En 1962 Lesher y colaboradores identificaron de forma

fortuita la primera 4 quinolona (acido nalidxico) a partir de

la cloroquina.
Dcada del 70 (siglo xx) aparecen otros miembros (acido
oxolnico, cinoxacino, acido pipemdinico.)
En los 80 los derivados fluorados que son mas potentes y
menos txicos.
1984 aparecen las primeras 4 fluorquinolonas
En los 90 se realizan cambios que aumentas el espectro y
actividad, se desarrollaron las quinolonas de 3a G.
Entre 1999 y los primeros aos del s XXI se desarrollaron
las quinolonas de 4ta G

QUINOLONAS

Una de las caractersticas atractivas de las

quinolonas es su capacidad para matar las
bacterias rpidamente, una capacidad que vara
ampliamente entre los diversos derivados.

Las quinolonas importantes son anlogos

clorados sintticos del acido nalidxico, con
actividad frente a bacterias G (+) y G (-).
Las quinolonas bloquean la sntesis de DNA
bacteriano
por
inhibicin
de
la
topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y
la topoisomerasa IV.

QUINOLONAS
Los objetivos intracelulares de las
quinolonas son dos topoisomerasas de ADN:
girasa y topoisomerasa IV.
La girasa tiende a ser el objetivo
principal en bacterias gramnegativas.

mientras que la topoisomerasa IV est

preferentemente inhibida por la mayora de
las quinolonas en organismos gram-positivos

Ambas enzimas utilizan un mecanismo de paso de ADN

de doble cadena, y es probable que las quinolonas
bioqumica es similar para ambos. Sin embargo, existen
diferencias fisiolgicas entre las enzimas, algunos de los
cuales pueden llevar en quinolona letalidad.

Mecanismo de accin:
Inhiben la enzima DNA girasa bacteriana (topoisomerasa II), lo cual evita el super
enrollamiento del DNA y consecuentemente los procesos de transcripcin y
translacin.

LAS QUINOLONAS SE HAN DIVIDIDO EN 4 GENERACIONES

Como surgieron las quinolonas

N
O

HN

COOH
H 3C

Cl
Cloroquina
1939

N
CH 3

O
COOH

c. nalidxico
1962

Reducido espectro de accin antibacteriana (Slo efectivo para

infecciones provocadas por Enterobacterias).

Cl

Tiempo de vida media corto (1,5 hs)

Alto grado de unin a protenas (90%).

7-Cloroquinolona
1958
Posee actividad
antibacteriana

CH 3

Rpida aparicin de resistencia.

Tres posiciones (2, 3, y 4) no se pueden cambiar sin una prdida

significativa de actividad biolgica.
un grupo ciclopropilo es ptima en la posicin 1
Los sustituyentes en las posiciones 5 y 8 afectan configuracin
plana, y, o bien un grupo metilo o metoxi aparecen ptima en
estos sitios
Hidrgeno y grupos amino han sido investigadas como tiles
sustituyentes en la posicin 6, en sustitucin del flor de las
fluoroquinolonas.

los sustituyentes en las posiciones 7 y 8 son crticos

para la actividad antimicrobiana potente.
Optimizacin de la configuracin molecular global
aumenta el nmero de dianas intracelulares para la
accin antimicrobiana (I-8) e impide la eficacia de las
protenas de eflujo (R-7) que disminuyen la
penetracin intracelular.

Relacin entre estructura qumica y efectos quinolonas

Relacin entre estructura qumica y efectos adversos de las quinolonas

Dominios estructurales de quinolonas

Unin al DNA

R5

R6
Unin a la
enzima

R7

O
O

X8

N
R1

Zona de
coordinacin

Unin a la
enzima

Modificacin estructural de quinolonas

Presenta menor unin a protenas plasmticas

Modo de asociacin de las quinolonas en el sitio de unin con las cadenas de DNA

RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS

Los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas se pueden resumir en tres

principales:

1. Mutacin de la
enzima. Se produce
por produccin de
mutaciones
cromosmicas que
alteran la
topoisomerasa del
ADN bacteriano.

2. Alteracin de la
permeabilidad. Se
presenta como una
disminucin de la
permeabilidad
bacteriana por
alteracin de las
porinas (poros).

3. Bomba de eflujo. Por un

mecanismo de eflujo,
mediante el cual se excreta
de manera activa a las
quinolonas hacia el exterior
bacteriano como una bomba
de agua que saca el liquido
desde una inundacin hacia
fuera.

RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS

a inhibicin de la sntesis de ADN por quinolonas exige la
topoisomerasa objetivo de tener la capacidad de divisin del
ADN y las colisiones del tenedor repeticiones con complejos
de ADN-topoisomerasa quinolona reversibles a convertirlos
en una forma irreversible. Sin embargo, los factores
moleculares que posteriormente generan roturas de ADN
doublestrand complejos irreversibles y que probablemente
iniciar la muerte celular an no se han definido.
De acuerdo con el estado actual de los conocimientos de lOS
mecanismoS importante la Alteracin de la ADN girasa y la
topoisomerasa IV y la disminucin de la acumulacin
intracelular de la droga debido a las modificaciones de las
protenas de membrana.
nico punto de mutacin en gyr A que codifica para una
topoisomerasa de tipo II subunidad A es ms comn .
Reduccin de la girasa afinidad por las drogas
O Disminucin de la penetracin debido a la prdida de
protenas clave de membrana
resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas - Resistencia a
una quinolona generalmente confiere resistencia a la clase
entera.