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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1


FACULTE DE MEDECINE LYON EST
ANNEE 2012
N

PROCES AMERICAIN DU NEURONTIN :


LES DERIVES DE LINDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE

THESE
Prsente lUniversit Claude Bernard - Lyon 1
et soutenue publiquement le 31 janvier 2012
pour obtenir le grade de Docteur en Mdecine
par
Hlne GAILLARD DE SEMAINVILLE
Ne le 13 mai 1979
Au Creusot (Sane et Loire)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1


. Prsident de l'Universit Alain BONMARTIN
. Prsident du Comit de Coordination Franois-Nol GILLY
des Etudes Mdicales
. Secrtaire Gnral Alain HELLEU
SECTEUR SANTE
UFR DE MEDECINE LYON EST

Doyen : Jrme ETIENNE

UFR DE MEDECINE
LYON SUD CHARLES MERIEUX

Doyen : Franois-Nol GILLY

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES


ET BIOLOGIQUES (ISPB)

Directrice: Christine VINCIGUERRA

UFR D'ODONTOLOGIE

Directeur : Denis BOURGEOIS

INSTITUT DES SCIENCES ET TECHNIQUES DE


READAPTATION

Directeur : Yves MATILLON

DEPARTEMENT DE FORMATION ET CENTRE


DE RECHERCHE EN BIOLOGIE HUMAINE

Directeur : Pierre FARGE

SECTEUR SCIENCES ET TECHNOLOGIES


UFR DE SCIENCES ET TECHNOLOGIES

Directeur : Franois GIERES

UFR DE SCIENCES ET TECHNIQUES DES


ACTIVITES PHYSIQUES ET SPORTIVES (STAPS) Directeur : Claude COLLIGNON
INSTITUT DES SCIENCES ET DES TECHNIQUES
DE L'INGENIEUR DE LYON (ISTIL)

Directeur : Joseph LIETO

I.U.T. A

Directeur : Christian COULET

I.U.T. B

Directeur : Roger LAMARTINE

INSTITUT DES SCIENCES FINANCIERES


ET ASSURANCES (ISFA)
I.U.F.M.
CPE

Directeur : Jean-Claude AUGROS


Directeur : Rgis BERNARD
Directeur : Grard PIGNAULT

SERMENT DHIPPOCRATE

Je promets et je jure d'tre fidle aux lois de lhonneur et de la probit dans


l'exercice de la Mdecine.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volont, sans
discrimination.
J'interviendrai pour les protger si elles sont vulnrables ou menaces dans leur
intgrit ou leur dignit.
Mme sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois
de l'humanit.
J'informerai les patients des dcisions envisages, de leurs raisons et de leurs
consquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance.
Je donnerai mes soins l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon
travail.
Admis dans l'intimit des personnes, je tairai les secrets qui me seront confis et ma
conduite ne servira pas corrompre les moeurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances.
Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne provoquerai dlibrment la mort. Je
prserverai l'indpendance ncessaire et je n'entreprendrai rien qui dpasse mes
comptences.
Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidle mes promesses.
Que je sois couverte d'opprobre et mprise si j'y manque.

MEMBRES DU JURY

PRESIDENT :

Monsieur le Professeur Franois GUEYFFIER

MEMBRES :

Monsieur le Professeur Jean-Pierre BOISSEL


Monsieur le Professeur Alain MOREAU
Madame le Docteur Sylvie ERPELDINGER
Monsieur le Docteur Philippe FOUCRAS

10

REMERCIEMENTS
Monsieur le Professeur Franois GUEYFFIER
Vous me faites lhonneur de prsider mon jury de thse. Je vous remercie de
la confiance que vous mavez accorde. Jai pu apprcier tout le discernement que
vous confrent vos fonctions, et votre regard bienveillant a t primordial pour ce
travail en lencourageant lobjectivit. Vous vous tes montr toujours accessible et
disponible malgr les responsabilits qui sont les vtres.
Soyez assur de ma sincre gratitude et de mon profond respect.

Monsieur le Professeur Alain MOREAU


Je vous remercie de lhonneur que vous me faites en acceptant de juger mon
travail. Que ce travail soit un reflet de ma gratitude envers lenseignement de
mdecine gnrale de la facult de Lyon que vous reprsentez, car il a su sorienter
vers une pratique de la mdecine humaine et respectueuse des considrations
thiques.
Soyez assur de ma sincre reconnaissance.

Monsieur le Professeur Jean-Pierre BOISSEL


Je suis trs honore que vous ayez accept de juger mon travail. Je nai pas
eu la chance de bnficier de votre enseignement au cours de mon internat, mais je
considre avec la plus grande admiration votre parcours et votre influence sur la
recherche clinique et lEvidence Based Medecine, ainsi que votre engagement pour
la communaut mdicale au sein de la Haute Autorit de Sant.
Soyez assur de ma respectueuse considration.

11
Madame le Docteur Sylvie ERPELDINGER
Je te suis particulirement reconnaissante davoir accept de diriger cette
thse. Tu as su te montrer rigoureuse, patiente et disponible alors que tu acceptais
de reprendre ce travail en plus des nombreuses responsabilits qui sont dj les
tiennes. Ton exigence ma permis de progresser.
Ton orientation professionnelle et la considration que tu as de notre mtier
sont un modle pour moi. Cest grce ton enseignement que jai pris conscience de
la ncessit dune pratique mdicale indpendante.
Sois assure de ma sincre gratitude et de mon admiration.

Monsieur le Docteur Philippe FOUCRAS


Je suis trs honore que vous acceptiez de figurer dans ce jury. Jadmire et je
respecte vos engagements courageux pour lindpendance de notre profession ; le
FORMINDEP, dont vous assurez la prsidence, est un maillon indispensable de la
protection dune mdecine juste et au service du patient. Par ailleurs je vous
remercie sincrement de laide que vous mavez apporte au cours de la ralisation
de cette thse.
Soyez assur de toute ma reconnaissance

Monsieur le Docteur Rmy BOUSSAGEON


Tu as largement contribu llaboration de ce travail dont tu es lorigine.
Je regrette profondment que tu naies pu faire partie de ce jury mais je tiens te
remercier pour ta gentillesse et te tmoigner toute mon admiration pour la sincrit
et lefficacit de ton engagement.
Sois assur de ma profonde reconnaissance.

12
Je ddie ce travail :
A Hector, mon petit garon, mon trsor. Tu es arriv dans ma vie en la chamboulant
de fond en comble, et maintenant tu lui donnes un sens en la remplissant de joie.
A Jrme, mon amour, pour ton infaillible prsence pendant ces mois de prparation.
Pour ton incroyable sauvetage du dernier instant, qui restera dsormais dans les
annales sous le nom de miracle des fichiers cachs !
Je suis fire de partager ta vie.
A mon frre Philippe, mon alter ego, ma fiert, mon soutien. Merci pour ta prsence
dans ma vie. Merci pour ton aide prcieuse au cours de ce travail.
A mes parents, pour laffection dont vous avez su mentourer depuis trente-deux ans,
et votre soutien pendant mes tudes. Merci Maman pour ta tendresse et tes bons
petits plats. Papa, jespre que tu seras aussi fier de moi que je lai t de toi. Merci
tous les deux pour les corrections et les conseils aviss qui mont aide dans la
ralisation de cette thse. Et merci dtre des grands-parents aussi attentionns.
A mes grands-parents, pour les merveilleux souvenirs quils me laissent et toutes les
choses savoureuses quils auront su me transmettre. Une pense particulire mon
Pp gurit tout , srement pas tranger bien sr ma vocation, et ma Mm
Miel , qui maura probablement pass le virus de la Sane et Loire.
A toute ma famille : mes oncles et tantes, mes formidables cousins et cousines, en
souvenir de tous les moments prcieux que nous avons partags.
A mes beaux parents Laurent et Catherine, pour la gentillesse de leur accueil et leur
affection, et pour lincroyable courage dont ils font preuve. Merci pour lamour dont
vous comblez notre petit Hector.
A Vincent et Audrey, mes adorables beau-frre et belle-sur bretons.
A Mamie Jeannine, pour sa bienveillance et son grand cur.
A mes formidables amies denfance, Marie-Aude et Morgane, pour lamiti sincre
quelles me tmoignent et qui me porte.
A tous ceux qui ont clair mon externat, Claire, Fanny, Iris videmment, mes
ppites

dor

pur,

mais

aussi

toute

la

bande

du

dsormais

traditionnel

noldescopains : Perrine (pour nos drles de souvenirs dinternat), Juliette et


Bobo, Marie, Aurlien et Olivier, Suze, ainsi que la grande famille de la rue

13
Berbisey : Julie et Sophie, Marie-Cline, et Emilie, Laure et Alex mes trs chers
stphanois, Stphane et Julien, Ccile et Mathieu et bien sr Marjo et Yo, Monsieur
V. A Natacha, Hlne, Grog, Mamath et Virginie, Alex et Alex, Nicolas, PierreGuillaume
Aux trs belles dcouvertes qui ont jalonn mon parcours dinterne lyonnaise :
lextraordinaire Florie, mon cher Patrice et ma chtite Vanessa, mes co-internes
prfrs, mais bien sr aussi Sylvie Faye-Pastor et Denis Guyon pour leur
exemple, leur accueil, leur patience en tant que matres de stage. Vous restez des
modles pour moi. Merci la famille Goyard pour sa gentillesse. Merci toute
lquipe des urgences de Bourg en Bresse.
A mes confrres clunisois, leur accueil chaleureux, leur incroyable projet de
maison mdicale et en tout premier lieu mon ami Sylvestre, pour sa patience, sa
bienveillance et son soutien qui ont t sans faille depuis mon arrive en Sane et
Loire. Infiniment merci davoir cru en moi.
A Christophe Nagel enfin, pour son aide plus que prcieuse llaboration de ce
travail en tant que traducteur officiel .

14

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION

I METHODOLOGIE

II RESULTATS : le cas Neurontin

A Contexte

B La stratgie Neurontin

III DISCUSSION
CONCLUSION

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

DECLARATION DE LIENS DINTERET

ANNEXES

Annexe n1

Annexe n2

Annexe n3

Annexe n4

15

INTRODUCTION
Il y a encore quelques annes, lindustrie pharmaceutique faisait figure de
premier de la classe dans le paysage conomique mondial : fortes marges (1),
fort potentiel demploi, image de sauveur et de garant du progrs scientifique et
mdical soigneusement entretenue par une iconographie altruiste. Cet ge dor
durait depuis les annes daprs-guerre, qui avaient vu clore de grandes
dcouvertes (anti-infectieux, vaccins) produites par une recherche dbride.
Lorsquon saperut que ces grands progrs se faisaient parfois au dtriment de
lthique (scandale de la thalidomide par exemple), il devint indispensable de mettre
en place des chartes de bonne conduite visant encadrer les essais cliniques, telle
la dclaration dHelsinki en 1964. Avec les annes et les exigences de traabilit qui
allaient croissantes, ces cadres devinrent de plus en plus stricts, avec pour
consquences des cots de recherches et de dveloppement majors, et des
innovations de plus en plus rares. Tous les ans depuis sa cration en 1980, la revue
Prescrire dite un palmars distinguant les mdicament qui apportent un progrs rel
pour les patients. Ces quatre dernires annes aucune distinction na t attribue
par la revue qui dplore une panne de linnovation ; reflet de cet essoufflement de la
recherche, sur la priode 2000-2010, seuls deux mdicaments ont t prims, de
mme quils ntaient que trois entre 90 et 2000, mais six entre 81 et 89 (2). Dans le
mme temps lindustrie pharmaceutique produit une part de plus en plus importante
de molcules me too , copies de produits dj existants, et dassociations souvent
peu utiles. Si on ajoute cela un nombre toujours croissant de mdicaments tombant
dans le domaine public - et parmi eux les blockbusters, ces mdicaments qui
rapportent chacun plus dun milliard de dollars la firme qui les produit - on obtient
un dbut dexplication au dclin de lindustrie pharmaceutique (1).
Devant ce constat, certains laboratoires pharmaceutiques, plutt que
daccepter de rogner leurs marges en privilgiant linnovation, firent donc le choix
dune stratgie marketing forte. Daprs Marcia Angell, ancienne ditrice en chef du
New

England

Journal

of

Medicine,

la

situation

est

telle

que

lindustrie

pharmaceutique consacre actuellement plus de moyens au marketing qu la


recherche et au dveloppement. Dans son ouvrage The Truth about the Drug

16
Companies , elle cite Pfizer, alors dj premier laboratoire pharmaceutique mondial,
qui a consacr en 2004 32% de ses ventes au poste de marketing et seulement 15%
celui de recherche et dveloppement (3).
Cette volution regrettable devient tout fait problmatique lorsquon constate
que le marketing ne se limite plus aux domaines clairement identifiables comme la
publicit directe ou la visite mdicale, mais drive illgalement et de manire
insidieuse dans la recherche et lducation des mdecins, secteurs considrs
comme indpendants.
Cest principalement loccasion daffaires judiciaires que ce type de
pratiques ont t mis au jour. Aux Etats-Unis le procs qui opposa lEtat Pfizer pour
le marketing illgal du Neurontin fait figure de prcurseur ; cette affaire a t
largement relaye et suivie par les revues mdicales comme par les mdias grand
public. Elle a permis de mettre en vidence toute une srie de tactiques
commerciales

rsultant

dune

stratgie

minutieusement

construite,

visant

dlibrment contourner les recommandations officielles des organismes de


rgulation. Elle a rvl les mthodes peu scrupuleuses auxquelles le laboratoire
avait eu recours pour augmenter les ventes de son antipileptique Neurontin, et a
mis en lumire une vritable volont de mystification manant des plus hauts
dirigeants de la firme.
Malgr son retentissement historique outre-atlantique, cette affaire est reste
tonnamment peu mdiatise en Europe (et donc en France) : seules des revues
comme Prescrire (4) en France, Minerva en Belgique (5) ou Arznei Telegram (6) en
Allemagne ont relay linformation.
Ds lors il nous a sembl important dy consacrer ce travail, qui a pour objectif
dans un premier temps de retracer les grandes lignes de laffaire, puis den extraire
une modlisation de la stratgie utilise par la firme et de la comparer dans un
deuxime temps aux donnes
dgagerons

des

propositions

fournies depuis par dautres procs. Nous


afin

quindividuellement

et

collectivement

la

communaut mdicale se prserve de telles drives commerciales qui nuisent la


qualit du travail et des prescriptions des mdecins.

17

I METHODOLOGIE
Notre travail de type journalistique est une revue de la littrature, visant
synthtiser les documents concernant les deux procs contre Pfizer qui ont eu lieu
aux Etats-Unis pour marketing illgal du Neurontin.
Priode tudie
1994 2011.
Documents grand public
Nous avons dabord cern les contours de laffaire partir des articles et
ouvrages publis sur le sujet dans la presse non spcialise ; la plus abondante
documentation nous a t fournie par ceux de Melody Petersen, journaliste en
charge des enqutes pharmaceutiques au New York Times, qui a couvert les procs
et a publi en 2008 Our Daily Meds (7). Il sagit dun expos de la situation de
lindustrie

pharmaceutique

aux

Etats-Unis,

comprenant

un

chapitre

intitul

Neurontin for everything qui dcrit le droulement de laffaire sur un mode


chronologique ; pour cet ouvrage M. Petersen sappuie principalement sur les
dclarations quelle a obtenues du principal tmoin, D. Franklin, ainsi que sur des
documents internes de Pfizer, rendus publics la suite du premier procs.
Nous nous sommes galement rfrs aux ouvrages de Philippe Pignarre (1)
et de Marcia Angell (3) sur les techniques marketing dans lindustrie pharmaceutique.
Philippe Pignarre, ancien directeur de la communication de Synthlabo, est
maintenant diteur ; Marcia Angell est mdecin, ancien diteur en chef du New
England Journal of Medicine.
Documents juridiques
Notre tude a port sur les documents internes Pfizer, rendus publics au
cours du premier procs et consultables sur le site de luniversit de Californie (8)a.
Compte tenu de la trs grande quantit de matriel concernant laffaire Neurontin
a

Ce site, accessible ladresse http://dida.library.ucsf.edu/ (Drug Industry Document Archive), recense les inconduites de
firmes pharmaceutiques et donne accs aux documents en tmoignant. La plupart de ces documents ont t mis la
disposition du public suite des procs.

18
(8000 pages), nous navons pu en consulter lintgralit. Nous avons analys la
dposition du lanceur dalerte D. Franklin, le rapport des avocats de celui-ci et les
enregistrements vocaux internes retranscrits (911) ; par ailleurs, quand dautres
auteurs citaient des rfrences parmi ces documents, nous les avons recherches et
vrifies.
Il sagit de protocoles dtudes, de rapports dtudes non publies, internes
la compagnie, ou de divers types de documents (transcriptions denregistrements
vocaux, mails, mmorandum) rapportant des discussions internes ou des
correspondances avec dautres socits, ainsi que des programmes, prsentations
dvnements sponsoriss par Pfizer. On y trouve galement toutes les dclarations
des diffrents tmoins et protagonistes de laffaire.
Nous avons galement travaill partir des rapports dexpertise judiciaire
rendus publics la suite du deuxime procs en class action (1221).
Articles issus de revues scientifiques
Dans un deuxime temps, nous avons examin les articles disponibles sur la
base de donnes PubMed, en utilisant les termes Me SH drug labelling ,
neurontin ou gabapentin , et legislation & jurisprudence . Nous avons
complt les rsultats grce aux outils citation et related articles .
Parmi les rfrences ainsi obtenues, nous avons retenu les articles de
Steinman et al.(2224) et Vedula et al. (25), qui sappuyaient sur les documents
internes la firme et dont les auteurs navaient pas de conflits dintrts.
La base de donnes de la Cochrane Collaboration a t interroge, afin de
connatre les revues de la littrature dites sur la gabapentine.
Par la suite, nous avons complt notre travail par linterrogation des archives
de

la

revue

Prescrire,

afin

dobtenir

des

rfrences

francophones

indpendantes (4,26,27).
Dautres rfrences europennes, issues des revues indpendantes Minerva
(5) et Arznei Telegram (6), ont t trouves sur le site grand public Pharmacritique
(28)b.

Site qui recense les conflits dintrts au sein de la recherche mdicale.

19
Critres de slection
La pertinence de notre travail ncessitait des rfrences indpendantes.
Pour les articles tirs de revues scientifiques, nous avons recherch labsence
dinfluence dune quelconque nature chez leurs auteurs, en nous rapportant aux
dclarations de conflits dintrt.
Pour les sources grand public , lorsque la partialit des auteurs pouvait tre
remise en cause (cest notamment le cas du livre de Melody Petersen (7),
rquisitoire contre lindustrie pharmaceutique), nous ne nous sommes appuys que
sur des faits documents et sur les sources qui pouvaient tre vrifies.
Classement des rsultats obtenus
Les diffrentes mthodes marketing rencontres dans les diverses sources
ont t classes et organises afin de reconstituer la stratgie globale de Pfizer ;
nous avons ensuite compar cette modlisation celles ralises dans de
prcdents articles, notamment celle de Steinman et al.(23), afin de proposer une
approche aussi complte que possible.

20

II RESULTATS : le cas Neurontin


A

Contexte

Le premier laboratoire produire et commercialiser la gabapentine sous le nom


commercial de Neurontin est Parke-Davis. Cette firme fonde en 1860 sattira entre
autres un grand succs en commercialisant lpoque la cocane.
Parke-Davis est devenu la suite de son rachat en 1970 la branche
pharmaceutique de Warner-Lambert, une grande compagnie plus connue pour sa
production non mdicale (rasoirs, chewing-gums) (7).
En 2000, le laboratoire Pfizer a rachet Warner-Lambert pour un montant
slevant 87 milliards de dollars.
Pfizer est actuellement le plus gros groupe pharmaceutique mondial, avec un
chiffre daffaire slevant en 2009 50 milliards de dollars (29).
Tout au long de ce travail, par souci de clart, nous ferons rfrence au
laboratoire sous les termes Parke-Davis/Pfizer .
Composition
Le Neurontin est un antipileptique utilisant comme principe actif la gabapentine,
acide amin de structure molculaire proche de lacide gamma-amino butyrique ou
GABA, principal neuromodulateur du systme nerveux central. Cette analogie de
structure nest pourtant pas lorigine de son mcanisme daction antipileptique, qui
reste prciser (30).
Mise sur le march autorise en 1993 par la
Food and Drug Administration (FDA)
Le premier brevet date de 1977. Parke-Davis/Pfizer a reu lautorisation de mise
sur la march (AMM) aux Etats-Unis par la FDA en 1993, anne partir de laquelle
le Neurontin a t commercialis. Le libell de LAMM tait alors : chez ladulte,
bithrapie de lpilepsie, avec ou sans gnralisation.
En 2000 cette autorisation a t tendue aux enfants de plus de trois ans, puis en
2002, au traitement des douleurs post zosteriennes chez ladulte.
Les dosages recommands par la FDA sont de 300 1800 mg par jour (31).

21
En 1997 et 2000, la FDA a rejet la demande dAMM demande par ParkeDavis/Pfizer pour la monothrapie de lpilepsie (18,31).
Des ventes dabord dcevantes suivies dune explosion des prescriptions hors
AMM
Dans les premires annes de sa commercialisation, le Neurontin na pas t
un succs commercial et ses ventes sont restes modres. Les prescriptions
taient alors trs majoritairement conformes aux indications de la FDA : en fvrier
1996, 83% des prescriptions concernaient lpilepsie et 17% des indications hors
AMM (dont 14% les douleurs neuropathiques). Deux annes plus tard, les indications
hors AMM taient de 60 % du total des prescriptions, chiffre qui passait 93,5 % en
2001 ( les prescriptions pour pilepsie ntant plus que de 6,5% du total) (8,12).
Cette volution exponentielle est illustre par la figure 1, extraite dune prsentation
commerciale de Parke-Davis/Pfizer et reproduite dans un des rapports dexpertise
(8,12).
En parallle, entre 1996 et 2001, les prescriptions de Neurontin ont t
multiplies par 14 aux Etats-Unis : passant de 430 000 patients sous Neurontin en
1996 5 977 000 en 2001. Cette augmentation spectaculaire concernait surtout les
indications hors AMM (8,12).
Les ventes du Neurontin ont atteint 3 milliards de dollars en 2004 (24), ce qui
en a fait un blockbuster. (cf. introduction)

22
Figure 1. Evolution de la consommation de Neurontin aux Etats-Unis de 1994
2000, en fonction des diffrents groupes dindications, document interne de ParkeDavis/Pfizer tir du Global Operating Plan for Neurontin - 2001 (daprs
Abramson, 2008).
On constate sur ce document la croissance exponentielle de la consommation de
Neurontin sur la priode reprsente, augmentation qui concerne surtout les
indications hors AMM, tandis que les usages pour pilepsie diminuent, tant en chiffre
absolu quen proportion de lusage total.

23
Neurontin for everything
Cette volution tait le fruit dune stratgie labore par Parke-Davis/Pfizer
ds les premires annes de la commercialisation du Neurontin : ds 1994, devant
des ventes quils considraient comme dcevantes, les dirigeants commerciaux de
Parke-Davis/Pfizer se runirent afin dlaborer une stratgie visant gonfler celles-ci.
Partant du constat que lAMM obtenue tait insuffisante pour gnrer les bnfices
souhaits, ils dcidrent de favoriser des usages mergents de la gabapentine
en dveloppant toute une stratgie dont le seul but tait dencourager les praticiens
tendre leurs prescriptions, en faveur dindications telles que la migraine, les troubles
bipolaires, les douleurs neuropathiques (cf. tableau 1). A cette poque, John Ford,
cadre excutif, exhorte ses commerciaux promouvoir Neurontin pour tout
(Thats where we need to be, holding their hand and whispering in their ear,
Neurontin for pain, Neurontin for monotherapy, Neurontin for bipolar, Neurontin for
everything, Cest leur ct que nous devons tre, tenant leur main et leur
murmurant loreille, Neurontin pour la douleur, Neurontin pour la monothrapie,
Neurontin pour les bipolaires, Neurontin pour tout ) (9,24).

Tableau 1. Indications hors AMM


Le tableau 1 prsente les indications hors AMM ayant fait lobjet de promotion,
recenses au cours de notre tude
Troubles neurologiques
Epilepsie dans le cadre dune monothrapie
Douleur neuropathique dont neuropathie diabtique
Syndrome douloureux rgional complexe
Prophylaxie de la migraine
Nvralgie du trijumeau
Syndrome des jambes sans repos
Sclrose latrale amyotrophique
Myoclonie nocturne
Troubles psychiatriques
Troubles bipolaires
Hyperactivit
Syndrome de sevrage lalcool et aux drogues

24
Contournement dlibr de la FDA orchestr par les dirigeants de la firme
Devant la crainte quune procdure de demande dAMM la FDA ne puisse
aboutir suffisamment tt pour que linvestissement ncessaire soit rentabilis avant
lexpiration

du

brevet

protgeant

le

Neurontin,

les

dirigeants

dcidrent

de contourner la FDA (11,12).


Ces dcisions, consignes par crit, manaient dun comit, le New Product
Comittee , regroupant des hauts dirigeants comme Lodewijik J.R. de Vink, prsident
de Warner-Lambert, et Anthony H. Wild, prsident de Parke-Davis (7,11)
Pour illustrer ces dcisions nous avons pris lexemple de la promotion du
Neurontin dans la prophylaxie de la migraine. Dans un mmorandum interne dont
nous reproduisons un extrait en annexe, John T. Boris, manager au Product
Planning Department , dcrit la stratgie dfinie par le New Product Comittee
pour la promotion du Neurontin dans cette indication : au lieu de lancer une ou
plusieurs tudes pivots susceptibles dobtenir lapprobation de la FDA, le Comit
dcida de sen tenir deux plus petites tudes de moindre cot et de les publier,
sous rserve que leurs rsultats soient positifs (The results, if positive, will therefore
be publicized in medical congresses and published in peer-reviewed journals ) (11).
Le but ntait pas dobtenir lAMM mais plutt dessaimer les rsultats le plus
largement possible dans la littrature mondiale afin de stimuler les prescriptions hors
AMM (11,23)

Poursuite de ces pratiques aprs le rachat de Parke-Davis par Pfizer


La stratgie dbute par Parke-Davis consistant promouvoir les indications
hors AMM a t reprise son compte par Pfizer, comme en tmoignent les notes
internes de la compagnie postrieures au rachat. En octobre 2000 par exemple,
dans le Neurontin Global Operating Plan for 2001, le management de Pfizer formule
le vu dun partenariat avec lAmerican Pain Society, dans le cadre de
lutilisation du Neurontin pour les douleurs neuropathiques ; or, lpoque o
intervint cette recommandation, les dirigeants de Pfizer connaissaient dj les
rsultats de ltude 945-224 ( Reckless ), la plus importante que le groupe ait
commande sur la douleur neuropathique, et qui avait conclu en juillet 2000
labsence de supriorit du Neurontin par rapport au placebo (8,12). Cette tude na

25
du reste jamais t publie dans son intgralit et sa publication a t reporte le
plus longtemps possible (cf. infra).
Un premier procs opposa de 1996 2004 lEtat Pfizer Inc.
A lorigine de laction se trouvait David Franklin, docteur en microbiologie
engag par Parke-Davis/Pfizer en 1996, en tant que medical liaison (agent de
liaison mdicale)c.
Les agents de liaison mdicale taient lorigine embauchs par le laboratoire
pour rpondre aux requtes des praticiens concernant les indications hors AMM, en
leur fournissant une information scientifique loyale, conforme aux donnes de la
littrature ; ils ne devaient en aucun cas promouvoir ces indications.
D. Franklin bnficia pourtant dune formation majoritairement axe sur les
techniques commerciales, puis fut charg daller dmarcher les praticiens afin de
rpandre les usages hors AMM du Neurontin (9)
Au cours des mois qui suivirent, constatant que la fraude tait orchestre par
les dirigeants de la compagnie, il commena collecter des informations en
tmoignant ; il dmissionna en juillet 1996 et porta plainte contre Warner-Lambert et
sa filiale Parke-Davis en aot 1996, profitant dune loi intitule False Claim Act ,
ce qui lui permit dtre suivi dans cette action par lEtat. d
Dans le cas du Neurontin, la fraude dnonce par les avocats de Franklin
rsidait dans la promotion dindications non approuves par la FDAe, et qui avait
conduit les praticiens prescrire Neurontin pour plusieurs centaines de millions de
dollars que Medicaid, le programme de sant de lEtat, avait d rembourser.
Le procs a permis de mettre en vidence les techniques marketing utilises
des fins peu scrupuleuses par Parke-Davis/Pfizer ; les documents du procs qui en
tmoignaient - rapports dexpertises, rapports confidentiels internes, dpositions du
plaignant, des accuss et des tmoins - furent lorigine scells pour protger

Il sagit dun poste commercial sadressant des scientifiques de formation de haut niveau, pour la plupart titulaires dun
doctorat en biologie ou en mdecine, dont le rle est de servir de liens entre les firmes et une communaut scientifique cible,
en loccurrence la communaut mdicale.
d

Le False Claim Act est une loi fdrale amricaine datant de la Guerre de Scession et ayant pour but de protger lEtat
contre les fraudes ; il existe une disposition selon laquelle une personne physique peut engager une action contre une firme au
nom de lEtat. Si celui-ci gagne le procs, il reverse entre 10 et 30 % de lamende au lanceur dalerte ou whistleblower.
e

Comme en France, un mdecin a le droit deffectuer des prescriptions hors AMM sil estime que cela bnficiera au patient,
mais une firme na pas le droit de promouvoir ces indications aux mdecins.

26
lindustrie mise en cause f. En 2002, la suite dun mouvement de contestation
populaire relay par les mdias, ils ont t dvoils (3) et sont toujours disponibles
la consultation sur le site de lUniversit de Californie (8).
Le laboratoire plaida coupable des charges de promotion illgale du Neurontin
qui lui taient reproches et fut condamn 430 millions de dollars damende (dont
152 millions de dollars titre de remboursement des pertes subies par les
programmes de sant fdraux) (32).
Cette somme certes record restait minime en regard de ce quavait rapport la
fraude depuis 1996 en termes financiers - pour la seule anne 2003 les ventes
mondiales de Neurontin ont rapport 2,7 milliards de dollars Parke-Davis/Pfizer (3)
- et en terme de renomme acquise par le Neurontin dans la communaut mdicale.
Ce verdict est par ailleurs intervenu la mme anne que lexpiration du brevet
de Pfizer pour le Neurontin : lobjectif de Pfizer en terme de rentabilit tait donc
atteint.
Quant D. Franklin, en tant que whistleblower (dnonciateur), il reut 27
millions de dollars (3).
Pfizer accepta par ailleurs de contracter avec lEtat une charte de bonne
conduite ( Corporate Integrity Agreement ) qui comprenait une clause selon
laquelle le laboratoire ferait de 2004 2009 lobjet dune surveillance accrue de la
part de lInspection Gnrale des Services de la Sant (33).
Deuxime procs en class action (recours collectif)
En 2008 une deuxime action judiciaire a t intente contre ParkeDavis/Pfizer devant une cour fdrale des Etats-Unis par des associations dusagers
et des tierces parties incluant des assurances prives pour fausses allgations
concernant lefficacit du Neurontin. Parke-Davis/Pfizer perdit une nouvelle fois et fut
condamn en janvier 2011 verser 142 millions de dollars aux plaignants g.
Cest au cours de ce procs quont t rendus publics dix nouveaux rapports
dexperts (1221) trs critiques, qui analysaient les documents internes dj tudis
lors du premier procs ainsi que dautres donnes dcouvertes depuis.

Ainsi que le prvoit la loi amricaine dans le cas dune procdure de false claim act .

La firme a annonc sa volont de faire appel de ce verdict.

27

La stratgie Neurontin

Un plan daction dfini


Chaque anne, Parke-Davis/Pfizer, assist de compagnies publicitaires,
tablissait un plan marketing pour le Neurontin (le Global Operating Plan for
Neurontin ), qui fixait des objectifs gnraux et les stratgies mettre en place pour
les atteindre. Ce plan gnral tait approuv par la direction du management de
Parke-Davis/Pfizer (incluant le prsident de Parke-Davis). Des tactiques marketing
taient ensuite labores, puis des programmes promotionnels prcis budgtiss. A
lissue le plan tait nouveau soumis lapprobation de la direction du management
de Parke-Davis (10,23).
Pour lanne 1998 par exemple, le budget rserv la promotion de la
gabapentine tait de 40 millions de dollars, rpartis entre quatre catgories
tactiques :
-

dvelopper lutilisation du neurontin dans la monothrapie de


lpilepsie (21,5 millions de dollars),

favoriser lmergence de nouvelles indications (11 millions),

sallier les services des leaders dopinion (4,7 millions),

cibler les mdecins fort potentiel de prescription au moyen de la


formation mdicale continue (2,5 millions) (8,23).

La ralisation de ces objectifs promotionnels passait par deux tapes


successives : dans un premier temps une stratgie de publication (10), afin
dobtenir, par diffrents moyens plus ou moins lgaux, un pool darticles favorables
au Neurontin, et dans un deuxime temps la diffusion de ces donnes au sein de la
communaut mdicale, par le biais de techniques marketing elles aussi peu
scrupuleuses.
Nous allons dvelopper ces deux tapes dans les chapitres suivants.

28
La stratgie de publication : une manipulation de la recherche
Ainsi que nous lavons voqu, Parke-Davis/Pfizer cherchait faire prescrire
le Neurontin pour ce que la firme appelait les usages mergents du mdicament,
mais avait fait le constat que lancer des tudes pivots pour obtenir lAMM tait un
investissement risqu.
Pour certaines indications comme la monothrapie de lpilepsie, ParkeDavis/Pfizer cherchait obtenir une AMM, ce que les cadres de la firme qualifient de
dveloppement

complet ;

en

revanche,

pour

la

plupart

des

usages

mergents , la stratgie de publication corrle des objectifs daccroissement des


ventes remportait les suffrages (11,15).
Cette stratgie visait dissminer linformation le plus largement possible
dans la littrature mondiale , afin de crer une mulation autour dindications mme
non approuves par les agences dvaluation des produits (11,23).
On trouve des preuves dune stratgie labore pour au moins quatre de ces
indications :

Migraine

Des documents internes issus des tudes marketing tmoignent de la volont de


favoriser la stratgie de publication ( the decision is to conduct only publication
study(ies) , il a t dcid de ne lancer que des tudes destines tre
publies ) ainsi que de celle de manipuler les donnes scientifiques dans le but de
favoriser les prescriptions de gabapentine pour la prophylaxie de la migraine ( the
results, if positive, will therefore be publicized in medical congresses and
published in peer-reviewed journals. , les rsultats, sils sont positifs, feront lobjet
de publicit dans des congrs et seront publis dans la littrature mdicale )
(7,11,15).

Troubles bipolaires

Dune manire gnrale on retrouve des preuves dune stratgie de


publication pour de multiples dsordres psychiatriques, mais ce sont les troubles
bipolaires qui sont le plus spcifiquement viss.
Comme pour la prophylaxie de la migraine il est spcifi que seules les tudes
positives taient destines tre publies et utilises lors de congrs (8,15).

29

Douleur neuropathique

Il sagissait dune des indications hors AMM les plus soutenues par ParkeDavis/Pfizer, qui en prvoyait une grande rentabilit (34).
Les tudes marketing tmoignent de la mme stratgie de publication pour cette
indication, associe lintention de ne tmoigner que de rsultats favorables au
Neurontin : The results of the recommended exploratory trials in neuropathic pain,
if positive, will be publicized in medical congresses and published, but there is no
intention to fully develop this indication at this point , Les rsultats des essais
prparatoires recommands concernant la douleur neuropathique, sils sont positifs,
feront lobjet de publicit dans des congrs et seront publis, mais il nest pas
question ce terme de dvelopper compltement cette indication (le terme
dveloppement complet faisant rfrence lapprobation de la FDA) (23,34).

Doses suprieures 1800 mg par jour

Parke-Davis/Pfizer dployait des efforts particuliers (9,13) pour faire passer le


message dose augmente, efficacit augmente , malgr un refus de la FDA de
procder une rvision la hausse de la dose maximale approuve (les tudes sur
lesquelles sappuyaient cette demande taient soit dun design insuffisant, soit elles
avaient chou mettre en vidence une plus grande efficacit de dose suprieures
1800mg). Cette stratgie passait par la mise en avant dans des publications et des
congrs des rsultats issus de ces tudes peu significatives, en omettant les
rsultats ngatifs des tudes bien conduites (13).
Ltude STEPS, lune des principales vectrices du message haute dose ,
mrite dtre plus prcisment dcrite, car elle montre combien les frontires entre la
recherche et la promotion pouvaient tre virtuelles : pour cette tude de phase IV,
ouverte, non contrle et non randomise, plus de 700 mdecins furent enrls,
avec en moyenne trois patients chacun (pays 300 dollars par patient), avec pour
objectif officiel dvaluer lefficacit de la gabapentine des doses allant jusqu
3600 mg (soit deux fois la recommandation maximale de la FDA). Les rsultats de
cette tude servirent par la suite de support une vaste campagne commerciale
vantant lefficacit et la bonne tolrance de hautes doses de gabapentine. Mais le
plus instructif propos de ltude STEPS, cest que des documents internes la
compagnie la dcrivent comme tant en ralit une tude dessaimage destine
habituer les mdecins qui y participaient prescrire haute dose, dune manire

30
gnrale et pour tous leurs patients. Parmi les indicateurs de succs pour cette
tude, on retrouvait laugmentation des parts de march et lutilisation de plus hautes
doses de Neurontin. (8,13,23)
Recours au ghostwriting
Nous avons retrouv de multiples preuves de lutilisation de cette technique
frauduleuse qui consiste faire signer par des mdecins influents des articles
prsentant des rsultats favorables au produit commercialis (8,9,13,15,23,35,36).
Parke-Davis/Pfizer a sollicit dans ce but plusieurs socits spcialises dans
la communication mdicale qui se chargeaient de rdiger les articles et de trouver les
auteurs. Ces socits proposaient des sujets darticles potentiels, avec des revues
cibles potentielles et des auteurs potentiels, parmi lesquels Parke-Davis/Pfizer faisait
son choix (23,35,36).
Ainsi, la socit Medical Education System envoya-t-elle Parke-Davis/Pfizer,
au sujet dune tude quelle devait leur fournir, un mmorandum comportant ces
mots : DRAFT COMPLETE[D]. WE JUST NEED AN AUTHOR. , ce que lon peut
traduire par : Premier jet fini. Nous avons juste besoin dun auteur. (7). Cette
mme firme nota, dans un rapport propos dune autre tude commande : Draft 1
being reviewed internally (some rewriting being done). Will send to author and P-D
by 1/28/98 , que nous traduisons ainsi : le premier jet a t revu (quelques
corrections

effectues).

Nous

lenverrons

lauteur

et

Parke-Davis

le

28/1/98 (36). Chacun de ces articles tait factur 13 375$ Parke-Davis/Pfizer.


Les auteurs qui signaient les articles avaient souvent collabor avec ParkeDavis/Pfizer (communications lors de meetings, tlconfrences).
Daprs Steinman et al., les articles produits par ces socits de
communication taient majoritairement favorables (quatre sur sept, les trois autres
tant neutres) et ne dclaraient pas de conflit dintrt dans six cas sur sept (23).
.
Biais multiples dans les tudes scientifiques et leurs publications
Comme nous lavons prcdemment expliqu, il fallait Parke-Davis/Pfizer un
matriau scientifique suffisamment favorable au Neurontin pour pouvoir supporter la
vaste promotion que le laboratoire prvoyait. La firme a donc manipul un certain
nombre de donnes issues dessais cliniques dans le but de donner lillusion dune
vrit scientifique.

31
Cette ralit transparaissait dans des documents issus du premier procs (9),
mais cest au cours du deuxime procs quelle fut rvle dans le dtail, notamment
grce aux diffrents travaux dexpertise.
Le rapport Dickersin, qui traite exclusivement des biais rencontrs dans les
tudes sur la migraine, les troubles psychiatriques et les douleurs nociceptives et
neuropathiques, fait tat de nombreux biais au sein de toutes ces tudes, intervenant
ds la conception de ltude jusqu sa publication (15) :
Biais de design de ltude
Ltude Backonja (37) en est un exemple : elle montre une amlioration
significative de la neuropathie diabtique par le neurontin, mais en ladministrant
une si forte dose (3600 mg) que la frquence et lintensit des effets secondaires
centraux eurent probablement pour consquence de dmasquer le double-aveugle
(ce dont taient conscients les auteurs de larticle, qui le regrettent dans leur
discussion, et Parke-Davis/Pfizer, comme cela apparat dans des mails internes)
(15,17).
Analyses per protocole
Une grande partie des tudes taient ralises non en intention de traiter mais
per protocole (populations analyses slectionnes a posteriori, avec pour rsultante
une rupture de la randomisation). Cet tat de fait tait par ailleurs dissimul par les
auteurs grce des artifices de terminologie : la formule intention de traiter tait
utilise abusivement, ou des formules approchantes taient employes, comme
modified intention to treat , qui permettaient de justifier les exclusions (15).
Publications slectives
Il existe au sein des mmorandums de lentreprise des preuves de la non
publication de rsultats ngatifs (rsultant dune stratgie de ne publier que les
rsultats positifs). Parmi les vingt et une tudes examines dans le rapport Dickersin,
seize taient ngatives, si lon sen tenait au critre primaire dfini par le protocole ;
quatre tudes sur les cinq positives ont t publies, alors que a na t le cas que
de six tudes sur les seize ngatives.
Les tudes positives taient, en outre, publies dans des journaux plus haut
impact scientifique ; leurs rsultats pouvaient galement tre publis de multiples

32
reprises(15). Ce fut le cas pour la promotion de la gabapentine dans la neuropathie
diabtique : les rsultats de ltude Backonja, essai phare de Parke-Davis/Pfizer pour
cette indication (37), furent publis sous deux formes diffrentes (dont lune dans le
JAMA) ; ceux de ltude POPP, ngatifs, ne furent pas publis (12,37).
On peut galement citer lexemple de ltude Reckless, qui nest pas parvenue
dterminer defficacit statistique au Neurontin dans la neuropathie diabtique.
Quand lauteur se plaignit que cette tude ntait pas publie, un des cadres de
Parke-Davis/Pfizer dclara dans un mail interne quil ne fallait pas prendre le risque
de publier quoi que ce soit qui puisse tre dommageable au succs commercial du
Neurontin (8,15).
Les publications de certains rsultats ont t dcales dans le temps, afin
quils ninfluencent pas les efforts promotionnels en cours (8,12,15,24).

Manipulation des critres dvaluation

Ce type de biais a t dmontr dans le rapport Dickersin (15), puis a fait


lobjet dune tude de Vedula et al. (25), relaye en France par la revue Prescrire
(26). Le critre de jugement principal prsent dans la publication diffrait de celui
initialement prvu dans le protocole huit fois sur douze, et cinq fois sur huit si le
rsultat tait favorable.
Dans quatre essais seulement, le critre dvaluation principal publi tait
identique celui dfini dans le protocole. Pour les autres essais, laccent tait mis a
posteriori sur celui des critres qui permettait de dgager une diffrence significative,
ce qui est un biais danalyse slective.

Dickersin

Recadrage des rsultats et biais de langages


souligne

des

divergences

entre

les

rsultats

tels

quils

apparaissaient dans larticle complet et tels quils taient ensuite rsums, ainsi que
de fausses affirmations (15) : il est ainsi affirm dans ltude Backonja que celle-ci
est la premire valuer lefficacit de la gabapentine [dans la neuropathie
diabtique] ( because this was the first trial to evaluate gabapentins efficacy in this
patient population )(37). Or, la premire tude valuer la gabapentine dans une
telle indication tait ltude Gorson (38), ngative, dont le manuscrit avait t envoy
Elizabeth Garofalo, employe de Parke-Davis/Pfizer et lune des co-auteurs de
larticle de Backonja (8,15).

33

Biais de citation

Dans certains cas seules les tudes positives, voire les rsultats positifs au
sein dtudes globalement dfavorables, taient cits (15) : ainsi, la revue de la
littrature sur la douleur neuropathique publie par Backonja et Glanzmann (un
employ de Pfizer) ninclut-elle pas les tudes Gorson et POPP (12).
Dissimulation de rsultats

Une analyse de mails internes la compagnie montre que Parke-Davis/Pfizer a


volontairement cach des rsultats qui lui taient demands par la Collaboration
Cochrane, propos de revues concernant la migraine, les troubles bipolaires, ainsi
que la douleur neuropathique (15).

Rpandre
terrain grce

la

bonne
la

parole sur

formation

le

mdicale

continue et la visite mdicale

Recrutement ou ciblage de mdecins tous les niveaux

Les services marketing de Parke-Davis/Pfizer classaient les praticiens selon


diffrents critres, afin de dterminer pour chaque groupe cible des actions
spcifiques.
Grce aux donnes que lui vendait IMS Health, une socit qui tablissait des
profils de prescriptions des praticiens (cf. infra, discussion), les services marketing de
Parke-Davis/Pfizer pouvaient classer les mdecins susceptibles de prescrire des
antipileptiques en fonction de leur potentiel de prescription en dollars (9,26,39)
et donc de ce quils pouvaient rapporter la firme. Ces considrations concernaient
surtout les indications hors AMM : en 2002, seulement 20 % des chantillons
promotionnels furent attribus des neurologues (qui taient pourtant les plus
susceptibles de prescrire le Neurontin selon son AMM) contre 55 % des
psychiatres (8,12).
Un autre groupe tait constitu de leaders dopinion (auxquels ParkeDavis/Pfizer

faisait

rfrence

sous

les

termes

thought

leaders ,

key

34
influencers ), qui taient distingus et viss en raison de leur fort potentiel
dinfluence au sein de la communaut mdicale, en tant que membres
dorganisations sanitaires reconnues ou duniversits rputes. Une fois recruts, ils
pouvaient intervenir comme speakers dans des vnements promotionnels, ou
effectuer des travaux de recherche pour la firme. Dans lun de ses documents
internes, Parke-Davis/Pfizer identifia comme cibles potentielles 40 de ces leaders
dopinion, dont 26 occupaient des chaires : 35 sur 40 participrent finalement au
moins une activit finance par le laboratoire (pour des rmunrations comprises
entre 10 250 et 158 250 $, en honoraires, bourses dtudes ou bourses de
recherches) (8,23).
Une catgorie de mdecins tait particulirement vise par la firme : il
sagissait de former des champions locaux du Neurontin (4), plus
particulirement parmi les mdecins hospitaliers faisant partie de centres
universitaires. Outre le fait que Parke-Davis/Pfizer pouvait les recruter comme
intervenants lors de ses programmes de promotions, ces praticiens pouvaient
galement effectuer une diffusion des informations dans leurs services (transmission
dinformations en peer to peer , que Parke-Davis/Pfizer privilgie). Cest
galement parmi ces praticiens que les reprsentants commerciaux cherchaient
former des speakers bureaus , ainsi que le laboratoire nommait les cellules
locales regroupant des dfenseurs du Neurontin (9,23).
Dune manire gnrale, Parke-Davis/Pfizer dclarait payer un grand nombre
de mdecins en tant que consultants , prtendant que ces mdecins apportaient
des conseils aux commerciaux et permettaient ainsi la firme damliorer le service
rendu aux patients ainsi qu la communaut mdicale. En ralit, ces mdecins
taient pays pour assister des exposs raliss des fins promotionnelles dont ils
taient les cibles (9). Les appeler consultants permettait de contourner la loi
anti-kickback h , ainsi que daborder les indications hors AMM, dans un cadre
officiellement non promotionnel (3).
Les tudiants reprsentaient la dernire catgorie cible par la stratgie de
promotion du Neurontin. Il sagissait pour Parke-Davis/Pfizer dasseoir son influence
h

Loi amricaine de 1986, interdisant la promesse ou le versement de pots-de-vin, directs ou indirects, dans le but d'obtenir un
march.

35
dans leurs futures carrires (ainsi que cela est spcifi dans un document interne :
to influence physicians from the bottom up et to solidify Parke-Davis role in the
residents mind as he/she evolves into a practicing physician ) (8,23).
Ainsi

cibls,

les

mdecins

pouvaient

tre

viss

par

des

actions

promotionnelles revtant parfois toutes les apparences de lindpendance.

La formation mdicale continue (FMC), un des piliers de la

stratgie
Parke-Davis/Pfizer y investit la moiti de son budget promotionnel pour
lanne 1998, soit 20 millions de dollars. En 2000 cet investissement tait de 38
millions de dollars (8,12,23).
Utilise pour promouvoir les indications hors AMM du Neurontin
Le laboratoire a utilis la FMC comme outil de promotion essentiellement pour
les indications hors AMM quil souhaitait dvelopper : ainsi, en 2000, ParkeDavis/Pfizer a propos un total de 764 programmes de formation mdicale, auxquels
participrent 37 600 mdecins. 85% de ces FMC portaient sur la douleur, indication
non approuve par la FDA (12). (Cf. figure 2)
Les praticiens y taient galement encourags prescrire des doses
suprieures 1800 mg/j (13).

36
Figure 2. daprs Abramson: Plan de Formation Mdicale 2001.
Il sagit dun document interne de Pfizer dtaillant les sujets abords, le type
daudience vise, ainsi que le nombre de praticiens potentiellement prsents ; une
grande part des thmes concernent des indications non approuves par la FDA
(douleur, troubles psychiatriques)

Steinman et al. ont class ces actions de formation professionnelle selon que
leur aspect commercial tait ou non assum : en effet, si la firme sponsorisait plus ou
moins clairement un certain nombre de congrs, dners de formation, lectures de cas
cliniques, dont le caractre promotionnel pouvait tre peru par les participants, elle
parvint cependant infiltrer des sances de formation mdicale continue
indpendante, notamment en sallouant les services de socits crans (8,23).
Parke-Davis/Pfizer se servait de socits de formation mdicale comme cran
Ces socits spcialises dans la formation mdicale taient souvent des
filiales des firmes publicitaires, au mme titre que celles que Parke-Davis/Pfizer
employait pour la rdaction et la diffusion darticles favorables au Neurontin (cf.
supra, stratgie de publication) (8,23). Elles organisaient des vnements,

37
recrutaient les intervenants parmi les praticiens susceptibles daccepter de
promouvoir les usages hors AMM du Neurontin et leur fournissaient mme dans ce
cadre des prsentations prpares par leurs employs. Parfois, ces firmes allaient
jusqu dissminer des collaborateurs dans laudience lors des sances de
questions/rponses, dans le but de poser des questions prpares lavance et
formules de manire ce que lintervenant nait dautre choix que daller dans le
sens des usages hors AMM.
Cette mthode fut notamment utilise par la socit Proworx - qui travaillait
rgulirement pour Parke-Davis/Pfizer lorganisation dvnements promotionnels
-lorsquun intervenant refusa de lire la prsentation prpare par la socit
publicitaire au profit dune prsentation quil avait lui-mme prpare et dont cette
socit craignait quelle ne nuise la promotion du Neurontin (12,40). Lincident fut
consign (annexe n2).
Infiltration de programmes de FMC indpendants
Parke-Davis/Pfizer pouvait galement rtribuer ces firmes pour lorganisation
de programmes de FMC sous la forme d unrestricted grantsi (traduisible par
don inconditionnel ). Ce faisant, le laboratoire renonait officiellement intervenir
au

cours des

vnements

de

FMC

concerns.

Ce

statut de

formation

indpendante permettait dune part de pouvoir aborder lors de ces programmes


les usages hors-AMM de la gabapentine, et dautre part de pouvoir prtendre des
crdits de formation de lACCME (Accreditation Council of Continuing Medical
Education) (4,8,23).
Steinman et al. mettent lhypothse que ces socits dducation mdicale,
tant galement rgulirement employes par Parke-Davis/Pfizer pour organiser
dautres vnements plus ouvertement promotionnels, avaient donc intrt ce que
linformation donne convienne au laboratoire. Cela explique comment, en pratique,
des

reprsentants

de

Parke-Davis/Pfizer

ont

pu

infiltrer

des

vnements

indpendants de FMC afin den adapter le contenu leurs intrts (ils


participaient aux runions dlaboration des programmes de ces FMC, recrutaient les
praticiens) (23).

Il sagit dun fond dlivr afin de soutenir le travail dune organisation ; il nest pas question de rtribution dun travail ou dun
service particulier.

38
Parke-Davis/Pfizer organisait donc, indirectement ou plus officiellement,
diffrents types dvnements, en mettant laccent sur la communication en peer to
peer , cest--dire en favorisant la communication des messages entre pairs (de
mdecins mdecins). Cette stratgie tait qualifie dun des moyens les plus
efficaces pour faire passer notre message ( one of the most effective ways to
communicate our message ) (8,23).
Tlconfrences
Il pouvait sagir de tlconfrences, au cours desquelles des mdecins
intervenants pays dlivraient des messages de petits groupes cibls. Ces
tlconfrences taient dcrites dans des notes internes comme un moyen
daccrotre les ventes (on trouve ce propos dans un mmorandum : the key goal
of the teleconferences was to increase neurontin new prescriptions by convincing
non-prescribers to begin prescribing and current prescribers to increase their new
prescription behavior , que lon peut traduire par

lobjectif principal des

tlconfrences tait daccrotre les nouvelles prescriptions en convainquant les


non-prescripteurs de commencer prescrire et les prescripteurs courants
daugmenter leurs actes de prescription ) (39).
Steinman et al. citent le cas dune srie de tlconfrences de psychiatrie
auxquelles des employs de Parke-Davis/Pfizer taient invits participer, ces
conditions : expliquez loprateur que vous devez tre en mode ECOUTE et
que votre nom NE DOIT PAS tre annonc lors de lintroduction (en majuscules
dans le texte) (8,23).
Organisation de dners, congrs, meetings
Des rassemblements taient organiss dans des restaurants et des htels
luxueux, o lintgralit des frais des praticiens tait prise en charge par ParkeDavis/Pfizer (9,23).
Ainsi un meeting eut-il lieu au Chteau Elan, un htel luxueux proche
dAtlanta, qui se tint en mme temps que les Jeux Olympiques ; les praticiens invits
cinq jours purent, entre autres loisirs pays intgralement par la firme, assister aux
JO. Leurs frais de transport par avion taient galement pris en charge et ParkeDavis/Pfizer paya mme chaque praticien 750 dollars pour y participer (7,8).

39
De tels congrs pouvaient runir les speakers bureaus , afin de leur faire
bnficier non seulement dune formation clinique qui traitait des usages non
approuvs du Neurontin, mais aussi de leur enseigner des techniques commerciales
pour leur permettre de dissminer dans la communaut mdicale les messages
promotionnels quils recevaient (9,23).
Ceux que Parke-Davis/Pfizer appelait ses consultants taient galement
runis dans ce genre de cadre luxueux, pour des meetings qui portaient le nom de
comits consultatifs, et pour lesquels leur participation tait rmunre. Ces comits
consultatifs regroupaient souvent des mdecins que lentreprise avait identifis
comme hauts pourvoyeurs potentiels de prescriptions. Il sagissait officiellement de
recueillir les impressions des mdecins sur la stratgie marketing et les programmes
ducatifs. Ils taient en ralit les cibles dactions promotionnelles (3,9,23).
Parke-Davis/Pfizer sassurait ensuite que le message avait t dlivr aux
mdecins en tudiant lvolution de leurs prescriptions dans les trois mois qui
suivaient les meetings et en comparant celles-ci celles des trois mois prcdents
(9). Laugmentation pouvait atteindre 70% aprs les dners sponsoriss (3).
Autres mcnats
Les activits de Parke-Davis/Pfizer dans le domaine de lducation ne se
limitaient pas aux communications : le laboratoire sponsorisait galement des
symposiums, toujours sous la forme de dons inconditionnels , en sassurant quun
message favorable au neurontin y serait dlivr.
Cest aussi sous cette forme que la firme soutenait ldition et la distribution
de livres dont le contenu rejoignait ses objectifs de promotion (8,23).
Parke-Davis/Pfizer utilisait galement

les dons inconditionnels pour se

rapprocher des socits savantes et obtenir delles quelles diffusent des


recommandations profitables aux ventes de Neurontin (12).

La visite mdicale, utilise bien sr mais de manire atypique

La visite mdicale est certes lun des moyens les plus classiques dont
disposent les firmes pharmaceutiques pour promouvoir leurs produits. Cest
galement une pratique vise ouvertement promotionnelle, la diffrence de la
formation mdicale continue que nous venons dvoquer. Le procs de la

40
gabapentine a pourtant rvl dans ce domaine des pratiques trompeuses et parfois
illgales.
Les agents de liaison mdicale, des visiteurs mdicaux de luxe
Les visites aux praticiens taient effectues par des reprsentants
commerciaux ou mieux, par les agents de liaison mdicale accompagnant ceux-ci,
comme D. Franklin (7,9). A lorigine leur rle devait se limiter des entrevues ou
conversations tlphoniques sollicites par les praticiens eux-mmes lorsquils
voulaient tre renseigns sur les indications hors AMM, informations qui devaient
rester impartiales et conformes aux donnes de la science. D. Franklin relate dans
sa dposition quon demandait aux agents de liaison mdicale de fonctionner en
quipe avec les reprsentants commerciaux ; il regrettait le fait que les agents de
liaison mdicale naient jamais t mis en relation avec la division recherche de
Parke-Davis/Pfizer, alors quon les incitait mettre en avant leurs qualifications lors
des entretiens avec les mdecins, afin dintroduire plus de poids dans leur discours
(9).
Mthodes marketing agressives et pressions sur les employs
Les reprsentants et les agents de liaison mdicale taient rgulirement
soumis des pressions dans le but de faire augmenter les ventes.
Nous traduisons ce propos un extrait dun discours tenu aux agents de
liaison mdicale par lun des dirigeants commerciaux, Phil Magistro, et enregistr par
David Franklin (la version originale est reproduite en annexe) :
Ce que nous devons faire, cest nous focaliser sur Neurontin. Quand nous
sortons dici, cest pour botter des culs, nous voulons vendre Neurontin pour la
douleur. OK ? Et sur la monothrapie, et sur tout ce que nous pouvons voquer,
cest ce que nous voulons faire. Parce que je suis embarrass, et je ne sais pas si
vous les gars tes aussi embarrasss, mais je suis embarrass que nous en soyons
encore l avec Neurontin. Il faut que nous reprenions a en main et que nous
bottions des culs, OK ? Et cest ce que nous allons faire. (9).
Afin daugmenter leur motivation, les visiteurs mdicaux avaient un
intressement consquent aux rsultats, lesquels taient suivis grce aux rapports
individuels de donnes de prescriptions des praticiens. Il existait galement une

41
comptition entre les diffrentes quipes commerciales, que la compagnie
entretenait afin daccrotre les ventes (7,9).
Promotion dusages hors AMM
La visite mdicale tait bien sr un des lments clef du dispositif de
dveloppement des indications hors AMM, quelle avait pour objectif de populariser
auprs des mdecins.
D. Franklin expliqua quon lui demandait de promouvoir lors de ses
dmarchages un certain nombre dindications pour lesquelles il nexistait pas
dapprobation par la FDA : troubles bipolaires, neuropathie diabtique, monothrapie
de lpilepsie, syndrome douloureux rgional complexe, hyperactivit... (cf tableau 1)
Il devait galement inciter prescrire le Neurontin des doses suprieures 1800
mg/jour (9).
La compagnie sassurait du succs de ses efforts promotionnels en faisant
raliser des tudes de march par des socits dinformation relatives aux
prestations de sant. Une tude intitule Characteristics and impact of Drug
Detailing for gabapentin , par Steinman et al. (22), a analys 116 visites mdicales
effectues pour la promotion du Neurontin entre 1995 et 1999, grce des
documents raliss la demande de Parke-Davis/Pfizer par Verispan, une de ces
socits ; Verispan interrogeait les praticiens aprs les visites des reprsentants de
Parke-Davis/Pfizer afin den valuer la porte : ces documents renseignaient entre
autres sur le ou les messages transmis, la qualit de lintervention, et prcisaient si
les praticiens prescrivaient dj la gabapentine ou comptaient la prescrire. Pour la
priode tudie, 38% des visites diffusaient des informations sur un usage hors
AMM. Par ailleurs, 46% des mdecins dclaraient vouloir augmenter leurs
prescriptions de gabapentine suite la visite dun reprsentant Parke-Davis/Pfizer
(22).
Les reprsentants taient galement incits prsenter le principe de
titration , qui consistait augmenter rapidement les posologies pour atteindre des
dosages jusqu deux ou trois fois suprieurs ceux recommands par la FDA (9).
Linformation dlivre tait cible grce aux rapports individuels de
prescription qui permettaient aux services marketing de renseigner les visiteurs
mdicaux sur les habitudes de prescription des praticiens : le message pouvait ainsi
tre personnalis en fonction de leurs activits prdominantes, mettant en avant
une indication hors AMM plutt que dautres (7,20).

42

Des visiteurs mdicaux omniprsents : le shadowing


Lune des tactiques commerciales les plus originales et les plus frappantes sur
laquelle ce procs nous a renseign est ce que Parke-Davis/Pfizer appelait le
preceptorship program ou shadowing : officiellement, le praticien acceptait de
devenir prcepteur pour un jour (il tait pour cela rmunr 350 dollars par jour)
en laissant un visiteur mdical laccompagner afin que celui-ci tudie son mode de
travail. Parke-Davis/Pfizer prtendait amliorer ainsi sa comprhension des besoins
des mdecins et des malades afin de mieux y rpondre. Il sagissait en ralit dun
programme dencadrement des praticiens par les visiteurs mdicaux, dans le but
daugmenter les prescriptions de gabapentine. Lun des commerciaux de ParkeDavis expliqua comment il avait assist aux consultations, examin les dossiers
mdicaux de chaque patient avec le mdecin, puis dbattu avec lui des options
thrapeutiques en linfluenant dans le sens dune plus large prescription de
Neurontin (et ce, pour des indications non approuves) (7,9,10).

Parke-Davis/Pfizer tait conscient de lillgalit de ses mthodes


D. Franklin en donne plusieurs exemples dans sa dposition ; il explique que
cette volont a transparu ds lentretien ayant conduit son embauche, entretien
pendant lequel le vice-prsident de la section commerciale pour le Nord-Est des
Etats-Unis lui demanda sil accepterait de travailler en zone dombre . Selon cette
mme dposition, le programme de formation des agents de liaison mdicale insistait
trs largement sur les moyens de contourner les devoirs dicts par la FDA. Lun
deux consistait notamment viter de consigner les informations par crit . Les
documents compromettants taient dtruits et remplacs par des faux (9).
Parke-Davis/ Pfizer reut par ailleurs plusieurs reprises des avertissements
de la FDA : en 1996, celle-ci lui a demand de cesser de promouvoir des indications
quelle navait pas approuves, entre autres la douleur neuropathique et les troubles
bipolaires. En 2001, cest propos dune manipulation de linformation dans lune de
ses plaquettes publicitaires que la compagnie a t sermonne (18,31).

43
La malhonntet de la dmarche du laboratoire est souligne dans la plupart
des conclusions des rapports dexperts indpendants interrogs pour le second
procs (1215,18,20,21). Nous traduisons ici un extrait de celles du Dr Kay
Dickersin, professeur dpidmiologie et directrice du centre de recherche clinique de
luniversit Johns Hopkins : Les documents que jai passs en revue concernant
les tudes cliniques du Neurontin pour la prophylaxie de la migraine, ainsi que le
traitement des troubles bipolaires, et la douleur neuropathique et nociceptive,
indiquent une stratgie claire et dlibre visant introduire des biais dans la
communication des rsultats (). Ces biais rendent les informations sur lefficacit
du Neurontin, telles quon peut les trouver dans la littrature (sous la forme de
rapports dtude individuels ou inclus dans des revues systmatiques), non fiables et
invalides. (15).
Steinman et al. ont conclu dans un article du NEJM publi en 2009 un
usage systmatique de la tromperie et de la dsinformation (24).
En France, la revue Prescrire dnonce en 2011 des pratiques inacceptables
et potentiellement trs dommageables pour les patients (26)

44

III DISCUSSION
Les limites de notre travail rsident principalement dans le fait que nous
nous sommes fonds pour sa ralisation sur de nombreux documents (articles et
rapports) manant dun mme groupe dexperts (2224) ayant t appels
tmoigner par le cabinet davocat du lanceur dalerte. Leur travail dans ce cadre na
nanmoins pas t rmunr, ce qui plaide en faveur de leur impartialit.
Nous navons par ailleurs pas procd par nous-mme, principalement en
raison de leur quantit considrable, lanalyse de lintgralit des documents
internes, dpositions et rapports fournis par les procs, mais avons focalis notre
travail sur les 10 rapports dexpertise, la dposition du lanceur dalerte, en vrifiant
toutefois au sein des documents internes Parke-Davis/Pfizer chaque rfrence
cite dans les analyses des autres auteurs. Il serait bien sr intressant de traduire
lintgralit de ces documents pour avoir une vision propre de laffaire.
Nanmoins, toutes les analyses de ces documents que nous avons tudies,
que ce soit celles manant du groupe Steinman, celles provenant des rapports du
deuxime procs, ou celles des autres sources que nous avons consultes,
convergent vers la mme analyse.
Par ailleurs, si ce procs fut le premier aux Etats-Unis condamner un
laboratoire marketing hors AMM, par la suite 41 autres plaintes semblables ont t
dposes, visant 16 laboratoires de toutes tailles (41) pour la promotion illgale de
mdicaments issus de toutes sortes de classes. (cf. tableau 2)

45

Tableau 2. daprs Kesselheim et al.


Laboratoires ayant fait lobjet dune plainte pour marketing illgal

46
Dans 85 % de ces procs la fraude visait tendre les usages du
mdicament sans passer par lAMM ; dans 34 % on constatait que le laboratoire
promouvait des doses non conformes la rgulation (dans la trs grande majorit
des cas il sagissait de doses suprieures celle approuve). Pfizer lui-mme fut
nouveau condamn en 2009 verser une amende de 2,3 milliards de dollars pour la
promotion

illgale

de

quatre

mdicaments

dont

le

Lyrica

(prgabaline),

successeur du Neurontinj (42). Ces affaires ont toutes rvl des tactiques
semblables, issues dune stratgie globale, insidieuse, impliquant la firme jusque
dans les plus hauts grades de sa hirarchie, avec une intention dlibre
denfreindre la rglementation (instructions internes ayant pour but la destruction de
preuves, prsentation aux employs des rglementations dans un premier temps et
des moyens de les contourner dans un deuxime, en gnral de manire
dissimule).
Dans la plupart des cas les employs commerciaux subissaient le mme
conditionnement que nous avons pu constater dans le cas du Neurontin : pressions
agressives pour obtenir des rsultats, incitations financires frquentes. Dans la
moiti des cas les compagnies employaient galement des scientifiques, dont des
mdecins, des fins commerciales. (41)
On retrouve dans la littrature les mmes moyens de diffusion de linformation que
ceux qui furent lpoque rvls par le procs du Neurontin : selon Kesselheim et
al. un support scientifique dform est utilis dans 75 % des cas, via publications
dans la littrature scientifique dans 49 % des cas ; le recours au ghostwriting y
est frquent, ce qui est confirm par de nombreuses sources (1,6,7,4345).
Gtzsche et al. ont rapport en 2007 un taux de 75% de ghostwriting parmi 44
tudes sponsorises par lindustrie (44).
De nombreux exemples de manipulations des donnes viennent
corroborer les rvlations du procs Neurontin : design dtude volontairement biais
(choix des doses compares, groupe de contrle avec comparaison des traitements
tudis au placebo et non au traitement de rfrence, analyses per protocoles le plus
souvent et non en intention de traiter, inclusions de patients jeunes et en bonne
j

La rcidive fut un des facteurs aggravants expliquant cette amende record (qui ne reprsentait pourtant que trois semaines de
ventes pour ces mdicaments).

47
sant afin de minimiser le risque de survenue deffets indsirables), distorsion des
rsultats (modifications de critres de jugements servant obtenir une diffrence
significative (46)) ou publication biaise des rsultats (publications slectives des
tudes favorables au produit, incompltes, dcales dans le temps, ou publications
rptes des rsultats favorables en y apportant de minimes modifications (6,43)).
Dune manire gnrale, une tude sponsorise par lindustrie a quatre fois plus de
chances dtre favorable au produit (6,47).
Laffaire du rofcoxib (Vioxx), qui a vu la condamnation du laboratoire Merck
en 2008, est un autre exemple de manipulation de publications scientifiques divers
niveaux, dans un but mercantile, et ayant cette fois entran la mort de plusieurs
dizaines de milliers de personnes (28000 selon lvaluation de la FDA). Ce scandale
a servi de matire deux articles : lun sest attach dcrire des pratiques de
ghostwriting entachant la publication de nombreuses tudes pour ce mdicament.
Celles-ci taient commandes par des commerciaux de Merck des socits de
communication mdicale, puis signes par des mdecins dont limpact acadmique
tait important. La moiti de ces auteurs ne dclaraient pas de conflit dintrt (45).
Le second article dcrit des manipulations statistiques parvenues minimiser la
surmortalit entrane par le Vioxx dans des tudes valuant son efficacit dans la
maladie dAlzheimer et les troubles cognitifs de la personne ge, trois ans avant le
retrait par la firme du mdicament (48).
Selon larticle de Kesselheim et al., cest au cours de sances de FMC que
linformation ainsi dforme est ensuite dlivre aux mdecins dans la moiti
des cas. Marcia Angell confirme la prennisation du recours aux socits crans de
communication et dducation mdicale, qui bnficient, pour une centaine dentre
elles pourtant sponsorises par des firmes pharmaceutiques, de laccrditation de
lACCME (3).
Quant au recours des socits dinformations comme IMS Health afin
dobtenir des bases de donnes de prescription permettant de cibler les mdecins,
comme cela a t observ dans le cas du Neurontin, cest prsent un tat de fait
qui a t dnonc en 2006 par un article du NEJM (49) : ces firmes combinent des
informations tires des registres de prescription des pharmacies avec des donnes
sur les praticiens quelles rachtent lAmerican Medical Association (AMA). Elles

48
les compilent en rapports de prescriptions individuels pour chaque praticien, quelles
revendent ensuite aux compagnies pharmaceutiques.
En 2005, cette activit a rapport 1,75 milliards de dollars IMS Health ;
lAMA, elle, a tir 44,5 millions de dollars de la revente de sa base de donnes IMS
Health (49).
Les praticiens ainsi cibls sont, selon Kesselheim et al., trs frquemment
(85% des cas) incits la prescription du produit par des rcompenses ,
sous la forme davantages en nature (sjours luxueux, invitations des
spectacles) ou mme de sommes dargent (7,41). La revue Prescrire a publi trs
rcemment un article rappelant quaccepter un cadeau, mme minime, change les
rapports avec linterlocuteur, induisant gratitude et rciprocit, et que cela expose les
mdecins subir linfluence inconsciente des laboratoires (50).
Pour terminer, les dysfonctionnements rvls par cette affaire soulvent
notre sens un certain nombre de questionnements :
Nous avons retrouv trs peu de sources mentionnant, et surtout
commentant, le shadowing . Les documents juridiques y font rfrence
plusieurs reprises (9), mais cette pratique nest expose que dans le livre Our Daily
Meds de Melody Petersen, pour qui elle ne pose problme quen terme de pressions
sur les praticiens. Si ce prceptorat soulve videmment le problme de la
promotion hors AMM et des pressions sur les mdecins, il sagit surtout dune
violation patente du secret mdical (qui sapplique aussi aux Etats-Unis ce genre
de cas), puisque les commerciaux relatent avoir assist aux consultations, avoir eu
accs aux donnes mdicales du patient, et mme avoir influenc le choix de
prescription du praticien. Kesselheim et al. retrouvent de telles pratiques dans 20 %
des affaires de fraude, prcisant que dans certains cas laccs aux donnes
personnelles des patients avait servi aux firmes cibler directement de nouvelles
prescriptions hors AMM (ces consommateurs potentiels recevaient ensuite de la
publicit et pouvaient leur tour faire pression sur leur mdecin afin de se voir
prescrire le mdicament) (41).
Les raisons de la carrire fulgurante du Neurontin interrogent galement :
lintrt de ce mdicament semble en effet assez limit si lon sen tient aux

49
indications approuves. Le succs de la molcule est-il uniquement d aux
manipulations des donnes scientifiques que nous avons voques ? Quelle
efficacit peut-on finalement reconnatre la gabapentine pour le traitement de la
douleur neuropathique (indication hors AMM pour laquelle la gabapentine est la plus
prescrite aux Etats-Unis, et autorise en France) ?
La Cochrane Collaboration a publi en 2005 un premier travail de revue visant
valuer lefficacit du Neurontin dans le traitement de la douleur neuropathique :
avec un NNT de 4,3, la revue conclut lefficacit de la molcule. Elle est ensuite
corrige la lumire des rvlations du procs Neurontin et une nouvelle valuation
est publie en mars 2011, qui inclut les rsultats dtudes non publies : le NNT est
cette fois de 5,8 6,8, amlioration substantielle chez un tiers des patients, avec des
effets secondaires qui sont frquents

- touchant 2/3 des patients -

mais jugs

tolrables. Les auteurs dplorent que seules 3 des 29 tudes comparent la


gabapentine un autre traitement actif (51).
On retrouve un NNT comparable (6-8) dans le travail de dpouillement de la
littrature effectu par la revue Therapeutics Initiative en 2009, tenant lui aussi
compte des donnes non publies sur la gabapentine ( mais analysant un plus petit
nombre dtudes). Cette fois les auteurs concluent un rle mineur dans le
traitement de la douleur, rappelant que la plupart des tudes ont t ralises parmi
une population bien-portante afin de minimiser les effets indsirables, dont ils
soulignent galement la frquence (52).
Par ailleurs, la frquence et la nature des effets indsirables peuvent
dmasquer le double aveugle et ainsi tre responsables de la diffrence defficacit
assez minime constate entre la gabapentine et le placebo (17,21).
En France, o la gabapentine a obtenu en 2007 lAMM pour le traitement des
douleurs neuropathiques, la revue Prescrire conclut dans plusieurs articles son
efficacit modre pour cette indication et prconise son utilisation en recours aprs
la molcule de rfrence, lamitriptyline, notamment en cas de mauvaise tolrance
de celle-ci (27,53,54).
En conclusion, lensemble de ces donnes suggre une efficacit modre de
la gabapentine dans le traitement de la douleur neuropathique, avec des effets
secondaires frquents et une tolrance mal value. Son utilisation est proscrire en
premire intention et chez les patients risque.

50

En dernier lieu, nous nous interroges sur les raisons du peu dcho

qua rencontr en France une affaire pourtant extrmement mdiatise aux


Etats-Unis.
On ne trouve aucune trace du procs dans les archives des principaux mdias
grand public ; parmi la littrature mdicale, seule Prescrire a exploit ce sujet dans
deux articles courts qui rapportaient principalement les rsultats des tudes de
Steinman et al. et de Vedula et al. (4,26).
Si lon regarde en arrire, on saperoit que le gant mondial du mdicament a
tent deux reprises dexercer des pressions sur les autorits sanitaires franaises :
en 2002 (1), et tout rcemment, en 2011, lorsque le PDG de Pfizer a menac la
France de ne plus y commercialiser ses nouveauts si celle-ci refusait de leur
appliquer

les

prix

levs

que

le

laboratoire

demandait

(55).

Lindustrie

pharmaceutique a par ailleurs constitu un puissant lobby trs influent lchelle


des institutions europennes (56).
De telles pressions sont-elles lorigine du silence mdiatique qui a entour le
procs Neurontin en France ?

51

CONCLUSION
Le premier procs intent aux Etats-Unis un laboratoire pour marketing
illgal dun mdicament concernait le Neurontin et le laboratoire Parke-Davis/Pfizer.
A travers les documents que nous avons examins, de multiples preuves rvlent
que ce laboratoire, en menant une vaste campagne visant promouvoir des
indications non approuves de la gabapentine, cherchait dlibrment enfreindre la
loi et tromper la communaut mdicale, les patients et les autorits de rgulation,
dans le seul but daccrotre son profit.
Par la suite plusieurs procs suivirent, et tous rvlrent de semblables
pratiques ayant pour objectif de promouvoir des usages de mdicaments des fins
mercantiles : manipulation de donnes scientifiques, intrusion insidieuse dans la
formation initiale et continue des mdecins, corruption de lenseignement et de la
pratique mdicale, utilisation commerciale des mdecins et des patients comme
outils de propagande.
Une telle situation nest pas seulement contraire lthique : elle nest
profitable ni aux mdecins, ni aux patients, ni la collectivit :
-

La surmdicalisation des malades sur la base de donnes fausses ou

incompltes entrane un risque accru en terme de morbi mortalit.


-

Les praticiens, pour dcider de mettre en route un traitement en accord

avec le patient, doivent sappuyer sur des donnes fiables issues dune recherche
dnue de conflits dintrt, grce laquelle sont tablies les recommandations de
bonne pratique.
-

Les autorisations dAMM sont dlivres sur la base de ces donnes, et un

systme biais permet linondation du march par un grand nombre de


mdicaments inutiles voire dangereux.
-

Dun point de vue global, cest notre systme de sant que cette drive

menace, en faisant dbourser

des sommes

remboursement, aggravant ainsi les dficits.

inutiles aux

organismes

de

52
Des changements sont indispensables tant lchelle de la collectivit que
dun point de vue individuel, pour chaque mdecin :
Lenregistrement des protocoles de recherche devrait devenir un pralable
obligatoire toute recherche clinique. LICMJE, Comit International des Editeurs de
Revues Mdicales, regroupant onze revues de renom, a dict en 2005 une
recommandation semblable afin de garantir la qualit de ses publications. Cette
dcision a russi faire de cette ncessit une habitude suivie par la plupart des
auteurs. Certains toutefois nenregistrent toujours pas leurs protocoles ou le font de
manire inadquate ; de plus, certaines publications se rvlent malgr tout biaises
par rapport au protocole (46).
En Europe, un registre des essais cliniques a t mis en ligne en mars 2011
par lAgence Europenne du Mdicament partir des donnes de la base Eudra CT,
qui dlivre les autorisations dessais cliniques.
Ces mesures sont un pas de plus vers la transparence, mais il faut galement
quun contrle du respect du protocole ait lieu lors de la publication.
Dune manire gnrale, de nombreux acteurs indpendants de la scne
mdicale franaise, comme la revue Prescrire, plaident pour le dveloppement dune
recherche publique forte, afin dviter que les firmes ne soient responsables de
lvaluation clinique de leurs propres mdicaments. Dautres de ces acteurs, en
particulier au sein de la Collaboration Cochrane, demandent que les donnes des
essais cliniques leur niveau le plus dtaill, de chaque individu inclus dans
lexprience, soient systmatiquement mises la disposition de la communaut
scientifique et travers elle, des utilisateurs finaux, i.e. les patients.
Les dclarations de conflits dintrt sont obligatoires en France mais cette
prescription ncessite des contrles exigeant une transparence totale par des
organismes indpendants.
Les conflits dintrt dans lenseignement doivent galement faire lobjet de
rgles et de contrles stricts, tant en ce qui concerne la formation continue que le
cursus universitaire. Il est important dveiller le sens critique des tudiants le plus
prcocement possible, en valorisant les formations sur les conflits dintrts et les

53
moyens de les viter (lpreuve danalyse critique darticle lExamen Classant
National prend ainsi tout son sens).
Ladaptation des sanctions judicaires aux infractions est indispensable
puisque certaines firmes dj condamnes nhsitent pas rcidiver (Pfizer en est
un exemple) : les amendes paraissent en effet indigentes en regard des profits
dgags lors des fraudes ; en complment de celles-ci, les bnfices raliss au
cours doprations illgales devraient tre confisqus. Par ailleurs il serait galement
souhaitable que les dirigeants de ces socits rpondent individuellement de leurs
actes.
Enfin il incombe chaque mdecin de se donner les moyens dexercer en
toute indpendance, dune part en slectionnant ses sources dinformation, et dautre
part en vrifiant limpartialit des formations auxquelles il assiste.
De plus, une refonte de notre mode dexercice centre sur lcoute et
lducation thrapeutique permettrait un recours moindre aux prescriptions
mdicamenteuses.

54

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1.

Pignarre P. Le grand secret de lindustrie pharmaceutique. Paris: La Dcouverte; 2004.

2.

Prescrire - Accueil [Internet] ;Available from: http://www.prescrire.org/fr/

3.

Angell M. The Truth About the Drug Companies. Random House; 2004.

4.

Stratgies de promotion des firmes pharmaceutiques: lexemple du Neurontin. rev Prescrire.


2007;27(284):4646.

5.

Chevalier P, De Meyere M. La formation mdicale sans tain: la promotion de la gabapentine.


Minerva. 2007;6(4):4949.

6.

Le financement par les firmes cre un potentiel considrable de manipulation de la recherche. at. 2010 janv 15;41:13.

7.

Petersen M. Our Daily Meds. Picador; 2008.

8.

University Of California, San Francisco. Drug Industry Document Archive [Internet]. Available
from: http://dida.library.ucsf.edu/

9.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, Dposition de David Franklin. 2004.

10.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, Voice Mail,Tape 1-2 , P.78. 2004.

11.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, Neurontin Marketing Assessments in


Migraine Prophylaxis [Internet]. 2004. Available from: http://dida.library.ucsf.edu/tid/pca00a10

12.

Abramson J. Rapport dexpertise judiciaire [Internet]. 2008. Available from:


http://www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-abramson.pdf

13.

Alldredge B. Rapport dexpertise judiciaire [Internet]. 2008. Available from:


http://www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-alldredge.pdf

14.

Barkin JS. Report on the Use f Neurontin for Bipolar and other Mood Disorders [Internet]. 2008
Available from: http://www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-barkin.pdf

15.

Dickersin K. Reporting and other biases in studies of Neurontin for migraine, psychiatric/bipolar
disorders, nociceptive pain, and neuropathic pain. 2008.

55
16.

Hartman RS. Calculation of Damages for the Neurontin MDL Class Plaintiffs and Coordinated
Plaintiffs ( Aetna, Guardian and Kaiser) [Internet]. 2008. Available from:
http://www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-hartman.pdf

17.

Jewell NP. rapport dexpertise judicaire [Internet]. 2008 Available from:


http://www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-jewell.pdf

18.

Kessler DA. rapport dexpertise judiciaire [Internet]. 2008. Available from:


http://www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-kessler.pdf

19.

McDonough KP. In Re Neurontin Marketing and Sales Practices Litigatio, MDL Docket No.1629;
Expert Report [Internet]. 2008. Available from: http://www.pharmalot.com/wpcontent/uploads/2008/10/neurontin-mcdonough.pdf

20.

McRory DC. Report on Gabapentin ( Neurontin) for migraine prophylaxis: evaluation of efficacy,
effectiveness and marketing [Internet]. 2008 .Available from: http://www.pharmalot.com/wpcontent/uploads/2008/10/neurontin-mccrory.pdf

21.

Perry TL. Neurontin: Clinical pharmacologic opinion of Dr Thomas L.Perry [Internet]. 2008.
Available from: http://www.pharmalot.com/wp-content/uploads/2008/10/neurontin-perry-1.pdf

22.

Steinman MA, Harper GM, Chren M-M, Landefeld CS, Bero LA. Characteristics and Impact of
Drug Detailing for Gabapentin. PLoS Med. 2007 avr;4(4).

23.

Steinman MA, Bero LA, Chren M-M, Landefeld CS. Narrative Review: The Promotion of
Gabapentin: An Analysis of Internal Industry Documents. Annals of Internal Medicine.
2006;145(4):28493.

24.

Landefeld CS, Steinman MA. The Neurontin Legacy Marketing through Misinformation and
Manipulation. N Engl J Med. 2009 aot 1;(360):1036.

25.

Vedula SS, Bero LA, Scherer RW, Dickersin K. Outcome Reporting in Industry-Sponsored Trials
of Gabapentin for Off-Label Use. N Engl J Med. 2009 dc 11;(361):196371.

26.

Les rvlations des procs Neurontin (suite): manipulations dessais cliniques. rev Prescrire.
2007 juill;31(333).

27.

Gabapentine ( Neurontin ou autre). Douleurs neuropathiques priphriques : une option de


plus. Prescrire. 2007;27(288):727.

28.

Pasca E. Pharmacritique [Internet]. Available from: http://pharmacritique.20minutes-blogs.fr/

29.

Groupe Pfizer [Internet] ;Available from: http://www.pfizer.fr/pfizer/groupe-pfizer.aspx

56
30.

Mack A. Examination of the Evidence for Off-Label Use of Gabapentin. J Managed Care Pharm.
2003;9(6):55968.

31.

U S Food and Drug Administration Home Page [Internet]. Available from: http://www.fda.gov/

32.

US Department of Justice, Communiqu de presse du 13 mai 2004 relatif la condamnation de


Pfizer pour marketing illgal du Neurontin [Internet]. Available from:
http://www.justice.gov/opa/pr/2004/May/04_civ_322.htm

33.

Corporate Integrity Agreement between the Office of Inspector General of the Department of
Health and Human Services and Pfizer Inc. [Internet]. 2004. Available from:
http://oig.hhs.gov/fraud/cia/agreements/pfizer_5_11_2004.pdf

34.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, Neurontin Marketig Assessments in pain


[Internet]. 2004 . Available from: http://dida.library.ucsf.edu/pdf/qhb00a10

35.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, exhibit 65 [Internet]. 2004. Available from:


http://dida.library.ucsf.edu/pdf/wfa00a10

36.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, exhibit 66 [Internet]. 2004. Available from:


http://dida.library.ucsf.edu/pdf/xfa00a10

37.

Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, et al. Gabapentin for
the Symptomatic Treatment of Painful Neuropathy in Patients With Diabetes Mellitus. JAMA: The
Journal of the American Medical Association. 1998 dc 2;280(21):18316.

38.

GORSON K, SCHOTT C, HERMAN R, ROPPER A, RAND W. Gabapentin in the treatment of


painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1999 fvr;66(2):2512.

39.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, exhibit 79 [Internet]. 2004. Available from:


http://dida.library.ucsf.edu/pdf/afa00a10

40.

In Re United States ex rel.Franklin v. Parke-Davis, exhibit 60 [Internet]. Available from:


http://dida.library.ucsf.edu/pdf/eda00a10

41.

Kesselheim AS, Mello MM, Studdert DM. Strategies and Practices in Off-Label Marketing of
Pharmaceuticals: A Retrospective Analysis of Whistleblower Complaints. PLoS Med. 2011 avr
5;8(4):e1000431.

42.

Harris G. Pfizer Pays $2.3 Billion to Settle Marketing Case [Internet]. The New York Times. 2009
sept 3 ; Available from: http://www.nytimes.com/2009/09/03/business/03health.html

57
43.

Angell M. Industry-Sponsored Clinical Research. JAMA: The Journal of the American Medical
Association. 2008;300(9):106971.

44.

Gtzsche PC, Hrbjartsson A, Johansen HK, Haahr MT, Altman DG, Chan A-W. Ghost
Authorship in Industry-Initiated Randomised Trials. PLoS Med. 2007 janv 16;4(1):e19.

45.

Ross JS, Hill KP, Egilman DS, Krumholz HM. Guest Authorship and Ghostwriting in Publications
Related to Rofecoxib. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2008 avr
16;299(15):180012.

46.

Mathieu S, Boutron I, Moher D, Altman DG, Ravaud P. Comparison of Registered and Published
Primary Outcomes in Randomized Controlled Trials. JAMA: The Journal of the American
Medical Association. 2009;302(9):97784.

47.

Bekelman JE, Li Y, Gross CP. Scope and Impact of Financial Conflicts of Interest in Biomedical
Research. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2003 janv 22;289(4):454
65.

48.

Psaty BM, Kronmal RA. Reporting Mortality Findings in Trials of Rofecoxib for Alzheimer
Disease or Cognitive Impairment. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2008
avr 16;299(15):18137.

49.

Steinbrook R. For Sale: Physicians Prescribing Data. N Engl J Med. 2006;354:27457.

50.

Petits cadeaux:des influences souvent inconscientes, mais prouves. rev Prescrire.


2011;31(335):6946.

51.

Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards J, Moore RA. WITHDRAWN: Gabapentin for acute and chronic
pain. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(3):CD005452.

52.

Gabapentin for pain: New evidence from hidden data. Therapeutics Letter 75. 2009 dc;(75).

53.

Dans les douleurs postzostriennes, la gabapentine est-elle seulement un recours aprs


lamitriptyline? Prescrire. 2003;23(238):316.

54.

Nouvelle indication: pour les nvralgies post-zosteriennes, en recours, aprs lamitriptyline.


Prescrire. 2002 avr;22(227):2457.

55.

Kerever G. Industrie pharmaceutique : le chantage de Pfizer. 2004 juill ; (227). Available from:
http://www.alternatives-economiques.fr/industrie-pharmaceutique---le-chantage-depfizer_fr_art_182_20248.html

56.

Salomon JC. le Complexe Medico Industriel. Mille et une Nuits. 2005.

58

DECLARATION DE LIENS DINTERET

Je soussigne, Hlne Gaillard de Smainville, dclare navoir aucun lien


direct ou indirect avec des entreprises fabriquant ou commercialisant des produits de
sant et notamment avec le laboratoire Pfizer dont il est ici question. Je nai reu
aucune somme dargent de la part de quelque organisme que ce soit pour la
ralisation de ce travail de thse ni pour sa soutenance.
Le 14/01/2012

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ANNEXE n1 : stratgie de publication

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ANNEXE n2 : lincident Proworx

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ANNEXE n3 : harangue de Phil Magistro

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ANNEXE 4 : Shadowing

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