MECANISMOS DE ACCIN

ANTITUMORAL
Escrito por Francisco Rodilla Calvelo

Ciclo celular
Terapia farmacologica
Frmacos antimetabolicos
Frmacos que se fijan a la tubulina
Inhibidores de topoisomerasas
Agentes alquilantes
Cis-platino
Antibiticos
L-Asparraginasa
Hormonas
Modificadores de la respuesta Biolgica
Bibliografa

CICLO CELULAR
El cncer se caracteriza por la existencia de clulas que han sufrido un cambio en los mecanismos
de control que regulan su capacidad de diferenciacin y de proliferacin.
Cada clula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y diferenciacin con las
siguientes fases:
*
*
*
*

Fase
Fase
Fase
Fase

G1: reposo presntesis.

S: sntesis de ADN
G2: periodo postsntesis de ADN, durante el cual se sintetiza ARN y proteinas.
M: mitosis.

Una vez terminada la divisin celular, la clula puede entrar en un estado de reposo proliferativo
completo y permanente (fase G0), entrar en el perodo de reposo relativo postmittico (G1) o perder
totalmente su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciacin. Las clulas en fase G0
contribuyen a la masa tumoral, son rebeldes a la terapia farmacolgica, no estn diferenciadas y perduran
mientras las condiciones nutritivas lo permitan, en determinadas circunstancias pueden pasar a la fase G1
contribuyendo a la actividad proliferativa.

TERAPIA FARMACOLOGICA
El objetivo ltimo de la teraputica anticancerosa es la eliminacin completa de toda clula
cancerosa, mediante mtodos quirrgicos, radioterpicos y farmacolgicos. En este ltimo apartado, los
distintos frmacos pueden clasificarse en funcin de su mecanismo de accin (Figura 1) o del momento de
actuacin en el ciclo celular (Figura 2).

1. FARMACOS ANTIMETABOLITOS.
Actan en la fase de sntesis del ciclo celular porque interfieren en la sntesis de ADN y ARN.
1.1. ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
El ms utilizado es el metotrexato o ametopterina (MTX) que se comporta como un inhibidor de la
dihidrofolato-reductasa, enzima limitante de la va que transforma el cido flico en cido folnico,
metabolito activo que acta como cofactor en reacciones de transferencia de grupos monocarbonados.
El MTX, como casi todos los antimetabolitos, muestra selectividad parcial por clulas tumorales y
toxicidad contra las clulas normales en divisin rpida, como la mdula sea y el epitelio
gastrointestinal.
Un anlogo es el raltitrexed (Tomudex), derivado del cido glutmico que inhibe la timidilatosintetasa, enzima necesaria para la sntesis de ADN.
Los antagonistas del cido flico destruyen clulas durante la fase S del ciclo celular y tienen su

mayor eficacia cuando inician la fase logartmica de su proliferacin.

1.2. ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS
Como anlogo del uracilo destaca el 5-fluorouracilo (5-FU) que incorpora un tomo de fluor en
posicin 5 en lugar de hidrgeno. Lesiona las clulas por dos mecanismos: inhibe la timidilato-sintetasa y
se incorpora al ARN.
Como anlogo de la citosina destaca el arabinsido decitosina, citarabina o ara-C (arabinsido de
citosina). Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa ; puede inhibir dbilmente la actividad de la ADNpolimerasa , responsable de los procesos de reparacin.
Otros anlogo de la citosina de ms reciente utilizacin es la gemcitabina (Gemzar), que inhibe la
sntesis de ADN.

1.3. ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS

La 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina son los anlogos azufrados de la hipoxantina y la guanina
respectivamente, que se emplean en ciertas formas de leucemia por va oral. Ocasionan una gran
inhibicin de la induccin coordinada de las diversas enzimas necesarias para la sntesis del DNA.
La azatioprina (Imurel) es un derivado de la 6-mercaptopurina que se utiliza como
inmunodepresor.
Otros productos estn en forma de nuclesidos, como la fludarabina (Beneflur), arabinsido de
adenina, que interrumpe la elongacin de ADN y ARN e inhibe la actividad de varias enzimas: ADN y ARNpolimerasas, ADN-primasa; ADN-ligasa y ribonucletido-reductasa. Acta de manera particular sobre tejido
maligno linfoproliferativo.
Ciertos anlogos de la adenina son capaces de inhibir la adenosndesaminasa, incrementando la concentracin intra y extracelular de la adenosina, lo que tiene
consecuencias linfotxicas e inmunodepresoras. Inhibidores de la desaminasa son la pentostatina (Nipent)
y la cladribina (Leustatin). Se aplican por va IV en la leucemia de clulas tricocticas.
1.4. OTROS ANLOGOS
La hidroxiurea (Hydrea) es un anlogo de la urea que inhibe la ribonucletido-reductasa, enzima
que transforma los ribonucletidos en desoxirribonucletidos. Su accin es mxima en la fase S del ciclo
celular, consiguiendo la sincronizacin celular en la interfase G1-S.
Se emplea por va oral y su toxicidad limitante es la leucopenia.

2. FARMACOS QUE SE FIJAN A LA TUBULINA.

2.1. ALCALOIDES DE LA VINCA

Vincristina (Vincrisul) y vinblastina son dos alcaloides de la Vinca rosea, vindesina (Enison) y
vinorelbina (Navelbine) son anlogos semisintticos. Los alcaloides penetran en la clula merced a un
sistema transportador, dentro de ella interaccionan con la tubulina, proteina que forma los microtbulos
del huso acromtico en la mitosis, mediante asociacin especfica con los dmeros proteicos impidiendo su
polimerizacin para formar los microtbulos. Detienen la mitosis en metafase.
2.2.

TAXANOS (TAXOIDES)

El paclitaxel (antiguo taxol, Taxol) es el producto activo del Taxus brevifolia. El docetaxel
(Taxotere) es un producto semisinttico del Taxus baccata. Se unen de manera reversible a la subunidad
de la tubulina, favoreciendo la polimerizacin en microtbulos estables pero poco funcionales. Son activos
sobre tumores slidos frecuentemente rebeldes a otros frmacos.
Ambos producen leucopenia o neutropenia.

3. INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS.
Las topoisomerasas del ADN son enzimas nucleares que controlan, mantienen y modifican las
estructuras y la topologa del ADN durante los procesos de replicacin y traslacin del material gentico.
Los frmacos anticancerosos que ejercen su accin a este nivel estimulan y estabilizan los complejos ADNenzima provocando la escisin mantenida de la cadena de ADN y la prdida de su funcin.
Son inhibidores de la topoisomerasa I el irinotecn (CPT-11, Campto) y el topotecn (Hycamtin).
La reaccin adversa ms limitante es la leucopenia. Son inhibidores de la topoisomerasa II el etopsido
(VP-16, Vepesid, Eposin) y el tenipsido (VM-26, Vumon), glucsidos semisintticos de la podofilotoxina,
extrada del Podophylum peltatum.
Tambin inhiben la topoisomerasa II los antibiticos antraciclnicos y mitoxantronas, que veremos
ms adelante.

4. AGENTES ALQUILANTES.
Provocan su accin citotxica mediante la formacin de enlaces covalentes entre sus grupos
alquilo y diversas molculas nucleoflicas presentes en las clulas. Actan preferentemente a nivel del
ADN y, en concreto, de las bases nitrogenadas. Tambin pueden reaccionar con los grupos fosfato y
alquilar bases del ARN.
La toxicidad comn ms frecuente es la mielodepresin. Son teratgenas y carcingenas. Producen
toxicidad pulmonar en forma de fibrosis (especialmente las nitrosoureas) y gastrointestinal.
4.1. MOSTAZAS NITROGENADAS
La actividad biolgica reside en la existencia del grupo bis-cloretilamina unido a un nitrgeno
trivalente.
Ciclofosfamida (Genoxal) e ifosfamida (Tronoxal)son agentes alquilantes bifuncionales. La
ciclofosfamida tambin se utiliza como inmunodepresora por va oral.
Como toxicidad especfica, originan cistitis hemorrgica no bacteriana, como consecuencia de la
acumulacin de acrolena en la vejiga urinaria. Se evita mediante la administracin conjunta de

compuestos ricos en grupos tiol (-SH), como el mercaptoetanolsulfonato sdico o mesna (Uromitexan).
Otras mostazas nitrogenadas son clorambucilo, mecloretamina (primera mostaza nitrogenada
descubierta), melfaln.
4.2. NITROSOUREAS
Se descomponen espontneamente en productos que son responsables de la accin citotxica. Se
emplea la carmustina (Nirourean). La estreptozotocina (Zanosar) es una nitrosourea natural producida
por el gnero Streptomyces que afecta de manera especfica las clulas del pncreas.
4.3. OTROS ALQUILANTES:
Busulfano, alquilsulfonato activo por va oral que acta especficamente sobre mdula sea,
tiotepa y altretamina.
4.4. ALQUILANTES ATPICOS.
Carecen de grupos cloretilo, pero pueden formar enlaces covalentes con macromolculas
biolgicas a travs de grupos alquilo, imonio, sulfonio y formadores de epxidos. Destacan procarbazina
(Natulan) y dacarbazina.
La procarbazina produce hemlisis en pacientes con dficit de glucosa-6-P-deshidrogenasa y es
inhibidora de la MAO.

5. CIS-PLATINO
Es el compuesto inorgnico cis-diaminodicloroplatino en el que el platino se encuentra en estado
de oxidacin +2. Acta preferentmente sobre las bases del ADN, en particular con el nitrgeno en posicin
7 de la guanina debido a su gran nucleofilia. Adems, se comporta como un agente bifuncional
produciendo enlaces cruzados entre las dos hebras del ADN.
La tiourea y otros tioles presentan avidez por el platino y lo desplazan de su unin al ADN, por lo
que se comportan como agentes de rescate.
Derivados del cisplatino que mejoran su toxicidad son el carboplatino y el oxaliplatino (Eloxatin).
Se ha recurrido a utilizar frmacos que protejan a los tejidos de la toxicidad del cisplatino:
amifostina (Ethyol), compuesto sulfhidrilo orgnico que acta reduciendo la formacin de radicales
reactivos de oxgeno, por inactivacin de radicales por interaccin directa y donacin de protones al ADN
lesionado por causa de dichos radicales.

6. ANTIBIOTICOS.
6.1.

ANTRACICLINAS

El primer antibitico de la serie fue la daunorrubicina, obtenido de Streptomyces peucetius;

posteriormente se obtuvo su derivado 14-hidroxilado, la doxorrubicina (adriamicina), y otros:
epirrubicina (Farmorubicina), idarrubicina (Zavedos). Todos ellos estn constituidos por una estructura
tetracclica cromfora unida por un enlace glucosdico a un aminoazcar, la daunosamina.

Como mecanismo de accin, destaca su capacidad para intercalarse entre los pares de bases
adyacentes de ADN y fijarse con intensidad diversa. Tambin son capaces de inhibir la topoisomerasa II:
adems, forman radicales libres que pueden afectar al ADN (lo que contribuye a su accin cardiotxica),
alteran la membrana, inhiben la fosforilacin oxidativa de las mitocondrias e inhibe diversas enzimas
relacionadas con el ADN.
6.2. BLEOMICINAS
Familia de glicopptidos sintetizados por el hongo Streptomyces verticillis. Actan produciendo
roturas en las hebras del ADN de manera especfica. La susceptibilidad a la bleomicina es mxima en fase
G2 o mitosis, pero tambin acta en la fase G1.
6.3. MITOXANTRONA (Novantrone, Pralifan)
Es un producto sinttico de naturaleza antraquinnica que produce enlentecimiento en la
progresin del ciclo celular. Provoca rotura de las hebras del ADN al inhibir la toposiomerasa II y producir
radicales libres.
6.4. MITOMICINA C
Producida por Streptomyces caespitosus. Puede actuar a traves de los radicales libres que forma o
a travs de su capcidad alquilante sobre el ADN.

7. L-ASPARRAGINASA
Enzima que hidroliza la asparragina en asprtico y amonaco. Se obtiene de E. coli, Erwinia
carotata y Serratia marcescens. Su citotoxicidad es proporcional a la inhibicin de la sntesis proteica.

8. HORMONAS
Determinadas lneas celulares muestran una especfica dependencia hormonal para su crecimiento
y desarrollo (mama, endometrio y prstata) mientras que otras (tejido linfoide) son fuertemente inhibidas
pr los glucorticoides. Podemos destacar:
* antiestrgenos (tamoxifeno) en el cncer de mama con receptores estrognicos.
* inhibidores de la aromatasa como el anastrozol (Arimidex), que bloquean la conversin de
andrgenos en estrgenos, por lo que se emplean en el cncer de mama estrgeno-dependiente.
* gestgenos, como la medroxiprogesterona (Progevera) y el megestrol (Megefren, Borea,
Maygace) en el cncer de endometrio con receptores gestagnicos y en el de mama .
* andrgenos en el cncer de mama.
* antiandrgenos como la flutamida (Eulexin, Prostacur) y la ciproterona (Androcur) en el cncer
de prstata asociados a agonistas de la GnRH.
* inhibidores de la 5 -reductasa finasterida (Proscar) en el cncer de prstata.

* glucocorticoides en la leucemia linfoblstica aguda.

* inhibidores de la sntesis de cortisol (mitotano) en el carcinoma adrenocortical inoperable. La
aminoglutetimida inhibe adems la aromatasa, por lo que se ha empleado en el cncer de mama.
* agonistas dopaminrgicos en prolactinomas.

9. MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA.

Conjunto de compuestos que poseen la capacidad de modificar las interacciones entre un tumor y
el organismo en que se aloja.
9.1. Agentes inmunomoduladores, que facilitan la respuesta frente a las clulas tumorales:
* productos obtenidos de microorganismos y hongos: extractos BCG (Immuncyst BCG) y el obtenido
de Corynebacterium parvum. Incrementan la actividad de macrfagos y linfocitos NK y, en ocasiones,
llegan a activar la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la actividad de clulas supresoras.
* compuestos sintticos: levamisol. Es un producto con actividad antiparasitaria que normaliza la
funcin de linfocitos T, fagocitos mononucleares y leucocitos polimorfonucleares.
* agentes citostticos.
9.2. Citocinas, productos liberados por una clula que ejerce actividad biolgica sobre otras
clulas o sobre s misma y son producidos en respuesta a varios estmulos endgenos o exgenos.
Destacamos:
* Interferones. Familia de proteinas que muestran actividad antiviral, antitumoral,
inmunomoduladora y diferenciadora de clulas.
* Interleucina 2 o aldesleukina (Proleukin): glucoproteina producida por las clulas T helper
estimuladas.
* Anticuerpos monoclonales, cuya aplicacin depende de la existencia de antgenos asociados a
clulas tumorales. Pueden ser tiles como elementos efectores contra clulas tumorales, como vectores
selectivos de frmacos citotxicos contra clulas especficas y como agentes inmunomoduladors o
reguladores del crecimiento.

BIBLIOGRAFIA

Dorr RT & Von Hoff DD. Cancer Chemotherapy Handbook. Appleton & Lange ed. Norwalk, 1994. 2
edicin.

Flrez J. Farmacologa Humana. Ed. Masson. Barcelona, 1997. 3 edicin.

Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW & Goodman Gilman A. Goodman & Gilman. Las
bases farmacolgicas de la teraputica. Ed. Interamericana McGraw Hill. Madrid, 1996, 9 edicin.

Figura 1. Mecanismos y lugares de accion principales de antineoplasicos.

Figura 2. Efecto antitumoral de los farmacos antineoplasicos y su relacion con el ciclo celular.
alquilantes, antibiticos y cis-platino actan a lo largo de todo el ciclo.

Agentes