L- Tri-iodotironina (T3)

La extirpacin de la G.T. provoca en animales jvenes:

1. Retardo del desarrollo esqueltico
2. Detencin del desarrollo sexual.
3. Regulacin de la funcin Tiroidea
La G.T. es controlada por la TIROTROPINA (TSH) secretada en el lbulo anterior
de la Hipfisis.
La TSH desarrolla y mantiene el estado anatmico y funcional de la glndula
tiroides; a su vez es estimulada por la Hormona Liberadora de Tirotropina (TRH) o
HET o TIROLIBERINA, formada en la eminencia media del hipotlamo, es un
pptido de 3 aminocidos.
Los receptores de las H.T. estn e n las mitocondrias, porque estos incrementan la
actividad de varias enzimas mitocondriales especialmente la - glicerofosfato
deshidrogenada.
Todas las reacciones necesarias para la formacin de T3 y T4 estn influenciadas
y controladas por la TSH.
La TSH se fija al receptor especfico presente en la membrana plasmtica de la
superficie externa de las clulas del tiroides y provoca una activacin de la enzima
Adenilato ciclasa, que incrementa la formacin de AMPc, nucletido que acta
como mensajero en la mediacin de los efectos intracelulares de la TSH.
5

La secrecin de la TSH se halla influenciada por los niveles incrementados o

disminuidos de T3 (principalmente) y T4 sricos y tambin por la Hormona
Liberadora de Tirotropina (TRH), que liberada se fija a clulas tirotrpicas de la
Adenohipfisis y provocan liberacin de TSH. El mecanismo exacto de liberacin
de TRH an no se conoce.
Si exceso de TIROGLOBULINA (T3 y T4), entonces se inhibe la secrecin de
tirotropina y viceversa.
La secrecin de H.T. regula la de tirotropina y en exceso de H.T. se inhibe la
tirotropina.
Son necesarios pequeas cantidades de I - para la produccin y liberacin de T3 y
T4, pero grandes cantidades la inhiben.
Bocio: Significa glndula tiroides muy aumentada de tamao o hipertrofia de la
G.T. Se manifiesta por administracin de tioamidas capaces de evitar la
formacin de las H.T.
4. Las Hormonas tiroideas:
Comprende a los principios activos de la G.T., as como a sus preparaciones sintticas.
EFECTOS DE HORMONAS TIROIDEAS
1. Incrementan el consumo de O2: (produccin de energa), al incrementar la actividad
de la ATPasa Na-K en hgado, corazn, riones y msculo esqueltico, que son los
tejidos responsables del consumo de O 2. (Excepciones: cerebro, testculos, tero,
bazo e hipfisis anterior).
El Metabolismo basal es estimulado: accin calorignica.
2. Estimulan el catabolismo lipdico, tambin de colesterol.
3. Estimulan la sntesis proteica: en casi todos los tejidos del organismo:
Entonces es indispensable para el crecimiento y desarrollo normal de:
Corporal
Tejidos
S.N.C. (maduracin)

Crecimiento seo

Sntesis de hormonas y enzimas (prolactina)

6

4. Estimulan la absorcin intestinal de Carbohidratos

5. Tienen efecto sobre transporte de agua y iones.

El principal uso de las H.T.: es para el tratamiento del hipotiroidismo (Cretinismo

y Mixedema) y para Bocio simple no endmico.
El empleo de H.T. para reducir el exceso de peso, es una prctica intil y
peligrosa (Remington).

Tambin se usan para el diagnstico del Hipertiroidismo en casos de carcinoma.

Las

H.T:

constituyen

una

terapia

de

sustitucin

que

puede

utilizarse

indefinidamente en pacientes hipotiroideos ya que por lo general no producen

efectos adversos.
5. Alteracin del funcionamiento de la glndula tiroides: Puede producir
Hipotiroidismo o hipertiroidismo.
5.1. Hipotiroidismo: Deficiencia de la funcin tiroidea:
En nios: CRETINISMO
En adultos: MIXEDEMA.
a) El Cretinismo: Puede ser:
1. Endmico: si aparece en el 10 % ms de la poblacin.
Acompaado de Bocio (agrandamiento de una G. Tiroides son funcionante) o no debido
a una deficiencia maternal de Iodo, en mujeres con bocio endmico.
2. Espordico: Por ausencia congnita o mal formacin de la G. Tiroides, de origen
desconocido.
Sntomas:
-

Retardo del crecimiento seo y general.

Retardo del desarrollo mental.

Piel gruesa, lengua engrosada.

Falta de desarrollo de caracteres sexuales.

Anorexia (disminucin del apetito) y constipacin (estreimiento).

Cianosis, ictericia, llanto ronco.

Todos mejoran por administracin de H. Tiroideas.

7

b) Mixedema: (cuello hinchado)

Causas:
-

Por extirpacin quirrgica total de la G. Tiroides. Ejm: Cncer.

Por atrofia espontnea.

Por irradiacin excesiva de Rayos X.

Por hipofuncin tiroidea.

Sintomatologa:
1. Disminucin del Metab. Basal: 30 40 % por debajo del normal. Obesidad, los
alimentos no son quemados a velocidad normal.
En algunos casos: Adelgazamiento por falta de apetito.
2. Retencin hdrica: En forma de edema duro subcutneo y drmico que contiene
agua, sal y exceso de mucoprotena (protena combinada con mucopolisacridos y con
Ac. Hialurnico).
3. Anemia: Puede ser megaloblstica por deficiencia de absorcin de vit. B12 .
4. Cardiomegalia: el corazn se agranda debido a acumulacin de derrame seroso en
cavidad pericrdica formado por un lquido rico en protenas.
5. Disminucin de la frecuencia cardiaca y fuerza de contraccin.
6. S.N.C.: Alteraciones de la memoria: disminucin de la capacidad mental: a veces
sntomas psicticos evidentes (locura mixedematosa). Cambio progresivo de la
personalidad.
Depresin del S.N.C.: somnolencia, amnesia (son olvidadizos) y dificultad en el habla.
6. S.N.Motor somtico: actividad disminuida.
7. S.N.S. actividad disminuida. Menor sensibilidad a catecolaminas.
8. Tracto G.I.: actividad disminuida: estreimiento.
9. Piel seca, fra, descamativa y cada del cabello (pelo ralo, tosco y seco).
8

10. Insuficiencia genital:

: Impotencia genital

de la lbido Oligospermia (secrecin

de semen).

Amenorrea: falta o interrupcin anormal de la menstruacin. Falta de ovulacin.

de la lbido.
5.2. Hipertiroidismo o tirotoxicosis (Enfermedad de Graves, de Basedow, o bocio
txico o nodular)
Aqu las G. T. Hiperplsticas secretan H. T. A un ritmo de 5 a 15 veces mayor al normal.
Causas: No se conoce exactamente la causa.
Es probable que sea de tipo inmunolgico, porque los pacientes presentan en el suero
unos estimuladores tiroideos circulantes (Ig G tipo 7s) llamadas: Inmunoglobulinas
estimulantes del Tiroides: TSI.
Estos TSI: son anticuerpos producidos por Linfocitos B emitidos frente a receptores de
la TSH que estimulan de modo especfico la actividad del tiroides.
-

La TSH no es la causa de la enf. De Graves, porque sta est disminuida y a

veces es nulo, por incremento de las H.T.

Por exceso de las H. T. Por hiperfuncionamiento de la Glndula (la glndula se

agranda) o por un exceso de medicacin tiroidea.

Tiene 2 formas principales:

1. Bocio exoftlmico: Bocio difuso txico o enfermedad de Graves-Basedow, con
hiperplasia tiroidea difusa.
2. Bocio txico nodular: Adenoma txico o enfermedad de Plummer, en que existe una
hiperplasia focal o un verdadero adenoma (humor benigno hiperfuncionante).
La naturaleza de ambas formas es anlogo y su etiologa desconocida.
Ver Sintomatologa.
Todos los signos y sntomas se deben a la accin de cantidades excesivas de H.T.
9

 Los exmenes de laboratorio muestran:

o Concentracin de T4, incrementada en suero: 12 mg/dl
o Incremento del nivel de T3 en suero.
o Disminucin de TSH o tirotropina en plasma, debido al incremento de H.T.
o Disminucin de colesterol en plasma sanguneo: 120 mg/dl y a veces menos.
Los trastornos del Hipertiroidismo CEDEN:
1. A la administracin frmacos antitiroideos: que producen disminucin de sntesis
y secrecin de H.T. por la glndula.
2. Al uso de Yodo radiactivo I131, que destruye las clulas tiroideas por las
radiaciones que emite.
3. A la reseccin quirrgica subtotal de la glndula. Litter pp 1081 (2).
En general, la teraputica de los trastornos tiroideos, es satisfactoria, en la mayora de
los casos es factible la curacin o el control de las enfermedades. G. Y G. Pp 1469.

Relacin entre Iodo y Tiroides

La necesidad de Iodo al ao = 50 mg. Para una adecuada produccin de H.T.
6. Relacin estructura qumica actividad de Hormonas Tiroideas:

10

La T3 y la T4 derivan de la Tironina.
1. La Tironina es inactiva.

2. Los anillos aromticos deben estar unidos por una funcin ter (ter difenlico), pues
si se reemplaza por S u otro elemento, la actividad disminuye.
Pero, la actividad del anlogo de T3 con puente de CH2 -, result ser comparable al de
la Tiroxina.

3-Iodo distal al resto

3- Iodo proximal al resto de la

de la Tiroxina

Tiroxina.

X = O, T3: Activa
X = S, -CH2- Se mantiene posicin ortogonal de anillos aromticos, Activos.
11

X = -CH2-O- Se pierde dicha disposicin de los anillos, entonces: Inactivos.

3. En la posicin 1, es necesario una cadena aliftica corta con grupo carboxilo externo,
aminocido Alanina.
La L-alanina natural ( -NH2 a la izquierda), tiene una actividad 15 veces mayor a la Dalanina (ismero).

4. El anillo fenlico, viene a ser la porcin farmacofrica, pues se une con receptor
funcional. Por lo tanto, la posicin 4 para, del anillo bencnico exterior debe ser
ocupado por un hidroxilo fenlico. Si se suprime o cambia la posicin del OH, se
suprime o disminuye la actividad tiromimtica.
5. Es indispensable la sustitucin de los 4 H por 4 I en las posiciones 3, 5, 3y 5
(Tiroxina) para la actividad hormonal. Pero cuando la sustitucin es con 3 tomos de
Yodo en posiciones 3, 5 y 3(Triodotironina) la actividad se incrementa en
aproximadamente 5 Veces ms que la T4.
Por lo tanto la sustitucin en 5, disminuye la actividad. Por lo tanto el I en 3es de
fundamental importancia para una actividad tiroidea mxima.

Entonces, La T3 tiene un periodo de induccin ms breve y una mayor actividad que la

T4 pero la duracin de la accin es menor.

La diferencia de actividad parece relacionarse sobre todo con el anillo exterior; mientras
que la diferencia de induccin y duracin, se debera tanto a la distinta conformacin
como a las diferencias de ionizacin del grupo 4-hidroxilo. A pH 7,4, la Tiroxina, pK de
12

6.7, se encuentra ionizada casi en un 90 %, mientras que la T3: pK 8.5, existe

predominantemente en su forma no inica. Por lo tanto, la T4 tiene mayor estabilidad
metablica, mayor afinidad por las protenas plasmticas transportadoras y su liberacin
es ms lenta a partir de ellas; esto puede deberse a su ionizacin ms extensa. Foye, pp
714.
Adems, el Iodo por su densidad electrnica forma enlaces de Vander Walls con las
protenas sricas, entonces la molcula tendr mayor duracin.
6. Los efectos conformacionales de la molcula son tambin muy importantes para la
actividad (ms que los sustituyentes). Los modelos moleculares indican que en T3 y T4,
el volumen de los sustituyentes Yodo en las posiciones 3 y 5 de la Tironina, fuerza al
anillo fenlico a orientarse perpendicularmente al anillo interior (). Esto es requisito
estructural importante para que exista actividad tiromimtica.

Entonces los Iodos modifican la posicin de los anillos en el espacio, pues en la

TIRONINA, los anillos forman un ngulo de aprox. 120 y pueden girar libremente sobre
sus ejes, pero con Iodo en posiciones 3 y 5 tienden a formar Planos perpendiculares y
la rotacin se dificulta, debido a la repulsin de los Iodos de cada anillo por la nube
electrnica de cada Iodo.

Los 2 anillos de Tironina estn libres para girar sobre sus ejes. La introduccin de Iodo
en 5 inhibe estereoqumicamente la formacin de puentes de H. entre el OH de C4 y el
receptor. Los compuestos 3 monosustitudos son ms activos que los 3, 5 disustitudos,
de este modo la T3 es aproximadamente 5 veces ms activa que la T4.
Segn Jorgensen (Litter), El Iodo en 3 es de fundamental importancia para la funcin
Tiroidea mxima, sin embargo podra cambiarse por CH3, -CH2-CH3, pero la potencia
13

disminuye ostensiblemente; pero los grupos voluminosos en 3 intensifican su

actividad, Ejem: la 3- Isopropil 3, 5 diyodotironina, es 7 veces ms activa que la
T4. G y G pp: 1471.

3- Isopropil 3, 5 diyodotironina
Entonces el tomo en 3 puede sustituirse por muchos agrupamientos lipoflicos sin que
disminuya la afinidad al receptor. Sin embargo la introduccin de otro sustituyente en 5
inhibe estricamente la formacin del enlace de H entre el OH en 4 y el receptor, y
conduce a prdida de la actividad ( Avendao, pp: 526).

7. La actividad biolgica disminuye al decrecer el tamao de los sustituyentes sobre

posiciones 3 y 5. Ejem: las 3, 5-dihalo-3, 5- diiodotironinas y la 3, 3- diiodotironina o la
Triiodotironina inversa, tienen muy escasa actividad.

8. La variacin de los ngulos de enlace entre los 2 anillos de difenilter, o bien en el

tamao del tomo o grupo que une a ambos anillos afecta la perpendicularidad entre
stos y en consecuencia la actividad biolgica de la molcula disminuye. Ejm: de
molculas de menor actividad son:
a) Anlogos con puente de metileno
b)

Tioeter ( S ).

14

Sin embargo, estas molculas mantienen la actividad porqu se mantiene la

conformacin (Avendao, pp: 525). Esta orientacin perpendicular indica que las
posiciones 3y 5 no seran equivalentes: designando a esta posicin 3 como distal y 5
como proximal, con respecto al anillo que soporta la cadena lateral.

Se une un centro bsico aceptor de

protones del receptor, por lo tanto es
esencial y solo puede sustituirse por
NH2 que a travs de uno de sus H se
enlaza intramolecularmente con I 3 y
con el otro al receptor.

La molcula puede adoptar transformaciones Cisoides o Transoides.

9. La cadena lateral: Tambin es importante para la actividad Tiroidea mxima. Durante
la degradacin normal de la cadena lateral de alanina de las Hormonas tiroideas se
forman los cidos:

Tiropropinicos

Tiroacticos

Debido al largo periodo de latencia de stas hormonas se sugiri que estos metabolitos
podran ser responsables reales de la actividad. Aunque se pensaba que de este anillo
de fenilalanina con 2 Iodos, era la zona de la molcula que se une al receptor. Pero,
recientes estudios han encontrado que el grupo NH2 de la Tirosina no es esencial para
la actividad, sin embargo los anlogos, a pesar de poseer alta afinidad son poco activos,
debido a que tienen semivida ms corta (Avendao, pp: 526).
10. La T3 posee mayor distribucin por tener enlace dbil con las protenas sricas.
Una ruta importante del metabolismo de la T4 es su conversin en T3 (alrededor del 20
%), esto puede dar cuenta de la mayor actividad observada en la T4.
15

11. T1/2: La T4 : 6 7 das, es eliminada lentamente del organismo.

T3 : 2 das.

12. Conjugacin: Ambos compuestos son conjugados en Hgado con Ac. Glucornico y
Sulfrico. Existe una circulacin entero heptica de las hormonas.
7. Frmacos Antitiroideos o Agentes bocigenos
Los compuestos antitiroideos son frmacos tienden a concentrarse en el tejido tiroideo
concentra, y all interfieren de manera directa o indirecta la sntesis y liberacin de
hormonas tiroideas.
Generalmente son de origen sinttico, y su utilidad clnica es en el control transitorio o
prolongado de estados de hipertiroidismo.
Los principales inhibidores pueden clasificarse en 4 categoras:

7.1. Antitiroideos, que interfieren de modo directo en la sntesis de H. tiroideas.

7.2. Inhibidores inicos: que bloquean el mecanismo de transporte de Ioduro.
7.3. Concentraciones altas de Iodo, que disminuyen la liberacin de las H.T. a partir de
la glndula y pueden reducir la sntesis de la hormona, y
7.4. Iodo radiactivo, que daa a la glndula con radiacin ionizante.

Los frmacos Antitiroideos, que tienen mayor utilidad clnica son los Tiourilenos
(derivados de la tiourea) que pertenecen a la familia de las tionamidas, siendo el
prototipo el metimazol y propiltiouracilo (PTU).

16

Aunque en Europa tambin est disponible el carbimazol (pro-droga de metimazol).

La dosis en adultos puede ser iniciada con 30 mg da de Metimazol, o 300 mg/da de
Propiltiouracilo, aunque en casos severos pueden ser utilizadas dosis mayores.

Propiltiouracilo tiene la ventaja de inhibir la conversin perifrica de T4 a T3, adems de

atravesar con mayor dificultad el lecho placentario y tener menor excrecin en la leche
materna. El Metimazol, si bien es menos ideal en el embarazo y la lactancia, puede ser
dosificado una vez al da en pacientes con enfermedad controlada y parece conllevar un
menor riesgo de agranulocitosis.

17

La sustitucin por cadenas alqulicas del H de la posicin 6 del 2-Tiouracilo incrementa la

potencia antitiroidea de estas molculas, que da lugar a los derivados, como el Metil-2tiouracilo, el 6 propil -2- Tiouracilo y el 6 bencil-2- Tiouracilo, siendo el ms potente
este ltimo.
Las reacciones adversas ms severas de los antitiroideos son la agranulocitosis (3 a 4
por 10,000 tratados con antitiroideos cada ao), un sndrome similar al lupus eritematoso
y la hepatotoxicidad. Si cualquiera de stas se presenta, lo cual suele ocurrir durante los
primeros meses de tratamiento, ello contraindica la continuacin de dichos frmacos, y
obliga a utilizar una terapia alternativa (ms usualmente I 131). Los efectos adversos
menores, tales como prurito o urticaria son tratados en forma sintomtica y permiten el
cambio a otro antitiroideo.
Sales de iodo:
- Acciones farmacolgicas: Dosis elevadas interfieren con la sntesis y la liberacin de
hormonas tiroideas y disminuyen la vascularizacin tiroidea. Fenmenos de escape tras
administracin continuada.
- Indicaciones: Crisis hipertiroidea. Preparacin para la ciruga de tiroides. Accidentes
nucleares.
- Toxicidad: Reacciones de hipersensibilidad. Intoxicacin crnica o yodismo.
Yodo radiactivo (I131):
Se acumula en la tiroides y produce una lesin selectiva de sus clulas. Efecto lento.
Riesgo de hipotiroidismo tardo. Contraindicado en nios y en mujeres embarazadas.
Otros frmacos:
- Betabloqueantes: Controlan sintomticamente los signos de hiperactividad simptica
en el hipertiroidismo.
18

- Dexametasona: Inhibe la secrecin glandular de T4 y su conversin a T3. Uso en

crisis tirotxica.
- Carbonato de litio: Inhibe la secrecin glandular de T4.
Material 02
2. FRMACOS MODULADORES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

2.1 Insulina y derivados

La insulina es una hormona de naturaleza peptdica que se biosintetiza en las clulas
de los islotes de Langerhans en el pncreas. La deficiencia de insulina est ligada a la
diabetes mellitus, tambin llamada diabetes tipo I o diabetes juvenil y da lugar a una
serie de trastornos relacionados con deficiencias en el metabolismo de los azcares.
Aunque es una enfermedad menos frecuente que la diabetes tipo II, o del adulto 1 , es
mucho ms grave que esta, ya que las clulas pancrticas se destruyen como resultado
de un proceso autoinmune en edades tempranas 2 . La insulina es un polipptido que
se biosintetiza como proinsulina, una forma inactiva, en las clulas pancreticas
(Figura 21.1). A nivel del aparato de Golgi de estas clulas, la proinsulina conduce a la
forma activa de la insulina por prdida de un fragmento peptdico denominado pptido C.
La insulina se almacena en vesculas especficas en forma de hexmeros que contienen
Zn 2+.

Figura. Estructura esquematizada de la insulina porcina.

Las diferencias en la composicin de aminocidos entre la insulina humana y la de otras
especies de mamferos son pequeas. As, por ejemplo, la insulina bovina difiere en dos
19

aminocidos de la cadena A y uno de la cadena B, mientras que la insulina porcina

difiere tan solo en el aminocido 30 de la cadena B (alanina en vez de treonina). Ello
justifica el que se hayan empleado clsicamente con fines teraputicos las insulinas de
origen porcino o bovino, dada su similar actividad biolgica en comparacin con la
insulina humana y escasa capacidad antignica en humanos. No obstante, dichas
insulinas prcticamente han dejado de emplearse en la actualidad y se han sustituido por
la insulina humana resultante de procesos de biosntesis o de ingeniera gentica. Las
modificaciones fisicoqumicas llevadas a cabo sobre la insulina humana se han centrado
en la obtencin de derivados con mayor duracin de accin. Por su naturaleza peptdica,
la insulina no permite su empleo por va oral y los preparados de administracin
parenteral presentan una vida media demasido corta (alrededor de diez minutos). Con
objeto de obtener derivados de accin ms duradera, se han seguido diversos
procedimientos basados en la modificacin controlada de las propiedades fisicoqumicas
de la molcula. Entre los derivados ms interesantes destacaremos:
Complejos con protamina: La protamina es una protena policatinica que permite la
formacin de complejos con la insulina, una protena polianinica. Dichos complejos se
caracterizan por ser menos solubles en agua que la insulina original, lo que da lugar a
formas de depsito que permiten la liberacin sostenida de la hormona tras su
administracin por va subcutnea. Se trata de la denominada insulina retardada.
Suspensiones: En presencia de acetato de zinc y controlando adecuadamente el pH del
medio de cristalizacin, pueden conseguirse formas cristalinas con mejores propiedades
fsicas. Con ellas se preparan suspensiones de insulina-cinc para inyeccin, que liberan
la hormona tanto ms lentamente cuanto mayor sea el tamao de los cristales. Los
preparados obtenidos por estos procedimientos suelen clasificarse de acuerdo con la
duracin de accin en insulinas rpidas, intermedias o lentas y se administran por va
subcutnea. Existen en el mercado diversas mezclas de insulinas de estos tipos que
permiten un comienzo rpido de la accin y una duracin prolongada. Estas
asociaciones reciben el nombre de insulinas bifsicas y suelen ser ms adecuadas para
su empleo en algunas de las modernas tcnicas de administracin 3.
Modificaciones moleculares: La insulina lispro es una modificacin biosinttica de la
insulina natural que consiste en el intercambio de los aminocidos de las posiciones 28
(Lys) y 29 (Pro) de la cadena B. La insulina as modificada tiene menos tendencia que la
natural a formar hexmeros en disolucin. Puesto que dichos hexmeros han de sufrir
una disociacin previa a su absorcin en la zona de inyeccin, el resultado prctico es
que la insulina lispro tiene un comienzo ms rpido de la accin y su duracin es algo
ms corta que la de la insulina normal.

20

2.2 Tendencias en el diseo de nuevos agentes hipoglucemiantes

La actividad hipoglucemiante observada en compuestos de diversa naturaleza, muchos
de ellos de origen natural, ha permitido el inicio de lneas de investigacin alternativas
para el desarrollo de nuevos frmacos antidiabticos potencialmente tiles. Desde un
punto de vista bioqumico, los inhibidores de la -oxidacin de los cidos grasos
representan una aproximacin racional en el diseo de agentes hipoglucemiantes. Sin
embargo, ninguno de los descritos hasta el presente muestra un perfil farmacolgico
adecuado para su empleo teraputico. Por otra parte, la observacin de que la diabetes
suele estar asociada a niveles plasmticos elevados de glucagon y, dado que esta
hormona da lugar a hiperglucemia, se han desarrollado programas orientados hacia el
diseo de inhibidores de la liberacin de glucagon, as como de antagonistas selectivos
sobre los rganos diana. Sin embargo, hasta la fecha no se han obtenido compuestos
que permitan entrever una utilidad farmacolgica manifiesta. Recientemente, se han
descrito algunos compuestos, procedentes del metabolismo secundario de ciertos
hongos, que han mostrado un efecto insulinomimtico apreciable por va oral tras su
administracin a ratones diabticos. Uno de dichos compuestos es el L-783.281 (Figura
21.2), que permiten albergar ciertas esperanzas sobre el desarrollo de terapias
alternativas eficaces en el control de la diabetes.

Figura. L-783.281, un activador del receptor de la insulina.

Los inhibidores de las -glucosidasas intestinales representan un grupo de frmacos de
reciente introduccin en el control de la diabetes I y II. Este tipo de compuestos da lugar
a una disminucin de los niveles plasmticos postpandriales de glucosa, al inhibir las glucosidasas presentes en la superficie interna del intestino delgado, responsables de la
degradacin de los glcidos a monosacridos. Dos de los frmacos de reciente
introduccin como antidiabticos son la acarbosa y el miglitol, administrables por va oral
en el tratamiento de la diabetes tipo II o como coadyuvantes en el tratamiento de la
diabetes mellitus.
21

Inhibidores de las aglucosidasas intestinales.

22

Material 03
3. HIPOGLICEMIANTES ORALES
Los agentes hipoglicemiantes de sulfonilurea son similares estructuralmente y difieren
primordialmente en el sustituyente de la posicin para y el grupo unido al nitrgeno
terminal de la urea, se deduce que la sustitucin en las posiciones 1 y 4 del anillo
bencnico es la ms adecuada para la actividad hipoglicemiante.
El anillo del benceno debe contener un sustituyente preferiblemente en la posicin para.
Algunos sustituyentes que parecen potenciar la actividad hipoglicemiante son los grupos
metilo, amino, acetilo, bromo, yodo, metiltio y trifluorometilo.

El grupo unido al nitrgeno terminal de la urea debe tener un tamao determinado e

impartir propiedades lipfilas a la molcula. Los N-metil derivados son por general
inactivos, mientras que los N-etil derivados muestran niveles bajos de actividad. La
actividad ptima corresponde usualmente a compuestos que contienen entre tres y seis
carbonos en el sustituyente del N, mientras que la actividad se pierde si el sustituyente
en N contiene 12 o ms carbonos.
Segn la naturaleza del R1 , las sulfonilureas se clasifican como de primera o de
segunda generacin. As en las sulfonilureas de primera generacin, el sustituyente R 1
suele ser amino, acilo o halgeno. En funcin del R1 pueden derivarse importantes
modificaciones en el comportamiento farmacocintico de estos compuestos.
Las sulfonilureas de segunda generacin incorporan un sustituyente de R 1 de tipo
arilcarboxamidoetil y se cree que el aumento de potencia es consecuencia de la
ocupacin de una zona accesoria del receptor en la que resulta crtico el mantenimiento
de la distancia entre los tomos de nitrgeno de las funciones amida y sulfonamida.

23

24

3.1 Zonas de asociacin con el receptor en las sulfonilureas

Mecanismo de accin:
La accin hipoglicemiante de las sulfonilureas se atribuye usualmente a su capacidad
para estimular la liberacin de insulina a partir de islotes pancreticos. La insulina
liberada consiste principalmente insulina preformada, porque las sulfonilureas tienen
poco efecto sobre la sntesis de la insulina. Por consiguiente, estos agentes estimulan
preferentemente la fase inicial de la liberacin de insulina y slo tiene efecto pequeo
sobre la segunda fase. Dado que las sulfonilureas estimulan aparentemente secrecin
de insulina por un mecanismo que difieren de la glucosa, puede emplearse en el
tratamiento diabticos que han perdido su capacidad respuesta a un estmulo glucmico.
La administracin prolongada de las sulfonilureas puede desarrollar la sensibilidad de las
clulas- al estmulo glucmico. Se necesitaran menores cantidades de glucosa para
provocar la liberacin de insulina, y esta liberacin ms adecuada de insulina mejorara
la tolerancia a la glucosa en ausencia de niveles plasmticos exagerados de insulina. La
accin hipoglicemiante de las sulfonilureas se ha atribuido tambin, por lo menos en
parte, a efectos extrapancreticos. Las sulfonilureas inhiben la liplisis, disminuyen la
aportacin de glucosa heptica y reprimen la cetognesis por el hgado

2.

25

MATERIAL 04
4. CORTICOIDES
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticoesteroides
(glucocorticoides y mineralocorticoides), que tienen 21 tomos de carbono, y los
andrgenos, que poseen 19. En seres humanos, la hidrocortisona (cortisol) es el
principal glucocorticoide, y la aldosterona el mineralocorticoide ms importante. Las
acciones de los corticosteroides son muchas y estn muy difundidas. Sus efectos
diversos incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, protenas y lpidos;
conservacin del equilibrio de lquidos y electrolitos, y preservacin de la funcin normal
de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riones, msculo estriado, as como los
sistemas endocrino y nervioso. Adems, por mecanismos que no se entienden por
completo, los corticosteroides permiten al organismo resistir circunstancias que generan
estrs, como estmulos nocivos y cambios ambientales. En ausencia de la corteza
suprarrenal, la supervivencia slo es posible al conservar un medio ptimo, alimentacin
adecuada y regular, ingestin de cantidades bastante grandes de cloruro de sodio y
conservacin de una temperatura ambiente apropiada. Todos los Corticoides poseen la
misma estructura bsica:3 anillos hexanos y uno pentano, la potencia depender de los
radicales que presente entre ellos por grupos amino, carboxilo, fosfatos, etc.

26

Biosntesis de corticoesteroides

A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido numerosos derivados sintticos que
mantienen algunas de sus propiedades y mejoran otras Son estructuras fundamentales
para mantener o incrementarlas propiedades ms caractersticas: a) en el anillo A el
grupo cetnico en C3, el doble enlace entre C4 y C5 y el doble enlace entre C1 y C2; b)
en el anillo B, la metilacin en C6 y la fluoracin en C9; c) en el anillo C, la funcin ox27

geno en C11, y d) en el anillo D, la hidroxilacin en C17 y C21; la hidroxilacin o la

metilacin en C16 reduce la actividad mineralocorticoide.
El nmero de derivados es muy amplio, as como las vas de administracin por las que
se pueden utilizar. Con frecuencia se obtienen steres distintos de un mismo producto
para emplearlo por vas diferentes, pero con algunos que se usan por va tpica se
consigue mantener su actividad antiinflamatoria y reducir su capacidad de difusin con el
fin de circunscribir su accin localmente y restringir la accin sistmica.

28

Hasta hace poco, los efectos de los corticosteroides se consideraron fisiolgicos (se
reflejan las acciones de los glucocorticoides a dosis que corresponden a las cifras
normales de produccin diaria) o farmacolgicos (que representan efectos nicamente
observados ante dosis que exceden la produccin diaria normal de corticosteroides).
Conceptos ms recientes sugieren que los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
de los corticosteroides, uno de los principales usos "farmacolgicos" de esta clase de
medicamentos, tambin proporcionan un mecanismo protector en la situacin fisiolgica,
puesto que muchos de los mediadores inmunitarios relacionados con la respuesta
inflamatoria disminuyen el tono vascular y podran conducir a colapso cardiovascular en
ausencia de oposicin por los glucocorticoides suprarrenales.
Las actividades de los glucocorticoides estn relacionadas de maneras complejas con
las de otras hormonas. Por ejemplo, en ausencia de hormonas lipolticas, el cortisol casi
no influye sobre la velocidad de liplisis por adipocitos. De modo parecido, en ausencia
de glucocorticoides, la adrenalina y la noradrenalina slo tienen efectos menores sobre
la liplisis. No obstante, el uso de una pequea dosis de un glucocorticoide, potencia de
modo notorio la accin lipoltica de esas aminas. Estos efectos de los corticosteroides,
que comprenden acciones concertadas con otros reguladores hormonales, se
denominan permisivos, y lo ms probable es que manifiesten cambios de la sntesis de
protenas inducidos por esteroides que, a su vez, modifican la capacidad de reaccin de
los tejidos.
4.1 Clasificacin de los corticoides
Se clasifican segn los siguientes parmetros: efectos vasoconstrictor, resultado clnico,
ndice teraputico, (relacin entre eficacia y seguridad sistmica), costo, seguridad y
eficacia. Se recomienda usar la dosis mnima posible, disminuir el periodo de uso, en

29

caso de ameritar terapia prolongada utilizar dosis intermitente. Se recomienda fraccionar

la dosis diaria en varias tomas.

Factores que modifican la potencia

A.- Dependientes del preparado:
Concentracin del Principio Activo
Vehiculo o excipiente
Efecto Reservorio (cantidad que se queda en la capa crnea)
Aditivos (los queratolticos aumentan su absorcin)

B.- Dependientes del paciente

Zona a tratar (mayor absorcin en mucosas)
Condiciones Fsicas (humedad, temperatura)
Integridad de la Piel (las fisuras aumentan la penetracin)
Edad (En nios mayor penetrancin)
30

C.- Dependientes de la forma de aplicacin

Oclusin (la absorcin aumenta de 5 a 500 veces)
Cantidad Aplicada Va Intralesional
Mecanismos de accin de los corticosteroides

Uno de los mecanismos de accin primarios es la accin en el metabolismo del cido

araquidnico.
Los corticosteroides interactan con protenas receptoras especficas en tejidos diana
para regular la expresin de genes con capacidad de respuesta a corticosteroides, lo
cual modifica las cifras y la disposicin de las protenas sintetizadas por los diversos
tejidos blanco. Como consecuencia del tiempo necesario para que haya cambios de la
expresin de genes y de la sntesis de protena, casi ninguna de las acciones de los
corticosteroides es inmediata, pero quedan de manifiesto luego de varias horas. Este
hecho tiene importancia clnica porque regularmente se observa un retraso antes de que
queden de manifiesto los efectos beneficiosos del tratamiento con corticosteroides. Si
bien estos ltimos actan de modo predominante para incrementar la expresin de
genes pre condicionados, hay ejemplos bien documentados en los cuales los
glucocorticoides disminuyen la transcripcin de dichos genes. En contraste con esos
efectos genmicos, estudios recientes han detectado la posibilidad de que algunas
acciones de los corticosteroides son inmediatas y estn mediadas por receptores unidos
a membrana.
Los mecanismos de accin pueden distinguirse a nivel tisular, a nivel celular e intra
celular.

Receptores corticoides

Los receptores de los glucocorticoides, al igual que los de otras hormonas esteroideas,
pertenecen a la superfamilia de receptores esteroideos. Una vez formado el complejo
receptor glucocorticoide en el citoplasma penetra en el ncleo donde ha de regular la
31

expresin de los genes que responden especficamente a los corticoides. Para ello, el
complejo interacta con secuencias especficas de ADN localizadas en las zonas de
regulacin de los genes; estas secuencias se denominan elementos de respuesta a
glucocorticoides (GRE) y son las que dotan de especificidad a la induccin de la
transcripcin gentica. De esta manera, el glucocorticoide modula la transcripcin,
modulacin que puede ser positiva si fomenta la sntesis de una determinada protena o
negativa si la inhibe. En cualquier caso, el proceso requiere tiempo y sta es la razn de
que muchas de las poderosas acciones de los glucocorticoides, tanto fisiolgicas como
farmacolgicas, aparezcan tras un perodo de latencia de varias horas.
Existen dos tipos de receptores con los que pueden interactuar con los glucocorticoides.
Los receptores de tipo II fijan exclusivamente a los glucocorticoides (receptores
glucocorticoides propiamente dichos), mientras que los receptores de tipo I tienen igual
afinidad por los glucocorticoides y los mineralocorticoides. Estos residen de manera
predominante en el citoplasma, en una forma inactiva hasta que se une al ligando
esteroide glucocorticoide. La unin a esteroide da por resultado activacin del receptor y
translocacin hacia el ncleo.

32

4.2 Acciones farmacolgicas y fisiolgicas

En ausencia completa de hormonas corticales se produce una deplecin del glucgeno

heptico y muscular, disminuye la glucemia, se reduce la cantidad de nitrgeno no
proteico en la orina, aumenta la eliminacin de sodio en orina, disminuyen el volumen
plasmtico, la contractilidad cardaca y el gasto cardaco, desciende la presin arterial,
disminuye la concentracin de sodio en plasma y aumenta la de potasio y se pierde la
capacidad de concentrar o de diluir la orina. La administracin de corticosteroides
restablece estas funciones y, si se administran dosis excesivas, se aprecian expansin
del volumen plasmtico, retencin de sodio y prdida de potasio ,aumento de la presin
arterial, incremento del glucgeno en hgado y msculo, aumento de la glucemia,
reduccin de la masa conjuntiva y muscular, y aumento de nitrgeno no proteico en
orina; en determinadas circunstancias, adems, inhiben la respuesta inflamatoria y
ciertas manifestaciones de la respuesta inmunitaria.
Este conjunto de acciones suele clasificarse en dos tipos: las glucocorticoides,
representadas por la capacidad de almacenar glucgeno heptico y por la actividad
antiinflamatoria, y las mineralocorticoides, representadas por la capacidad de retener
sodio y agua. Existe una clara disociacin en la capacidad de los corticoides naturales
para activar unas u otras acciones: el cortisol tiene mucha mayor actividad
glucocorticoidea que mineralocorticoide, mientras que con la aldosterona sucede lo
contrario; entre estos dos extremos, la cortisona y la corticosterona ocupan situaciones
intermedias. Muchos anlogos sintticos del cortisol muestran potencias crecientes de
accin glucocorticoidea y decrecientes de accin mineralcorticoide, lo que permite una
gran manejabilidad y mayor seguridad en el uso, sin embargo, la accin glucocorticoidea
se asocia a la capacidad de inhibir la actividad de la funcin hipotlamo hipofisaria,
provocando as la reduccin en la funcin suprarrenal endgena.

4.3 Acciones metablicas: metabolismo de carbohidratos , protenas y lpidos.

33

Los corticosteroides originan profundos efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y

protenas. Desde el punto de vista teleolgico, esos efectos de los glucocorticoides sobre el
metabolismo intermediario pueden considerarse como protectores de los tejidos dependientes de
glucosa (ej. cerebro y corazn) contra la inanicin. Esto se logra al estimular al hgado para que
forme glucosa a partir de aminocidos y glicerol, y mediante estmulo del depsito de glucosa
como glucgeno heptico. En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilizacin de
glucosa, aumentan la desintegracin de protenas y activan la liplisis, con lo que se
proporcionan aminocidos y glicerol para la gluconeognesis. El resultado neto consta de
incremento de la glucemia. Debido a esas acciones sobre el metabolismo de la glucosa, la
teraputica con glucocorticoides puede empeorar el control en pacientes con diabetes manifiesta
y precipitar el inicio de hiperglucemia en sujetos por lo dems predispuestos.

Los glucocorticoides promueven la canalizacin del metabolismo intermediario en el sentido de

asegurar la concentracin de glucosa en plasma y el suficiente almacenamiento de glucgeno en
hgado y msculo. En consecuencia, movilizan los aminocidos en las protenas de los tejidos,
son desaminados y posteriormente convertidos por el hgado en glucosa (gluconeognesis);
promueven, adems, la sntesis de glucgeno a partir de la glucosa, reducen la penetracin de la
glucosa en las clulas de los tejidos, como la piel, el msculo y los tejidos conjuntivo y graso. La
actividad heptica deriva en parte, del incremento en el acceso de sustratos y, en parte, del
aumento en la sntesis de ciertas enzimas que intervienen en la gluconeognesis y el
metabolismo de aminocidos; as, por ejemplo, aumenta la sntesis defructosa-1,6-difosfatasa y
de glucosa-6-fosfatasa, implicadas en la gluconeognesis, y aumenta la sntesis de latriptfano2,3-dioxigenasa que rompe el anillo pirrlicodel triptfano, y de la tirosina-aminotransferasa que
facilita la ruta cetognica y glucognica de la tirosina.
En consecuencia, el mantenimiento de la disponibilidad de carbohidratos se consigue mediante
el incremento de la actividad catablica proteica, manifestada por la aparicin del equilibrio
nitrogenado negativo. En la accin crnica de los glucocorticoides participan otras hormonas,
como el glucagn, que contribuye a la accin gluconeognica, y la insulina, cuya secrecin
aumenta en presencia de glucocorticoides; en parte, contrarresta la accin catablica y, en parte,
contribuye a incrementar la sntesis de glucgeno. En el tejido graso, los glucocorticoides ejercen
un complejo nmero de efectos que pueden ser directos e indirectos. Puesto que aumentan el
apetito y la ingesta calrica, e interfieren en la penetracin de glucosa en las clulas,
desencadenan la secrecin de insulina; favorecen o estimulan la accin de otros agentes
34

lipolticos, como la de las catecolaminas que actan por su activacin de receptores y formacin
de AMPc para inducir la liplisis
Asimismo, los corticoides redistribuyen la grasa en el organismo promoviendo su depsito en la
mitad superior del cuerpo y reducindolo en la inferior. Dosis grandes de glucocorticoides pueden
aumentar los triglicridos plasmticos, pero esto ocurre cuando hay asociada una diabetes y est
reducida la transferencia de lpidos desde el plasma hasta los tejidos.
Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de lpidos se encuentran firmemente
establecidos. El primero es la redistribucin notoria de grasa corporal que ocurre en el
hipercorticismo, como el sndrome de Cushing. El otro, es la facilitacin permisiva del efecto de
otros compuestos, como hormona del crecimiento y agonistas de los receptores b-adrenrgicos,
en la induccin de la liplisis en adipocitos, con incremento resultante de los cidos grasos libres
luego de administracin de glucocorticoides. En lo que se refiere a la distribucin de grasa, hay
aumento de esta ltima en la parte posterior del cuello (giba de bfalo), la cara (facies de luna), y
el rea supraclavicular, junto con prdida de grasa en las extremidades.

Acciones sobre el equilibrio de electroltos y agua

Los glucocorticoides provocan en el rin un aumento de la tasa de filtracin glomerular

y del flujo sanguneo renal, y aumentanel aclaramiento de agua libre, cuando hay
deficiencia de secrecin glucocorticoidea disminuye la capacidad para excretar agua
libre.

La aldosterona es el glucocorticoide natural ms potente con respecto al equilibrio de

lquidos y electrlitos. La prueba de esto proviene del equilibrio de electrlitos
relativamente normal que se encuentra en animales con hipofisectomia, a pesar de
prdida de la produccin de glucocorticoides por las zonas corticales internas. Los
mineralocorticoides actan sobre los tbulos distales y los tbulos colectores de los
riones para aumentar la reabsorcin de Na+, a partir del lquido tubular; tambin
incrementan la excrecin urinaria tanto de K, como de H+. Desde el punto de vista
conceptual, es til considerar que la aldosterona estimula un intercambio renal entre

35

Na+, y K+ o H+, aunque el mecanismo molecular de la manipulacin de cationes

monovalentes no es un simple intercambio 1:1 de cationes en los tbulos renales.

Esos efectos renales sobre el transporte de electrlitos, junto con efectos similares en
otros tejidos (ej., colon, glndulas salivares y glndulas sudorparas), parecen explicar
las actividades fisiolgicas y farmacolgicas caractersticas de los mineralocorticoides.
De este modo, los datos primarios del hiperaldosteronismo son balance positivo de Na+
con expansin consecuente del volumen de lquido extra celular, concentracin
plasmtica normal de Na+ o incrementos leves de la misma, hipopotasemia y alcalosis.
En contraste, la deficiencia de mineralocorticoides conducen a prdida de Na+, y
contraccin del volumen de lquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis.
El hiperaldosteronismo crnico puede causar hipertensin, en tanto es posible que la
deficiencia de aldosterona conduzca a hipotensin y colapso vascular. Debido a las
acciones de los mineralocorticoides sobre la manipulacin de electrlitos por las
glndulas sudorparas, los pacientes con insuficiencia suprarrenal tienen predisposicin
especial a prdida de Na+ y disminucin de volumen por sudoracin excesiva en
ambientes calurosos. Los glucocorticoides muestran una participacin permisiva en la
excrecin renal de agua libre; en algn momento se utiliz la capacidad para excretar
una carga de agua para diagnosticar insuficiencia suprarrenal. En parte, la incapacidad
de los pacientes addisonianos para excretar agua libre depende del incremento de la
secrecin de arginina vasopresina, que estimula la resorcin de agua en los riones.

Adems de sus efectos sobre cationes monovalentes y agua, los glucocorticoides

tambin generan mltiples acciones sobre el metabolismo de Ca 2+. En intestino, los
esteroides interfieren con la captacin de Ca2+ por medio de mecanismos no definidos,
en tanto que hay incremento de la excrecin de Ca2 + en riones. En conjunto, esos
efectos conducen a decremento de las reservas corporales totales de Ca 2+.

4.4 Acciones antiinflamatorias e inmonosupresoras

Los glucocorticoides ejercen una poderosa accin antiinflamatoria, sea cual fuere la
causa de la inflamacin (infecciosa, qumica, fsica o inmunolgica), pudiendo inhibir
36

tanto las manifestaciones inmediatas de la inflamacin(rubor, dolor, etc.) como tardas,

entendiendo por tales ciertos procesos de cicatrizacin y proliferacin celular. Inhiben la
dilatacin vascular, reducen la transudacin lquida y la formacin de edema, disminuyen
el exudado celular y reducen el depsito de fibrina alrededor del rea inflamada. Para
que esta accin se manifieste, son necesarias dosis farmacolgicas, pero la respuesta
es tan intensa que los glucocorticoides son los antiinflamatoriosms eficaces.

Varios son los mecanismos responsables de estas acciones. Los glucocorticoides

inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio, interfieren en la funcin de los
fibroblastos y de las clulas endoteliales y suprimen la produccin o los efectos de
numerosos mediadores qumicos de la inflamacin. En general se afecta ms la llegada
de leucocitos al foco que su funcin y se afecta ms la inmunidad celular que la humoral.
La acciones mltiple por cuanto afecta a muy diversos tipos de leucocitos.

Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental

de la enfermedad, la supresin de la inflamacin posee enorme utilidad clnica, y ha
hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia.
De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente tiles para tratar enfermedades
que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas enfermedades varan
desde padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral,
como urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios celulares, como
rechazo de trasplante. Las acciones inmunosupresora y antiinflamatoria de los
glucocorticoides estn enlazadas de manera intrincada, quiz porque ambas se originan
en gran parte de la inhibicin de funciones especficas de los leucocitos.
Recordemos que ocurre con la inflamacin:

37

38

Efecto de los glucocorticoides a nivel de la respuesta inmune:

Acciones cardiovasculares.
Son complejas porque a ellas contribuyen tanto la actividad mineralocorticoide como la
glucocorticoidea; adems, los efectos observados dependen del estado previo del
aparato circulatorio y de la secrecin hormonal, as como de la dosis que se utilice. El
volumen plasmtico y el estado electroltico regulados por la actividad mineralocorticoide
desempean un papel indudable; su actividad exagerada y mantenida llega a causar
hipertensin arterial, mientras que su hipofuncin ocasiona hipotensin arterial, pero a la
hipotensin addisoniana contribuye probablemente un factor miocrdico y otro vascular;
esto explica que la administracin de glucocorticoides en la hipotensin de una crisis
addisoniana ocasione de inmediato una subida de presin arterial, sin dar tiempo a que
se restablezca el volumen lquido.
Se admite que los glucocorticoides pueden ejercer en ciertas situaciones un efecto
inotrpico directo o una accin antitxica sobre el miocardio. En los vasos tambin
pueden favorecer su reactividad a las catecolaminas y otras sustancias presoras; es
posible que la inhibicin de la NO-sintasa a nivel vascular, antes mencionada, contribuya
a reducir factores endgenos vaso dilatadores que pueden ser particularmente liberados
en situaciones de shock inmunolgico y endotxico. Ello explicara la capacidad de los
glucocorticoides para superar la hipotensin en estas situaciones.
Las acciones ms notorias de los glucocorticoides sobre el sistema cardiovascular
dependen de cambios (inducidos por mineralocorticoides) de la excrecin renal de al
cmo queda de manifiesto en el aldosteronismo primario. La hipertensin resultante
puede originar un grupo diverso de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular,
entre ellos arterosclerosis aumentada, hemorragia cerebral, apopleja y cardiomiopata
hipertensiva. Todava no se entiende por completo el mecanismo que fundamenta la
hipertensin, pero la restriccin del Na+, en la dieta puede disminuir de modo
39

considerable la presin arterial. El segundo efecto importante de los corticosteroides

sobre el sistema cardiovascular es aumentar la reactividad vascular a otras sustancias
vasoactivas. El hiposuprarrenalismo por lo general se relaciona con hipotensin y
disminucin de la respuesta a vasoconstrictores, como noradrenalina y angiotensina II.
Por el contrario, en sujetos con secrecin excesiva de glucocorticoides se observa
hipertensin; esto sobreviene en la mayora de los enfermos con sndrome de Cushing.

Acciones sobre la musculatura estriada

Tanto la reduccin como el exceso de actividad corticoidea provocan debilidad muscular,
aunque por mecanismosdiferentes. Las dosis excesivas de glucocorticoides provocan
catabolismo proteico en los msculos;esto explica la reduccin de la masa muscular y la
debilidad y la fatiga consiguientes. Existe, adems, una disminucin en la perfusin
vascular del msculo que contribuye a su menor nutricin y desarrollo. En el hueso, los
glucocorticoides a dosis altas aumentan el catabolismo de la matriz e inhiben la actividad
osteoblstica; pero como, adems, perturban la absorcin de calcio en el intestino al
inhibir la accin de la vitamina D a ese nivel, provocan hiper actividad paratiroidea y la
consiguiente estimulacin osteoblstica. Como resultado de todo ello se favorecen la
resorcin sea y la instauracin de osteoporosis.

Se requieren concentraciones permisivas de corticosteroides para la funcin normal del

msculo estriado; la disminucin de la capacidad para trabajar es un signo notorio de la
insuficiencia suprarrenocortical. En pacientes con enfermedad de Addison, la debilidad y
fatiga son sntomas frecuentes, y se cree que manifiestan en su mayor parte falta de
adecuacin del sistema circulatorio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o
mineralocorticoides tambin alteran la funcin muscular. En el aldosteronismo primario,
la debilidad muscular depende de modo primario de hipopotasemia, ms que de las
acciones directas de los mineralocorticoides sobre el msculo estriado. En contraste, el
exceso de glucocorticoides durante periodos prolongados, sea a consecuencia de
tratamiento con glucocorticoides o hipercorticismo endgeno, tiende a causar
adelgazamiento del msculo estriado por medio de mecanismos desconocidos. Este
40

efecto, denominado miopata por esteroides, explica en parte la debilidad y fatiga que se
notan en pacientes con sndrome de Cushing.

4.5 Acciones sobre el sistema nervioso central

Los corticosteroides generan diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso

central mediante conservacin de la presin arterial, de las cifras plasmticas de glucosa
y de las concentraciones de electrlitos. El mejor conocimiento de la distribucin de los
receptores de esteroides en el cerebro y la funcin de los mismos ha conducido al
reconocimiento cada vez mayor de efectos directos de los corticosteroides sobre el
sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre estado de nimo, conducta y
excitabilidad del cerebro. Los pacientes con enfermedad de Addison pueden mostrar una
diversa gama de manifestaciones psiquitricas, entre ellas apata, depresin e
irritabilidad; algunos enfermos presentan psicosis manifiesta. El tratamiento de
restitucin apropiado elimina esas anormalidades. Tiene ms consecuencias clnicas el
hecho de que la administracin de glucocorticoides puede inducir mltiples reacciones
en el sistema nervioso central. La mayora de los pacientes muestra respuesta con
mejora del estado de nimo, que puede generar una sensacin de bienestar a pesar de
la persistencia de la enfermedad fundamental. Algunas personas muestran cambios
conductuales ms pronunciados, corno euforia, insomnio, inquietud y actividad motora
aumentada. Un porcentaje ms pequeo, pero importante de individuos tratados con
glucocorticoides, presenta ansiedad, depresin o psicosis manifiesta. Se ha notado
incidencia alta de neurosis y psicosis entre sujetos con sndrome de Cushing. Esas
anormalidades por lo general desaparecen luego del cese del tratamiento con
glucocorticoides, o de tratamiento del sndrome de Cushing. Se desconocen los
mecanismos por los cuales los corticosteroides afectan la actividad neuronal. Estudios
recientes sugieren que los esteroides producidos localmente en el cerebro (denominados
neuroesteroides) pueden regular la excitabilidad neuronal.
4.6 Acciones sobre elementos formes de la sangre

41

Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglobina y

eritrocitos de la sangre, segn queda de manifiesto por la aparicin frecuente de
policitemia ante sndrome de Cushing, y de anemia normocrmica, en la enfermedad de
Addison. Se observan efectos ms profundos en presencia de anemia hemoltica
autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los glucocorticoides
pueden disminuir la autodestruccin de eritrocitos.
Los glucocorticoides tambin afectan los leucocitos circulantes. La enfermedad de
Addison, como not Addison en su informe inicial, se relaciona con incremento de la
masa de tejido linfoide, y linfocitosis. En contraste, el sindrome de Cushing se caracteriza
por linfocitopenia y decremento de la masa de tejido linfoide. El uso de glucocorticoides
origina menor nmero de linfoctos, eosinfilos, monocitos y basfilos en la circulacin.
Una dosis nica de hidrocortisona genera disminucin de esas clulas circulantes en el
transcurso de cuatro a seis horas; este efecto persiste 24 h, y depende de la
redistribucin de clulas desde la periferia, ms que de incremento de la destruccin. En
contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra de polimorfonucleados circulantes como
resultado de incremento de la liberacin a partir de la mdula sea, disminuyen la
velocidad de eliminacin desde la circulacin, y aumento de la acumulacin en las
paredes vasculares. Como quiera que sea, la teraputica con glucocorticoides destruye
algunas clulas malignas linfoides. Este ltimo efecto puede relacionarse con la accin
ltica rpida de los glucocorticoides sobre tejidos linfticos en roedores, que no se
observa en tejidos humanos normales.

4.7 Acciones sobre otras hormonas

Cuando son administrados en cantidades elevadas durante el periodo de crecimiento del

nio y adolescente, los glucocorticoides bloquean la accin de algunos estmulos sobre
la liberacin de hormona de crecimiento, como se observa en los nios tratados de forma
crnica. A ello se suma una accin inhibidora directa sobre los cartlagos de crecimiento.
El resultado de ambas acciones es una detencin del crecimiento del nio. Inhiben
tambin la secrecin de otras hormonas hipofisarias en respuesta a sus estmulos
42

especficos: la de la TSH en respuesta a la TRH y las de las gonadotropinas en

respuesta a la GnRH. Adicionalmente, reducen la formacin de T3 a partir de T4 . En
cambio, facilitan la sntesis de adrenalina a partir de la noradrenalina en la mdula
suprarrenal.

Perfil farmacolgico de los principales esteroides corticales

43

Farmacocintica

El cortisol se absorbe bien por va oral, con un tmx de alrededor de 1 hora, pero puede
sufrir un metabolismo pre sistmico abundante y variable. Existen sales y steres
solubles e insolubles que permiten la inyeccin prenteral por diversas vas, la
administracin rectal o la aplicacin tpica en forma de aerosol, enemas, cremas o
soluciones. Aproximadamente el 90 % del cortisol plasmtico se halla unido a protenas:
el 10-15 % a la albmina y el 75-80 % a la transcortina, una globulina que presenta gran
afinidad por el cortisol, la aldosterona y la progesterona, pero menor capacidad fijadora
que la albmina; por ello, a las concentraciones normales de cortisol se encuentra ligado
a la transcortina, pero cuando aumentan (por estrs, ACTH o administracin exgena) se
eleva la fraccin unida a la albmina y la fraccin libre; slo sta pasa a los tejidos y es
activa. En el hgado, el cortisol sufre reduccin del doble enlace en posicin 4,5 y del
grupo cetnico en C3, que se hidroxila y posteriormente se conjuga con cido
glucurnico y sulfatos. La semivida plasmtica es de unos 90 min, pero la semivida
biolgica es mucho mayor lo cual indicaque depende de la compleja modificacin
ejercida por el cortisol a la altura de su receptor esteroideo intracelular.
Esto mismo ocurrir con los preparados sintticos. Los numerosos derivados sintticos
se administrantambin por diversas vas en abundantes formas galnica. Por va tpica,
el ndice de absorcin es pequeo, lo que implica una menor incidencia de efectos
sistmicos, teraputicos o txicos. Pero, aun as, puede haber cierto grado de absorcin
44

por ejemplo, 2 golpes inhalatorios de beclometasona 4 veces al da (400 g) equivalen a

7,5 mg de prednisona por va oral y cuando se administran enemas de retencinpuede
llegar a absorberse hasta el 30 % de la dosis de corticoide. Es importante, en este
sentido, tener en cuenta la correspondencia biolgica de los diversos corticoides Los
corticoides sintticos se absorben bien por va oral, siendo su biodisponibilidad en
general

superior

la

del

cortisol

Se

unen

menos

intensamente

las

protenasplasmticas que el cortisol, perdiendo muchos de ellos la capacidad de unirse a

la transcortina; por ello pasan con mayor rapidez a los tejidos. El metabolismo heptico
de todos los preparados es muy abundante, originando numerosos derivados
esteroideos inactivos que sufren posteriormente procesos de conjugacin. La
halogenacin en posicin 9, la desaturacin del enlace 1,2 y la metilacin en C2 o C16
prolongan las semividas de eliminacin plasmtica y la biolgica. El metabolismo es
inducible por los frmacos inductores: fenitona, rifampicina,etc.

La prednisona se convierte en prednisolona dentro del organismo por accin de una bhidroxilasa, pero esta reaccin puede ser bidireccional. Al aumentar su concentracin en
plasma, aumenta la fraccin libre y, por consiguiente, su actividad biolgica. La cintica
de la prednisolona es dosis dependiente. La insuficiencia heptica y renal, y la
administracin de estrgenos sintticos elevan la fraccin libre y, por lo tanto, la actividad
biolgica, mientras que el hipertiroidismo y los inductores enzimticos la disminuyen.

Caracterstica farmacocinticas de los glucocorticoides

Corticoide

Biodisponibilidad Semivida
%
plasmtica
(min)
cortisol
30-90
90
Prednisolona
80
200
Prednisona
80
200
Metilprednisolona 80-89
200

Semivida
biolgica
(hrs)
8-12
18-36
18-36
18-36

Triamcinolona

200

18-36

300

36-54

Dexametasona

90

V.(I)

28-49
30-40
30-40
70100
99148
36-54

unin a
protenas
%
90
70-90
70-90
77
<cortisol
66-77

45

Absorcin
La cortisona y sus congneres, por ser solubles en agua, al ser administrado va
intravenosa alcanza rpidamente concentraciones plasmticas. Si se administra va IM
sus efectos sern ms prolongados. Son absorbidos en forma sistmica an cuando su
colocacin es localizada (infiltraciones). Dosis 1 2mg/kg de prednisona o su
equivalente.

Transporte, metabolismo y eliminacin

Luego de la absorcin, bajo circunstancias normales, 90% o ms del cortisol en plasma

se une de manera reversible a protena. Unicamente la fraccin de corticosteroide no
unida puede entrar en las clulas para mediar efectos del corticosteroide. Dos protenas
plasmticas explican la mayor parte de la capacidad de unin a esteroide: la globulina de
unin a corticosteroide (CBG, tambin denominada transcortina), y la albmina. La
globulina de unin a corticosteroide es una a-globulina secretada por el hgado, que tiene
afinidad alta por los esteroides, pero capacidad total relativamente baja de unin, en
tanto que la albmina, tambin producida en el hgado, posee afinidad reducida pero
capacidad de unin relativamente alta. A concentraciones normales o bajas de
corticosteroides, la mayor parte de la hormona est unida a protena. A cifras ms altas
de esteroides, se excede la capacidad de unin a protena, y una fraccin mucho mayor
del esteroide existe en estado libre. Los corticosteroides compiten entre s por sitios de
unin en la globulina de unin a corticosteroides. Esta ltima tiene afinidad relativamente
alta por el cortisol y casi todos sus congneres sintticos, y afinidad baja por la
aldosterona y los metabolitos de esteroides conjugados con glucurnido; de ese modo,
se encuentran porcentajes ms grandes de estos ltimos esteroides en la forma libre.
A nivel de hgado son conjugados y luego son eliminados por la orina.

46

Dosificacin

Efectos txicos
Pueden deberse por supresin de corticoides o por administrar dsis suprafisiolgicos.
Los efectos txicos por supresin se produce Insuficiencia suprarrenal aguda, debida al
bloqueo del eje Hipotalamo Hipofisis Suprarenal, la recuperacin se da a las
semanas, meses, aos.
Signos y sntomas:
Fiebre, mialgias, artalgias, malestar general, debilidad, hipertensin, hipotensin,
deshidratacin, anorexia, nauseas, vmito, dolor abdominal, prdida de peso, prdida de
memoria, psicosis, hiperpigmentacin, prdida de vello.

47

Efectos txicos por dosis suprafisiolgicas. Sindrome de Cushing.

Algunas de las Enfermedades Cutaneas Tratadas Con Glucocorticoides:

Enfermedades Ampollosas

Penfigo Vulgar

Penfigoide Ampolloso

Herpes Gestacional

Vasculopatias de la colagena

Vasculopatias de la colagena
Dermatomiosistis

Lupus eritematoso generalizado

Fascitis eosinofila

Policondritis con recadas

Vasculitis ( Inflamatoria

Sarcoidosis
Enfermedad de sweet
Pioderma gangrenoso
Dermatitis por Contacto (Aguda)
Dermatitis Atopica Linquen
Plano Dermatitis
Exfoliativa
Eritema Nodoso
Necrolisis Epdermica Txica
Eritema Polimorfo
Linfoma Cutneo de Clulas T
Lupus Eritematosos Discoide
Contraindicaciones:
Absolutas: Herpes Simple Ocular, tuberculosis no tratada
48

Relativas : Infecciones Agudas o Crnicas, embrazo, diabetes mellitus, hipertensin,

lcera Pptica, osteoporosis, tendencia Psicoticas , Insuficiencia Renal, glomerulo nefritis
aguda, insuficiencia Cardiaca Congestiva, diverticulitis, anastomosis intestinales
recientes.
Efectos secundarios:

seos: Osteoporosis, fracturas de huesos, aplastamiento vertebral

Drmica : Acn, prpura ,adelgazamiento de la piel, estras, hirsutismo
Oculares: Cataratas
Cardiovasculares: Hipertensin, arritmias, arteritis
Metablicas : Cara de luna llena, supresin de crecimiento , aumento de apetito y peso ,
diabetes
Psiquiatricas: Depresin, irritabilidad

Genricos

Act. Glucocorticoide

Act. Mineralocorticoide

Corticoides sistmicos
Hidrocortisona

Media

Cortisona

0.8

Media

Prednisona

Baja

Prednisolona

Baja

Metilprednisolona

Nula

Triamcinolona

Nula

Parametasona

10

Nula

Dexametasona

25

Nula

Betametasona

25-30

Nula

Fludrocortisona

10

Alta
49

Corticoides tpicos
Dbil
Hidrocortisona

1%, 2.5%

Fluocortina

0.75%

Intermedia
Clobetasona, butirato

0.05%

Flumetasona

0.02%

Fluocinolona, acetnido

0.01%

Triamcinolona

0.04%

Alta
Betametasona, valerato

0.1%

Betametasona, dipropionato

0.05%

Beclometasona, dipropionato

0.025%

Budesonido

0.025%

Diflucortolona

0.1%

Fluclorolona, acetnido

0.025%

Fluocinonido

0.05%

Fluocortolona, monohidrato

0.2%

Metilprednisolona

0.1%

Mometasona

0.1%

MuyAlta
Clobetasol

0.05%

Diflorasona

0.05%

Diflucortolona, acetnido

0.2%

Hialcinnido

0.1%

Halometasona

0.05%

Tabla que indica la actividad de los principales corticosteroides.

50

Aplicaciones teraputicas
A partir de la experiencia acumulada desde la introduccin de los glucocorticoides para
su uso clnico, se han extraido por lo menos seis usos clnicos:

1.- Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis apropiada para lograr un
efecto teraputico dado debe ser determinada en forma emprica y re evaluada
peridicamente a medida que vara el estadio y actividad de la enfermedad.

2.- Una sola dosis de corticosteroides, incluso si es elevada, carece de efectos nocivos.
3.- En ausencia de contraindicaciones especficas unos pocos das de tratamiento con
corticosteroides no producen resultados nocivos excepto en dosis extremadamente
elevadas.

4.- Cuando el tratamiento con corticosteroides se prolonga durante semanas o meses y

en la medida en que la dosis supera la terapia de reposicin, la incidencia de efectos
incapacitantes y potencialmente letales aumenta.

5.- Excepto en la insuficiencia suprarrenal, la administracin de corticoides no es

especfica ni curativa, sino solo paliativa en virtud de sus efectos antiinflamatorios e
inmunosupresores.
6.- La interrupcin abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de
corticosteroides est asociada con un riesgo significativo de insuficiencia suprarrenal que
puede poner en peligro la vida del paciente.

Insuficiencia suprarrenal crnica. Si es primaria, se administra cortisol a la dosis de 20

mg por va oral por la maana y 10 mg a media tarde. Con este programa, la mayora de
los pacientes necesitan 0,05-0,1 mg del mineralocorticoide fludrocortisona una vez al da
por va oral.
Si se administra prednisona, hay que tener en cuenta que 5 mg corresponden a 20 mg
de cortisol. En casos de infecciones, operaciones, traumatismos, etc., es preciso
aumentarla dosis a 80-100 mg/da de cortisol o incluso ms. Si la insuficiencia es
51

secundaria a insuficiencia hipofisaria,la dosis de cortisol es la misma, pero puede no ser

necesaria la fludrocortisona.

Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addisniana).La carencia ms importante es la de

glucocorticoides, por lo que se deben administrar en grandes cantidades por va IV, junto
con suero salino isotnico y glucosa (50 g en el primer litro). La inyeccin inicial es de
100 mg de hemisuccinato de cortisol en bolo; posteriormente se administran 100-200 mg
en infusin continua(o 50 mg/6 h en bolo IV directo); a estas dosis, la actividad
mineralocorticoide suele ser suficiente, pero si se inyectan esteroides sintticos que
carecen de actividad mineralocorticoide pueden asociarse 2 mg de acetato de
desoxicorticosterona en inyeccin oleosa por va IM. Puede ser necesario administrar
agentes inotrpicos para mejorar la actividad hemodinmica, como la dobutamina.
Superado el episodio agudo, el cortisol se administra por va IM, 25 mg cada 6-8 horas
durante 2 das, y despus por va oral.

Enfermedades alrgicas: edema angioneurtico, asma bronquial, picaduras de insectos,

enfermedad del suero, reacciones farmacolgicas, urticaria, dermatitis por contacto y
fiebre del heno. El esteroide tarda en actuar por lo que, en situaciones graves como en la
reaccin anafilctica o en el edema angioneurtico, hay que recurrir a la adrenalina, 0,51,0 mg SC. La administracin de esteroides en casos graves ha de ser por va IV y a
dosis elevadas (p.ej., 80-100 mg de metilprednisolona). En casos concretos se puede
recurrir a los preparados ms especficos para uso tpico.

Enfermedades oculares: uvetis aguda, conjuntivitis alrgica, coroiditis y neuritis ptica.

Para las afecciones de la cmara anterior y del ojo externo se emplean soluciones de
colirio; los preparados son muy numerosos.
Para las inflamaciones del segmento posterior se requiere la va oral: prednisona, 30
mg/da en varias dosis. Estn contraindicados en el herpes simple; tampoco se deben
emplear en caso de ulceraciones o abrasiones del ojo porque demoran la cicatrizacin.

52

Enfermedades pulmonares: asma bronquial, en la que adquieren particular protagonismo

los preparados inhalatorios, neumona por aspiracin, prevencin del distrs respiratorio
infantil y sarcoidosis.
En el caso del nio prematuro que puede desarrollar insuficiencia respiratoria, se
administra a la madre betametasona, 12 mg por va parenteral, seguida de otra dosis de
12 mg a las 18-24 horas. En la sarcoidosis se administra1 mg/kg/da de prednisona para
generar remisin;despus se mantiene con 10 mg/da o menos.
Afectaciones dermatolgicas: dermatitis atpica, dermatosis, micosis fungoide, pnfigo,
liquen simple, dermatitis seborreica, xerosis, etc. En el pnfigo se precisa una dosis de
hasta 120 mg/da de prednisona para controlar la enfermedad. Para muchas de las
afectaciones drmicas se utilizan cremas y pomadas, pero debe recordarse que tambin
por esta va se puede absorber el esteroide y llegar a provocar efectos sistmicos.
Farmacos y marcas registradas

Principales corticosteroides y sus anlogos de marca comercial

Nombre genrico

Nombre comercial

Laboratorio

Presentaciones

Fludrocortisona

Florinef

Bristol Meyers

0.1 mg x 100 comp.

Cortisol

Efficort

Galderma

pomo 30g crema

Hipoge

S.M.B Farma

pomo 10 g unguento

Solu cortef

Galderma

60ml

Beclosema

Pfizer

100mg/amp -

Beclovent

Drag Pharma

1% crema x 10g

Flumates

Lab.Chile

sol acuosa 200

Beclometasona

dosis
Betanetasona

Dexametasona

Betnovate

Glaxosmithkline

Loc capilar 30 ml

Cidoten iny

Schering Pl Whs

1 ampolla x 1 ml

Disopranil

Prater

0,5% crema x 20mg

Maxidex

Alcon

5 ml susp. Oftalmica
53

Metilprednisolona

Prednisolona

Prednisona

Triamcinolona

Desonida

Oradexon

Organon

1 ampolla x 1 ml

Depo- medrol

Pfizer

40mg/ml

medrol

Pfizer

Tab. 4mg y 16 mg

solu medrol

Pfizer

40mg y 125mg

Pred forte

Allegran

5ml

Predsolets

S.M.B Farma

3,5 g ungento

Predsolets forte

S.M.B Farma

3,5 g ungento

Bersen

Pasteur

1,5,20 y 50mg

Cortiprex

Lab.Chile

comp 5 y 20 mg

Meticorten

Schering Pl esx

5,20 y 50 mg

Kenacort -A

Bristol Meyers

5 ml de sol en

intraarticular

Squibb

10mg/ml

Nasacort AQ

Aventis

16,5 g spray nasal

Desowen

Galderma

0,05% en 30 g o 60
ml

Sterax

Galderma

15 g y 30 ml

PREDNISONA

Sinnimo: Beta metilprednisona acetato. Metacortandracin. Retrocortina Accin

Terapeutica: Glucocorticoide.

Propiedades:

Es

un

potente

glucocorticoide

sinttico

con

escasa

accin

mineralocorticoide. Para una equivalencia oral en mg (5) posee una potencia

antiinflamatoria de 4 y una retencin sdica de 0,8. Difunde a travs de las membranas
celulares y forma complejos con receptores citoplasmticos especficos que penetran en
el ncleo de la clula, se unen al DNA (cromatina) y estimulan la transcripcin del mRNA
y la posterior sntesis de varias enzimas, que son las responsables, en ltima instancia,
de los efectos sistmicos. Pueden suprimir la transcripcin del mRNA en algunas clulas
(por ejemplo, linfocitos). Disminuye o previene las respuestas del tejido a los procesos
54

inflamatorios, lo que reduce los sntomas de la inflamacin sin tratar la causa

subyacente. Inhibe la acumulacin de clulas inflamatorias (macrfagos y leucocitos), en
las zonas de inflamacin. Tambin inhibe la fagocitosis, la liberacin de enzimas
lisosmicas, y la sntesis y liberacin de diversos mediadores qumicos de la inflamacin.
El mecanismo inmunosupresor no se conoce por completo, pero puede implicar la
supresin

prevencin

de

las

reacciones

inmunes

mediadas

por

clulas

(hipersensibilidad retardada) as como acciones ms especficas que afecten la

respuesta inmune. Por va oral se absorbe en forma rpida y completa, y su
biodisponibilidad es elevada (80%). Por va parenteral (IV-IM) el comienzo de la accin
es rpido y el efecto mximo aparece en una hora. Su unin a las protenas es muy alta
(70%-90%). Su vida media biolgica es de 18-36 horas. La mayor parte del frmaco se
metaboliza principalmente en el hgado a metabolitos inactivos y se elimina por excrecin
renal.

Indicaciones:

Insuficiencia

adrenocortical

aguda

primaria

crnica,

sndrome

adrenogenital, enfermedades alrgicas, enfermedades del colgeno, anemia hemoltica

adquirida, anemia hipoplsica congnita, trombocitopenia secundaria en adultos,
enfermedades

reumticas,

enfermedades

oftlmicas,

tratamiento

del

shock,

enfermedades respiratorias, enfermedades neoplsicas (manejo paliativo de leucemias y

linfomas en adultos, y de leucemia aguda en la niez), estados edematosos,
enfermedades gastrointestinales (para ayudar al paciente a superar perodos crticos en
colitis ulcerosa y enteritis regional), triquinosis con compromiso miocrdico.

Dosificacin: Comprimidos/suspensin oral: dosis inicial de 5mg a 60mg/da en una

dosis nica o fraccionada en varias tomas. Estas dosis se pueden mantener o ajustar en
funcin de la respuesta teraputica. En esclerosis mltiple: en la exacerbacin aguda de
la esclerosis mltiple la administracin de 200mg diarios de prednisona durante una
semana, seguidos por 80mg da por medio durante un mes, ha resultado efectiva. La
administracin con el esquema ADT (tratamiento en das alternados) se utiliza para
disminuir la aparicin de efectos indeseables de los glucocorticoides en los tratamientos

55

prolongados; el esquema ADT incluye la administracin da por medio, durante la

maana, del doble de la dosis diaria prescripta.

Reacciones adversas: No se recomienda la administracin de vacunas de virus vivos

durante la corticoterapia ya que puede potenciarse la replicacin de los virus de la
vacuna. Puede ser necesario aumentar la ingestin de protenas durante el tratamiento
de largo plazo. Durante el tratamiento aumenta el riesgo de infeccin en pacientes
peditricos o geritricos o inmunocomprometidos. Se recomienda la dosis mnima eficaz
durante el tratamiento ms corto posible. En pacientes de edad avanzada el uso
prolongado de corticoides puede elevar la presin arterial. En mujeres aosas puede
presentarse osteoporosis inducida por corticoides.
Interacciones: El uso simultneo con paracetamol incrementa la formacin de un
metabolito hepatotxico de ste, por lo tanto aumenta el riesgo de hepatotoxicidad. Con
analgsicos no esteroides (AINE) puede aumentar el riesgo de lcera o hemorragia
gastrointestinal. La anfotericina B con corticoides puede provocar hipokalemia severa. El
riesgo de edema puede aumentar con el uso simultneo de andrgenos o esteroides
anablicos. Disminuye los efectos de los anticoagulantes derivados de la cumarina,
heparina, estreptoquinasa o uroquinasa. Los antidepresivos tricclicos no alivian y
pueden exacerbar las perturbaciones mentales inducidas por los corticoides. Puede
producir hiperglucemia, por lo que ser necesario adecuar la dosis de insulina o de
hipoglucemiantes orales. Los cambios en el estado tiroideo del paciente o en las dosis
de hormona tiroidea (si est en tratamiento con sta) pueden requerir un ajuste en la
dosificacin de corticosteroides, ya que en el hipotiroidismo el metabolismo de los
corticoides est disminuido y en el hipertiroidismo aumentado. Los anticonceptivos orales
o los estrgenos incrementan la vida media de los corticoides y con ello sus efectos
txicos. Los glucsidos digitlicos aumentan el riesgo de arritmias. El uso de otros
inmunosupresores con dosis inmunosupresoras de corticoides puede aumentar el riesgo
de

infeccin

y la

posibilidad

de desarrollo

de linfomas u

otros trastornos

linfoproliferativos. Pueden acelerar el metabolismo de la mexiletina con disminucin de

su concentracin en plasma.
56

Contraindicaciones: Infeccin fngica sistmica, hipersensibilidad a los componentes.

Para todas las indicaciones, se debe evaluar la relacin riesgo-beneficio en presencia de
sida, cardiopata, insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, diabetes mellitus,
glaucoma de ngulo abierto, disfuncin heptica, miastenia gravis, hipertiroidismo,
osteoporosis, lupus eritematoso, TBC activa y disfuncin renal severa.

Cortipex de laboratorio chile: es Corticoterapia oral. Compuesto por Prednisona 5mg o

20mg. Indicado en Insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria, enfermedad de
Addison,

hipopituitarismo,

hiperplasia

hematolgicas: leucemia, linfoma,

suprarrenal

anemia

hemoltica,

congnita.

Enfermedades

prpura trombocitopnica

idioptica. Inmunosupresin en trasplantes. Enfermedades autoinmunes . La dosis

habituales de 0,5-2mg/kg/da. Mantencin la menor dosis efectiva, preferible en das
alternos. Oral cada 8-24-48 horas. Las contraindicaciones son lcera gastroduodenal
activa, osteoporosis severa, herpes zoster activo. Tuberculosis activa sin tratamiento.
Alteraciones psiquitricas. Glaucoma. Hipertensin arterial moderada a severa. La
presentacin es Env. con 20 comp. rec.

FLUDROCORTISONA

Sinnimo: Fluhidrocortisona. Fluhidrosona. 9a-flurocortisol.

Accin teraputica: Corticosteroide.

Propiedades: Es un esteroide adrenal sinttico, derivado fluorado de la hidrocortisona,

que posee potentes propiedades mineralocorticoides. Luego de su absorcin se difunde
a travs de las membranas celulares y forma complejos con receptores citoplasmticos
especficos. Estos penetran en el ncleo de la clula y se unen al DNA, lo que estimula
la transcripcin del mRNA y posterior sntesis enzimtica que son finalmente los
responsables del efecto sistmico. Como los otros corticosteroides, reduce los
fenmenos floggenos e inflamatorios incluida la migracin celular (macrfagos,
leucocitos) en el rea inflamada, y adems inhibe la fagocitosis, la sntesis y liberacin
57

de mediadores qumicos, y enzimas lisosmicas. Luego de su administracin oral, se

absorbe con facilidad y se difunde a los diferentes lquidos biolgicos (sinovial, LCR,
pleura) y tejidos. Se une en alto grado con las protenas plasmticas (80%), su vida
media en el plasma es de 3 a 5 horas y la biolgica 18 a 36 horas. Se biotransforma y se
elimina por orina, en forma de metabolitos inactivos. Sus efectos antiinflamatorios y
antiexudativos son prolongados (24-48 horas).

Indicaciones: Enfermedad de Addison. Insuficiencia adrenocortical crnica primaria,

como terapia de reposicin parcial. Sndrome adrenogenital perdedor de sodio. Como
coadyuvante del diagnstico de la acidosis tubular renal tipo IV asociado con
hipoaldosteronismo hiporreninmico. En estados de hipotensin ortosttica idioptica
asociada con una dieta rica en sodio.

Dosificacin: En adultos con insuficiencia adrenocortical crnica se aconsejan 0,05 a

0,1mg diarios y aumentar en forma progresiva 0,2mg por da. En sndrome adrenogenital
congnito iniciar con 0,2mg diarios, que pueden reducirse en forma progresiva a 0,05 a
0,1mg diarios. En estados hipotensivos idiopticos 0,05 a 0,2mg/da. La dosis peditrica
oscila entre 0,05 a 0,1mg diarios.

Precauciones y advertencias: Se deber administrar un glucocorticoide como la

cortisona (10 a 37,5mg) o hidrocortisona (10 a 30mg) diarios cuando la fludrocortisona
sea empleada en el tratamiento de la insuficiencia adrenocortical o en formas perdedoras
de sodio. Tambin ser necesario indicar diurticos cuando este corticoide sea
empleado en el tratamiento de la acidosis tubular renal (tipo IV), en especial en sujetos
hipertensos o con insuficiencia cardaca. Deber evaluarse la relacin riesgo/beneficio
en sujetos con disfuncin tiroidea (hipertiroidismo o hipotiroidismo), glomerulonefritis
aguda, insuficiencia heptica o renal crnica. Su empleo puede enmascarar
enfermedades infecciosas. En altas dosis y en tratamientos prolongados puede producir
catarata subcapsular posterior, glaucoma, lesin de la va ptica e infecciones oculares
por virus u hongos. Durante su administracin no se debe vacunar contra la viruela y
otras terapias inmunolgicas debern evaluarse cuidadosamente. Si su indicacin es
58

necesaria en pacientes tuberculosos (formas fulminantes o diseminadas) deber

agregarse

quimioprofilaxis.

Se

debern

monitorear

peridicamente

los niveles

hidroelectrolticos (sodio, potasio).

Efectos secundarios: Se han informado edema perifrico, hipertensin arterial,
hipopotasemia, ginecomastia, reacciones anafilcticas, cefalea, nuseas, embotamiento,
insuficiencia cardaca congestiva, miopatas, prpura, alteraciones menstruales,
insomnio.
Interacciones: Asociado con diurticos depletores de potasio, anfotericina B,
hipopotasemia. Con digitlicos, riesgo aumentado de desarrollar arritmias cardacas. Con
anticoagulantes orales, descenso del tiempo de protrombina. Con hipoglucemiantes,
menor efecto hipoglucemiante. Con aspirina y AINE: potenciacin del efecto
ulcerognico. Los barbitricos, la fenitona y la rifampicina aumentan el clearance de la
fludrocortisona.
Contraindicaciones: Hipertensin arterial. Retencin hidrosalina (edemas). Insuficiencia
cardaca congestiva. Embarazo y lactancia. Insuficiencia renal con excepcin de
pacientes con acidosis tubular renal (tipo IV). Enfermedad ulcerosa gastroduodenal
activa. Hipersensibilidad a la corticoterapia. Hipopotasemia grave. Osteoporosis.
Psicopatas, miastenia gravis, diverticulosis.

Florinef de Laboratorio Bristol Meyers Squibb: Es un Corticosteroide compuesto por

Acetato de fludrocortisona 0,1mg. Est indicado en terapia de reemplazo parcial para la
insuficiencia adrenocortical primaria y secundaria, en enfermedad de Addison y
tratamiento del sndrome adrenogenital de prdida de sal. Su presentacin es env. De
100 comprimidos.
CONCLUSIN
Los corticoides son frmacos ampliamente utilizados endiversas patologas debido a su
potente efecto antiinflamatorio. stos son hormonas producidas por la corteza adrenal o
semisintticos.
Los corticosteroides naturales son hormonas sintetizadas por la corteza adrenal y los
corticosteroides semisintticos son anlogos estructurales de los corticosteroides
naturales.
59

En cuanto a los corticoides naturales podemos decir que:

Los mineralcorticoides son la Aldosterona y corticosterona, producidos en la zona
glomerular y son responsables de la regulacin del equilibro hidrosalino.
Los glucocorticoides son el Cortisol (hidrocortisona), cortisona, producidos en la zona
fasciculada, stos controlan el metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas.
La biosntesis de los corticoseroides naturales tiene lugar a partir de colesterol.
Los mecanismos que regulan la biosntesis y liberacin de los esteroides en los
Glucocorticoides son :CRF (factor liberador de corticotrofina -ACTH-), ACTH , el papel
del Ca 2+ y nucletidos cclicos, los niveles plasmticos de esteroides y control del
sistema hipotalmico-hipo-fisario-adrenal.
El mecanismo que regula la biosntesis de los mineralcorticoides el sistema reninaangiotensina.
La relacin estructura actividad de los corticosteroides semisinttica se obtienen
mediante la modificacin de la estructura qumica de los naturales, cortisona o
hidrocortisona mediante introduccin de dobles enlaces que disminuyen la actividad
mineralcorticoide y mejora la glucocorticoide.
Los esteroides pueden ser de accin breve (cortisol), de accin intermedia (prednisolona,
metilprednisolona) y de accin prolongada (dexametaxona).
El uso clnico de los esteroides se da en enfermedades hormonales como teraputica
sustitutiva, insuficiencia adrenal, primaria o secundaria, hiperplasia adrenal congnita
(secundaria a dficit enzimticos), tratamiento sintomtico en enfermedades no
hormonales en razn de su efecto antiinflamatorio, inmunodepresor y antialrgico como
enfermedades reumticas, lupus eritematoso, enfermedades alrgicas (asma bronquial),
eczema, leucemia linfoide, colitis ulcerosa.
Cmo saber que esteroide utilizar?
En terapetica de sustitucin: cortisol y 9-alfa-fluorocortisol y para usos no hormonales:
glucocorticoides de accin intermedia y si es posible en teraputica intermitente para
minimizar la inhibicin del eje hipfis o adrenal.

60

Material 05
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
(Nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID)
Los AINES constituyen un grupo heterogneo de sustancias, a menudo sin relacin
qumica alguna (aunque muchos de ellos son cidos orgnicos) tiles en el tratamiento
sintomtico de la inflamacin, inhibiendo la sntesis de prostaglandinas; se incluyen en
esta clase los inhibidores selectivos de la COX-2. Poseen propiedades de suprimir los
SIGNOS Y SNTOMAS de la inflamacin, pero algunos adems tienen propiedades
analgsicas y antipirticas.

SIGNOS: evidencia objetiva de enfermedad o estado que el mdico reconoce o

provoca.
SNTOMAS: toda manifestacin subjetiva de enfermedad o estado que el mdico
reconoce o interpreta.
La inflamacin, es una reaccin especialmente del tejido conectivo y vascular frente a
cualquier estmulo nocivo que pueda amenazar al hospedador, esta puede variar desde
una reaccin localizada hasta una respuesta compleja que puede afectar al organismo.
Los agentes lesivos pueden ser: infecciones, anticuerpos (agresin por antgenos
virales, bacterianos, protozoarios o micticos) o lesiones fsicas. Esta reaccin es con
la finalidad localizar y destruir al agente patgeno que produce el dao celular.

Histolgicamente

se

caracteriza

por

lesiones

degenerativas,

hiperemia

(acumulacin de sangre), estasis (estancamiento de sangre o de otro lquido), alteracin

sangunea y varios tipos de exudados.

En un proceso inflamatorio se pueden diferenciar tres etapas cronolgicas precisas:

61

1. Una fase aguda, que se caracteriza por vasodilatacin local y transitoria, y mayor
permeabilidad capilar. Por liberacin de histamina y serotonina como respuesta a la
lesin celular;
2. Una fase subaguda tarda, caracterizada por infiltracin de leucocitos y clulas
fagocticas; hay liberacin de cininas y
3. Una tercera fase proliferativa crnica en que hay degeneracin y fibrosis hsticas;
se liberan prostaglandinas y a la vez se da una migracin de leucocitos hacia el lugar de
la inflamacin.
La estimulacin de las terminaciones nerviosas por las sustancias liberadas, as como el
edema por compresin tisular va a producir dolor, pudiendo as mismo intervenir la
acidez local.
La reaccin inflamatoria clsica consiste en Calor, dolor, rubor (enrojecimiento) y
tumefaccin (hinchazn).

Como podemos ver la inflamacin es una reaccin elemental frente a una agresin y es
necesario para la supervivencia, por lo tanto se puede decir que la inflamacin es una
respuesta protectora normal y esencial frente a cualquier estmulo nocivo, pero muchas
veces dicha reaccin puede ser muy excesiva y es capaz entonces de producir dao, por
lo que necesario frenar el proceso inflamatorio que puede lograrse mediante las drogas
antiinflamatorias.

Como respuesta a la inflamacin se liberan los llamados mediadores de la inflamacin:

serotonina, histamina, linfocinas, prostaglandinas, migracin de leucocitos. Sustancias
lentas de la anafilaxia, enzimas lisosmicas. Se les llama AUTACOIDES: sustancia
orgnica especfica, formada por clulas de una glndula endocrina y que pasa a la
circulacin general para producir sobre otros rganos, efectos similares a las obtenidas
por drogas.

62

Estas sustancias se liberan en 3 fases:

1 fase: se libera histamina y serotonina.
2 fase: se libera cininas: leucocininas, sutancias de la anafilaxia, linfocinas y enzimas
lisosmicas.
3 fase: se libera prostaglandinas, asociado con la migracin de leucocitos.
La lesin celular que acompaa a la inflamacin produce liberacin de enzimas
lisosomales de los leucocitos por una accin sobre las membranas celulares;
posteriormente las fosfolipasas liberan AC. ARAQUIDONICO, a partir de
compuestos precursores. La ciclooxigenasa convierte el Ac. Araquidnico en
ENDOPEROXIDOS, que poseen actividad biolgica de corta duracin. Estos
compuestos

se

convierten

con

rapidez

en

PROSTAGLANDINAS

TROMBOXANOS.
Las

lipooxigenasas

son

enzimas

que

convierten

el

Ac.

Araquidnico

en

LEUCOTRIENOS, los cuales tienen un efecto QUIMIOTACTICO (permite atraer u

orientar a clulas) sobre los eosinfilos, neutrfilos y macrfagos, y promueven la
BRONCOCONSTRICCION Y LA PERMEABILIDAD VASCULAR. Katzum, pg. 411.

En el sitio de lesin tisular tambin se liberan: cininas e histamina, as como

componentes de complemento y otros productos de leucocitos y plaquetas. La
estimulacin de las membranas de neutrfilos, produce RADICALES LIBRES
DERIVADOS DEL O2. El anin superxido se forma por reduccin del O2 , y
puede estimular la produccin de otros molculas reactivas, como H2O2 y

genera factores quimiotcticos, lo que perpeta el proceso inflamatorio.

Dentro de los estados inflamatorios encontramos a las enfermedades reumticas que

afectan a una gran nmero de personas como la gota o artritis gotosa, que es un
estado inflamatorio que se caracteriza por un nivel anormalmente elevado de ion urato
en la sangre y a menudo de cido rico en la orina. Se presenta una respuesta
inflamatoria tanto aguda como crnica, tras la deposicin de pequeos cristales
aciculares de urato monosdico monohidratado en las articulaciones o los tejidos. La

63

elevacin de concentracin extracelular puede originarse tanto por su descenso en la

excrecin urinaria como por un aumento en la formacin metablica de urato.

En la actualidad los frmacos empleados para esta enfermedad los podemos clasificar
como antigotosos y uricosuricos.

Los antiinflamatorios (AINES), mayormente inhiben in vivo la sntesis de PG. Y

tambin suprimen la migracin de leucocitos.

ACCIONES BIOQUIMICAS DE LOS ANTIINFLAMATORIOS.- (Resumen) 1

Inhiben la formacin de mediadores qumicos inflamatorios: histamina, serotonina,

prostaglandina y cinina.
2 Moderan la actividad de las proteasas inflamatorias.
3 Inhiben la fosforilacin oxidativa privando de esta manera al tejido inflamado de la
accin del ATP.(Por el ATP en una inflamacin hay calor).
4 Desplazan pptidos antiinflamatorios a partir de la albmina.
5 Hiperpolarizan las membranas neuronales, especialmente en el medio cido del tejido
inflamado.
6. Pueden desplazar pptidos inflamatorios a partir de la albmina. Los antiinflamatorios
tienen la propiedad de concentrarse en la zona inflamada.

Mecanismo de accin de los NSAID:

El mecanismo de accin de la Aspirina y de los AINES t (AINES tradicionales), fue
dilucidada en 1971 por John Vane et al que demostraron que concentraciones
pequeas de Aspirina e indometacina inhiban la produccin enzimtica de
Prostaglandinas (PG), quienes participan en la patogenia de la inflamacin y la fiebre.
Los AINES, en concentraciones altas, tambin disminuyen la produccin de radicales
superxido, inducen apoptosis, inhiben la expresin de molculas de adherencia,
disminuyen el nivel de sintasa del xido ntrico, disminuyen la cantidad de citicinas
proinflamatorias (como TNF-, interleucina-1); modifican la actividad de linfocitos y
64

alteran otras funciones de la membrana celular. Sin embargo difieren las opiniones en
cuantos a

que las acciones mencionadas puedan

contribuir

la

actividad

antiinflamatoria, en las concentraciones que se logran para uso clnico. Se mantiene la

hiptesis de que sus efectos antiinflamatorios se deben a la sola inhibicin de la COX.
Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por los NSAID
El principal efecto de los AINES es la Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. La
primera enzima en la sntesis de dichos intermediarios es la Sintasa de Prostaglandina
G/H, llamada tambin Ciclooxigenasa o COX, que transforma el cido araquidnico (AA)
en los productos intermediarios inestables PGG2 Y PGH2, y que culmina en la
produccin de Tromboxano A2 (TXA2) y diversas prostaglandinas.
En dosis teraputicas la Aspirina y los AINES, disminuyen la biosntesis de PG, y existe
una correlacin entre la potencia de tales productos como inhibidores de COX y su
actividad antiinflamatoria. Se conocen 2 formas de Ciclooxigenasa, la forma 1 (COX-1) y
la forma 2 (COX-2). Se ha descrito una variante de COX-1, que es la COX-3, cuya
importancia se desconoce hasta hoy (2006).
La COX-1, es predominantemente una isoforma constitutiva que aparece en casi todas
las clulas y tejidos normales. En tanto que las citocinas y los mediadores de la
inflamacin que acompaan a esta ltima inducen la produccin de COX-2 (Seibert et al
1997). Sin embargo la COX-2 tambin se expresa en formas constitutiva en algunas
zonas de riones y encfalo y su actividad es inducida por clulas endoteliales por
fuerzas de cizallamiento laminar.
La isoforma constitutiva dominante en las clulas de epitelio gstrico es la COX -1 y
constituye la principal fuente para la formacin de PG citoprotectoras. Se piensa que la
inhibicin de la COX-1 en el estmago explica los fenmenos adversos de los tNSAID a
ese rgano, y por ello se plantea la posibilidad de obtener NSAID especficos para inhibir
la COX-2.
La Aspirina y los NSAID inhiben las COX y la produccin de Prostaglandinas; no inhiben
las vas de la Lipooxigenasa del metabolismo del AA y por tanto no suprimen la
formacin de Leucotrienos. Los Glucocorticoides suprimen la expresin inducida por
COX-2 y con ello la produccin de PG mediada por dicha Ciclooxigenasa; tambin
65

inhiben la accin de la fosfolipasa A2 que libera de la membrana celular el cido

araquidnico; tales efectos contribuyen a los efectos antiinflamatorios de los
glucocorticoides.
Los glucocorticoides son hormonas de accin contraria a la de la insulina en sangre.
Tambin actan sobre el metabolismo intermedio de grasas y protenas. Desde el punto
de vista farmacolgico son corticosteroides para uso sistmico cuyo frmaco de
referencia es la cortisona. Es regulada por la hormona hipofisaria ACTH.

Las COX estn configuradas de tal forma que el AA (que acta como sustrato) penetra
en el sitio activo a travs de un canal hidrofbico. La Aspirina acetila la Serina 530 de la
COX-1, que est en el punto muy alto del canal mencionado. La interposicin del
voluminoso residuo ACETILO impide la unin AA al sitio activo de la enzima y anula la
capacidad de elaborar PGs.
La Aspirina Acetila una serina homloga en posicin 516 en COX-2 y bloquea tambin
su

actividad,

pero

en

esta

forma

acetilada

sintetiza

el

cido

15

(R)

hodroxieicosatetraenoico (15(R)- HETE). Dicho cido puede ser metabolizado, por lo

menos in vitro, por la 5-Lipooxigenasa para generar la 15-epilipoxina A4, que posee
propiedades antiinflamatorias potentes (Serhan i Oliw, 2001). Por poseer tales
caractersticas, las dosis repetidas de aspirina que en forma inmediata no inhiben
totalmente el TXA2 plaquetario derivado de la COX-1 puede ejercer un efecto
acumulativo y llegar al bloqueo completo, incluso a dosis de 30 mg/da. Sin embargo la
cardioproteccin en seres humanos a dosis bajas, se demostr en cantidades del orden
de 75 a 81 mg/da.
El Ac. Saliclico a diferencia de la Aspirina no tiene capacidad de Acetilacin. Es un
inhibidor competitivo dbil y reversible de la ciclooxigenasa.
La mayor parte de los NSAID incluidos en el cuadro 26-1 pg. 675 de G&G 11
(derivados del ac. saliclico, no saliclicos: Derivados del p-aminofenol, cido
actico, cido propinico, cido enlico, inhibidores selectivos de COX-2), son
cidos orgnicos y a diferencia de la Aspirina actan de manera reversible y
66

competitiva como inhibidores de la actividad de la COX; incluso el frmaco original

no cido NABUMETONA se transforma in vivo en un derivado activo de cido actico.
Por ser cidos orgnicos estos compuestos se absorben satisfactoriamente por va oral,
se fijan con avidez a protenas plasmticas y se excretan por filtracin glomerular o por
secrecin tubular. Tambin se acumulan en sitios de inflamacin. Los tNSAID pueden
tener t1/2 breve, menos de 6 horas, o larga, ms de 10 horas. Casi todos los tNSAID
inhiben las COX-1 y COX-2 con escasa selectividad, aunque algunos que se han
considerado tradicionalmente dentro de esta categora como: Diclofenaco, meloxicam,
y nimesulida, muestran selectividad por la COX-2 similar al Celecoxib in vitro (Warner
et al, 1999; FitzGeralt y Patrono, 2001)
La bsqueda de COX-2 selectivos, culmin en la aprobacin y distribucin mercantil de:
Rofecoxib, celecoxib y valdecoxib, denominados coxbicos y la obtencin de otros,
como etericoxib y lumiracoxib.
Estudios refieren que el Acetominofen que es un antiinflamatorio muy dbil en las
dosis tpicas diarias de 1 000 mg, conlleva a una menor incidencia de efectos adversos
gastrointestinales en comparacin con los tNSAID. A estas dosis el Acetominofen inhibe
en 50 % las dos Ciclooxigenasas. La capacidad de dicho frmaco para inhibir la enzima
est condicionada por la tonicidad del perxido en el entorno inmediato (Boutaud el al.,
2002); esto contribuira a explicar su escasa actividad antiinflamatoria, porque los sitios
de inflamacin contienen mayores concentraciones de perxidos generados por
leucocitos.
Dolor: en general los NSAID se clasifican como analgsicos leves, estos son eficaces
cuando la inflamacin ha sensibilizado los receptores de dolor a estmulos mecnicos o
qumicos que normalmente no son dolorosos. Es probable que el dolor que acompaa a
la inflamacin y a la lesin hstica derive de la estimulacin local de fibras de dolor,
incrementando la sensibilidad a l (hiperalgesia) en parte a causa de una mayor
excitabilidad de las neuronas en la mdula espinal.
Al parecer la bradicinina liberada y el ciningeno plasmtico como TNF-, IL-1 e IL-8
tienen especial participacin en el desencadenamiento del dolor y la inflamacin. Dichos
agentes liberan PG y probablemente otros mediadores que fomentan la hiperalgesia. Es
67

posible que intervengan como desencadenantes del dolor los neuropptidos como la
sustancia p y el pptido vinculado con el gen de la calcitonina (calcitonin generelated peptide, CGRP).

Un neuropptido es una cadena de dos o ms aminocidos unidos por puentes

peptdicos que se diferencian de otras protenas slo por la longitud de la cadena de
aminocidos. Se han secuenciado alrededor de 100 neuropptidos de fuentes biolgicas.
Su tamao puede variar desde dos aminocidos (ej: carnosina) hasta ms de 40
aminocidos (CRH).Tienen funcin tanto excitatoria como inhibidora.
Los neuropptidos (neuromoduladores o cotransmisores) tienen cuatro grupos:

Factores de liberacin hipotalmicos (TRH, CRF, somatostatina)

Pptidos hipofisiarios (ACTH, oxitocina, prolactina,...)

Pptidos del aparato digestivo (sustancia P)

Grupo eclptico (endorfinas, encefalinas, angiotesina II)

Las funciones son:

mecanismos nerviosos del aprendizaje y la memoria

regulacin de la ingesta de comida y bebida

comportamiento sexual

control del dolor

Transmisores de accin rpida y molcula pequea Son los que producen las
respuestas ms inemdiatas del sistena nervioso, como la transmisin de seales
sensitivas hacia el encfalo y de seales motoras hacia los msculos.
CLASE I

Acetilcolina

CLASE II: AMINAS

Noradrenalina
68

Adrenalina

Dopamina

Serotonina

Histamina

CLASE III: AMINOCIDOScido gamma - aminobutirco (GABA)

Glicina

Glutamato

Aspartato

CLASE IV

xido ntrico (NO)

Las dosis altas de PGE2 o PGF2, que se aplicaban mujeres por inyeccin IM o SC para
inducir el aborto, originan intenso dolor local. Las PG tambin ocasionan cefalalgia y
dolor vascular si se introducen en goteo intravenoso. La capacidad de dichos
compuestos para sensibilizar los receptores del dolor a los estmulos mecnicos o
qumicos, parece ser el resultado de disminucin del nivel umbral de los nociceptores
polimodales de las fibras C.

Fiebre: La regulacin de la temperatura corporal obliga a que exista un equilibrio finsimo

entre la produccin y la prdida de calor; el hipotlamo regula el nivel termostato en
el cual se conserva la temperatura corporal; dicho punto de control aumenta en la
fiebre y los NSAID motivan que retorne al valor normal. Los NSAID no influyen en la
temperatura corporal si sta aumenta con factores como el ejercicio o por reaccin a la
temperatura ambiente.
La fiebre puede reflejar infeccin o consecuencia de lesin hstica, inflamacin, rechazo
a injerto o un cncer. Todos estos trastornos estimulan la formacin de citocinas como
IL-1, IL-6, interferones y TNF-. Las citocinas intensifican la sntesis de PGE2 en
rganos peri ventriculares en la regin hipotalmica preptica y en su proximidad; a
su vez la PGE2 incrementa los niveles de AMPc y activa al hipotlamo para que eleve la
temperatura corporal.
69

La Aspirina y los NSAID suprimen dicha respuesta al inhibir la sntesis de PGE2. Las PG
en particular las PGE2, al actuar a travs de su receptor EP3 generan fiebre si se
introducen por goteo en los ventrculos cerebrales o se inyectan en el hipotlamo. Como
ocurre con el dolor los NSAID no inhiben la fiebre causada por las PG administradas de
manera directa, ms bien inhiben la causada por agentes que intensifican la sntesis de
IL-1 y otras citocinas que probablemente originan fiebre, al inducir la sntesis endgena
de PG.
Efectos teraputicos: todos los NSAID incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2,
son frmacos antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios, con excepcin del
Acetominofen, que es antipirtico y analgsico, pero tiene mnima actividad
antiinflamatoria.
Se utilizan en el dolor leve o moderado (ejm: dolor en las piezas dentales). A pesar que
su eficacia mxima es mucho menor a la de los opioides, y a diferencia de estos, los
NSAID no generan efectos adversos sobre el SNC, como depresin respiratoria y la
aparicin de dependencia fsica. No alivian el dolor ocasionado por una vscera hueca, a
excepcin del dolor menstrual. La liberacin de PG por parte del endometrio durante la
menstruacin puede originar clicos intensos y otros sntomas de dismenorrea primaria,
en donde los AINES han dado buenos resultados (Marjoribanks et al., 2003). No es de
extraar que en tales situaciones sean eficaces tambin los ICOX-2 selectivos, como
Rofecoxib y etoricoxib. Goodman & Gilman 11, pg. 681. Los NSAID tambin son
importantes como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos reumticos como la
artritis reumatoide y la osteoartritis, en donde solamente producen alivio sintomtico
del dolor y la inflamacin. No detiene el avance de la lesin histopatolgica y no se
consideran antirreumticos. Diversos NSAID han sido aprobados en EE UU por la FDA
para tratar la espondilitis anquilosante y gota. Resultan eficaces contra artropatas
leves, junto con reposo y fisioterapia.

70

EFECTOS ADVERSOS DE LOS NSAID: Goodman & Gilman 11, pg. 683
1. Vias GI: dolor abdominal, nusea, anorexia, erociones o lceras gstricas, anemia,
hemorragia en las vas GI, perforacin, diarrea.

Los efectos adversos disminuyen en nmero con frmacos COX-2 selectivos.

2. Riones: Retencin de sodio y agua, edema, empeoramiento de funcin renal en
cuadros de nefropata o cardiopata y cirrosis., disminucin de la eficacia de
antihipertensores, disminucin de la eficacia de los diurticos, disminucin de la
excrecin de cido rico (en particular con la aspirina), hiperpotasemia.
3. SNC: cefalalgia, vrtigo, mareos, confusin, depresin, disminucin del nivel umbral
de convulsiones, hiperventilacin (salicilatos).
4. Plaquetas: inhibicin de la activacin de plaquetas, propensin a la aparicin de
hematomas, mayor riesgo de hemorragia. Los efectos adversos disminuyen en nmero
con frmacos COX-2 selectivos.
5. tero: prolongacin de la gestacin, inhibicin del parto.
6. Hipersensibilidad: rinitis vasomotora, edema angioneurtico, asma, urticaria,
hiperemia, hipotensin, choque.
7. Vasos: cierre del conducto arterioso.

CLASIFICACIN DE LOS NSAID

1 DERIVADOS DEL ACIDO SALICILICO:

1.1. cido Acetilsalicilico: Aspirina

71

Ester aclico

Sintetizado el 10 de Octubre de 1897 por Flix Hoffman en laboratorio Bayer,

mediante acetilacin del Ac. Saliclico.

La formacin de p. de H. le da mayor estabilidad al grupo Carboxilo y por lo tanto

evita parcialmente la hidrlisis y adems lo hace ms insoluble.

Es ms lipoflico que Ac. Saliclico y por lo tanto mayor penetrabilidad al SNC.

Es ms potente.

El Ac. Saliclico a diferencia de la Aspirina no tiene capacidad de Acetilacin. Es

un inhibidor competitivo dbil y reversible de la ciclooxigenasa.

Mecanismo de accin de las Aspirina: Goodman & Gilman 11; pg. 674

La Aspirina, por un mecanismo covalente, modifica a la COX-1 y la COX-2 e inhibe de

manera irreversible la actividad de Ciclooxigenasa, esta es una diferencia
importante respecto a los dems NSAID, porque la duracin de sus efectos depende
de la rapidez de recambio de ciclooxigenasas en los diferentes tejidos donde acta. En
cambio la duracin del efecto en los dems NSAID, que inhiben en forma competitiva los
sitios activos de las enzimas COX, depende de manera ms directa de la evolucin
cronolgica de la bioeliminacin del frmaco.
Por tanto las consecuencias de la inhibicin de la COX-1 plaquetaria (COX-2 se expresa
nicamente en los megacariocitos) duran toda la vida de la plaqueta. Por tal motivo la
formacin de los TXA2 que depende la COX-1 plaquetaria, es acumulativa con las dosis
repetidas de la aspirina (incluso 30 mg/da) y dicha formacin tarda de 8 a 12 das (que
es el tiempo de renovacin plaquetaria) en recuperarse despus de interrumpir el
consumo de cido acetilsaliclico. Al inhibirse las Ciclooxigenasa se impide la sntesis de
PGE1 y PGE2 que controlan los receptores H2 a nivel del estmago y cuando no hay
PGE2 los receptores H2 liberan en forma descontrolada HCl y por lo tanto causan dolor
de estmago, gastritis y lceras en tratamientos prolongados.
72

Megacariocito (del griego megs, grande + carion, ncleo: clula gigante multinucleada)
es una clula grande ( 80 m de dimetro) muy conspicua que forma parte del tejido
hematopoytico de la mdula sea y de otros tejidos hematopoyeticos. Es una clula
poliploide y plurinucleada, con numerosas ramificaciones.
La participacin del megacariocito en la hemopoyesis (formacin de los elementos
formes de la sangre) se limita a la produccin de las plaquetas o trombocitos. Para
formar las plaquetas, los megacariocitos liberan fragmentos de su citoplasma
directamente a un vaso sinusoide (vaso poroso), pasando as a la circulacin sangunea.
El proceso madurativo desde la clula madre hasta megacariocito, posteriormente a
trombocitos se denomina trombopoyesis.

Mx de Accin con Ciclooxigenasa:

La Aspirina ejerce accin analgsica, antipirtica y antiinflamatoria.
Analgsico: Acta a nivel de centros hipotalmicos inhibiendo sntesis de PG. Alivia
el dolor mediante una accin perifrica; tambin parece estar implicados efectos
directos sobre el SNC. Al parecer la bradicinina liberada y el ciningeno plasmtico como
TNF-, IL-1 e IL-8 tienen especial participacin en el desencadenamiento del dolor y la
inflamacin. Dichos agentes liberan PG y probablemente otros mediadores que fomentan
la hiperalgesia.
Antipirtico:

Acta

sobre

centros

termorreguladores

del

hipotlamo,

tambin

vasodilatacin perifrica aumentando el consumo de oxgeno y la tasa metablica. La

Aspirina y los NSAID suprimen la fiebre al inhibir la sntesis de PGE2. Las PG en
particular las PGE2, al actuar a travs de su receptor EP3 generan fiebre si se
introducen por goteo en los ventrculos cerebrales o se inyectan en el hipotlamo
Antiinflamatorio: es tisular directa, con disminucin de la permeabilidad y antagonizan a
las cininas.

73

Las COX estn configuradas de tal forma que el AA (que acta como sustrato) penetra
en el sitio activo a travs de un canal hidrofbico. La Aspirina acetila la serina 530 de la
COX-1, que est en el punto muy alto del canal mencionado. La interposicin del
voluminoso residuo ACETILO impide la unin AA al sitio activo de la enzima y anula la
capacidad de elaborar PGs.

Solo se administra en adultos, nunca en nios.

La Aspirina y otros salicilatos estn contraindicados en nios y adultos menores

de 20 aos, porque puede causar Sndrome de Reye, debido a la intoxicacin letal
con la droga.

Madres lactantes no deben consumir AAS porque este se elimina tambin por la
leche lentamente.

Afecta a la coagulacin ya que inhibe la agregacin de las plaquetas lo que hace

que estos frmacos estn contraindicados para los que sufren disturbios
hemorrgicos.

El AAS es usado tambin en casos de trombosis porqu inhibe la formacin de

PG y TX, a bajas dosis, 100 mg, Ecotrin.

Se unen con firmeza a las protenas plasmticas, especialmente a la albmina,

por lo que pueden desplazar a ciertas drogas de sus lugares de unin. Por lo tanto
no debe administrarse con otros medicamentos, Por ejemplo: anticoagulantes
orales, porqu estos se unen en 90 % a protenas plasmticas y solo el 3 % se
queda libres para su accin.
Por lo tanto en pacientes con Fiebre reumtica, artritis infecciosa e infeccin
aguda grave, donde hay disminucin de protenas plasmticas (Albmina), se
debe disminuir la dosis de Aspirina.

Induce a la formacin de lceras gstricas o intestinales, que se acompaan a

veces por anemia resultante por la prdida sangunea.

74

En forma de supositorio produce lesiones en el ano y como efervescente se

absorbe poco.

Sndrome de Reye: Es una enfermedad principalmente de nios aunque puede

producirse a cualquier edad, que afecta a todos los rganos del cuerpo, pero
especialmente al cerebro (causando un aumento agudo de la presin intracraneal,
edema cerebral) e hgado (causando acumulacin grasa intraheptica). Puede
confundirse con meningitis, diabetes o enfermedad psiquitrica.
Este sndrome se caracteriza por encefalopata de comienzo rpido, disfuncin heptica
e infiltracin grasienta del hgado y otras vsceras (Glasgow y Middleton, 2001). No se
conocen las causas ni la fisiopatologa del trastorno, pero hay una relacin
epidemiolgica entre esta enfermedad y el consumo de aspirina en nios, de tal forma
que en 1986, se ordenara incluir en la etiqueta la Advertencia, de este riesgo, para la
Aspirina.
Tampoco se debe administrar a madres gestantes y aquellas que estn dando de lactar,
porque atraviesa la barrera placentaria hasta el feto y tambin pasa a la lecha materna al
beb pudiendo producir tambin este sndrome. Otras causas del sndrome de Reye:
Infeccin vrica (virus de la gripe A, B, virus de la varicela.
No se ha atribuido la gnesis de este sndrome al Acetominofen, por lo que es el
antipirtico preferente en nios y adolescentes. Goodman & Gilman 11; pg. 682.
REA:

(Gmez G. Apuntes de Qumica. Pg. 133)

1. Ambos compuestos son muy poco o nada activos. Por lo tanto son indispensables
ambas funciones qumicas.

75

2. Es importante la posicin orto de OH fenlico, pues los cidos meta y para

hidroxibenzoicos son inactivos.
Los cidos orto-benzoicos: pueden formar puentes de Hidrgeno, formando un anillo.
Esto no es posible en m- y p-hidroxibenzoicos, debido a la distancia entre grupos fenol y
carboxilo.

3. La actividad de los derivados del Ac. Saliclico o salicilato depende esencialmente de

su transformacin en Ac. Saliclico o salicilato en el organismo.
4. Sin embargo el AAS y principalmente la salicilamida poseen propiedades
farmacolgicas propias dependientes de la molcula ntegra.
4.1. La aspirina, es un analgsico mucho ms potente que salicilato de Na+. 4.2. La
Salicilamida, debido a su grupo amida, produce efectos depresores sobre el SNC a la
inversa de los otros salicilatos que no tienen acciones estimulantes sobre el mismo.

76

5. As mismo el Diflunizal acta como tal y no libera Ac. Saliclico en el organismo, la

introduccin del radical aromtico difluorado incrementa la potencia antiinflamatoria,
analgsica y antipirtica del salicilato. (Litter).

1, 2 y 3, tambin presentan propiedades analgsicas. Forman quelatos con metales.

Absorcin de salicilatos:
77

- Rpida: por estmago intestino delgado. Su absorcin disminuye cuando se incrementa

el pH del medio.

Sntesis del Ac. Saliclico: Reaccin de Kolbe

El Ac. Saliclico es ac. Fuerte y por lo tanto muy irritante cuando se administra por V.O.,
de all que se emplea mucho ms sus derivados que pueden ser obtenidos por:
a) Reaccin de grupo Carboxilo:

Esteres alqulicos

b) Reaccin del grupo OH:

Esteres aclicos.

78

Salicilatos ms empleados:

1.2. Flufenizol:

Es ms potente que la aspirina.

Efecto ms prolongado.
Efectos secundarios menores.
1.3. Diflunisal: Dolisal MSD

79

 Es ms potente que el cido acetil saliclico y su efecto es ms prolongado y es

ms lipoflico.
Carece de efectos antipirticos, tal vez por su mala penetracin en el sistema
nervioso central.
Se usa principalmente como analgsico, siendo ms potente que la aspirina
(osteoartritis, distensiones musculoesquelticos, etc.).
No produce efectos colaterales auditivos y parece ocasionar menos efectos
gastrointestinales y antiplaquetario y de menor intensidad que la aspirina. Tiene
menos efectos secundarios.
Inhibe sntesis de PG al inhibir a la COX-1 y COX-2. Impide la sustraccin de un
H de C13 como radical libre del Ac. Araquidnico, y de esta manera impide la
oxidacin del C11.
Los salicilatos y otros derivados se acumulan en el interior de la clula rodeado de
fluidos cidos: en el estmago, en un tejido inflamado, en los pulmones, en los riones,
etc.

2 DERIVADOS DE LA 5-PIRAZOLONA: 2.1 Dipirona: Antalgina, Metamizol,

Novalgina, Beserol

80

 Su uso es restringido. Retirado del mercado Peruano por el Gbno militar de J.

Velazco, por iniciativa del Ministro de Salud Uriel Garca Marquez; debido a que
Produce Agranulocitosis que puede ser mortal (disminucin de glbulos blancos
en sangre perifrica) haciendo susceptible al paciente de infecciones severas por
disminucin de inmunidad.
Por lo tanto no recomendable en nios ni en adultos; se prefiere utilizar
Paracetamol Panadol.
Se utiliza solo en cuadros de fiebre alta.
Se utiliza tambin asociado a anticolinrgico, porqu produce una ligera relajacin
del msculo liso.

3. DERIVADOS DE LA 3, 5- PIRAZOLIDIN DIONA:

3.1. Fenilbutazona: "Tanderil, Flutesdidona

81

 Tiene propiedades antiinflamatorias, analgsica, antipirtica, uricosrica.

Tambin tiene uso restringido ya que con dosis de 200 a 400 y 600 mg satura por
completo a las protenas plasmticas. Compite por los mismos sitios de la
Albmina plasmtica, con anticoagulantes orales, sulfonamidas, tolbutamida,
indometacina y
Glucocorticoides, estos pueden ser desplazados e incrementar cada uno de ellos
su toxicidad.
Es Txico, aqu en el Per, se ha retirado del mercado, por producir lceras y
cuadros de hipertensin severa, porqu retiene Na y H2O, por lo tanto est
contraindicado en pacientes que sufren de Hipertensin.
Produce retencin significativa de sodio y cloruro, acompaada de una reduccin
en el volumen urinario, puede producirse edema.
Produce descomposicin cardiaca y edema pulmonar, peligro en personas
hipertensas.
Carece de efectos uricosricos.?
Produce dos metabolitos:

82

3.2 Hidroxifenilbutazona : Potente antiinflamatorio

3.3. -Hidroxifenilbutazona:
- Tiene efecto antiinflamatorio
- Efecto uricosrico (se atribuye efecto a su metabolismo).
3.4. Ketusona

No es un metabolito de la -Hidroxi fenilbutazona, porqu cuando se usa

fenilbutazona, no se encuentra este metabolito en sangre, (no est demostrado).
Se produce por sntesis.

83

3.5. Bumadizona Ca ++: Exflam

Es un metabolito producido por la ruptura de la fenilbutazona; sin embargo no est

controlado; a pesar que origina el mismo compuesto TXICO, porqu en el
organimo se cicla nuevamente originando la FENILBUTAZONA. Pero se prescribe
y expende como Bumadizona (Aparentemente otra molcula).
Es antiinflamatorio potente

4. DERIVADOS DE LA ANILININA:
4.1.Paracetamol: Acetominofen, Fenocetina

Es antipirtico y analgsico.
Efecto antiinflamatorio dbil.
Produce relajacin, somnolencia, euforia, estimulacin y aumento de la eficiencia.

84

 Despus de la suspensin de la administracin prolongada puede haber

intranquilidad y excitacin.
Para pacientes en quienes est contraindicado la aspirina.
5. DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO (Fenamatos):
Los derivados del cido antranlico como el cido mefenmico y el flufenmico son
potentes frmacos analgsicos y antiinflamatorios. Estos fenamatos son anlogos
nitrogenados del cido saliclico, el cido antranlico es tambin un cido benzoico o
sustituido.
5.1. cido Mefenmico: Ponstan.

El cido mefenmico se absorbe con relativa lentitud principalmente en el intestino

delgado y alcanza sus niveles plasmticos mximos al cabo de 2 a 4 horas.

Se enlaza con fuerza a las protenas plasmticas.

Es probable que los mecanismos de la accin analgsica y antiinflamatorias sean

similar a los de otros frmacos antiinflamatorios no esteroideos.

El cido mefenmico se encuentra indicado en el tratamiento del dolor ligero o

moderado, especialmente aquel debido a extracciones dentales.

El tratamiento no debe exceder de una semana, por va oral, preferentemente con

las comidas, de forma que los trastornos gstricos sean mnimos.

Dosis: 500 mg como dosis inicial, seguidos si es ecesario por 250 mg cada 6
horas.

Efectos secundarios: diarrea, nausea, lcera gastrointestinal, mareos y

jaquecas. Se ha descrito el desarrollo de toxicidad hematopoytica.

5.2. cido Flufenmico : N. comercial Arlef

Se emplea como antirreumtico y analgsico.

Presentacin: cpsulas de 200 mg.

Dosis de 400-600 mg.

85

El cido flufenmico es ms potente que el cido mefenmico, aunque su

actividad y efectos secundarios son similares.

5.3. Ac. Meclofenmico Meclomen

Los derivados del cido antranlico ms activos presentan sustituyentes en las

posiciones 2, 3 y 6 del anillo unido al tomo de nitrgeno. El cido meclofenmico
presenta una potencia intiinflamatoria 25 veces superior a la del cido mefenmico.
Los compuestos disustituidos en las posiciones 2 y 3 son ms activos; el aumneto
de la potencia con la introduccin de sustituyentes en orto parece estar relacionado con
la ausencia de coplanaridad entre ambos anillos. a causa de los sustituyentes orto, como
los grupos metilo y cloro en los cidos mefenmicos y meclofenmico. La sustitucin del
tomo de nitrgeno del cido antranlico por los grupos isoestreos O, S, CH2 reduce la
actividad.

86

6. DERIVADOS DEL ACIDO INDOLACETICO: 6.1. Indometacina: Indocid

Es uno de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos de mayor potencia. En

ensayos con animales presenta una actividad 5 veces superior a la cortisona y 25
veces la de la fenilbutazona.

Se absorbe y excreta rpidamente.

Los niveles plasmticos mximos se producen al cabo de 2 horas de la

administracin oral.

El principal metabolito en el hombre es el glucornido acilado o bien el frmaco

inalterado, mientras que en animales parece ser que las reacciones principales
son la desbenzoilacin del Nitrgeno 1 y la desmetilacin del Carbono 5.

A diferencia de la biotransformacin de la fenilbutazona, todos los metabolitos de

la indometacina carecen de actividad antiinflamatoria, parece pues que la especie
activa de este frmaco sera la molcula inalterada y no sus metabolitos.
87

La indometacina posee una actividad antipirtica superior a la que presenta una

dosis equivalente de acetaminofeno o aspirina.

El efecto analgsico se manifiesta nicamente en el dolor asociado a la

inflamacin; 50 mg de indometacina tiene la misma eficacia analgsica de 600 mg
de aspirina.

El modo de accin puede ser polivalente y similar al de los restantes

antiinflamatorios cidos, como la aspirina, fenilbutazona y cido mefenmico.

Los efectos antiinflamatorios de la indometacina no se deben a un estmulo de la

produccin o liberacin de corticosteroides

Consigue una mejora de un 25% de los pacientes de artritis reumatoide, con

reduccin del dolor, inflamacin y sensibilidad de las articulaciones y un
incremento de la fuerza de sujeccin, en el tratamiento de espondilitis
anquilosante, artritis psorisica, enfermedad articular degenerativa de la cadera
(osteoartritis) y artritis gotosa aguda.

Dosis: 25 mg dos veces al da.

Las reacciones adversas afectan principalmente al sistema nervioso central y al
tracto gastrointestinal. En un 20-30% de los casos presentan jaquecas, vrtigos,
mareos y confusin mental. Un 25% presenta diarrea y dolores abdominales.

Contraindicada en pacientes alrgicos a la aspirina; estas personas muestras

signos de asma bronquial durante el tratamiento con Indometacina.

Relacin estructura - actividad:

El grupo carboxilo es necesario para que exista actividad antiinflamatoria ya que

su sustitucin por otros grupos funcionales reduce dicha accin.

Cuanto ms cido es el grupo carboxilo mayor es la potencia antirreumtica.

7. DERIVADOS DEL ACIDO FENILACETICO:

Como derivados de un cido arilactico, se tiene al Ibuprofeno y Fenprofeno;
ambos frmacos se encuentran relacionados qumicamente con la indometacina y
naproxeno.

88

7.1. Ibuprofeno: Motrin

Se absorbe rpidamente por va oral, los niveles plasmticos mximos se

alcanzan al cabo de una hora.
Se excreta por la orina, principalmente inalterado y en forma de metabolitos de
oxilacin, inactivos.
Su modo de accin es similar al de los restantes antiinflamatorios cidos no
esteroideos, se encuentra relacionado con la inhibicin de la biosntesis de
prostaglandinas.
Usado en artritis reumatoide y osteoartritis, provoca menor grado de molestias
gstricas que la aspirina.
El Ibuprofeno contiene un grupo metilo en alfa de la agrupacin del cido actico
lo que da lugar a una potencia superior.
La actividad antiinflamatoria reside en el enantimero S-(+), esta relacin en
general a largo de toda la serie arilactico. Este mismo ismero es un inhibidor
ms potente de la prostaglandina sintetasa
La sustitucin del grupo arilacilo en 1 por una agrupacin acilalquilo reduce la
actividad y lo mismo sucede si en dicha posicin se encuentran grupos alquilo a
aciloalifticos.
89

 La mayor actividad viene dada por la presencia de un halgeno (R3) o equivalente

(como CF3 o SCH3 ) en la posicin para del grupo 1-benzoilo.
Sobre la posicin 2, un grupo metilo resulta ms adecuado que un arilo. En la
posicin alfa (R1) de la cadena lateral, un Hidrgeno y un metilo resultan
aproximadamente equivalentes, mientras que la presencia de dos metilos o un
hidroxilo reduce la potencia.
En la molcula de Indometacina, la cadena lateral de cido actico presenta libre
rotacin y puede adoptar diferentes conformaciones.
En una estructura de los anlogos metilados alfa, se observ que la actividad
antiinflamatoria reside nicamente en los ismeros dextrorotatorios.
7.2. Fenprofeno
La nica diferencia entre el Fenprofeno y el Ibuprofeno consiste en la sustitucin
del grupo p-isobutilo del segundo por un grupo m-fenoxi en el primero.
Como tpico cido carboxlico liposoluble, se absorbe rpidamente tras su
administracin oral y da lugar a niveles plasmticos mximos al cabo de 2 horas.
El mecanismo principal de la accin antiinflamatoria quizs est relacionado con
su potente accin (comparable a la de la Indometacina), inhibidora de la sntesis
y/o liberacin de prostaglandinas.
Presenta actividad antiinflamatoria, analgsica y antipirtica.
Su comercializacin se ha probado para alivio de sntomas de la artritis
reumatoidea, osteoartritis, gota. Es ms tolerable que la Aspirina.
Dosis: oral de 600 mg (4veces al da).

7.3. Ketoprofeno Profenid

90

8. DERIVADOS DEL ACIDO NAFTALENACETICO:

8.1. Naproxeno:

Naprosyn, Apronax

Frmaco cido; muy enlazado a la albmina plasmtica.

Tras su administracin oral se absorbe rpida y completamente.
El nico metabolito detectado en el hombre es el 6-desmetilnaproxeno. Tanto ste
como el propio frmaco se excreta por orina.
Inhibe la sntesis de prostaglandinas.
Su vida media es de 13 horas.
Dosis: 250 mg orales dos veces al da.

91

 La modificacin de la cadena lateral R en el ncleo naftalnico demostr que la

posicin 6 era la ms adecuada, con mayor actividad que los compuestos
sustituidos en otras posiciones.
Adems si la cadena lateral es mayor que un grupo OCH3 ( SCH3), la actividad
se reduce de nuevo. El grupo carboxilo puede sustituirse por el alcohol o el
aldehdo, sin prdida de la actividad.
9. Diclofenaco:

Cordralan, Voltaren

10. Derivados del Oxicam:

Comprenden los derivados de la 4-hidroxi-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, compuestos
de carcter cido por la presencia de un sistema enolizable de tipo -dicarbonlico similar
al de la pirazolidindionas. 10.1. El Piroxicam: La actividad ptima se alcanza cuando R1
= -CH3 y R2 = arilo o heteroarilo (piridina).

Las carboxamidas con el grupo NH libre son ms potentes que las correspondientes
carboxamidas secundarias debido a la paraticipacin del enlace N-H en la estabilizacin
92

del enolato resultante de la ionizacin del compuesto. Por otra parte los grupos
heteroatmicos sobre el tomo de nitrgeno amdico pueden oarticipar tambin en la
estabilidad del enolato resultante, lo que explica la mayor acidez de este tipo de
derivados y en consecuencia su mayor carcter antiinflamatorio.
Inhibidores selectivos Cox-2:
La Cox-2: parece ser el resultado de la induccin selectiva mediada por las propias
citoquinas que intervienen en el proceso de la inflamcain. Este descubrimiento condujo
a la hiptesis de que los efectos de la irritacin gstrica asociados a los frmacos
antiinflamatorios clsicos seran debidos a la inhibicin de la Cox-1, mientras que el
verdadero efecto antiinflamatorio se debera al bloqueo de la Cox-2.
El Meloxicam es uno de los antiinflamatorios selectivos de loa Cox-2.

Material 06
HORMONAS SEXUALES FEMENINAS
Tenemos:
Estrgenos: Estradiol, Estrona, Estriol
Progestgenos: Progesterona.

ESTRGENOS

Son sustancias que inducen el estro o celo en diversidad de mamferos hembras.

Desarrolla los caracteres sexuales secundarios propios de este sexo.
BIOSNTESIS:
Proceden del colesterol; los estrgenos representan el ltimo paso de
degradacin del colesterol. En el estrgeno est intacto el esqueleto principal:
CICLOPENTANO PERHIDROFENANTRENO.
Se biosintetizan en:

El ovario, La corteza suprarrenal, La placenta

93

Los testculos, en pequea cantidad y en

La corteza suprarrenal del hombre

Qumicamente: comprenden un grupo de susutancias que se caracterizan por la

presencia de un anillo A aromtico y un grupo hidroxilo fenlico en posicin

CLASIFICACION:

Naturales

Semisintticas
Sintticas

a) Naturales:
Derivan del ESTRANO, que es un hidrocarburo de 18 t. de C.

Unin A/B = Trans

Unin A/B = Cis

1. Naturales:

Estradiol

Actividad 1

Estrona 1/3

94

 La actividad estrognica del estradiol depende del anillo A

Y tambin del metilo del C18, el OH fenlico del C3, y del OH alcohlico del
C17
Cualquier modificacin a ese nivel el efecto estrognico disminuye o se anula.
La Estrona (pdto. Del metabolismo del Estradiol) es menos activo que el Estradiol
y da lugar a otros metabolitos como el Estriol, que es tambin menos activo
(<potencia) que el Estradiol.

Estrona 1/3
Efecto < que estradiol

Es muy dbil, pero es recomendable en

mujeres con riesgo de cncer.

Las yeguas preadas tienen

estradiol y equilina:

95

EPIESTRADIOL: Epmero, del estradiol.

Es de menor potencia que el estradiol.

Difiere por la disposicin de la configuracin
del OH de C17.
Los 17 OH son mas activos que los 17
OH.

El efecto de los estrgenos depende del anillo aromtico A, y del OH de C17.

El estradiol y la estrona generalmente estn libres en el plasma.
El estradiol es el que est mas unido a las protenas plasmticas.
Se puede esterificar -OH de C3 y - OH de C17
Por esterificacin: se obtienen sales que pueden que pueden ser solubles para la
administracin por Va Parenteral y son de accin prolongada. Tambin se obtienen
sales insolubles. Se puede esterificar en OH de C3 y C17.
Dentro de ellos tenemos:
ESTERIFICAION A NIVEL DE OH C3 Y OH DE C17
Finalidad: proteger grupo OH, porque se inactivan:
A.1. Fosfato de estradiol:

96

 Como

tal

es inactivo,

tiene que liberar el fosfato para

tener actividad.
Se administra por VIM.
Es soluble en agua.
Son

de

accin

prolongada

A.2. Valerato de estradiol: Progynon Depot

Esterificacin en C17 .
Es insoluble,
Tambin es de accin prolongada.
A.3. Dipropionato de estradiol: Progynon DP
Esterificacin en OH de C3 y C17.

- Tambin de accin prolongada.

A.4. Benzoato de Estradiol: Progynon B

Esterificacin en OH de C3
Tambin de accin prolongada.
B. SEMISINTETICOS:
Generalmente para adm. Por VO.
SE protege el OH de C17 , porque ste tiende a deshidratarse.
Parten del estradiol, que no se puede adm. Por VO:
Consisten en cambiar el H de C17 por etinil.

B.1. Etinil estradiol:

97

El grupo ETINIL lo hace resistente a la

de la acidez gstrica, resistente a la
accin

bacteriana

heptica.

Es

insoluble en agua. Es mas potente que

estradiol.

Usos: Anticonceptivo potente.

Se toma desde el 4 o 5 da de la menstruacin.
Adm. Por V.O.

Mecanismo de accin: por sangre llega al hipotlamo e inhibe la liberacin de FSH y no

habra maduracin de Folculo. Pero si deja de tomar: habr maduracin del folculo.

B.2. Mestranol:

- Como tal es inactivo. Se le ha enmascarado el grupo OH para protegerlo del

metabolismo por ESTREIFICACION o accin del Ac. Glucornico.
- Se prefiere usar el CH3 que al CH2CH3 , porqu ?
- Es ms lipoflico, y por lo tanto mayor capacidad de penetrar en la clula, y all libera el
grupo CH3 y se activa: el etinil estradiol.
Mecanismo de Inactivacin del Estradiol en estmago:

98

Mecanismo de Proteccin del grupo Etinil:

Se cicla y protege al grupo OH del ataque del H+ del estmago, y se evita as su

INACTIVACIN.

Tanto en el Mestranol como en el Moxestrol la

desmetilacin es lenta. Porque ?
Como tal es inactivo, pero en el organismo se
activa, por liberacin del grupo CH3 , quedando
el OH el cual se une al receptor por P. de H. o
enlace inico.
Es ms potente que Etinil estradiol y Mestranol.
Los 3 son anticonceptivos potentes.
Quinestrol:

- Tambin inactivo como tal. Para

activarse tiene que metabolizarse y
convertirse en Etinil estradiol.
- Todos son anticonceptivos potentes
que se usan por V.O. - tambin todos
son de accin prolongada.
EFECTO DE LOS ESTROGENOS:
99

Incrementan el glucgeno y fosfatasa alcalina a nivel del endometrio.

a nivel de vagina

la incorporacin de aas. a nivel del tero.

la gluclisis

la lipognesis uterina (retiene NaCl)

La concentracin de Triglicridos (Colesterol) en sangre, en mujeres despus de

la menopausia por eso hay problemas con colesterol.

niveles de colesterol en bilis

C. SINTETICOS:
C.1. Estilbeno:

- Tiene propiedades estrognicas.

C.2. 4,4- Dihidroxi estilbeno:

Tiene mayor actividad estrognica
que Estilbeno, pero es TOXICO.
Pero sirvi de Prototipo para sintetizar el DES.
C3. Dietilestilbestrol: (DES)
DES Trans = Activo

100

Se le llama la pastilla de da siguiente ( o de la maana siguiente). Tiene uso restringido.

Es un anticonceptivo potente, se usa cuando las mujeres han sufrido violacin. Es 100%
seguro. Estrgenico, que potencia la onda estrognica. Este Frmaco, se da en un lapso
de 72 horas (antes que el vulo se implante. Es el ms activo y ms txico, su uso es a
nivel de hospitales. Es carcingeno. El ismero Trans es el activo El Cis es inactivo.
Tambin tiene sus sales que es el dipropionato y difosfato.
OVULO = tiene una vida de 24 horas
Espermatozoide = de 72 horas.
C.4. Dienestrol

Es menos txico y menos activo.

C.5. Hexestrol.

Es menos txico y menos activo. Por lo

tanto es ms preferible que el DES.

C.7. Clorotrianiseno.

C.6. Monoestrol
101

Debe perder su CH3

Es menos toxico

Es anticonceptivo, pero se contra la

fertilidad.

En

mujeres

Inclusive

en

poca

muy
de

frtiles,
lactancia

(Prolactina).
El DES es ms potente porque la actividad le da el doble enlace, siempre est en
TRANS.
Orden de toxicidad:
DES > MONOESTROL > DIENESTROL Y HEXESTROL.
Cuestionario
Cul es la diferencia estructural entre la tironina y la Tiroxina?
Cul es la porcin farmacofrica de las H. Tiroideas y a qu nivel se pueden realizar

modificaciones moleculares?
Porqu se produce la Acetoacidosis en un paciente Diabtico y porque tienen aliento
a Acetona?
De que est constituida la Hormona Insulina y cules son las caractersticas
principales que debe tener su estructura para que tenga actividad Hipoglicemiante?
Cul es la estructura bsica de una molcula para que tenga accin Hipoglicemiante
por va oral? Haga la relacin de la estructura qumica con la Actividad biolgica.
Cul es la diferencia qumica estructural entre un Hipoglicemiante oral de primera
generacin y uno de segunda generacin.
Por qu los Hipoglicemiantes de 2 Generacin son aproximadamente 100 veces
ms potentes que los de 1 Generacin?
102

Captulo II
QUMICA DE FRMACOS ANTIBACTERIANOS 1
Material 07
QUMICA Y ACTIVIDAD DE SULFONAMIDAS

Las Sulfonamidas son inhibidores de la biosintesis del cido tetrahidroflico.

El cido flico pertenece al grupo de las vitaminas B y se halla ampliamente distribuido
en la naturaleza. Se aisl y cristaliz a partir de extractos de hgado a principios de los
aos cuarenta y su estructura se estableci de forma inequvoca por sntesis total pocos
aos despus. Sin embargo, no fue hasta principios de los aos setenta cuando pudo
establecerse la secuencia biosinttica conducente al cido tetrahidroflico, que es el
cofactor que interviene, entre otros procesos, como transportador de grupos metilo en la
biosntesis de purinas y pirimidinas (1).

En los mamferos, el cido tetrahidroflico proviene de la reduccin del cido flico de la

dieta. Por el contrario, en las bacterias se sintetiz a partir de la dihidropterina y del cido
glutmico. Estas diferencias bioqumicas entre las clulas bacterianas y las humanas son
fundamentales para explicar la selectividad de los inhibidores de la dihidropteroato
sintetasa corno frmacos antibacterianos. Por otra parte, dada la participacin del cido
tetrahidroflico corno cofactor en la biosntesis de bases nitrogenadas en los mamferos,
los inhibidores de la dihidrofolato reductasa pueden considerarse inhibidores de la
biosntesis del DNA con utilidad corno antineoplsicos (1).

LAS

SULFONAMIDAS

ANTIBACTERIANAS,

como

INHIBIDORES

DE

LA

DIHIDROPTEROATO SINTETASA:

El descubrimiento de la actividad antibacteriana de las sulfonamidas a principio de los

aos treinta marc el inicio de lo que hoy en da se conoce como Quimioterapia. El
estudio de la capacidad de tincin de las clulas de ciertos colorantes azoicos, permiti
descubrir que uno de ellos, la sulfacrisoidina (Prontosil Rubrum), era capaz de inhibir el
103

crecimiento bacteriano in vivo, aunque no in vitro. La actividad inhibidora se atribuy a la

presencia del metabolito procedente de la reduccin del grupo azo, la paminobencenosulfonamida o sulfanilamida, que result activa tanto in vivo como in vitro
(1).

Una vez establecido el potencial quimioteraputico de este nuevo tipo de compuestos, se

iniciaron multitud de programas de investigacin encaminados al establecimiento de sus
relaciones estructura-actividad y a la optimizacin de su espectro de accin y de sus
propiedades farmacocinticas. De la gran cantidad de anlogos estudiados se dedujeron
unas relaciones estructura-actividad relativamente simples (1).

Relaciones estructura - actividad en las sulfonamidas antibacterianas

104

En general, deben tenerse en cuenta las siguientes observaciones:

a) El anillo bencnico destituido en las posiciones 1 y 4 resulta esencial para la actividad

antibacteriana. Su reemplazo por otros sistemas aromticos, as como la presencia de
sustituyentes en otras posiciones diferentes conducen a anlogos prcticamente
desprovistos de actividad (1).
b) El grupo amino de la posicin 4 (N4) debe estar libre o sustituido por grupos
fcilmente metabolizables (1).
c) La monosustitucin del tomo de nitrgeno del radical sulfonamido (N1) con radicales
de tipo heteroaromtico conduce a compuestos ms activos. Segn la naturaleza de la
sustitucin quedarn afectadas las propiedades farmacocinticas y fisicoqumicas de la
sulfonamida, lo que determinar la utilidad teraputica dle la misma. En cualquier caso,
resulta esencial el mantenimiento del carcter cido por las repercusiones que ello
implica con relacin a su mecanismo de accin (1).
Aunque la mayor parte de las sulfonamidas fueron desplazadas paulatinamente tras el
descubrimiento de los antibiticos, todava ocupan un papel teraputico relevante en el
tratamiento de ciertas infecciones sistmicas y, especial mente, en infecciones
intestinales y urinarias (1).
PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE LAS SULFONAMIDAS
Las dos propiedades fisicoqumicas ms importantes con relacin a la eficacia y
aplicaciones teraputicas de las sulfonamidas son el grado de ionizacin (relacionado
con el pKa) y la lipofilia. Ambos parmetros dependen de la naturaleza del sustituyente
aromtico unido al tomo de nitrgeno del grupo sulfonamido (1).
Como puede observarse en la Tabla, los grupos aromticos atrayentes de electrones
sobre N1 conducen a un aumento en la acidez de la sulfonamida. Desde un punto de
vista galnico, este hecho tiene importancia por permitir la formacin de sales solubles
en agua, especialmente tiles en la formulacin de inyectables (1).

105

Por otra parte, el PKa y la actividad antibacteriana se pueden correlacionar mediante una
curva parablica, observndose una actividad mxima para valores de PK. prximos al
pH fisiolgico (7,4). Recordemos que un valor de pK prximo al pH fisiolgico asegura un
grado de ionizacin de alrededor del 50%, con lo que se combina una buena capacidad
de penetracin celular con la acidez necesaria para el modo de accin de estos
compuestos, como se indicar ms adelante (1).

106

Por otra parte, la solubilidad en lpidos constituye otro parmetro a considerar en la

actividad teraputica de estos compuestos. En general, las sulfonamidas de elevada
lipofilia muestran una vida media plasmtica alta como consecuencia de su elevada
reabsorcin tubular. Por este motivo estn especialmente indicadas en el tratamiento de
infecciones sistmicas. La mayor parte de este grupo de sulfonamidas se caracterizan
por presentar en N1 un sistema heterocclico aromtico de seis miembros con uno o
varios tomos de nitrgeno, tales como piridina, pirimidina, pirazina o estriazina (1).
Cuando el sistema heterocclico en es de naturaleza polar, las sulfonamidas resultantes
presentan una velocidad de eliminacin renal elevada por lo que estn especialmente
indicadas en el tratamiento de infecciones del tracto urinario. En general, los sistemas
heterocclicos de cinco miembros con dos o mis heterotornos (oxazol, tiazol, pirazol,
tiadiazol, etc.) suelen conferir este comportamiento farmacocintica (1).

107

En todos los casos, un factor a considerar cuando se introducen modificaciones en N1

del sistema heterocclico es la influencia que dicho cambio puede tener sobre la unin de
la sulfonamida a las protenas plasmticas. Recordemos que los frmacos que se unen
fuertemente a las protenas plasmticas se liberan ms lentamente a la circulacin y
presentan una vida media ms prolongada (1).

ACTIVACIN METABLICA DE LAS SULFONAMIDAS

108

La mayora de los procesos metablicos que tienen lugar sobre las sulfonamidas
conducen a su inactivacin. Sin embargo, ciertas sulfonamidas se han diseado como
profrmaco que requieren un proceso metablico previo par su activacin. Este el caso
de las sulfonamidas de accin intestinal, por ejemplo:
Estas sulfonamidas se caracterizan por su escasa o nula absorcin oral como
consecuencia de su elevado grado de ionizacin debido al sustityete en posicin N4.
Sin embargo, en el tramo final del intestino pueden experimentar una activacin
metablica por accin de los propios microorganismos de la flora intestinal. As, el
ftalilsulfatiazol y el succinilsulfatazol se activan por hidrlisis del grupo carboxamido,
mientras que la sulfasalazina requiere la reduccin metablica del grupo azo. En este
caso, adems de la sulfonamida se libera el cido amino saliclico que acta como
antiinflamatorio. La sulfasalazina puede considerarse, adems de un profrmaco, un
hbrido reversible metablicamente (1).

Puesto que en el tramo final del intestino, donde tiene lugar la bioactivacin de estos
compuestos, la absorcin es escasa, este tipo de sulfonamidas son adecuadas para el
tratamiento de infecciones bacterianas a ese nivel (1).

MODO DE ACCIN DE LAS SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS

Como se ha indicado anteriormente, el carcter cido de las sulfonamidas resulta
esencial no slo en lo que respecta a sus propiedades fisicoqumicas sino tambin para
explicar el modo de accin de estos compuestos. As, se sabe que las sulfonamidas
ejercen su accin por inhibicin reversible dela dihidropterato sintetasa, as como por
antagonismo competitivo con el cido p-aminobenzoico (PABA) en una de las primeras
etapas de la biosntesis del cido dihidroflico en las bacterias. En el metabolismo
bacteriano normal, la dihidropteroato sintetasa cataliza la biosntesis del cido
dihidropteroico a partir del pirofosfato de hidroximetildihidropterina y PABA. Dada la
similitud estructural entre el PABA y las sulfonamidas antibacterianas, estas seran
capaces de competir con el PABA en la reaccin catalizada por la dihidropteroato
sintetasa, dando lugar un anlogo inactivo del cido dihidropteroico. Esto interrumpe la

109

secuencia biosinttica que conduce al cido dihidroflico. Por tanto, puede considerarse
que las sulfonamidas antibacterianas son antimetabolitos del cido p-aminobenzoico (1).

INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATO REDUCTASA

La inhibicin de la dihidrofolato reductasa (DHFR) da lugar igualmente a la inhibicin de
la biosntesis del cido tetrahidroflico. Sin embargo, este proceso es comn en las
bacterias y en las clulas eucariotas, por lo que el potencial teraputico de los
compuestos capaces de inhibir esta etapa depender de su selectividad frente a ambos
tipos de clulas (1).

La inhibicin de esta etapa en la clula eucariota ha permitido la obtencin de frmacos

con utilidad como antineoplsicos. La inhibicin de la dihidrofolato reductasa implica una
reduccin de la biosntesis de purinas y pirimidinas en las clulas humanas cuyo
resultado es la inhibicin de la duplicacin del DNA. Aunque este proceso no afecta
exclusivamente a las clulas cancerosas, es ms importante en estas dada su elevada
velocidad de duplicacin (1).

Desde un punto de vista estructural, los antineoplsicos inhibidores de la dihidrofolato

reductasa son anlogos del cido flico. Se denominan anlogos de molcula
completa por su similitud estructural con este y tambin para diferenciarlos de otro tipo
de inhibidores de la misma enzima pero de estructura ms sencilla (anlogos de
molcula corta). Entre los anlogos del cido flico de molcula completa se
encuentran la aminopterina o el metotrexato y el Trimetoprim, este ltimo utilizado como
antibacteriano junto con el Sulfametoxazol (1).

110

Estos compuestos se enlazan al centro activo de la dihidrofolato reductasa con una

afinidad estimada entre 3.000 y 10.000 veces superior a la del sustrato natural, el cido
dihidroflico. Esta mayor afinidad se atribuye a la mayor basicidad del sistema de 2,4
diaminopteridina, unas 1.000 veces ms bsico (3 unidades de PKa) que la 2-amino-4hidroxipteridina presente en el cido dihidroflico. En consecuencia, la porcin aromtica
est extensamente protonada a pH fisiolgico, lo que permite el establecimiento de
fuertes interacciones de tipo electrosttico y de puente de hidrgeno con el centro activo
de la enzima. Asimismo, la interaccin de estos inhibidores con el centro activo de la
enzima es distinta a la del sustrato natural, el cido dihidroflico (1).

De la modificacin molecular de este tipo de compuestos, surgieron los anlogos del

cido flico de molcula corta. Estructuralmente, se caracterizan por ser derivados de
la 2,4-diaminopirimidina con un sustityete de tipo arilo o arilalquilo en posicin 5 (1).

Es interesante resaltar el hecho de que no todos los compuestos presentan la misma

selectividad frente a la enzima humana y la bacteriana, lo que est relacionado con
diferencias entre las dihidrofolato reductasas de diferentes organismos. As, mientras
que el piritrexeno y el trimitrexato se emplean como antineoplsicos, el trimetopin, la
pirimetamina y el ciclo guanilo son selectivos frente a la dihidrofolato reductaza
bacteriana por lo que se emplean como antibacterianos (1).

En la terapia antibacteriana pueden emplearse combinaciones de frmacos que

bloqueen la biosntesis del cido tetrahidroflico a dos niveles diferentes:
La sulfonamida: que inhibe la incorporacin del PABA
111

La Diaminipirimidina (Trimetoprim): que bloquea la dihidrofolato reductasa.

Esta combinacin, permite conseguir una accin antibacteriana a dosis mucho ms bajas
para cada frmaco que las requeridas para alcanzar un efecto similar con cada uno de
los frmacos por separado. Esta estrategia teraputica constituye el denominado
bloqueo secuencial (1).

Fig. Bloqueo secuencial de la Biosntesis del Ac. Tetrahidroflico

MATERIAL 08
QUMICA DE LAS PENICILINAS
1. DESCUBRIMIENTO, ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS PENICILINAS
Los antibiticos Beta lactmicos tienen su origen en los estudios de Alexander Fleming
quien, en 1928, observ de manera fortuita que ciertos cultivos bacterianos que haban
sido dejados al aire en el laboratorio haban resultado contaminados por hongos. Lo ms
interesante de su observacin fue la constatacin de que el crecimiento bacteriano haba
resultado inhibido alrededor de las colonias de hongos. Ello llev a Fleming a la
conclusin de que los hongos producan sustancias capaces de inhibir el crecimiento
bacteriano. Un estudio ms minucioso permiti la identificacin de especies del gnero
Penicillium, un tipo de hongo relativamente raro, como el agente causante de la
contaminacin.
Aunque en el laboratorio de Fleming no se trabajaba con hongos, pudo descubrirse que
la contaminacin proceda de esporas que, provenientes de otro laboratorio vecino,
haban entrado en los cultivos bacterianos de Fleming. La contaminacin de las colonias
bacterianas por hongos, que a los ojos de muchos investigadores habra representado
un grave trastorno, a los ojos de Fleming supuso lo que finalmente habra de ser uno de
los hallazgos ms trascendentales de la Qumica Teraputica del siglo XX: el
descubrimiento de la penicilina.
Aunque Fleming sigui trabajando varios aos sobre las sustancias antibacterianas
producidas por Penicillium, su conclusin al respecto fue que esas sustancias deban de
ser muy inestables como para permitir su aislamiento y su uso teraputico. Sin embargo,
112

en 1938, Florey y Chain, utilizando un mtodo de aislamiento ms cuidadoso que el

empleado por Fleming, consiguieron extractos del principio activo de Penicillium que
mostraron una gran actividad antibacteriana in vivo. Hacia 1945, los procesos de
fermentacin (Apartado 24.3), permitieron obtener penicilina G (bencilpenicilina, Figura
24.2) en cantidades suficientes para su uso masivo por el ejrcito aliado en la Segunda
Guerra Mundial. Aunque se dispona de un nuevo principio activo en teraputica, la
estructura de la penicilina fue objeto de intensos debates dada la disparidad de
estructuras propuestas. Sin embargo, como suele ocurrir frecuentemente en el campo de
los productos naturales, no fue hasta que se determin su estructura por difraccin de
rayos X (Hodgkins, 1945) cuando qued zanjada la polmica.

La estructura del ncleo de las penicilinas consiste en un anillo de -lactama fusionado

con uno de tiazolidina. Biosintticamente, proceden de un cido carboxlico, cuyo resto
acilo constituye la cadena lateral, y de los aminocidos cistena y valina (Figura 24.2).
La estructura tridimensional de las penicilinas pone de manifiesto algunos aspectos
esenciales de su reactividad. As, adoptan una estructura en forma de libro
semiabierto en la que no es posible la coplanaridad entre el sistema del grupo
carbonilo de la posicin 7 y el par de electrones no compartido del tomo de nitrgeno de
la posicin cabeza de puente (Figura 24.3). De este modo, no es posible la estabilizacin
por resonancia de la amida, lo que explica la mayor reactividad del sistema de la en
comparacin con las lactamas de mayor tamao.

113

Como indicaremos ms adelante, la elevada reactividad del sistema de -lactama resulta

esencial para explicar el mecanismo de accin a nivel molecular de estos compuestos.
2. MODO Y MECANISMO DE ACCIN DE LAS PENICILINAS
Las penicilinas inhiben el crecimiento bacteriano por interferencia con el proceso de
biosntesis de la pared celular bacteriana. Puesto que esta estructura no existe en las
clulas eucariotas, este modo de accin condiciona su selectividad por las clulas
bacterianas.
La pared celular est formada por una estructura de peptidoglicano, es decir, por
unidades peptdicas y glucosdicas que forman un entramado tridimensional (Figura
24.4). Es interesante destacar la presencia de numerosos restos de aminocidos de la
serie D en esta estructura.

114

Uno de los enlaces esenciales de este entramado molecular de la pared celular

bacteriana es el formado entre un resto de glicina (Gly) y uno de D-alanina (D-Ala). La
formacin de este enlace est catalizada por la enzima transpeptidasa, como se indica
en la Figura 24.5.
Uno de los mecanismos de accin ms aceptados para las penicilinas es el basado en
su similitud estructural con la conformacin adoptada por el fragmento D-Ala-D-Ala que
interviene en la formacin de los enlaces cruzados (Figura 24.6).
As, las penicilinas son reconocidas errneamente como sustrato por la transpeptidasa,
cuyo centro activo queda acilado por reaccin con el sistema de -lactama. Esta
acilacin depende, esencialmente, de dos factores: la reactividad de la -lactama y su
orientacin adecuada para permitir el ataque de un resto nuclefilo del centro activo de la
enzima. La orientacin del antibitico en el seno de la protena depender de los grupos
funcionales que rodean al carbonilo -lactmico, especialmente el grupo carboxilato de la
posicin 2 y el sustituyente R de la carboxamida de la posicin 6. Estos grupos
establecen una primera interaccin reversible con la enzima, seguida de la formacin del
enlace covalente irreversible. La transpeptidasa acilada en su centro activo es incapaz
de reaccionar con el resto de glicina de la cadena lateral del peptidoglicano, por lo que
queda interrumpido el proceso de formacin de la pared celular bacteriana (Figura 24.7).

115

116

Con objeto de acomodar algunas observaciones que no parecen concordar con el

mecanismo anteriormente propuesto, se ha sugerido un mecanismo alternativo, de tipo
alostrico, para explicar la inhibicin de la transpeptidasa por las penicilinas. Segn esta
hiptesis, la acilacin por parte de la -lactama no tendra lugar a nivel del centro activo
sino en una zona accesoria prxima al mismo que impedira el acceso del peptidoglicano
al centro activo (Figura 24.8).

3. PENICILINAS BIOSINTTICAS: ALCANCE Y LIMITACIONES

El descubrimiento de la penicilina G y de su potencial teraputico estimul la puesta a
punto de procesos industriales que permitiesen su obtencin a gran escala. Los mtodos
fermentativos fueron los primeros que se optimizaron con dicha finalidad. De este modo,
a partir de nutrientes adecuados y de los precursores estructurales necesarios (cistena,
valina y un precursor de la cadena lateral), se obtuvieron diversas penicilinas a partir de
extractos de cultivos de Penicillium. Por incorporacin de cido fenilactico en el medio
de cultivo se obtuvo la bencilpenicilina (penicilina G), mientras que la incorporacin de
cido fenoxiactico condujo a la penicilina V (Figura 24.9). En general, las limitaciones
impuestas por los procesos enzimticos de biosntesis condicionan la naturaleza de la
cadena lateral de este tipo de penicilinas. As, nicamente es posible la incorporacin de
cidos carboxlicos no sustituidos en posicin alfa (RCH 2COOH), lo que restringe el
rango de variabilidad estructural.

117

Las penicilinas obtenidas por fermentacin presentan una serie de limitaciones qumicas,
farmacocinticas y farmacolgicas. En general, se trata de compuestos qumicamente
lbiles tanto en medio cido como en medio bsico, por lo que su aislamiento es difcil y
no es posible su administracin por va oral. Como es previsible, los principales
productos de degradacin son los que resultan de la apertura del sistema de -lactama,
lo que da lugar a derivados inactivos. En la Figura 24.10 se indican algunos de ellos as
como su formacin a partir de una penicilina.
En lo que respecta a su farmacocintica, las penicilinas biosintticas, administradas en
forma de sal sdica, tienen una vida media corta (entre 3 y 5 horas) debido a su elevada
solubilidad en agua y a su rpida eliminacin por la orina. Ello obliga al empleo de dosis
elevadas y repetidas para alcanzar niveles plasmticos eficaces, lo que represent un
serio problema en los aos en los que la produccin de penicilinas era todava escasa.
Por ltimo, indicaremos que las limitaciones farmacolgicas de las penicilinas
biosintticas se centran a tres niveles: por una parte, su inactivacin enzimtica por parte
de las -lactamasas.
Por otra parte, el espectro de accin de las penicilinas biosintticas est limitado a las
bacterias Gram-positivas, ya que la mayora de las Gram-negativas suelen ser
resistentes. 2 Por ltimo, la aparicin de fenmenos alrgicos en ciertos individuos limita
seriamente el uso de este tipo de antibiticos.

118

Todas estas limitaciones estimularon el desarrollo de anlogos de las penicilinas en los

que se pudieran evitar o reducir la mayor parte de estas propiedades adversas. En el
apartado siguiente se indican las modificaciones ms significativas orientadas con esta
finalidad.
4. FARMACOMODULACIN DE LAS PENICILINAS
a. Solucin al problema farmacocintico: formacin de sales de liberacin
sostenida
Una de las primeras modificaciones moleculares llevadas a cabo sobre las penicilinas
consisti en la formacin de sales que, administradas por va parenteral, permitieran la
acumulacin del antibitico en los tejidos grasos y su liberacin sostenida de modo
semejante a lo descrito para ciertas hormonas esteroideas. De este modo, es posible
una menor dosificacin con pautas ms espaciadas, ya que la vida media plasmtica del
antibitico aumenta considerablemente. Las sales ms frecuentemente utilizadas con
esta finalidad son las de benzatina, benetamina y procana (Figura 24.11). En la
asociacin penicilina-procana se aprovecha, adems, el efecto anestsico local de la
procana, dado que dichas asociaciones se administran en forma de suspensiones por
va parenteral y pueden resultar dolorosas.

119

b. Penicilinas semisintticas
Las penicilinas semisintticas difieren de la penicilina natural, o de las procedentes de
fermentacin, en la naturaleza de la cadena lateral. Puesto que en las penicilinas
semisintticas esta cadena se incorpora mediante procesos qumicos no enzimticos, las
posibilidades de variacin estructural a este nivel son ms amplias que las que ofrecen
los procesos de fermentacin.
Con el desarrollo de las penicilinas semisintticas se han resuelto la mayor parte de los
problemas inherentes a las primeras penicilinas naturales y biosintticas. As, se han
conseguido compuestos ms estables qumicamente, ms resistentes frente a las lactamasas y con un espectro de accin ms amplio.
Para la preparacin de penicilinas semisintticas se parte del cido 6-aminopenicilnico
(6-APA), resultante de la eliminacin de la cadena lateral de la penicilina G (Figura
24.12).

Desde un punto de vista qumico, la hidrlisis de la cadena lateral en presencia del

sistema de -lactama no es sencilla. Por ello, los primeros mtodos descritos para la
obtencin del 6-APA estaban basados en procesos de fermentacin en ausencia de
precursores de la cadena lateral. Sin embargo, los rendimientos de 6-APA mediante de
este proceso resultaban muy bajos como para ser interesantes a nivel industrial.
Posteriormente, se desarroll un mtodo basado en la accin de ciertas enzimas
especficas de diversas procedencias. Se trata de las llamadas penicilnamidasas o
penicilinasas. Dichas enzimas, convenientemente inmovilizadas sobre soportes
120

adecuados, permiten la degradacin de la cadena lateral de las penicilinas G o V sin

afectar el sistema de -lactama.
Aunque este mtodo todava se emplea en la actualidad, se han desarrollado diversos
mtodos qumicos que permiten asimismo la degradacin selectiva de la cadena lateral
con elevados rendimientos. La obtencin de las diversas penicilinas semisintticas se
consigue por acilacin del 6-APA as obtenido.
Penicilinas semisintticas resistentes a los cidos
Una de las razones de la elevada reactividad qumica de las penicilinas frente a los
cidos es la tensin del sistema de -lactama, responsable tambin de la actividad
antibitica de estos compuestos. Por otra parte, la degradacin de las penicilinas en
medio cido se inicia con un ataque nuclefilo intramolecular del grupo carbonilo de la
cadena lateral sobre el sistema de -lactama protonado (Figura 24.10). El diseo
racional de penicilinas resistentes a los cidos se ha basado en la incorporacin de
sustituyentes atrayentes de electrones por efecto inductivo en posicin del grupo
carbonilo de la cadena lateral, de manera que queda as reducido el carcter nuclefilo
de dicho grupo. En realidad, la penicilina V (fenoximetilpenicilina) es el nico ejemplo de
penicilina biosinttica con mayor resistencia frente a los cidos y administrable, por tanto,
por va oral. Sin embargo, su espectro antibacteriano es menor que el de la
bencilpenicilina y su uso es limitado. En la Figura 24.13 se indican algunas de las
penicilinas resistentes al medio cido.

La ampicilina y la amoxicilina son dos de las penicilinas ms empleadas debido tanto a

su mayor resistencia frente a los cidos como a su amplio espectro de accin (en el
Apartado 24.4.2.3 se tratarn con ms detalle las penicilinas de amplio espectro). La
administracin por va oral de estos antibiticos plantea, no obstante, nuevos problemas
derivados de su escasa absorcin intestinal. Ello es debido al carcter anftero
(zwitterinico) de estos compuestos, dado que presentan un grupo amino y un grupo
carboxilato en la misma molcula. El problema puede resolverse enmascarando uno de
los grupos polares para dar lugar a un profrmaco ms fcilmente absorbible, que
121

revierta a la forma activa tras la absorcin intestinal. En la Figura 24.14 se indican

algunas de las modificaciones realizadas sobre la ampicilina con esta finalidad.

Es interesante destacar que los steres aciloximetlicos son suceptibles de hidrlisis por
esterasas no especficas, de acuerdo con el mecanismo indicado en la Figura 24.15.

Penicilinas semisintticas resistentes a las -lactamasas

Como hemos indicado anteriormente, las -lactamasas catalizan la hidrlisis del sistema
de -lactama (Figura 24.16).
122

La estrategia empleada en el diseo de penicilinas resistentes a las -lactamasas ha

consistido en la incorporacin de sustituyentes voluminosos en la cadena lateral con la
finalidad de dificultar la hidrlisis de la por impedimento estreo (Figura 24.17).
Desgraciadamente, los primeros anlogos diseados con este criterio tropezaron con un
problema en cierto modo previsible. As, puesto que el mecanismo de accin de estos
antibiticos se basa en la reaccin de la -lactama con el centro activo de la enzima
transpeptidasa (Apartado 24.2), los sustituyentes de la cadena lateral excesivamente
voluminosos condujeron a compuestos que, aunque resistentes frente a las lactamasas resultaron prcticamente inactivos. Fue necesario, por tanto, afinar al
mximo el diseo hasta conseguir sustituyentes compatibles con el mecanismo de
accin de estos antibiticos y que resultasen a la vez eficaces como protectores frente a
las -lactamasas. Las isoxazolilpenicilinas (Figura 24.18) representan uno de los grupos
de antibiticos -lactmicos ms eficaces en este sentido ya que, adems del volumen
del sustituyente de la cadena lateral, el carcter atrayente de electrones del anillo de
isoxazol confiere a estos anlogos suficiente estabilidad frente a los cidos como para
permitir su administracin por va oral.

123

La meticilina (Figura 24.18) es otro ejemplo de antibitico -lactmico resistente a las lactamasas aunque sin resistencia frente a los cidos, por lo que su uso queda
restringido a la administracin parenteral.
Penicilinas de amplio espectro
La necesidad de disponer de penicilinas de amplio espectro antibacteriano ha impulsado
la sntesis de nuevos anlogos resultantes de la modificacin de la cadena lateral. Sin
embargo, a diferencia de lo indicado en los apartados anteriores, se carece de criterios
qumicos suficientes para un diseo racional de estos anlogos. En consecuencia, el
desarrollo de penicilinas de amplio espectro se ha basado en estrategias de prueba y
error que han permitido el diseo progresivo de compuestos cada vez ms eficaces. De
la enorme diversidad de anlogos sintetizados y ensayados farmacolgicamente, han
surgido tres familias estructurales bien definidas:
a) Aminopenicilinas: La amoxicilina, la ampicilina y sus derivados (Figura 24.13)
constituyen los ejemplos ms representativos. Estas penicilinas se disearon como
anlogos ms estables frente a los cidos y administrables por va oral. Su mayor
espectro de accin constituye un valor adicional, si bien son sensibles a las lactamasas.
b) Ureidopenicilinas: Pertenecen a este grupo la mezlocilina y la piperacilina (Figura
24.19). Son sensibles a las -lactamasas y al medio cido, por lo que se han de
administrar por va parenteral.

c) Carboxipenicilinas: La carbenicilina, la carfecilina y la ticarcilina pertenecen a este

grupo (Figura 24.20). Son penicilinas selectivas frente a bacterias Gram-negativas, por lo
que complementan el espectro de accin de las penicilinas procedentes de fermentacin
(Apartado 24.3).

124

Si bien las relaciones estructura-actividad conducentes a penicilinas de amplio espectro

son difciles de definir, la observacin de las estructuras indicadas en los apartados
anteriores permite establecer una correlacin entre dicha propiedad farmacolgica y la
presencia de grupos atrayentes de electrones (NH 2 , OH, COOR) en la cadena lateral.
Ello explica que algunas de ellas sean activas por va oral.

125

MATERIAL 10
CEFALOSPORINAS

Son antibiticos semisintticos, de estructura -lactmica, con actividad primariamente

bactericida, de amplio espectro. Presentan pequeas diferencias estructurales con las
penicilinas, pero el mecanismo de accin es idntico. Tienen un espectro antimicrobiano
ms amplio, debido a mayor afinidad por PBPs, mejor penetracin a travs de la
membrana externa de los Gram (-) y ms resistencia a las -lactamasas. Cada
generacin supera a la anterior desde el punto de vista del espectro antimicrobiano.
Generalmente se administran por va parenteral, algunas tambin por va oral.
Se eliminan por va renal salvo excepciones. Algunas producen interaccin con etanol:
efecto disulfiram.
ESTRUCTURA QUMICA:
Estos compuestos que contienen el cido 7-aminocefalospornico son relativamente
estables en medio cido diluido y sumamente resistente a las penicilinasas, cualquiera
que sea la ndole de sus cadenas laterales.
Las modificaciones en la posicin 7 del anillo betalactmico alteran la actividad
antibacteriana, y las sustituciones en la posicin 3 del anillo de dihidrotiazina se asocian
con cambios en el metabolismo y propiedades farmacocinticas de las drogas.

La presencia de un grupo iminometoxi en la posicin 7 como se encuentra en la

cefuroxima,

cefotaxima,

ceftizocima

ceftriazona

confieren

mayor

estabilidad
126

betalactmica con alguna prdida de la actividad frente a grampositivos; la ceftazidima

tiene un grupo propilcarboxil en este sitio que produce mayor actividad frente a la
Pseudomona pero reduce en grado mnimo su actividad contra microorganismos
grampositivos.
La cefoxitina y el cefotetn se distinguen por la presencia de un grupo metoxi en la
posicin 7 que al hablar en sentido estricto las identifica como cefamicinas, este grupo
confiere resistencia a las betalactamasas de los grmenes gramnegativos, aunque
reduce la afinidad por las protenas fijadoras de penicilinas.

El ceftriaxone tiene una semidesintegracin poco comn relacionada con la presencia de

una triacina en la posicin 3.La cefalotina, cefapirina y cefotaxima se convierten en
derivados desacetilados debido a que comparten un grupo acetoxi en dicha localizacin.

127

La hipoprotombinemia y las reacciones similares a disulfirn se deben a la presencia de

un grupo metiltiotetrazol en la posicin 3 de cefamandol, cefotetn, cefoperazona y
moxalactn (CUREVISTAS).

MECANISMO DE ACCIN:
Al igual que la penicilinas Penetran la bacteria a travs de las porinas para unirse a las
PBP's (penicillin binding proteins), enzimas comprometidas en la etapa terminal del
"ensamblado" de la pared celular y en el "remodelamiento" de sta durante el
crecimiento y divisin. En la destruccin de la bacteria participan tambin otros factores
como la activacin de inhibidores endgenos de autolisinas bacterianas. Aunque estos
antibiticos son bactericidas, su accin requiere que las bacterias estn en multiplicacin
activa. Si las bacterias son intracelulares, carecen de pared celular o estn en reposo,
los antibiticos no son eficaces.
Mecanismo de resistencia:
128

- Disminucin de la permeabilidad del antibitico a la bacteria por el cierre de porinas de

la pared bacteriana.
- Modificaciones de las PBP's con disminucin de la afinidad por el betalactmico.
- Inactivacin por -lactamasas excretadas al medio extracelular como las Gram-positivas,
o presentes en el espacio periplsmico de las Gram-negativas.

CLASIFICACIN DE LAS CEFALOSPORINAS:

Se clasifican por "generaciones" en base a su actividad antimicrobiana in vitro. Cada cual

con un espectro de actividad mayor que la anterior. Se diferencian en su unin a las
protenas, nivel de concentracin, vida media en el suero, ruta de excrecin, penetracin
al SNC y toxicidad. La absorcin de las cefalosporinas orales vara ampliamente y el
nivel pico de concentracin srica depende de su administracin con o sin alimentos.
Cefaclor, cefadroxil, cefalexina y cefradina son mejor absorbidos con el estmago vaco.
La biodisponibilidad de cefuroxima axetil aumenta con los alimentos. En estos grupos se
incluyen tambin antibiticos beta lactmicos estrechamente relacionados, pero
estructuralmente diferentes.

1. Primera generacin

Las cefalosporinas de primera generacin se introdujeron a principios de la dcada de

los 60 y 70 y solo difieren en sus propiedades farmacocinticas. Debido a su excelente
actividad contra los estafilococos y estreptococos, han sido considerados de eleccin
para el tratamiento de las infecciones de la piel y tejidos blandos en adultos y nios. No
son efectivos frente a Enterococos, Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, ni
contra algunos anaerobios gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis. Los
cocos y bacilos anaerobios grampositivos, excepto bacteroides fragillis, son sensibles a
las cefalosporinas de la primera generacin.

La cefazolina de administracin parenteral, es la que mejores caractersticas

farmacocinticas presenta, se administra cada 8 horas y se emplea en infecciones
129

cutneas extensas como celulitis, ntrax, furunculosis y en la profilaxis quirrgica. La

cefalexina y el cefadroxilo son los antibiticos orales de este grupo recomendado en
dermatologa para el tratamiento de formas leves de imptigo, erisipela, ectima, foliculitis
o fornculo y presentan mayor comodidad posolgica comparadas con las penicilinas.

2. Segunda generacin
Las cefalosporinas de segunda generacin preservan la actividad contra bacterias
grampositivas, pero tienen mayor actividad contra las gramnegativas y mayor estabilidad
frente a las -lactamasas, adems presentan periodos mayores de vida media. Son ms
activas frente a Haemophylus influenzae, Enterobacter y Proteus indol positivos.
La cefuroxima y cefaclor son los antibiticos que ms se usan en dermatologa y que no
han perdido su actividad frente al S. aureus. La cefuroxima parenteral se puede usar en
130

infecciones graves como celulitis por H. influenzae y en la profilaxis de las infecciones

quirrgicas. Cefuroxima axetil oral se emplea en el tratamiento de las piodermitis y
gonorrea no complicada. El cefaclor est indicado en piodermitis leves. La cefoxitina est
indicada en infecciones causadas por flora mixta aerobia y anaerobia, por lo que est
indicado en el pie diabtico. La cefuroxima axetil puede ser usada en casos
seleccionados de Borreliosis de Lyme.

3. Tercera generacin
Las cefalosporinas de tercera generacin son antibiticos de amplio espectro de accin,
bactericida a bajas concentraciones y muy poco txicas. Atraviesan la barrera
hematoenceflica. Son efectivas para bacterias gramnegativas resistentes a otros
antibiticos. Tienen escasa accin contra cocos grampositivos, enterococos y
estafilococos. El uso principal de las cefalosporinas de tercera generacin es el
tratamiento de bacteremia por gramnegativos de adquisicin hospitalaria. En pacientes
con inmunodeficiencia, stos agentes se combinan a menudo con aminoglucsidos. En
dermatologa se usan para el tratamiento de la celulitis, abscesos de tejidos blandos y
lceras del pie diabtico, en especial la ceftriaxona, cefazolina. La Ceftazidima es la
mejor cefalosporina para el tratamiento de infecciones causadas por P. aeruginosa,
incluyendo ectima gangrenoso, lceras de decbito, lceras del pie diabtico e
infecciones en quemaduras.

131

El cefotaxime, ceftriaxona y ceftazidima, son muy activos para neumococo, estreptococo

A y B, H. Influenzae, enterobacterias, bacilos oportunistas y estafilococo, aunque no tan
efectiva para esta bacteria como la cefalotina. Estas drogas son utilizadas con ms xito
en infecciones nosocomiales, en infecciones graves como septicemias, meningitis,
neumona, osteoartritis y pielonefritis.

4. Cuarta Generacin
Las nuevas cefalosporinas cefepima y cefpiroma se han clasificado como de cuarta
generacin. La estructura qumica que poseen las hace tener buena penetracin a travs
de la membrana celular ms externa de las bacterias y poca afinidad por la lactamasas tipo 1, lo que reduce su degradacin enzimtica en comparacin con otras
cefalosporinas.
La cefepima es una nueva cefalosporina con actividad bactericida sobre numerosos
microorganismos grampositivos, gramnegativos y enterobactericeas, incluso cepas
productoras de betalactamasas responsables de sepsis graves o infecciones
nosocomiales, resistentes a los antibiticos tradicionales. Su mecanismo de accin es
similar al de otras cefalosporinas o sea inhibe la sntesis de la pared celular bacteriana a
la que se une con una alta afinidad a la protena ligadora de penicilina (PBP3). Se
difunde con facilidad por diferentes tejidos y se excreta preferentemente por va renal
mediante filtracin glomerular. Est indicado en infecciones graves por microorganismos
sensibles;

infecciones

abdominales,

ginecolgicas,

obsttricas,

vas

urinarias,

respiratorias, piel y tejidos blandos.

132

La Cefpiroma es otra de las cefalosporinas de cuarta generacin con una notable

actividad bactericida sobre numerosos microorganismos gramnegativos, en especial
cepas productoras de betalactamasas. Posee una amplia distribucin tisular y en los
diferentes fluidos biolgicos.
Otras cefalosporinas de cuarta generacin son: cefaclidina, cefalidina y cefoselis. En
general las cefalosporinas de cuarta generacin carecen de inters en dermatologa. En
los cuadros 2 y 3 se mencionan las indicaciones y posologa de las cefalosporinas
usadas en dermatologa.

Interacciones de las cefalosporinas

Ciertas cefalosporinas tienen un anillo en posicin 3 que contiene un N-metil tiotetrazole,
el cual puede producir reaccin semejante al disulfiram cuando se ingiere alcohol. Este
anillo tambin puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que estn con
anticoagulantes. Las cefalosporinas cuando se asocia con aminoglucsidos puede
incrementar el riesgo de nefrotoxicidad.
Efectos adversos
En general las cefalosporinas son bien toleradas. Las reacciones adversas ms
frecuentes son toxicidad gastrointestinal que incluye nuseas, vmitos y diarrea. Se ha
reportado colitis pseudomembranosa con casi todas las cefalosporinas y reacciones de
hipersensibilidad tales como rash mculopapular, urticaria y prurito. Son menos
frecuentes la neutropenia, eosinofilia, anemia hemoltica y reacciones locales como
tromboflebitis o dolor a nivel de la inyeccin.
133

Cuestionario

Representar e indicar la estructura qumica fundamental de las Sulfonamidas y

explicar las razones por las cuales es un antimetabolto del PABA, mediante la
comparacin estructural.
Indicar la importancia de los grupos funcionales de los derivados de las
sulfonamidas en la farmacocintica y actividad biolgica.
Representar y explicar mediante estructuras qumicas la influencia de la
modificacin molecular en la actividad biolgica de las 4 clases importantes de
sulfonamidas de uso clnico, e indicar sus respectivas aplicaciones.
Representar e indicar la estructura qumica fundamental de las Quinolonas y
Fluoroquinolonas, explicar mediante la comparacin estructural entre ellas porqu
tienen diferencias biolgicas, e indicar la influencia de los grupos funcionales de
sus derivados en la farmacocintica y actividad biolgica.
Representar por lo menos 5 quinolonas y fluoroquinolonas de uso clnico, e indicar
sus respectivas aplicaciones y posibles efectos adversos.
Representar e indicar la estructura qumica fundamental de las Penicilinas y
explicar mediante la comparacin estructural entre ellas sus diferencias, indicando
la influencia de los grupos funcionales de sus derivados en la farmacocintica y
actividad biolgica.
Representar y explicar mediante estructuras qumicas la influencia de la
modificacin molecular en la actividad biolgica de las principales clases de
Penicilinas de uso clnico, e indicar sus respectivas aplicaciones.

134

Captulo III
QUMICA DE FRMACOS ANTIBACTERIANOS 2
MATERIAL 11
MACROLIDOS
Con el descubrimiento en el ao 1952 de la Eritromicina se incorpora al arsenal de los
antimicrobianos una nueva familia: la de los Macrlidos. Este compuesto fue aislado por
Mc Guire y colaboradores en los productos metablicos de una cepa de Streptomyces
eruthraeus obtenida en una muestra de suelo recogida en el archipilago Filipino. Ms
de 3 dcadas despus, y a pesar de no tener un efecto tan amplio como los
betalactmicos, las quinolonas o los aminoglucsidos, la incorporacin de nuevos
compuestos a la familia, hace que se consideren de eleccin contra 9 microorganismos y
como primera opcin frente a otros (4).
El termino Macrlidos designa una serie de antibiticos que se caracterizan
qumicamente por poseer un anillo lactnico u lido sumamente grande, macrociclico (de
12 a 16 C) (1).
Estos compuestos poseen varios grupos carbonilo e hidroxilo; as como desoxiazucares
unidos por enlaces glicosdos. Son de inters clnico debido a su actividad frente a
especies gran positivas y de mycoplasmas. (1)

I. QUMICA DE LOS MACRLIDOS

Los macrlidos puros son incoloros y generalmente cristalinos.

Estables en disoluciones neutras. La cual se reduce en medio acdo o bsico.

En medio acido se produce la hidrlisis de los enlaces glucosdicos; mientras q en

medio alcalino se saponifica la funcin lactona.

La apertura del anillo lactnico no es reversible al acidificar.

Los esteres carbnicos se hidrolizan en el tracto gastrointestinal y proporcionan la

base activa que luego se absorbe
(2).

II.- MECANISMO DE ACCIN DE LOS

MACRLIDOS
135

Actan inhibiendo la sntesis proteica de las bacterias (microorganismos sensibles). Se

unen reversiblemente a la subunidad 50S de la bacteria impidiendo el proceso de
translocacin, osea el movimiento del ribosoma a lo largo del acido ribonucleico
mensajero, necesario para la agregacin del aminocido correcto a la cadena
polipeptidica que formar las protenas. De esta forma se interrumpe la formacin de los
polipptidos o de las protenas esenciales para las funciones vitales de la bacteria. (1)(2).
Los macrlidos que disponen de catorce y quince tomos de carbono (grupo
eritromicina) actan bloqueando el transporte del peptidil-ARN de transferencia desde el
lado dador, locus P, al aceptor, locus A. Los frmacos que presentan un anillo lactnico
de 16 tomos (grupo de la espiramicina) impiden la formacin de la cadena peptdica
mediante la inhibicin de la enzima que cataliza el enlace peptdico (peptidil transferasa).
Las diferencias en el mecanismo de accin se explican por la existencia de distintos
sitios de fijacin: los frmacos del grupo de eritromicina se unen a la protena L22,
mientras que los del grupo de espiramicina
lo hacen a la protena L27. Ambas protenas forman parte de la subunidad 50 S
ribosomal. (5).

Caractersticas Farmacocinticas

136

III.- MECANISMO DE INACTIVACION

En general los macrlidos suelen administrarse en forma de sales con cidos
carboxlicos para favorecer su solubilidad en agua. (3).
Uno de los problemas qumicos mas frecuentes en los macrlidos es su inestabilidad en
medio acido, atribuible a la formacin de un cetal inactivo. (3)

IV.- CLASIFICACIN:
Desde un punto de vista qumico pueden considerarse tres grupos de macrlidos:
a) Los que poseen un anillo lactnico de 14 tomos de carbono:
Eritromicina
Oleandomicina
Roxitromicina
Claritromicina
Diritromicina
137

 Fluritromicina

b) los que presentan un anillo lactnico de 15 tomos de carbono

Azitromicina
c) los que poseen un anillo de 16 tomos de carbono:
Espiramicina
Josamicina
Diacetilmidecamicina
Rokitamicina

V. ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS MACROLIDOS

Bajo esta denominacin se agrupa una serie de antibiticos que se caracterizan por la
existencia de un anillo lactnico macrocclico al que se unen diversos desoxiazcares
Uno de los antibiticos ms representativos de este grupo es la eritromicina (3).

a) ANILLO LACTNICO DE 14 TOMOS DE CARBONO:

ERITROMICINA
Se extrae de cultivos del streptomyces erythreus, actinomiceta aislada del suelo (1).

La aglucona es el eritronolido (anillo lactnico saturado con trece carbonos).

Se encuentra unido a dos azucares:
La desosamina. Un aminoazucar unido por enlaces glicosdicos a nivel del
carbono 5, presenta una amina terciaria que le confiere las propiedades bsicas,
por lo cual es poco soluble en agua, le da el sabor amargo por lo que se utiliza
generalmente como derivados en preparacin de sales.
La cladinosa. Se encuentra unida al carbono 3 de dicha molecula.

138

PORCION FARMACOFORICA

Soluble en alcohol y otros disolventes orgnicos, la solubilidad en agua es

limitada.

Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, pero en forma de base, es inactivada

parcialmente por la acidez del jugo gstrico por lo que es necesario emplearlo en
tabletas con capas entricas por lo que hoy se emplea poco. (1)(2).

Glucoheptanoato y Lactobionato de eritromicina

o Son sales acidas, solubles en agua.
o Administracin parenteral (1)(2)
139

 El estearato de eritromicina
o Prcticamente insoluble en agua e inspido.
o Administracin bucal, se utiliza en formulaciones para comprimidos y
suspensiones. (2)
Etilcarbonato
o Son esteres del ggrupo OH presentes en la porcin de desosamina.
o Insoluble, y se usa en suspensiones peditricas. (2)
Esteres etilsuccnico y propionico
o Son activos, y no requieren de hidrlisis previa a su accin antiinfeccisa. (2)
La oleandomicina
o Muy relacionada con la eritromicina.
o Ha perdido parte de su importancia como frmaco para el tratamiento de
gran positivas a causa de elevados efectos secundarios.
o Se diferencia de la eritromicina en la presencia de una molecula de
oleandrosa en luga de la cladinosa.
o Tambin hay un epxido sobre el metileno exocictico de la posicin 8. (2)

LA OLEANDOMICINA
o Muy relacionada con la eritromicina.
o Ha perdido parte de su importancia como frmaco para el tratamiento de
gran positivas a causa de elevados efectos secundarios.
o Se diferencia de la eritromicina en la presencia de una molecula de
oleandrosa en luga de la cladinosa.
o Tambin hay un epxido sobre el metileno exocictico de la posicin 8. (2)
140

FARMACOMODULACION

141

 Fosfato de oleandomicina, forma ms empleada para la administracin parenteral

y oral, es un polvo cristalino poco soluble en agua. En algunos casos se emplea el
ster triacetico, en el que se han acetilado los grupos hidroxilo de cada uno de los
azucares y el anillo lactonico. (2)
La triacetiloleandomicina alcanza niveles plasmticos ms elevados que la sal
fosfrica, lo hace ms rpidamente y es prcticamente inspida (2)

ROXITROMICINA
Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayora de los
microorganismos, con excepcin de Legionella, ante la que presenta el
doble de actividad.
Es una alternativa para tratar empricamente las neumonas adquiridas en
la comunidad, ocasionadas por patgenos tpicos y atpicos.
Tiene una biodisponibilidad de 70%.

Es menos polar, tiene un tiempo de vida media: 10.5- 12 horas.

Se une a la sub unidad 50s del ribosoma bacteriano e inhibe la
translocacion de pptidos.
Es

ms eficaz para

gran

positivas especialmente

de

Legionella

pneumophila. (4).
142

 LA CLORITROMICINA.
Anlogo semisintetico de la eritromicina.
Se diferencia solo en la funcionalisacion de la posicin 6, en la que se halla
presente un grupo metoxilo en ves de un grupo hidroxilo. Dado que ese
grupo hidroxilo interviene en la raccion de cetalizacion que conduce a la
inactivacin del antibitico.
Ms estable frente a cidos.
Mas lipofilica, y requiere una menor dosis (3)
Como el macrolido de mejor absorcin tiene una biodisponibilidad del 50%.
(3)

DIRITROMICINA
Antibitico de administracin oral, se usa para tratar las infecciones
causadas por bacterias. No funcionar para resfros, gripe u otras
infecciones por virus.
La diritromicina tambin se usa para tratar las infecciones por
estreptococos y la enfermedad de los Legionarios.
Esta contrindicado en pacientes con hipersencibilidocida a la diritromicina o
a otros antibiticos macrolidos.
143

b) ANILLO LACTNICO DE 15 TOMOS DE CARBONO

AZITROMICINA.
Se diferencia en la insercin de un atomo de nitrgeno entre los carbonos 9
y 10 de la eritromicina y reduccin del grupo carbonilo en la posicin 9.
Ms estables q la eritromicina.
Mayor tiempo de vida media.
Mayor lipofilia lo que permite una pauta de dosificacin mas espaciada (3)

Mecanismo de obtencin de Azitromicina a partir de Eritromicina.

144

c) ANILLO DE 16 TOMOS DE CARBONO:

ESPIRAMICINA
Antibitico procedente del estreptomyces ambofaciens se emplea frecuentemente en
Francia y el Japn para el tratamiento de infecciones causadas por Bacterias gram
positivas. El producto de uso clnico consiste en una mescla de las espiramicinas I, II, III
en proporcin 70: 20: 10. xito de la triacetil oleandomicina como forma farmacutica
llevo a la preparacin de un derivado similar de la espiranmicina; en la actualidad el
compuesto acetilado se emplea con ms frecuencia que las sales del antibitico. (4)

145

 JOSAMICINA

Uno

de

los

componentes

de

la

Leucomicina

respondido

satisfactoriamente a los ensayos clnicos efectuados en le Japon y es

probable que pueda introducirse en la prctica mdica de los Estados
Unidos (4)

Su aspecto antimicrobiano es amplio.

Mayor accin en gran positivas y gram negativas tiene una mayor accin.
Interfiere en la sisntesis proteica ligandose a la sub unidad 50s ribosomal.

Dosis recomendable en adultos es de 500mg cada 12 horas. (5)

146

Material 12
TETRACICLINAS
Las tetraciclinas proceden de los caldos de cultivos de diversas especies de
Streptomyces, as como de semisntesis a partir de productos naturales. Qumicamente,
son antibiticos derivados del ncleo del naftaceno, que se halla parcialmente reducido y
extensamente funcionalizado, como se puede apreciar en la Figura 25.7 donde se
indican las estructuras de algunas de las tetraciclinas de uso ms corriente. Las
tetraciclinas son sustancias anfteras y escasamente solubles en agua, por lo que se
emplean en forma de hidrocloruros. Presentan tres valores de pK a correspondientes a
los sistemas de enona conjugados de las posiciones C1-C3, C11-C12 y al grupo
dimetilamino en C4.

147

El sistema ennico C1-C3 es el responsable de una de las reacciones de degradacin

ms importantes en las tetraciclinas. Se trata de la epimerizacin del centro
estereognico de la posicin 4. As, el grupo amino en 4 pasa a 4 para dar la
correspondiente epitetraciclina, mucho menos activa. En la Figura 25.9 se indica el
mecanismo por el que tiene lugar esta epimerizacin.

Otra de las reacciones de degradacin frecuentemente observadas en medio cido es la

deshidratacin. La prdida de agua tiene lugar entre las posiciones 5 y 6 originndose la
148

correspondiente anhidrotetraciclina. Este es un proceso muy favorecido como

consecuencia tanto de la disposicin antiperiplanar de ambos grupos como de la
naturaleza aromtica de la especie resultante (Figura 25.10).

Las anhidrotetraciclinas son especies inactivas que, por epimerizacin de la posicin

C4 conducen a las 4-epianhidrotetraciclinas, compuestos responsables de procesos de
toxicidad renal. Estos mismos productos de degradacin tambin pueden proceder de la
deshidratacin de las correspondientes 4-epitetraciclinas (Figura 25.11).

149

El grupo hidroxilo de la posicin 6 se encuentra implicado en otra reaccin de

degradacin caracterstica de las tetraciclinas, consistente en la lactonizacin con el
grupo carbonilo de la posicin 11 para dar las correspondientes isotetraciclinas, como se
indica en la Figura 25.12. Esta reaccin tiene lugar en disoluciones alcalinas de pH igual
o superior a 8,5.

Las reacciones de degradacin indicadas para las tetraciclinas son las responsables de
la escasa estabilidad frente a bases y frente a cidos de las disoluciones acuosas de
estos compuestos. Una propiedad qumica caracterstica de las tetraciclinas es su
capacidad para formar quelatos insolubles a pH neutro con ciertos iones metlicos, tales
como Fe 2+ , Al 3+ , Ca 2+ y Mg 2+ entre otros. La reaccin tiene lugar a nivel del
sistema dicarbonlico C11-C12, como se indica en la Figura 25.13.

150

Adems de los problemas de ndole galnico que ello puede comportar, especialmente
en lo que respecta a la preparacin de disoluciones, la formacin de quelatos debe
tenerse en cuenta desde un punto de vista teraputico. As, en tratamientos con
tetraciclinas, deber evitarse tanto la medicacin con anticidos (sales de Mg 2+ , Al 3+ ,
etc.) como la ingestin de productos lcteos, ricos en Ca 2+ . Por otra parte, deber
controlarse la acumulacin de tetraciclinas en estructuras ricas en calcio, como los
huesos y los dientes. Estos ltimos pueden adquirir coloraciones amarillentas como
consecuencia de la formacin de depsitos de dichos quelatos insolubles. Las
tetraciclinas inhiben la sntesis proteica bacteriana por unin con la subunidad 30S
ribosmica alterando la interaccin codn-anticodn. Aunque este proceso no es
exclusivo de las bacterias, la utilidad teraputica de las tetraciclinas es debida a su
mayor acumulacin en las clulas bacterianas a las dosis usuales. Sin embargo, a dosis
elevadas o en situaciones fisiolgicas particulares, como en el embarazo, pueden
observarse efectos txicos. En muchos casos se han observado aparicin de
resistencias, por lo que algunas de las tetraciclinas ms clsicas han ido cayendo
paulatinamente en desuso.
Tetraciclinas semisintticas
Aunque la mayora de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentacin, algunas
transformaciones semisintticas son especialmente interesantes por conducir a
tetraciclinas ms estables qumicamente o con propiedades fisicoqumicas ms
adecuadas. Tal es el caso de la minociclina, que puede obtenerse a partir de la

151

demeclociclina, una tetraciclina obtenida por fermentacin a partir de una cepa de

Streptomyces aureofaciens genticamente alterada (Figura 25.14).

A partir de la demeclociclina se obtiene la sanciclina, una de las tetraciclinas ms

simples qumicamente y dotada de una cierta actividad antibitica. A partir de esta se
obtiene la minociclina, una tetraciclina ms lipfila que sus precursores y que alcanza
niveles plasmticos elevados y sostenidos. Por otra parte, la minociclina presenta mayor
estabilidad qumica que las tetraciclinas naturales, ya que carece del grupo hidroxilo en
C6 responsable de las reacciones de deshidratacin y lactonizacin anteriormente
indicadas. Por ltimo, con objeto de aumentar la solubilidad en agua de las tetraciclinas
para su incorporacin en formas farmacuticas acuosas, puede derivatizarse el grupo
carboxamido en C2, como en la rolitetraciclina (Figura 25.15). Este compuesto es un
profrmaco que revierte a la tetraciclina de partida por hidrlisis.

152

La rolitetraciclina es el resultado de una reaccin de Mannich entre el grupo carboxamido

y la sal de iminio resultante de la condensacin entre el formaldehdo y la pirrolidina. Es
interesante destacar la inusual reactividad qumica del grupo carboxamido, debida a la
conjugacin del grupo carbonilo con el sistema 1,3-dicetnico (Figura 25.8).

153

Tema 13
CLORANFENICOL
El cloranfenicol es un antibitico de uso relativamente limitado que se aisl de cultivos de
Streptomyces venezuelae. Sin embargo, debido a su estructura relativamente simple
(Figura 25.16), hoy da se obtiene por sntesis total, lo que requiere la preparacin del
ismero 1R,2R, el nico biolgicamente activo.

El cloranfenicol se une a la subunidad 50S de los ribosomas dando lugar a una inhibicin
del desplazamiento del ribosoma sobre el RNA m , probablemente por inhibicin de la
peptidiltransferasa que permite la extensin de la cadena peptdica en crecimiento.
Debido a su escasa selectividad entre las clulas bacterianas y las del husped, es un
antibitico relativamente txico y su empleo debe restringirse a patologas muy
concretas. Asimismo, es corriente la aparicin de resistencias mediadas por enzimas
bacterianas que catalizan la acetilacin de los grupos hidroxilo, lo que inactiva el
compuesto. Las modificaciones moleculares llevadas a cabo sobre el cloranfenicol han
permitido concluir que el grupo nitro solamente es reemplazable por algunos otros
grupos atrayentes de electrones, como por ejemplo, el metanosulfonilo (tianfenicol,
Figura 25.17). El grupo dicloroacetamido puede igualmente reemplazarse por otros
restos acilo sin una alteracin sustancial del espectro antibacteriano.

154

La formacin de profrmacos del cloranfenicol se ha llevado a cabo con objeto de

mejorar algunas de las propiedades fisicoqumicas del antibitico. As, la formacin de
steres sobre el grupo hidroxilo primario (Figura 25.18) ha permitido resolver algunos
problemas galnicos. Por ejemplo, el hemisuccinato es un derivado soluble en agua,
apto para la preparacin de inyectables, mientras que el palmitato, por ser insoluble en
agua, es adecuado para la preparacin de jarabes, ya que se enmascara el intenso
sabor amargo del antibitico. En ambos casos, se trata de formas biorreversibles que
conducen a la forma activa por hidrlisis.

155

Tema 14
Frmacos antineoplsicos
Es un conjunto de muchas enfermedades que tienen en comn que algunas clulas del
cuerpo proliferan de forma incontrolada, originando problemas en su lugar de origen o en
otros rganos. Es importante recordar que cada tipo de cncer es distinto.

Cul es el tipo ms frecuente de cncer?

Los ms frecuentes son dos variedades del cncer de piel (epiteliomas). Debido a su
buen pronstico, muchas veces no se les incluye dentro del grupo de tumores malignos.
Dentro de los tumores malignos importantes, los ms frecuentes son:
El cncer de pulmn y el de prstata en los varones.
El cncer de mama y el de pulmn en mujeres.
En tercer lugar, en ambos sexos, figura el cncer colo-rectal.

156

Cmo se diagnostica el cncer?

El diagnstico definitivo del cncer se debe hacer con anlisis al microscopio de tejidos
(biopsia) o clulas (citologa). Sin embargo, algunas veces, la historia clnica, los datos
de laboratorio y las pruebas de imagen permiten realizar el diagnstico sin necesidad de
biopsia.
Biopsia
La mesa de biopsia con el material
habitual:
Betadine, compresa, bistur, gasas, aguja con anestesia, campo estril, aguja de biopsia
semiautomtica y cura transparente.

157

Qu son las metstasis

Son grupos de clulas tumorales que viajan por el cuerpo y se alojan en sitios distintos al
lugar donde se origin el tumor. Pueden instalarse en los ganglios linfticos (metstasis
ganglionares o linfticas) o en lugares ms lejanos, como el pulmn, los huesos, el
hgado, el cerebro (metstasis a distancia, producidas por clulas que viajan por la
sangre).
AGENTES QUIMIOTERAPICOS
A: AGENTES ALQUILANTES
1. MOSTAZAS NITROGENADAS
1 a. METOCLORETAMINA
1 b. CICLOFOSFAMIDA
1 c. IFOSFAMIDA
1 d. MELFALAN
1 e. CLORAMBUCIL
2. ETILAMINAS
2 a. THIOTEPA
2 b. HEXAMETILMELAMINA
3. ALQUILSULFONATOS: BUSULFAN
4. NITROSUREAS
4 a CARMUSTINA (BCNU). LOMUSTINA (CCNU) Y SEMUSTINA (MetilCCNU)
4. b ESTREPTOZOCINA
5. TRIAZINAS: DACARBACINA (DTIC)
B: ALCALOIDES DE ORIGEN VEGETAL (FASE ESPECIFICOS)
1. ALCALOIDES DE LA VINCA
VINCRISTINA Y VINBLASTINA
2. EPIPODOFILOTOXINAS
ETOPOSIDO (VP-16) Y TENIPOSIDO (VM-26)
C. ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES
1. DAUNORRUBICINA
2. IDARRUBICINA
3. DOXORRUBICINA
4. EPIRRUBICINA
158

5. MITRAMICINA (PLICAMICINA)
6. BLEOMICINA
7. MITOXANTRONE
D. ANTIMETABOLITOS
1. ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
METOTREXATO
2. ANALOGOS DE LA PIRIMIDINA
2.a CITARABINA (ARABINOSIDO DE CITOSINA)
2.b FLUDARABINA
2.c 5-FLUORACILO
3. ANALOGOS DE LA PURINA
3.a MERCAPTOPURINA
3.b TIOGUANINA
3.c PENTOSTATINA
E. AGENTES DIVERSOS
1- METALES PESADOS
1-a CISPLATINO
1-b CARBOPLATINO
2- HIDROXIUREA
3- PROCARBACINA
4- ASPARRAGINASA
5- AMSACRINA
6- DOCETAXEL
AGENTES QUIMIOTERAPICOS O ANTINEOPLASICOS
Podemos dividir los frmacos quimioterpicos segn su actividad sobre la cintica celular
en:
A. AGENTES FASE ESPECIFICOS
Actun sobre una fase concreta del ciclo celular. A partir de un determinado rango
terapetico los incrementos de la dosis no se siguen de una mayor respuesta, pero su
efectividad si puede verse favorecida por una expansin prolongada, ya que ello permite
extender su accin sobre un mayor nmero de clulas. Algunos representantes de este
grupo son la L-Asparraginasa, Antimetabolitos y Alcaloides de la Vinca.
B. AGENTES DE FASE NO ESPECIFICOS
B1 CICLO ESPECIFICOS
Destruyen las clulas que estn dentro del ciclo celular, independientemente de la fase
en que se encuentren. No actan sobre las clulas en reposo. Como ejemplo tenemos
los agentes alquilantes y el cisplatino.
B2 CICLO INESPECIFICOS
Son efectivos tanto para las clulas en divisin como para las que estn en fase de
reposo. Entre stos tenemos los esteroides y la bleomicina.
159

CLASIFICACION DE AGENTES QUIMIOTERAPICOS O ANTINEOPLASICOS

160

FRMACOS ANTIPALDICOS Y TRIPANOMICIDAS

1) Qu es la malaria, como se puede contraer esta enfermedad y que

tipo de parsitos lo produce?

La malaria es una enfermedad causada por un

parsito del gnero Plasmodium.
Existen ms de 150 especies de Plasmodium que
infectan diferentes vertebrados, pero solamente cuatro
(P.falciparum, P.vivax, P.ovaleyP.malariae especies)
infectan al hombre. Y los dos prim eras especies son las
ms frecuente en el Per
CLCLO DE TRANSMISIN:
La malaria se transmite por la picadura del mosquito hembra Anopheles. El
mosquito inyecta en el hombre los esporozoitos, localizados en sus glndulas
salivales, que a travs de la circulacin alcanzan el hgado. Aqu se inicia el
ciclo heptico hasta dar lugar a los esquizontes titulares que liberan los
merozoitos.

161

162

stos pasan a la circulacin e invaden los eritrocitos, inicindose el ciclo

eritroctico, en los eritrocitos maduran nuevamente esquizontes sanguneos o
trofozoitos que sincronizadamente liberan nuevos merozoitos dando lugar a la
fase clnica de la enfermedad.
Despus
de
varios
ciclos
eritrocticos,
algunos
trofozoitos
se
transforman
en gam etocitos, las formas sexuadas del parsito que son
captadas por otra picadura del mosquito, en el intestino del m osquito se produce
el ciclo sexual del parsito con la formacin final de esporozoitos, que al pasar
a las glndulas salivales del mosquito, completan el ciclo.
2) Cules son los frmacos antimalricos ms utilizados y cul es su
mecanismo de accin?
SEGN FASE DEL CICLO VITAL DEL PARSITO: Frmacos para la profilaxis
causal
Frmacos utilizados en la fase aguda:
Frmacos esquizonticidas sanguneos. (Frmacos para curacin supresora o
clnica)

Quinolino-metanoles: quinina, mefloquina

4-amino-quinolinas: cloroquina

Frmacos que interfieren con el cido flico: sulfonas, pirimetamina, proguanil

Frmacos utilizados para la cura radical:

Frmacos esquizonticidas titulares

8-amino-quinolinas: primaquina

Frmacos utilizados en la quimioprofilaxis. (Previenen las crisis

paldicas)

Cloroquina, mefloquina, proguanil, pirimetamina,

dapsona, doxiciclina
Frmacos utilizados para prevenir la transmisin
163

Primaquina,
pirimetamina

proguanil,
SEGN SU MECANISMO DE
ACCIN: ESQUIZONTICIDA
SANGUNEO
ESQUIZONTICIDA
TISULARES
GAMETOCITICIDA
ESPORONTICIDA
ESPOROZOITICIDA

164

4-aminoquinolinas (cloroquina): es un esquizonticida hematico de accin

rpida, su concertacin llega a aumentar 100 veces en los eritrocitos
parasitazos por plasmodios; esto se debe a que la ferriprotoporfirina IX, un
producto derivado de la degradacin de la hem oglobina al ser digerida esta por
los plasmodios, acta como si fuera un receptor de la cloroquina.
Quinolinometanoles (quinina, mefloquina): son esquizonticidas de accin
rpida, se fijan a un producto de la digestin de la hem oglobina, al igual que
sucede con la cloroquina.
Antifolatos: tipo 1(sulfamidas, dapsona) tipo 2(pirim etamina, proguanil): son
antipaldicos e accin lenta (en comparacin con la cloroquina, la quinina y la
mefloquina) y se comportan como esquizonticidas. Estos agentes inhiben
la
forma de compuestos de folato e inhiben, consecuentemente, la sntesis de ADN
y la divisin celular, motivo por el cual afectan a todas las fases de desarrollo
del plasmodio.
Tipo1: Estos agentes compiten con el PABA por la enzima dihidropteroato
sintetasa, que esta presente en los parsitos.
Tipo2: estos frmacos inhiben selectivamente a la dihidrofolato reductasa del
plasmodio.
8-aminoquinolinas (primaquina): es hipnozonticida y gameticida, es posible
que produzca alguna lesin al parsito por oxidacin.

Frmaco qumica II

3) Que es la tripanosomiasis, como se transmite al hombre y que patologa

produce?
Es una enfermedad causada por los protozoos del gnero tripanosoma
que parasitan al hombre y a algunos anim ales cercanos al m ismo. Se
presentan dos tipos:
La
tripanosomiasis
africana
o
enfermedad del sueo se origina
por subespecies del hemoflagelado
Trypanosomabrucei,
que
se
transmite
por
moscas
tsetschupadoras de sangre, del
gnero Glossinia.

En caso de contagio puede existir un

chancro inicial en la zona de la
picadura que se muestra enrojecida,
hinchada y algo dolorosa.
Despus, cuando pasa el
parasito a la sangre y la linfa
(fase hemolinftica),
aparece
irregular

fiebre

ms

menos

parecida a la que aparece en el

paludismo.
Posteriormente, la
persona contagiada
puede permanecer desde das
hasta
aos
prcticamente
asintomtica, casi sin fiebre,
aunque pueden aparecer unos
bultos caractersticos en el
cuello y zonas inguinales.

La tripanosomiasis americana o
enfermedad
de
Chagas,
una
infeccin zoontica
causada por el T. cruzies transmitido
por
chinches
La picadura se presenta como una
zona inflamada en tejido muy laxo y
vascularizado como prpados o
zonas perigenitales, acompaada de
bultos satlites.
Despus, y aunque en muchos pasa
desapercibida, puede aparecer una
fase aguda con fiebre, ndulos
linfticos y afectar ms tarde al
msculo cardiaco y a la musculatura
intestinal.
una

A veces se llega a la muerte sbita por

alteracin
cardiaca
llamada
miocardiopata, subclnica. Otras
veces se mantiene un estado
crnico con ensanchamiento del
esfago, del colon y encefalopata.

Frmaco qumica II

CLCLO DE TRANSMISIN:

Frmaco qumica II

Patologa que produce:

La enfermedad de Chagas-Mazza, Mal de Chagas o tripanosomiasis

americana, es una enfermedad parasitaria tropical generalmente crnica
causada por un protozoario flagelado, el Trypanosoma cruzi. El
Trypanosoma cruzi es miembro del mismo gnero que el agente infeccioso
causante de la enfermedad del sueo africano, y el mismo orden que el
agente que causa la Leishm aniasis, pero sus manifestaciones clnicas,
distribucin geogrfica, el ciclo de vida y su vector son considerablem ente
diferentes.

4) Cules son los principales frmacos Tripanomicidas y cul es el

mecanismo de accin de cada uno de ellos?
Todos los tratamientos se dirigen al organismo infectante sin embargo no
existe realmente un tratamiento efectivo, aunque se utilizan primaquina,
puromicina, nifurtimox
y benznidazol, utilizndose los dos ltimos nicamente en la enferm edad
aguda.
Primaquina elimina la infeccin tisular y evita el desarrollo de las formas
sanguneas eritrocitarias) del parsito.
Frmacos Tripanosomicidas Para el tratamiento de tripanosomiasis
africana
Pentamidina
Suramina: La suramina es un inhibidor potente de la inversotranscriptasa
retroviral
Frmacos Tripanosomicidas
americana

Para el tratamiento

tripanosomiasis

Nifurtimox frmaco de eleccin:

Ejerce su accin tripanocida mediante la formacin de radicales libres, estos
reaccionan son el oxigeno molecular form ando aniones superoxido, peroxido
de hidrogeno y radicales hidroxilo libres, los tripanosomas son susceptibles a
estos reactivos intermediarios, los cuales causan peroxidacion de lpidos y del
168

ADN, porque esos organismos no contienen catalasa o glutatior peroxidasa

para inactivar los productos txicos. Benzmidazol frmaco alternativo

Cuestionario

Representar la estructura qumica fundamental de los diferentes tipos de frmacos

antineoplsicos y explicar las razones por las cuales es un anti cancergeno, e
indicar la importancia de los grupos funcionales de sus derivados en la
farmacocintica y actividad biolgica.
Representar y explicar mediante estructuras qumicas la influencia de la
modificacin molecular en la actividad biolgica de los 6 grupos de frmacos
antineoplsicos ms importantes de uso clnico, e indicar sus respectivas
aplicaciones.
Representar la estructura qumica fundamental de los diferentes tipos de frmacos
antipaldicos, tripanomicidas y leishmanicidas e indicar la importancia de los
grupos funcionales de sus derivados en la farmacocintica y actividad biolgica.

Representar y explicar mediante estructuras qumicas la influencia de la

modificacin molecular en la actividad biolgica de los principales grupos
de frmacos antiprotozoos de uso clnico, e indicar sus respectivas
aplicaciones.

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