CMO EL SISTEMA INMUNITARIO TOLERA LOS ALIMENTOS?

Las clulas T intestinales balancean la respuesta inmune a microbios y alimentos.

El sistema inmunolgico gastrointestinal (tejido linfoide asociado al intestino) tiene la capacidad nica
para discriminar entre el material inofensivo y potencialmente peligroso. Este puede producir una
respuesta protectora contra los microbios patgenos y toxinas, al mismo tiempo que tolera antgenos
de los alimentos y los microbios comensales. Esto es un desafo debido a la gran cantidad de
antgenos extraos, derivado principalmente de alimentos (> 100 g de protena por da), y los
microbios comensales que colonizan el intestino (un estimado de 100 billones, 10 veces el nmero de
clulas en el cuerpo humano) . La disfuncin de este delicado equilibrio entre la tolerancia y la
inmunidad puede conducir a enfermedades como la alergia a los alimentos, enfermedades
autoinmunes e infecciones. Kim et al. (1) muestra que los antgenos de los alimentos provocan la
generacin de un tipo de clulas reguladoras T (T reg) en el intestino delgado que suprime las
respuestas inmunes a los alimentos. Estas clulas T reguladoras son fenotpicamente y
funcionalmente distintas de los que se encuentran en el colon (intestino grueso) que suprimen la
respuesta inmune a los microbios comensales (2, 3).
El fenmeno de la administracin oral continua de antgeno extrao en baja dosis provoca hipo
sensibilidad (una respuesta menor) - local y sistmica frente a una posterior exposicin con el
antgeno de alimentos, que se llama "tolerancia oral" (4, 5). Las clulas (T reg) son la clave para esta
tolerancia. Ellas controlan las respuestas inmunes a patgenos y son caracterizadas por la expresin
del factor de transcripcin forkhead P3 (FoxP3) (6). Clulas derivadas del timo (tT reg) son esenciales
para el mantenimiento de la tolerancia inmunolgica y para la homeostasis auto-inmunitaria. Sin
embargo, Foxp3 tambin se puede expresar en las clulas T convencionales en respuesta a
antgenos extraos (6). Estas clulas perifricas (pT reg) controlan la inmunidad en sitios de
inflamacin, especialmente en las superficies mucosas, y difieren de las clulas tT reg por una
disminucin de la expresin del marcador de superficie neuropilina-1 (7, 8). Aunque la alimentacin
con antgenos experimentales induzca la generacin de clulas pT reg (4), la influencia de una dieta
normal en estas clulas permanece desconocida
Para separar la influencia de los antgenos alimentarios del impacto de la microbiota Kim et al., uso
ratones libres de germen (desprovisto de microbiota); y crecidos y alimentados con una dieta de
"aminocido" elemental carente de antgenos alimentarios (ratones libre de antgenos) y compararon:
ratones libres de grmenes, con ratones que abrigaban microbiota sin patgenos. La ausencia de
antgenos en la dieta (ratones libres antgeno) llevo a una reduccin en las clulas T maduras con
antgenos (CD4 +) en el tejido del intestino delgado en relacin al efecto de la misma dieta en ratones
sin microbios intestinales o los que albergaba slo los "buenos" microbios intestinales. En
consistencia con los datos anteriores (2, 3), las clulas pT reg eran abundantes en la lmina propia del
intestino delgado y el colon de ratones con microbios buenos, pero disminuidas en el colon de los
ratones libres de grmenes. En estos ltimos ratones, la ausencia de antgenos alimentarios condujo
al agotamiento de clulas pTreg en el intestino delgado, lo que sugiere que los antgenos alimentarios
desencadenan la produccin clulas pT reg en el intestino delgado, mientras que la microbiota provoca
la generacin de clulas pTreg en el colon.
Kim et al. descubrio que las clulas pTreg que surgen en respuesta a antgenos alimentarios o por la
microbiota pueden distinguirse por la presencia de un factor de transcripcin denominado retinoide
relacionado a receptor hurfano gamma t (RORyt). El agotamiento de clulas pT reg, inducidos por la
microbiota, usando ratones sin microbios o por la administracin de antibiticos a ratones normales
conduce a una reduccin de las clulas pT reg - (RORyt) es decir, clulas T reguladoras perifricas con
presencia del receptor RORyt, mientras que el destete de ratones que albergaban slo los microbios
buenos intestinales con una dieta libre de antgenos alimentarios indujo la disminucin de clulas
pTreg - clulas sin el receptor RORyt. Dado que una disminucin de las clulas pT reg puede ser
desencadenada por el agotamiento de clulas presentadoras de antgeno, tolergenos (como las
clulas dendrticas) que estimulan la generacin pT reg, Kim et al. Analizo subconjuntos de clulas
dendrticas en el intestino delgado de ratones libres de antgenos alimentarios. Las clulas dendrticas
(CD103 + CD11b +), que estimulan la produccin de clulas pT reg (9, 10) se redujeron en 40%, lo que
indica un papel importante en la produccin de clulas pT reg en respuesta a antgenos alimentarios.
Sin embargo, otros factores que regulan la produccin de clulas pT reg permanecen sin ser aclarados,
como se indica por la pequea reduccin en el nmero de estas clulas dendrticas.

Una vez que los ratones libres de antgenos alimentarios no mostraron afeccin intestinal despus de
una dieta normal, Kim et al. Utilizo dos modelos experimentales diferentes para evaluar cmo las
clulas pTreg inducidos por antgenos de la dieta modulan la respuesta inmune contra antgenos
alimentarios. Las clulas T CD4 transgnicas que reaccionan a la ovoalbmina libre se transfirieron a
los ratones libres de antgenos alimentarios o sin grmenes o ratones que albergan slo buenos
microbios intestinales, antes de que estos animales fueran alimentados con ovoalbmina. La
ovoalbmina aument la proliferacin de las clulas T CD4 + especficas, e inhibio la generacin de
clulas pTreg especficas para
ovoalbmina en el intestino delgado de ratones libres de antgenos
alimentarios en comparacin con los ratones con buenos microbios intestinales o ratones libres de
grmenes. Este efecto tambin fue observado en los ndulos linfticos mesentricos que drenan el
intestino, pero no en bazo, lo que indica una prdida local sistmica, pero no la tolerancia. Alimentar
con ovoalbmina una cepa de ratones que fueron ms susceptibles a las alergias, y que tambin era
libre de antgeno alimentario en su dieta, desencadeno diarrea grave e impuls la produccin
imunoglobulina- Y contra ovoalbmina, lo que sugiere que las clulas pT reg inducidos por el antgeno
alimentario contribuyen para el control de la alergia.
En conjunto, estos datos demuestran que los componentes alimentarios inducen la produccin de
clulas pTreg RORyt en el intestino delgado. Estas clulas parecen contribuir al control de respuestas
de las clulas T locales (clulas T helper), dependiendo del contexto experimental, y son
fenotpicamente y funcionalmente distintas de las clulas pT reg inducidos por la microbiota (3, 9). Sin
embargo, no est claro si estas clulas pT reg inducidos por antgenos de alimentos son tambin
responsables de los efectos sistmicos de la tolerancia oral. Se ha sugerido que los antgenos
alimentarios circulantes absorbidos y presentados por las clulas del hgado contribuyen al
establecimiento de la tolerancia sistmica (5). Sera interesante analizar el perfil de transcripcin de
clulas pTreg inducidas por el antgeno alimentario Sera que ellas expresan otras lneas de clulas T
(6) o factores de transcripcin especficos de tejido (11), que ofrecen una visin de su generacin, el
mantenimiento y la funcin?