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MISE AU POINT
PRVENTION DE LA THROMBOSE
ET DE LINFLAMMATION VASCULAIRE : PLACE
DES INHIBITEURS MIXTES DES CYCLOOXYGNASES
ET DE LA 5-LIPOXYGNASE
M. HATMI (1,2), M.-M. SAMAMA (1), I. ELALAMY (1)
(1) Laboratoire dHmatologie Biologique, Htel-Dieu, 1, Place du Parvis Notre Dame, 75181 Paris Cedex 4.
(2) Dpartement de Mdecine Molculaire, Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux, 75724 Paris Cedex 15.
RSUM :
ABSTRACT:
Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) conventionnels sont aujourdhui parmi les mdicaments les
plus largement utiliss. Ils sont particulirement indiqus
dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques
telles que la polyarthrite ou larthrose et dans le traitement
de la douleur.
Les AINS dont laspirine sopposent lactivation plaquettaire et sont, ce titre, utiliss dans la prophylaxie et
le traitement des nombreuses pathologies thrombotiques.
En effet, laspirine rduit denviron 25 % le risque dinfarctus du myocarde (1). Toutefois, les effets indsirables
quelle provoque, particulirement, lhmorragie et la
toxicit gastrique, limitent son emploi thrapeutique dans
la prvention de la thrombose.
Lathrosclrose est souvent considre comme une
maladie inflammatoire volutive. Elle est caractrise par
une infiltration lipidique accrue dans la paroi des grandes
artres (2). Linteraction des leucocytes et des plaquettes
avec lendothlium vasculaire joue un rle dterminant
dans lvolution du processus inflammatoire aboutissant
le plus souvent une stnose ou une occlusion de la lumire du vaisseau (3).
La proprit antithrombotique de laspirine est surtout
lie sa capacit inhiber irrversiblement la cyclooxygnase-1 (COX-1) plaquettaire, enzyme catalysant ltape limitante de la conversion de lacide arachidonique en
prostaglandines (PGs) intermdiaires ou endoperoxydes
cycliques (PGG2 et PGH2). Deux autres enzymes sont
galement impliques dans loxydation de lacide arachidonique et dont le rle dans la thrombose et linflammation
vasculaire est bien tabli. Il sagit de la COX-2, isoforme
inductible des COX et de la 5-lipoxygnase (5-LOX), enzyme fortement exprime par les leucocytes et qui est responsable de la synthse des leucotrines (LTs) (fig. 1).
Nous aborderons, dans cette revue, lintrt et les limites de lutilisation des inhibiteurs des COX-1, COX-2 et de
5-LOX dans la prophylaxie antithrombotique et dans la
lutte contre linflammation vasculaire.
INHIBITION DE LA CYCLOOXYGNASE-1
PLAQUETTAIRE PAR LASPIRINE ET SON RLE
DANS LATTNUATION DES PROCESSUS
THROMBOTIQUES ET INFLAMMATOIRES
Les plaquettes actives gnrent des PGs pro inflammatoires telles que la PGE2 et la PGF2 . Cette activation
cellulaire est freine par la plupart des AINS dont laspirine. Celle-ci inhibe la transformation de lacide arachidonique (un acide gras polyinsatur comportant 20 atomes de
carbone) en PGG2 et PGH2 instables qui sont les prcurReu le 20 octobre 2005.
Acceptation par le Comit de rdaction le 10 novembre 2005.
Tirs part : I. ELALAMY, ladresse ci-dessus.
E-mail : ismail.elalamy@htd.ap-hop-paris.fr
M. HATMI
Phospholipides membranaires
PLA2 Glucocorticodes
Acide arachidonique
AINS
classiques
COX-1 (constitutive)
5-LOX
COX-2 (inductible)
Inhibiteurs mixtes
COX/5-LOX
Inhibiteurs slectifs
de COX-2
Prostaglandines
et thromboxane A2
Leucotrines
(A4, C4, D4, E4 )
FIG 1. Schma doxydation de lacide arachidonique par les cyclooxygnases (COX) et la 5-lipoxygnase (5-LOX) et sites daction dess
anti-inflammatoires.
Oxidation of arachidonic acid by cyclooxygenases (COX) and 5-lipoxygenase (5-LOX) at the sites of action of antiinflammatory drugs.
Acide arachidonique
Aspirine
Cyclooxygnase
Prostaglandine G2
Prostaglandine H
synthtase
Peroxydase
Prostaglandine H2
PGI2 synthtase
Prostaglandine I2
(Prostacycline, PGI2)
TxA2 synthtase
Thromboxane A2
(TxA2)
arachidonique.
Synthesis of PGI2 and TxA2 from arachidonic acid.
tion plaquettaire limitant ainsi les complications hmorragiques, couramment associes au traitement par
laspirine. Les inhibiteurs de la COX-2 pourraient ainsi
tre particulirement bnfiques dans des pathologies inflammatoires aigus, aux facteurs de risque thrombotique
additionnel telles que larthrite ou le sepsis.
EFFET PROTHROMBOTIQUE DES INHIBITEURS
SLECTIFS DE LA COX-2
Le maintien de lhomostasie vasculaire et le contrle
de lactivation plaquettaire sont majoritairement contrls
par la PGI2 et le TxA2, deux substances aux proprits
biologiques diamtralement opposes. Elles sont gnres, respectivement, par les cellules endothliales et les
plaquettes. Des tudes sur lutilisation des inhibiteurs spcifiques de COX-2 tels que le celecoxib (Celebrex) et le
rofecoxib (Vioxx), dans le traitement antalgique chronique, montrent que contrairement la plupart des AINS
classiques, ces substances ne protgent pas contre le risque daccidents thrombotiques. Le valdecoxib (Bextra),
un nouvel antiinflammatoire de la famille des coxibs indiqu dans le traitement de larthrose et de larthrite rhumatode aurait la mme particularit clinique.
Ces tudes, rsumes dans les revues de De Gaetano
et al. (13) et de Krtz et al. (14) concluent que lutilisation des inhibiteurs slectifs de la COX-2 serait associe
un risque cardiovasculaire potentiel. En effet, le traitement de patients atteints de polyarthrite rhumatode par
ces inhibiteurs augmente 5 fois lincidence dinfarctus
du myocarde par comparaison aux patients recevant un
AINS classique. En comparant le naproxne au rofecoxib chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatode, Bombardier et al. (15, 16) ont montr que
lincidence dinfarctus du myocarde tait nettement augmente dans le groupe sous rofecoxib (0,4 %) par rapport au groupe trait au naproxne (0,1 %). Ceci pourrait
sans doute sexpliquer par labsence deffets des coxibs
sur lhmostase primaire : les plaquettes exprimant la
COX-1 mais non la COX-2 chappent linhibition.
Dans une tude rtrospective, les patients traits par
de fortes doses de rofecoxib (> 25 mg/jour) pendant des
temps varis (> 5 jours) prsentent un risque de pathologie coronaire augment, comparativement aux sujets non
traits (17). Cependant, jusqu une dose de 24 mg/jour,
aucune diffrence entre les deux groupes na t enregistre. Dans ce mme essai clinique, le celecoxib, un autre
inhibiteur de COX-2, moins slectif que le rofecoxib, ne
semble pas augmenter le risque thrombotique.
Chez les patients souffrant dangor instable, le traitement par laspirine faible dose associe au meloxicam,
un inhibiteur peu slectif de la COX-2, rduit sensiblement les risques cardiovasculaires, comparativement
aux patients traits par laspirine seule (18). Ces donnes indiquent que la COX-2 joue non seulement un rle
pathologique, particulirement pro inflammatoire, mais
M. HATMI
TABLEAU I. Inhibiteurs mixtes des cyclooxygnases (COX) et de 5-lipoxygnase (5-LPX) : IC50 dtermines in vitro daprs Bertolini et al., 2001.
Combined cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase (5-LOX) inhibitors: IC50 determined in vitro, from Bertolini et al., 2001.
IC50 (M)
Inhibiteurs
COX-1
COX-2
5-LOX
Licofelone
0,16-0,21
0,16-0,21
0,18-0,23
Tebufelone
1,50
0,02
20-22
Tepoxaline
0,80
0,80
0,15
DHDMBF
0,06
0,02
6,00
0,84
3,65
BJW63556
< 10
1,81
1,02
PGV20229
7,00
0,22
8,00
C1986
0,8
0,8
2,80
BF389
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.