4- HIDROXI CUMARINA.

O
O

HO

CH3
Na

O
O

CH3

Objetivo. Obtencin de la 4- hidroxi cumarina, intermediario til en la sntesis de

frmacos, mediante una reaccin de condensacin intramolecular.
Referencias Bibliogrficas. 5, 15, JACS 65, 2285 (1943).
Gua de estudio.
1.- Esteres. Estructura y reactividad.

H3C
3

CH3

Propanoato de metilo

Los steres pueden participar en los enlaces de hidrgeno como aceptadores, pero no
pueden participar como donadores en este tipo de enlaces, a diferencia de los alcoholes
de los que derivan. Esta capacidad de participar en los enlaces de hidrgeno les convierte
en ms hidrosolubles que los hidrocarburos de los que derivan. Pero las ilimitaciones de
sus enlaces de hidrgeno los hace ms hidrofbicos que los alcoholes o cidos de los que
derivan. Esta falta de capacidad de actuar como donador de enlace de hidrgeno
ocasiona el que no pueda formar enlaces de hidrgeno entre molculas de steres, lo que
los hace ms voltiles que un cido o alcohol de similar peso molecular.1
1 Gaylord. Reduction with Complex Metal Hydrides.pp. 391531

Los steres tambin participan en la hidrlisis esterrica: la ruptura de un ster por agua.
Los steres tambin pueden ser descompuestos por cidos o bases fuertes. Como
resultado, se descomponen en un alcohol y un cido carboxlico, o una sal de un cido
carboxlico.2
2.- Cumarinas. Estructura. Mtodos de obtencin.

OH
4

7
8

4- H idroxi cumarina.

Las cumarinas son una amplia familia de lactonas. Las cumarinas son compuestos que
poseen en el esqueleto de un anillo bencnico unido a un solo carbono.
Uno de los mtodos para la obtencin de cumarinas est basado en la reaccin de Perkin
la cual es una condensacin tipo aldolica catalizada por bases comnmente una sal
sdica anhidra para la sntesis de cumarina se realiza mediante salicilaldehido.
Otro mtodo conocido es la sntesis de Pechmann Duisberg y consiste
en calentar un fenol con un betacetoester en medio acido, sin embargo se obtiene una
mezcla de productos la cumarina y una cromona.3
2 Hans Rudolf C. Qumica General. Pp.194- 196.
3 Acheson R.M Qumica Heterocclica. Pp 361- 363

3.- Carbaniones.
La desprotonacin de un carbono con una base de Brnsted es el procedimiento ms
directo para generar un carbanin. Se trata de un equilibrio cido-base que depende tanto
de la estabilidad del carbanin formado como de la fuerza de la base.
La formacin del carbanin se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de
electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia. La estabilidad del
carbanin resultante depende de las caractersticas y nmero de grupos funcionales
capaces de deslocalizar la carga.4

Estos son:
- Intermedios de reaccin con una carga negativa localizada sobre un
tomo de carbono.
- Especies con carbonos nucleoflicos
- De gran importancia en la formacin de enlaces C-C.

4.- Reaccin de condensacin de Claisen. Catalizadores empleados.

Los esteres, como los aldehdos y cetonas, son ligeramente cidos. Cuando un ster
con -hidrgenos es tratado con 1 equivalente, como el Na+ -OEt, se da una reaccin de
Condensacin que origina un -ceto ster. Esta reaccin entre dos esteres se conoce
como la condensacin de Claisen. 5

Mecanismo de la reaccin de Claisen Schmidt.

4 UV.es. Carbaniones en Qumica. http://www.uv.es/~gblay/TEMA3.pdf.

5 Escuela Politecnica Nacional. Utilizacin de radiacin de microondas para la
sntesis de cuatro cumarinas, mediante la condensacin de Knoevenagel. pp
14-16

Tambin existe la condensacin intramolecular de Claisen o ciclacin de Dieckmann.

La condensacin intramolecular de Claisen, se puede llevar a cabo mediante el uso de
dicarbonilicos, generando con esto compuestos cclicos.6

6 Martnez Ignacio. Condensaciones. Pp. 7-8.

5.- Mecanismo de la reaccin.

OH

O
O

Na

+2NaH

+ 2H 2

CH2
CH3

Na

CH2
O

+
H3C

EtO

OEt

H3C
O

OEt

O
OEt
+

OEt

H3O

HO
4-hydroxy-2H-chromen-2-one
4-hydrocumarina

6.- Propiedades fsicas, qumicas y toxicolgicas de reactivos y productos.

EtOH

OEt

HIDRURO DE SODIO.
Ver aqu

O- HIDROXIACETOFENONA.
Ver aqu.
TOLUENO
Ver aqu
4- HIDROXI CUMARINA.
Ver aqu
ACETILSALICILATO DE METILO.
Ver aqu.
SODIO.
Ver aqu.

7.- Fundamento qumico de la tcnica.

Uno de los dos grupos esteres se convierte en un ion enolato, el cual realiza una
sustitucin nucleofilica en el grupo acilo del segundo grupo ster en el otro extremo de la
molcula, por lo que resulta un producto de - ceto ster cclico.7

7 Jaramillo Luz M. Qumica Orgnica Experimental. Santiago de Cali,2002.pp

49-50

8.- Diseo del Experimento.

Sntesis de 4- Oxi- cumarina.8

Acetil Salicilato de metilo.
En un matraz Erlenmeyer de 300 ml sumergido en bao de hielo, se mezclan agitando 20
g de anhdrido actico y 1.5 ml de cido sulfrico. La mezcla se deja reposar a 0-5 C,
durante 45 min., luego se vierte sobre 150 g de hielo picado y se deja reposar hasta que
cristalice, si no, raspe el recipiente con una varilla de vidrio para inducir la cristalizacin.
Filtre el ester, lavelo con agua y squelo. Rendimiento de 24 g (95%).

4- oxi-cumarina.
En un matraz Erlenmeyer de 300 ml, provisto de un agitador, se ponen 20 g de
acetilsalicilato de metilo, los que se calientan a 165C en un bao de aire o aceite, a
continuacin, se aade lentamente (20 min), agitando y evitando que pase la temperatura
de 175, 2.4 g de sodio metlico, (precaucin). Al terminar la adicin se separa un
compuesto caf, inicialmente pastoso, que al final de la reaccin solidifica. Esta pasta se
tritura en un mortero (precaucin), el sodio que no haya reaccionado se destruye con
metanol y el producto se mezcla con 50 ml de agua. La suspensin se filtra y el filtrado se
acidula con acido clorhdrico al 5% y se recristaliza en agua caliente, p.f. 204-206.
Rendimiento 2.4 g (14%). Por recristalizaciones mltiples se eleva el p.f. a 210.

8 Domnguez, X.A. Qumica Orgnica Experimental.

Tabla de clculo.
A

Compuesto.

H2O

D
OH

Na0

PM
Peb.
Pf.
Densidad.
Solubilidad.

194.18
134.136
51-52

No. Moles
Reactivo
Limitante
Relacin Molar
g(tericos.)
Vol. (terico)
%(terico)

0.1029

1
20 g

22.99
881.4
97.8
0.970

162.14
210

Clculos.
26.919
1.0146
-----------261.60
50

0.01480
-------

9.8900
2.4
2.4742

2.4
14%

6.1675x10-

No. Moles

18
100
0
1g

Clculos.
1.6133
0.06099

6.1675x10-3

Reactivo
Limitante
Relacin Molar
g(experimental.
)
Vol.
(experimental)
%
( experimental)
HOJA
DE
SEGURIDAD.

1
1.1976

--------

---------

26.919
29.04

1.0146
1.4023

1g

29
14%
*Ver apartado 6 de propiedades.

Tabla de resultados experimentales de la sntesis de la

4-Hidroxi cumarina.

Tericos
Experimentales

pf

peb

51-52

134.13

ccf

Eluyentes

g
obenido
s
1g

100

Diagrama.
4- HIDROXI CUMARINA.

Se pesan 1.1976 g de
acetilsalicilato de metilo.

Al terminar la Rx., el slido se

tritura y se le adiciona metanol.
Y se mezcla con agua.

Se filtra, y el filtrado se
acidula con HCl al 5% y se
recristaliza.

Se colocan en un matraz, que se

pone a bao de aire o aceite,
lentamente y con agitacin se le va
adicionando, 1.4023 g de sodio

9.- Propiedades espectroscpicas. (IR, RMN). 9

ppm
165.58

Int.

Assign.

556

9 Spectral Database for Organic Compounds SDBS

161.83
153.51
132.58
123.81
123.16
116.29
115.80
91.01

457
469
790
951
877
963
519
1000

2
3
4
5 *
6 *
7
8
9

Cuestionario.

1.- Investigue otras dos rutas sintticas para obtener el producto.

Microscale Preparation of 4-Hydroxycoumarin10
Note: It is very important that all equipment used in this reaction be thoroughly dried in
an oven at 110 oC for 30 minutes just prior to use. Upon removal from the drying oven, it
should be allowed to cool to room temperature in a desiccator.
Weigh and place 85 mg (2.13 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) in a
10-mL roundbottom vial containing a magnetic stirring bar. Now add 3.0 mL of dry toluene.
To the flask attach a Hickman still fitted (at the top) with an air condenser protected (again,
at the top) by a calcium chloride drying tube.
CAUTION: Sodium hydride (NaH) is a flammable solid which reacts violently with
water to produce hydrogen gas. Dispense in the hood. Toluene is distilled and
stored over molecular sieves. Dispense this solvent in the hood as well.
In rapid order, place 133 l (150 mg, 1.1 mmol) of o-hydroxyacetophenone, 3.0 mL of dry
toluene, and 333 l (324 mg, 2.75 mmol) of diethyl carbonate in a stoppered 10-mL
Erlenmeyer flask, using dried syringes to dispense the liquids. Remove the air condenser
from the distilling head and add this solution, with stirring, to the reaction flask as rapidly
as possible using a Pasteur pipet. The resulting solution turns yellow. Immediately reattach
the air condenser.
Place the reassembled apparatus in a sand bath and rapidly raise the temperature of the
bath to about 175 oC.
Collect the ethanol and toluene distillate (1.0 mL in 2 or 3 fractions) in the collar of the
Hickman still, and then remove the apparatus from the heat source. Allow the reaction
solution to cool to room temperature, and then add 3.0 mL of water with stirring.
Transfer the resulting two-phase solution to a 15 mL centrifuge tube using a Pasteur pipet.
Rinse the reaction flask with an additional 2 mL of water and add this to the centrifuge
tube. Separate the toluene layer using a Pasteur filter pipet and transfer it to a second 15mL centrifuge tube. Extract the toluene phase with 3 mL of water, and add the aqueous
extract to the original water phase. This aqueous solution contains the water-soluble
10 McMaster University - Chem3D03

sodium enolate of 4-hydroxycoumarin. Cool the combined aqueous layers in an ice bath
and acidify them by dropwise addition of concentrated HCl using a Pasteur pipet. The solid
product should precipitate from the acidic aqueous phase. Add acid until the yellow color of
the solution disappears (~10 drops). Collect the product by vacuum filtration using a Hirsch
funnel.
Recrystallize the crude 4-hydroxycoumarin from 50% aqueous ethanol using a Craig tube.
Dry the material on a piece of filter paper. Weigh the dried product and calculate the
percent yield.
Traduccion.
Preparacin microescala de 4- hidroxicumarina
Nota : Es muy importante que todo el equipo usado en esta reaccin se sec a fondo en
una estufa a 110 oC durante 30 minutos justo antes de su uso . Tras la retirada de la
estufa de secado, se debe dejar enfriar a temperatura ambiente en un desecador.
Pesar y colocar 85 mg (2,13 mmoles ) de hidruro de sodio ( dispersin al 60% en aceite
mineral ) en un frasco de fondo redondo de 10 ml que contena una barra de agitacin
magntica . Ahora agregue 3.0 ml de tolueno seco. Al matraz adjuntar un Hickman siendo
equipado (en la parte superior) con un condensador de aire protegida (de nuevo, en la
parte superior) por un tubo de secado de cloruro de calcio.
PRECAUCIN: hidruro de sodio (NaH) es un slido inflamable que reacciona
violentamente con el agua para producir gas hidrgeno. Vierta en la campana. El
tolueno se separa por destilacin y se almacen sobre tamices moleculares.
Dispensar este disolvente en la campana as.
Con el fin rpida, lugar 133 L ( 150 mg , 1,1 mmol ) de o- hidroxiacetofenona , 3,0 ml de
tolueno seco , y 333 L ( 324 mg , 2,75 mmol) de carbonato de dietilo en un matraz
Erlenmeyer de 10 ml con tapn , utilizando jeringas secas para dispensar los lquidos.
Retire el condensador de aire de la cabeza de destilacin y aadir esta solucin, con
agitacin, al matraz de reaccin tan rpidamente como sea posible usando una pipeta
Pasteur. La solucin resultante se vuelve amarillo. Vuelva a colocar inmediatamente el
condensador de aire.
Coloque el aparato vuelto a montar en un bao de arena y elevar rpidamente la
temperatura del bao a aproximadamente 175 oC .
Recoger el destilado de etanol y tolueno (1,0 ml en 2 o 3 fracciones) en el cuello de la
Hickman quieto y, a continuacin, retire el aparato de la fuente de calor. Dejar que la
solucin de reaccin se enfre a temperatura ambiente y, a continuacin, aadir 3,0 ml de
agua con agitacin.
Transferir la solucin de dos fases resultante a un tubo de centrfuga de 15 ml usando una
pipeta Pasteur. Enjuagar el matraz de reaccin con 2 ml ms de agua y aadir esto al
tubo de centrfuga. Se separa la capa de tolueno utilizando un filtro de pipeta de Pasteur y

la transfiere a un segundo tubo de centrfuga de 15 ml . Se extrae la fase de tolueno con 3

ml de agua, y aadir el extracto acuoso a la fase de agua original . Esta solucin acuosa
que contiene el enolato de sodio soluble en agua de 4 - hidroxicumarina . Enfriar las
capas acuosas combinadas en un bao de hielo y se acidifica ellos por adicin gota a
gota de HCl concentrado usando una pipeta Pasteur. El producto slido debe precipitar de
la fase acuosa cida. Aadir cido hasta que desaparezca el color amarillo de la solucin
(~ 10 gotas ) . Recoger el producto por filtracin a vaco usando un embudo Hirsch .
Se recristaliza el producto en bruto 4 - hidroxicumarina a partir de etanol acuoso al 50 %
usando un tubo de Craig . Secar el material en un trozo de papel de filtro. Pesar el
producto seco y calcular el porc
entaje de rendimiento.

Mtodo 2.
Preparation of 4-Hydroxycoumarin11

11 Bull. Korean Chem. Soc. 2007, Vol. 28, No. 7. Pp 1203-1204.

Traduccin.
Preparacin de 4- hidroxicumarina.
4-hidroxicumarina 4b (entrada 3, Tabla 2). Una mezcla de 3b (180 mg, 1 mmol) y reactivo
de Eaton (3 ml) se agit a 70 oC durante 1 h y despus se aadi agua a esta mezcla
mientras se agitaba vigorosamente. El precipitado se filtr por succin, se lav con H2O, y
se sec en el aire para dar un slido. Se recristaliz en etanol para dar 122 mg (75%) de
4b, en forma de cristales de color amarillo plido.
Pf 206 C (lit.10b 211-213 oC); 1H RMN (300 MHz,
DMSO-d6) 12,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,537,48 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 5,45 (s, 1H); EIMS m / z (rel
intensidad) 162 (M +, 38), 120 (74), 92 (83), 77 (17), 63 (100),
42 (48).

2.- A que se atribuye el bajo rendimiento de la reaccin?

Se debe a que las reacciones de esteres con Na 0, se forman radicales libres, que al
reaccionar forman productos colaterales que bajan el rendimiento.
3.- Que compuesto forma la 4- hidroxi cumarina en el medio bsico de la reaccin?.
Se forma por la estructura de dos esteres en la estructura, que reaccionan de forma
intramolecular.
4.- Qu actividad farmacolgica se le atribuye a los derivados de la 4-hidroxi cumarina?
La cumarina es un aromatizante, Tienen propiedades vitamnicas, disminuyen la
permeabilidad capilar y aumentan la resistencia de las paredes de capilares (protegen la
fragilidad capilar y actan como tnico venoso).12
Las furanocumarinas son fotosensibilizadoras de la piel, las piranocumarinas tienen
accin
antiespasmdica
y
vasodilatadora
de
coronarias. Algunos tienen propiedades sedantes, como laangelicina,
pueden
tener
propiedades hipnticas, propiedades estrognicas, Accin antiinflamatoria, Accin
antibacteriana, Accin hipotrmica, Accin analgsica, Accin anticoagulante.
Reconocimiento de algunas drogas (mana,solanacaeas midriaticas, castao de indias)13

12 http://www.elergonomista.com/fitoterapia/cumarinas.htm
13 Rejia O. Blen. Estudios Estructural y Dinmico de Sistemas Organizados
Mediante Sondas Fluorescentes. Pp 40.

5.- Indique la frecuencia de absorcin caracterstica del espectro IR para los grupos: ster,
lactona, hidroxilo.
ster . 1730-1750 cm-1
Hidroxilo. 3590-3650 cm-1

6.- Los siguientes compuestos derivan de la 4-hidroxi-cumarina. Investigue su actividad

farmacolgica.

OH

HO

D icumarol.

Dicumarol es un anticoagulante cuyo mecanismo de accin es el antagonismo con

la vitamina K (similar a warfarina). Fue el primer anticoagulante oral aislado. Sin embargo
en la actualidad se usa relativamente poco, debido a su lenta y errtica absorcin y,
donde en muchos casos, ha llegado a generar reacciones adversas gastrointestinales.
Tambin es usado en experimentacin bioqumica como inhibidor de las reductasas.14

14 Remignton. Farmacia. Tomo II. Pp. 1474-1475.

O
CH3

OH

Warfarina.

La warfarina inhibe la sntesis de formas biolgicamente activas de calcio dependientes

de la vitamina K (los factores de coagulacin II, VII, IX y X), as como los factores
reguladores de protena C, protena S y protena Z. Tambin pueden verse afectadas
otras protenas que no participan en la coagulacin de la sangre, como la osteocalcina o
las protenas Gla matriciales.15

CH3
OH

A cenocumarol.

El acenocumarol es un medicamento anticoagulante oral que previene la formacin de

cogulos o trombos en la sangre, actuando sobre la vitamina K. No es capaz de disolver
los cogulos ya formados pero impide que aumenten de tamao.16

15 Remignton. Farmacia. Tomo II. Pp.1475.

CH3
OH

F enprocoumona.
Fenprocumona (medicamento utilizado para evitar cogulos en la sangre).
Es un anticoagulante oral que acta como antagonista de la vitamina K en los sistemas
enzimticos que intervienen en la formacin de los factores de coagulacin II
(protrombina), VII, IX y X. No ejerce efectos sobre los factores de la coagulacin ya
sintetizados.17

Bibliografa

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Domnguez, X.A. Qumica Orgnica Experimental.Limus. Mxico.1982.

Escuela Politecnica Nacional. Utilizacin de radiacin de microondas para la
sntesis de cuatro cumarinas, mediante la condensacin de Knoevenagel. Quito,
Abril, 2013. pp 14-16.
Gaylord, N.G. Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley, NY, 1956,pp. 391
531
Jaramillo Luz M. Qumica Orgnica Experimental. Santiago de Cali,2002.pp 49-5.
Martnez Ignacio. Condensaciones. UNAM. FES Cuautitlan. Marzo 2001. Pp. 7-8.
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http://www.chemistry.mcmaster.ca/~chem3d3/old-labmanual/3d3labs.html.
R.M Acheson.Qumica Heterocclica. .Publicaciones Cultural. 1 edicin. Mxico
1981. pp. 361-363
Rejia O. Blen. Estudios Estructural y Dinmico de Sistemas Organizados
Mediante Sondas Fluorescentes.Edit. USC. Pp 40.

16 Casais P, Luceros AS,. Bleeding risk factors in chronic oral anticoagulation with
acenocoumarol. Am J Hematol .pp 192-196

17 http://drogasycirugias.com/fenprocumona/.

Remignton. Farmacia.20a edicin. Edit. Medica Panamericana. Tomo II. Buenos

Aires,2003. Pp. 1474-1475

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for
Organic
Compounds
SDBS.(sede
WEB).
http://sdbs.riodb.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi
UV.es. Carbaniones en Qumica.(sede Web). http://www.uv.es/~gblay/TEMA3.pdf.
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