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Journal des Maladies Vasculaires (Paris)

Masson, 2006, 31, 1, 4-9

MISE AU POINT

PRVENTION DE LA THROMBOSE
ET DE LINFLAMMATION VASCULAIRE : PLACE
DES INHIBITEURS MIXTES DES CYCLOOXYGNASES
ET DE LA 5-LIPOXYGNASE
M. HATMI (1,2), M.-M. SAMAMA (1), I. ELALAMY (1)
(1) Laboratoire dHmatologie Biologique, Htel-Dieu, 1, Place du Parvis Notre Dame, 75181 Paris Cedex 4.
(2) Dpartement de Mdecine Molculaire, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris Cedex 15.

RSUM :

ABSTRACT:

Prvention de la thrombose et de linflammation vasculaire : place


des inhibiteurs mixtes des cyclooxygnases et de la 5-lipoxygnase

Prevention of thrombosis and vascular inflammation: importance of


combined cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibitors

Le traitement anti-thrombotique par laspirine, un antiinflammatoire


non strodien (AINS) de rfrence, est une pratique courante. Cependant, sa toxicit gastro-intestinale, largement admise aujourdhui, limite
cette pratique et justifie son utilisation faible posologie. La toxicit de
laspirine est particulirement lie sa capacit de supprimer la synthse
des prostaglandines (PGs) cytoprotectrices, gnres par la cyclooxygnase-1 (COX-1), enzyme dexpression constitutive.
Les inhibiteurs slectifs de la COX-2, isoforme inductible des COXs
de dcouverte plus rcente, exercent des effets potentiellement antiinflammatoires. Ces inhibiteurs, compars ceux de la COX-1, sont associs
des risques moindres dulcre du tractus digestif et attnuent lexpression
des composants inflammatoires leucocytaires, aux proprits proathrothrombotiques. Nanmoins, des donnes rcentes attribuent certains
de ces inhibiteurs un facteur de risque cardiovasculaire non ngligeable.
La 5-lipoxygnase (5-LOX), une enzyme essentiellement exprime
par les leucocytes, est responsable de la synthse des leucotrines, principaux mdiateurs lipidiques de linflammation.
La mise au point des inhibiteurs mixtes des deux isoformes de COX et
de la 5-LOX pourrait inaugurer une nouvelle voie thrapeutique prometteuse. En effet, ces inhibiteurs empcheraient non seulement lactivation
des plaquettes, des cellules endothliales et des leucocytes mais sopposeraient galement leurs interactions aussi bien au plan mtabolique que
fonctionnel. Outre leur large spectre dinhibition, ces inhibiteurs seraient
dpourvus ou lgrement pourvus deffet gastrotoxique indsirable.
La polyvalence de tels inhibiteurs pourrait tre particulirement bnfique dans le traitement et la prise en charge de lathrosclrose o linteraction leucoplaquettaire domine le processus inflammatoire sousjacent. (J Mal Vasc 2006 ; 31 : 4-9)

Aspirin, a standard non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)


is currently used in antithrombotic treatment. However, its use is limited
by largely recognized gastrotoxicity and recommended doses are low.
The major side effect of aspirin is related to its ability to suppress prostaglandin (PG) synthesis by constitutive cyclooxygenase-1 (COX-1).
Specific inhibitors of COX-2, the inducible isoform of COX which
was more recently described, have potent antiinflammatory effects.
They are associated with minor risk of gastric tractus toxicity and reduced inflammatory leukocyte components known for their proatherothrombotic properties. Nevertheless, recent findings attributed a
significant cardiovascular risk to some of them.
5-lipoxygenase (5-LOX), an enzyme mainly expressed by leukocytes, is responsible for the generation of leukotrienes, the major lipidic
proinflammatory mediators.
Development of combined inhibitors of 5-LOX and COX isoforms 1
and 2 inaugurate an interesting new therapeutic pathway. Indeed, such inhibitors suppress not only the activation of platelets, leukocytes and endothelial cells but also prevent their metabolic and functional
interactions. In addition to their broad spectrum inhibition, they may be
associated with the minor gastrotoxic effect.
Thus, platelet-leukocyte interactions which dominate the underlying
inflammatory process particularly in atherosclerosis, might reinforce the
benefits of such inhibitors. (J Mal Vasc 2006; 31: 4-9)

Mots-cls : 5-lipoxygnase. Cyclooxygnases. Inhibiteurs slectifs.


Inhibiteurs mixtes. AINS. Thrombose. Inflammation vasculaire.

Key-words: 5-lipoxygenase. Cyclooxygenases. Selective inhibitors.


Combined inhibitors. NSAID. Thrombosis. Vascular inflammation.

Tome 31, no 1, 2006

PRVENTION DE LA THROMBOSE ET DE LINFLAMMATION VASCULAIRE

Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) conventionnels sont aujourdhui parmi les mdicaments les
plus largement utiliss. Ils sont particulirement indiqus
dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques
telles que la polyarthrite ou larthrose et dans le traitement
de la douleur.
Les AINS dont laspirine sopposent lactivation plaquettaire et sont, ce titre, utiliss dans la prophylaxie et
le traitement des nombreuses pathologies thrombotiques.
En effet, laspirine rduit denviron 25 % le risque dinfarctus du myocarde (1). Toutefois, les effets indsirables
quelle provoque, particulirement, lhmorragie et la
toxicit gastrique, limitent son emploi thrapeutique dans
la prvention de la thrombose.
Lathrosclrose est souvent considre comme une
maladie inflammatoire volutive. Elle est caractrise par
une infiltration lipidique accrue dans la paroi des grandes
artres (2). Linteraction des leucocytes et des plaquettes
avec lendothlium vasculaire joue un rle dterminant
dans lvolution du processus inflammatoire aboutissant
le plus souvent une stnose ou une occlusion de la lumire du vaisseau (3).
La proprit antithrombotique de laspirine est surtout
lie sa capacit inhiber irrversiblement la cyclooxygnase-1 (COX-1) plaquettaire, enzyme catalysant ltape limitante de la conversion de lacide arachidonique en
prostaglandines (PGs) intermdiaires ou endoperoxydes
cycliques (PGG2 et PGH2). Deux autres enzymes sont
galement impliques dans loxydation de lacide arachidonique et dont le rle dans la thrombose et linflammation
vasculaire est bien tabli. Il sagit de la COX-2, isoforme
inductible des COX et de la 5-lipoxygnase (5-LOX), enzyme fortement exprime par les leucocytes et qui est responsable de la synthse des leucotrines (LTs) (fig. 1).
Nous aborderons, dans cette revue, lintrt et les limites de lutilisation des inhibiteurs des COX-1, COX-2 et de
5-LOX dans la prophylaxie antithrombotique et dans la
lutte contre linflammation vasculaire.
INHIBITION DE LA CYCLOOXYGNASE-1
PLAQUETTAIRE PAR LASPIRINE ET SON RLE
DANS LATTNUATION DES PROCESSUS
THROMBOTIQUES ET INFLAMMATOIRES
Les plaquettes actives gnrent des PGs pro inflammatoires telles que la PGE2 et la PGF2 . Cette activation
cellulaire est freine par la plupart des AINS dont laspirine. Celle-ci inhibe la transformation de lacide arachidonique (un acide gras polyinsatur comportant 20 atomes de
carbone) en PGG2 et PGH2 instables qui sont les prcurReu le 20 octobre 2005.
Acceptation par le Comit de rdaction le 10 novembre 2005.
Tirs part : I. ELALAMY, ladresse ci-dessus.
E-mail : ismail.elalamy@htd.ap-hop-paris.fr

seurs communs du TxA2 et des PGs dites de la srie 2


telles que les PGD2, E2 et F2 .
Laspirine (acide actyl salicylique) actyle la COX-1
et provoque ainsi la perte dfinitive de son activit enzymatique. Compte tenu du caractre anucl de la plaquette,
ce dysfonctionnement enzymatique persiste toute la vie
plaquettaire (8 10 jours chez lhomme) et a pour consquence linhibition de la synthse de TxA2, un vasoconstricteur et puissant activateur plaquettaire. Sur le versant
endothlial o la nosynthse de la COX-1 est assure en
permanence, laspirine ninhibe que transitoirement la
production de prostacycline (PGI2), vasodilatateur et antiplaquettaire naturel produit partir de la PGH2 (fig. 2).
Laction de la PGI2 au niveau plaquettaire passe par le
biais de lAMPc, un second messager bloquant la mobilisation du calcium intracellulaire, cation indispensable
toute forme dactivation plaquettaire.
Les effets antithrombotiques essentiellement lis la
perte de synthse du TxA2 plaquettaire et prothrombotiques attribus celle de la production de PGI2 endothliale rappellent le dbat ancien mais toujours dactualit sur
le dilemme de laspirine et de son efficacit dans le traitement antithrombotique. Cependant, la prise daspirine
faible posologie non anti-inflammatoire (75-160 mg/jour)
abolit la gnration de TxA2 plaquettaire sans affecter celle de la PGI2 endothliale. Paradoxalement, pour des doses suprieures (< 1 500 mg/jour), laspirine tout en
inhibant la synthse de PGI2, prsente la mme efficacit
antithrombotique que celle obtenue avec les faibles doses
(4). Notons, par ailleurs, que lefficacit antithrombotique
de laspirine, chez les diabtiques de type 2, est modre
quelle que soit la posologie employe (5). La nosynthse
de la COX-2, enzyme moins sensible laspirine que la
COX-1, pourrait expliquer cette discordance.
La synthse accrue des PGs, sous laction de la COX2 dans certains contextes pathologiques, est lorigine
des signes inflammatoires classiques tels que lactivation
leucocytaire, la vasodilatation, la douleur et ldme. Le
caractre constitutif et le caractre inductible, respectivement, de la COX-1 et de la COX-2 imposent une redfinition adquate du processus inflammatoire et de son
contrle.
LA CYCLOOXYGNASE-2 LEUCOCYTAIRE :
UNE ENZYME LINTERFACE
DE LINFLAMMATION ET DE LA THROMBOSE
La COX-2 est largement exprime dans les leucocytes circulants et dans les macrophages, cellules connues
pour leur importante participation au dveloppement de
la plaque dathrome (6, 7). Les plaquettes actives contribuent aussi au recrutement des leucocytes au niveau
de la lsion vasculaire, formant ainsi un dpt cellulaire
stable grce notamment la P-slectine plaquettaire
(CD62) et lintgrine 2 leucocytaire (Mac-1). Inversement, les leucocytes activs librent in situ des activa-

M. HATMI

Journal des Maladies Vasculaires

Phospholipides membranaires

PLA2 Glucocorticodes

Acide arachidonique
AINS
classiques

COX-1 (constitutive)

5-LOX

COX-2 (inductible)

Inhibiteurs mixtes
COX/5-LOX

Inhibiteurs slectifs
de COX-2
Prostaglandines
et thromboxane A2

Leucotrines
(A4, C4, D4, E4 )

FIG 1. Schma doxydation de lacide arachidonique par les cyclooxygnases (COX) et la 5-lipoxygnase (5-LOX) et sites daction dess

anti-inflammatoires.
Oxidation of arachidonic acid by cyclooxygenases (COX) and 5-lipoxygenase (5-LOX) at the sites of action of antiinflammatory drugs.

teurs plaquettaires et dautres substances favorisant la


permabilit de la barrire endothliale. Le dpt leucocytaire sur la paroi vasculaire amplifie lactivation plaquettaire et dclenche la coagulation sanguine dont
lexcs conduit aux complications thrombotiques.
Des complexes leucoplaquettaires et monocytoplaquettaires ont t aussi observs dans le sang priphrique des sujets souffrant dangor instable (8). Les
complexes neutrophiles-plaquettes forms aprs angioplastie coronaire seraient un index prdictif de la rocclusion aigu, alors que les complexes monocytoplaquettaires semblent plutt tre des marqueurs sensibles
de lactivation plaquettaire en cas dinfarctus du myocarde (9, 10). Au niveau de la plaque dathrome instable,
les plaquettes jouent un rle initiateur et amplificateur du

Acide arachidonique

Aspirine

Cyclooxygnase
Prostaglandine G2

Prostaglandine H
synthtase

Peroxydase
Prostaglandine H2
PGI2 synthtase

Prostaglandine I2
(Prostacycline, PGI2)

TxA2 synthtase

Thromboxane A2
(TxA2)

FIG 2. Schma de synthse de PGI2 et de TxA2 partir de lacide

arachidonique.
Synthesis of PGI2 and TxA2 from arachidonic acid.

recrutement leucocytaire au cours de linflammation


(10). Ce concept est confort par des tudes in vivo, montrant une colocalisation des plaquettes et des leucocytes
au niveau des lsions athrosclrotiques ou en cas de
phnomnes dischmie-reperfusion. De mme, lactivation des neutrophiles au sein du lit vasculaire coronaire a
t rapporte chez des patients souffrant dun angor instable mais pas chez ceux ayant un angor stable (11).
La formation dagrgats leucoplaquettaires au niveau
de la lsion vasculaire est accompagne de la synthse
des chimiokines par les monocytes et de linduction
dun processus oxydatif au sein des neutrophiles.
Les inhibiteurs slectifs de la COX-2 peuvent ainsi limiter la progression de lathrosclrose et favoriser la
stabilit de la plaque. Des souris dficientes en rcepteurs LDL (lipoprotines de faible densit) soumises
un rgime riche en lipides proathrosclrotiques dveloppent des lsions prcoces caractrises par une
expression accrue de COX-2. Dans ce modle exprimental, linhibition slective de lactivit de la COX-2
ou la suppression de son expression gnique prvient la
formation des lsions athrosclrotiques sans modifier,
toutefois, le taux circulant des lipides sriques (7). Ainsi, dans le modle murin dinfarctus aigu du myocarde,
le rofecoxib rduit linfiltration des macrophages.
Dautre part, le celecoxib, un autre inhibiteur slectif de
la COX-2, amliore la fonction endothliale chez les patients atteints de maladie coronaire (12).
Lensemble de ces donnes suggre que les inhibiteurs
de COX-2 sont capables de rduire la composante inflammatoire de lathrothrombose et de latteinte vasculaire
en gnral. Leurs effets secondaires au niveau gastrique
sont beaucoup mieux tolrs que ceux occasionns par
laspirine. Ces inhibiteurs prservent, en outre, la fonc-

Tome 31, no 1, 2006

PRVENTION DE LA THROMBOSE ET DE LINFLAMMATION VASCULAIRE

tion plaquettaire limitant ainsi les complications hmorragiques, couramment associes au traitement par
laspirine. Les inhibiteurs de la COX-2 pourraient ainsi
tre particulirement bnfiques dans des pathologies inflammatoires aigus, aux facteurs de risque thrombotique
additionnel telles que larthrite ou le sepsis.
EFFET PROTHROMBOTIQUE DES INHIBITEURS
SLECTIFS DE LA COX-2
Le maintien de lhomostasie vasculaire et le contrle
de lactivation plaquettaire sont majoritairement contrls
par la PGI2 et le TxA2, deux substances aux proprits
biologiques diamtralement opposes. Elles sont gnres, respectivement, par les cellules endothliales et les
plaquettes. Des tudes sur lutilisation des inhibiteurs spcifiques de COX-2 tels que le celecoxib (Celebrex) et le
rofecoxib (Vioxx), dans le traitement antalgique chronique, montrent que contrairement la plupart des AINS
classiques, ces substances ne protgent pas contre le risque daccidents thrombotiques. Le valdecoxib (Bextra),
un nouvel antiinflammatoire de la famille des coxibs indiqu dans le traitement de larthrose et de larthrite rhumatode aurait la mme particularit clinique.
Ces tudes, rsumes dans les revues de De Gaetano
et al. (13) et de Krtz et al. (14) concluent que lutilisation des inhibiteurs slectifs de la COX-2 serait associe
un risque cardiovasculaire potentiel. En effet, le traitement de patients atteints de polyarthrite rhumatode par
ces inhibiteurs augmente 5 fois lincidence dinfarctus
du myocarde par comparaison aux patients recevant un
AINS classique. En comparant le naproxne au rofecoxib chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatode, Bombardier et al. (15, 16) ont montr que
lincidence dinfarctus du myocarde tait nettement augmente dans le groupe sous rofecoxib (0,4 %) par rapport au groupe trait au naproxne (0,1 %). Ceci pourrait
sans doute sexpliquer par labsence deffets des coxibs
sur lhmostase primaire : les plaquettes exprimant la
COX-1 mais non la COX-2 chappent linhibition.
Dans une tude rtrospective, les patients traits par
de fortes doses de rofecoxib (> 25 mg/jour) pendant des
temps varis (> 5 jours) prsentent un risque de pathologie coronaire augment, comparativement aux sujets non
traits (17). Cependant, jusqu une dose de 24 mg/jour,
aucune diffrence entre les deux groupes na t enregistre. Dans ce mme essai clinique, le celecoxib, un autre
inhibiteur de COX-2, moins slectif que le rofecoxib, ne
semble pas augmenter le risque thrombotique.
Chez les patients souffrant dangor instable, le traitement par laspirine faible dose associe au meloxicam,
un inhibiteur peu slectif de la COX-2, rduit sensiblement les risques cardiovasculaires, comparativement
aux patients traits par laspirine seule (18). Ces donnes indiquent que la COX-2 joue non seulement un rle
pathologique, particulirement pro inflammatoire, mais

possde aussi des proprits physiologiques qui seraient


lies la production de PGI2. En effet, le dficit gntique en rcepteur de PGI2 chez la souris reproduit des effets similaires ceux occasionns par les inhibiteurs
slectifs de la COX-2 avec une synthse accrue de TxA2
et une hyper agrgabilit plaquettaire.
Ainsi, lassociation de laspirine faible dose (suppression de lactivation plaquettaire, dpendante de la COX-1)
et dun inhibiteur slectif de la COX-2 (abolition de lactivation leucocytaire dpendante de la COX-2) conduit
une efficacit antithrombotique meilleure, en comparaison
laspirine seule. Toutefois, leffet gastro-intestinal indsirable de laspirine, survenant parfois, mme faible dose, chez certains patients, limite cette stratgie.
Une tude plus rcente (19) ralise sur des sujets
gs de plus de 65 ans a montr que le rofecoxib est associ une incidence accrue dinfarctus du myocarde,
comparativement aux sujets traits par le celecoxib ou
chez les sujets ne recevant pas dAINS.
Le rofecoxib, premier coxib commercialis, a t retir du march pour cette raison (20). Cet effet ne semble
pas tre partag par dautres membres de la famille des
coxibs, tels que le celecoxib mais cela reste discut.
Les coxibs sont donc contre-indiqus en cas de pathologies cardiaques telles que langine de poitrine ou linfarctus du myocarde et chez les patients ayant eu un
antcdent daccident vasculaire crbral ou daccident
ischmique transitoire. En outre, les coxibs doivent tre
utiliss avec prudence chez les patients prsentant des
facteurs de risque cardiovasculaire comme lhypertension, la dyslipidmie, le diabte ou le tabagisme.
Compte tenu de la rpercussion de linhibition de
lactivit cyclooxygnase sur la diminution de la synthse des PGs considres comme bnfiques et du TxA2,
considr comme dfavorable, certains auteurs pensent
quil serait plus judicieux dinactiver slectivement
lenzyme gnratrice de TxA2, la thromboxane synthtase. Notons quil nexiste, lheure actuelle, aucun mdicament disponible ayant pour cible slective cette
enzyme. Toutefois, lefficacit de tels mdicaments,
mme sils sont disponibles, ne peut tre que limite ou
nulle compte tenu de la synthse persistante des PGs intermdiaires PGG2/PGH2 dont laction passe par le
mme type de rcepteur que celui du TxA2, avec des activits biologiques comparables. Rappelons aussi que la
synthse de ces PGs se situe bien en amont de cette tape
enzymatique et quelles constituent les prcurseurs directs de TxA2 (fig. 2).
LA 5-LIPOXYGNASE : UNE NOUVELLE CIBLE
THRAPEUTIQUE POUR RDUIRE LE POUVOIR
THROMBOGNE LEUCO-PLAQUETTAIRE
La 5-lipoxygnase (5-LOX) est essentiellement exprime par les leucocytes o elle transforme lacide ara-

M. HATMI

Journal des Maladies Vasculaires

chidonique en leucotrines (LTs) (LTA4, B4, D4 et C4),


principaux mdiateurs lipidiques de linflammation.
Certains LTs induisent une forte vasoconstriction et
augmentent la rsistance vasculaire coronaire. Ainsi, les
inhibiteurs spcifiques de la 5-LOX rduisent lactivation des leucocytes et leurs interactions avec dautres
cellules du pool vasculaire, en particulier les plaquettes
sanguines et les cellules endothliales, deux partenaires
privilgis du compartiment vasculaire jouant un rle
clef dans linflammation et la thrombose. Bien que dpourvues de 5-LOX, ces cellules sont capables de produire les LTs par un mcanisme de coopration
transcellulaire leuco-plaquettaire ou leuco-endothliale.
En effet, le LTA4, mtabolite instable form sous laction de la 5-LOX leucocytaire, est pris en charge par les
LTC4 synthtases endothliale et plaquettaire pour gnrer le LTC4. Le taux plasmatique de LTC4 est augment chez les patients ayant eu un infarctus crbral.
De mme, une augmentation dexcrtion urinaire de
LTE4, un mtabolite de LTC4, a t rapporte chez des
patients ayant eu un infarctus du myocarde ou souffrant
dangor instable (21).
La formation de complexes leuco-plaquettaires a t
rapporte aussi chez des femmes diabtiques comme
tant associe laugmentation du risque cardiovasculaire (22). ce titre, les inhibiteurs mixtes anti-COX/5LOX seront dun intrt considrable.
DES INHIBITEURS MIXTES
DE CYCLOOXYGNASES
ET DE 5-LIPOXYGNASE : UN ESPOIR
POUR CONTOURNER LES EFFETS INDSIRABLES
DES AINS ET FREINER LACTIVATION
LEUCOCYTAIRE
Comme nous lavons mentionn prcdemment, les
AINS quils soient spcifiques de la COX-1 ou de la
COX-2 provoquent des effets secondaires indsirables

correspondant respectivement une atteinte gastro-intestinale et la majoration du risque thrombotique. Ces


inhibiteurs ne prviennent pas non plus lactivation leucocytaire dont les rles pro inflammatoire et prothrombotique ne font maintenant aucun doute. Do lintrt
de combiner, au sein de la mme molcule, les 3 activits inhibitrices anti-COX-1/COX-2 et 5-LOX.
Des nombreux inhibiteurs mixtes sont actuellement
en cours de dveloppement. Le licofelone (ML3000), un
analogue de substrat (lacide arachidonique) est le produit le plus tudi ; il inhibe la COX-1 plaquettaire et la
5-LOX leucocytaire (tableau I). Cet inhibiteur rduit
aussi lexpression de Mac-1 et empche, par consquent,
linteraction leucoplaquettaire et la coopration fonctionnelle et mtabolique, avec notamment la gnration
de LTC4 par les plaquettes.
Le licofelone, inhibe de manire comptitive et concomitante la 5-LOX, la COX-1 et la COX-2, diminuant
la fois la production des LTs et des prostanodes (PGs
et TxA2). Ce type dinhibiteur devrait avoir une efficacit au moins comparable celle de laspirine faible
dose mais sans ses effets secondaires indsirables, particulirement au niveau gastrique. Bias et al. (23) avaient
montr chez des volontaires sains que le licofelone prsente une tolrance gastro-intestinale similaire au placebo et suprieure au naproxne, un AINS conventionnel.
Une telle stratgie viterait, dautre part, le risque
prothrombotique associ au traitement par les inhibiteurs slectifs de la COX-2 (24).
Cette nouvelle gnration dinhibiteurs est en cours
dessai clinique (phase III) pour le traitement de larthrite (osteoarthritis).
Compte tenu de leur large spectre daction, en particulier sur le versant leucocytaire, ces inhibiteurs permettraient non seulement dviter les effets indsirables de
laspirine mais aussi dassurer une efficacit suprieure
celle-ci. Ils pourraient tre galement indiqus chez les
patients rsistants laspirine. Toutefois, leffet toxique

TABLEAU I. Inhibiteurs mixtes des cyclooxygnases (COX) et de 5-lipoxygnase (5-LPX) : IC50 dtermines in vitro daprs Bertolini et al., 2001.

Combined cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase (5-LOX) inhibitors: IC50 determined in vitro, from Bertolini et al., 2001.

IC50 (M)
Inhibiteurs

COX-1

COX-2

5-LOX

Licofelone

0,16-0,21

0,16-0,21

0,18-0,23

Tebufelone

1,50

0,02

20-22

Tepoxaline

0,80

0,80

0,15

DHDMBF

0,06

0,02

6,00

0,84

3,65

BJW63556

< 10

1,81

1,02

PGV20229

7,00

0,22

8,00

C1986

0,8

0,8

2,80

BF389

Tome 31, no 1, 2006

PRVENTION DE LA THROMBOSE ET DE LINFLAMMATION VASCULAIRE

gastro-intestinal li labsence de production des PGs


cytoprotectrices synthtises sous laction de la COX-1
peut thoriquement persister. Lapproche sduisante de
cette nouvelle stratgie, rside sans doute dans la prise
en considration de la voie de la 5-LOX, gnratrice des
LTs qui sont des puissants inducteurs dactivation et de
recrutement leucocytaire.
En conclusion, la stratgie thrapeutique anti-iflammatoire ou antithrombotique utilisant les AINS doit
prendre en considration deux objectifs majeurs :
rduire les effets secondaires indsirables des AINS
classiques comme ceux occasionns par laspirine ;
viter les risques prothrombotiques associs aux inhibiteurs slectifs de la COX-2. Compte tenu du potentiel activateur des leucocytes et de leur rle dans
linitiation et la propagation du processus inflammatoire, il apparat important de bloquer simultanment la
voie des COX et de celle de la 5-LOX, responsable de la
gnration des LTs, principaux mdiateurs lipidiques de
linflammation.
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