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Gentica
Por Francisca Aguilar Gutirrez y Lilian Daz Gmez
INDICE
Introduccin 3
Genoma humano 8
Variacin gentica individual... 20
Epigentica I. 31
Epigentica II 36
Anomalas cromosmicas. 43
Herencia mendeliana I.. 54
Herencia mendeliana II. 61
Herencia mendeliana III 68
Herencia no tradicional I... 72
Herencia no tradicional II. 75
Herencia no tradicional III 79
Herencia multifactorial. 84
Mtodos de anlisis genticos I. 92
Mtodos de anlisis genticos II 96
Gentica del cncer... 99
Gentica de poblaciones I... 117
Gentica de poblaciones II.. 122
Anomalas congnitas I... 127
Anomalas congnitas II. 134
2
Introduccin
Qu es la gentica?
Es el estudio de los genes, de cmo se transmite la informacin (herencia), lo normal y lo
anormal (anomalas) y la variabilidad gentica, las cuales son diferencias innatas que se deben
a la variabilidad de genes y tambin es modulado por el ambiente.
En la naturaleza se puede ver la gentica en s, ya que es importante para comprender los
fenmenos vitales, vale decir, la biologa, la cual est en base a los conceptos genticos. Tambin
la gentica es importante para entender otras disciplinas como la botnica, la evolucin,
biologa celular, fisiologa, entre otras. Y finalmente, la variacin y la herencia biolgica estn
determinadas por la gentica.
La gentica tambin se puede ser en nivel micro, que son las estructuras intracelulares. La
gentica a nivel macro sera el estudio de la evolucin. La informacin gentica est alojada en
el ncleo y en la mitocondria, por lo que tambin hay gentica en el citoplasma en ese nivel. Los
procesos de replicacin, transcripcin y traduccin, entre otros, son determinados por factores
genticos. Tambin hay material gentico externo, como son el material de algunos
microorganismos que tambin puede interactuar.
Qu estudia la gentica?
1) LA VARIACIN: la gran variabilidad es explicada por los factores genticos
2) LA HERENCIA: se heredan rasgos faciales, as como condiciones genticas
3) DESARROLLO NORMAL . Por ejemplo, por qu lo dientes tienen una forma determinada,
por qu los incisivos son incisivos y no estn ubicados en el paladar, por qu los molares
son diferentes a los premolares. Todo esto est determinado genticamente.
4) DESARROLLO ALTERADO . Forma anormal de piezas dentales, ausencia de ellas
Entonces, la gentica desde el punto de vista de la salud puede servir desde distintos ngulos.
Lo importante es que la gentica no slo son enfermedades poco frecuentes, como las
enfermedades monognicas (que afectan a un solo gen) y las enfermedades cromosmicas, si
no que la mayora de las enfermedades tienen algn componente gentico y son las llamadas
enfermedades multifactoriales, y su diferencia con las enfermedades anteriores es que se
pueden prevenir, se pueden modular (por lo cual son de suma importancia para los agentes de
la salud).
SON ENFERMEDADES COMO :
Trastornos monognicos
Es cierto que gran parte de los estudios de la gentica se refiere a enfermedades raras, pero
nadie es capaz de conocer todas las condiciones genticas raras, ya que ellas suman alrededor
4
de 6 mil enfermedades diferentes. Por lo tanto existen catlogos de enfermedades, como por
ejemplo, OMIM que es el catlogo de enfermedades Mendelianas, donde existen alrededor de 4
mil condiciones con el fenotipo reconocido. No es importante saberse las enfermedades raras,
si no que saber buscar la informacin.
Desde el 2012 hasta el 2014, es decir, en 2 aos solamente, el nmero de fenotipos con base
molecular conocida ha aumentado de manera significativa. Cada vez va aumentando el
conocimiento de forma dramtica, por lo tanto para estar actualizado hay que saber cmo
buscar la informacin, ya que todos los das, a cada hora, se actualiza la base de datos.
Glosario
1) FENOTIPO: constituye los rasgos observables de un individuo, tales como la altura, el color
de ojos, y el grupo sanguneo. La contribucin gentica al fenotipo se llama genotipo.
Algunos rasgos son determinados en gran medida por el genotipo, mientras que otros
rasgos estn determinados en gran medida por factores ambientales.
3) CONGNITO: las condiciones congnitas son aquellas presentes desde el nacimiento. Los
defectos en el nacimiento se describen como congnitos. Son causados por una mutacin
gentica, un ambiente desfavorable en el tero, o una combinacin de ambos.
5) ALELO: un alelo es cada una de las dos o ms versiones de un gen. Un individuo hereda
dos alelos para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la
misma posicin dentro de los cromosomas homlogos. Si los dos alelos son idnticos, el
individuo es homocigoto para este gen. En cambio, si los alelos son diferentes, el individuo
es heterocigoto para este gen. Aunque el trmino alelo fue usado originariamente para
describir variaciones entre los genes, ahora tambin se refiere a las variaciones en
secuencias de ADN no codificante (es decir, que no se expresan).
10)
RECESIVO: se refiere a la relacin entre dos versiones de un gen. Los individuos reciben
una versin de un gen, llamada alelo,
de cada padre. Si los alelos son
diferentes, el alelo dominante se
expresa, mientras que el efecto del
otro alelo, denominado recesivo,
queda enmascarado. En el caso de
un trastorno gentico recesivo, un
individuo debe haber heredado las
dos copias del alelo mutado para que la enfermedad est presente.
Genoma Humano
Qu es un gen?
Los genes codifican para ARN, el cual es el que codifica definitivamente para una protena, pero
actualmente se ha visto que muchos ARN no codifican para protenas y el ms conocido es el
ARNr y ARNt, los cuales tienen funcin por s solos.
La diferencia principal entre un gen procarionte y uno eucarionte es que en ste ltimo hay
presencia de intrones, stos son una parte del gen que no codifica ningn aminocido.
UN TPICO GEN TIENE QUE TENER :
d) Secuencias regulatorias que pueden ser la caja TATA, entre otras, las que promueven
a que inicie el proceso de transcripcin
Hay mucha ms informacin de intrones que de
exones en cada gen.
El ADN como tal se tiene que transcribir a un
ARN, que se tiene que traducir a una protena
(el dogma de la biologa molecular), sin
embargo, no siempre se llega a una protena,
sino que se puede tener un ARN que por s solo
tenga una funcin.
Qu es un Genoma?
Imagen de un genoma del ncleo de una clula de una especie, que
es por lo tanto, representativo de toda la especie, ya que en todas
las clulas de todos los individuos de dicha especie poseern
dicho genoma.
UN GENOMA ES TODA LA INFORMACIN GENTICA CONTENIDA EN
UNA CLULA TANTO EN :
Antes de que se secuenciara el genoma humano, se pensaba que tenamos 300 mil genes o 100
mil, pero con el avance del proyecto se dieron cuenta de que pese que hay harta informacin,
las secuencias que realmente codifican para algo conocido son alrededor de 20 mil o 22
mil genes, de las cuales de muchas secuencias no se les conoce la funcin.
No hay una relacin directa entre complejidad del individuo (especie) y el tamao del genoma,
ya que si fuese as el helecho (y las plantas y protistas en general) no tendran un genoma mayor
en tamao que el del humano.
La complejidad, por lo tanto, est dada no en el nmero ni en el tamao sino en cmo los genes
interactan entre ellos. Las redes que se forman entre genes hacen que unos organismos sean
ms complejos o menos complejos.
Lo que predomina en el genoma son secuencias de ADN de virus y bacterias que estn repetidas
muchsimas veces (miles) e insertados en el genoma humano y que no codifican para nada.
Alrededor del 1% del genoma codifica para alguna protena.
Genoma nuclear
3,1 Gb (3 mil millones de
pares de bases) x clula
Histonas y protenas
asociadas al ADN
ADN de estructura lineal
- Diploide
46cromosomas
- Haploide 23
cromosomas
Genoma mitocondria
16,6 Kb x clula
Nmero de genes de
protenas
Nmero de genes de ARN
(no codificantes)
Intrones
21 mil aproximadamente
Alrededor de 6 mil
24
Ms abundantes
1%
Tipo de molcula
Nmero de
molculas/clula
Herencia
3
1 por par cromosmico (slo
existe en el genoma nuclear)
Mendeliana (excepto Y)
4
No hay
Estrictamente materna
1) Es una mnima parte la que codifica para protenas, que es aproximadamente el 1%.
2) El 4% codifica para ARN no codificante o secuencias regulatorias (promotores), que no
tienen
que
ver
necesariamente en la
estructura del gen en
cuanto a intrones y
exones.
3) La gran mayora
(45% del genoma)
son
secuencias
repetitivas llamadas
tramposones y que
generalmente son de
origen
viral
o
bacteriano.
10
Circular
Prcticamente todo codifica para algo
Posee 13 genes + ARNr
1) Copia nica: son aquellos que se encuentran solo una vez, por lo que tienen una
funcin muy especfica.
2) Familias gnicas: son aquellos que se agrupan ya que tienen una similitud en la
secuencia y en la funcin. Como ejemplo se tiene los factores de crecimiento del
11
fibroblasto,
genes
de
la
inmunoglobulina (es una sper
familia), genes de hemoglobina.
Dicho individuo adquiri una ventaja al tener ms de una globina, por ejemplo, si fallaba
una permaneca todava la otra. Luego se supone que los genes de y se separaron
por un evento de translocacin cromosmica quedando as en cromosomas diferentes,
la cual le dio una ventaja al individuo por la que persisti en el tiempo. Por lo que se
puede ver que de un gen nico surgieron variaciones que hicieron que genes muy
similares tuvieran variaciones en la secuencia y ahora estn ubicados en sectores
diferentes. Posteriormente la beta globina sufri cambios que la especializaron
(duplicaciones y mutaciones).
13
c. PSEUDOGENES
Tericamente haba un gen
ancestral nico que se duplic por
eventos al azar, uno de los genes
sigui funcionando, pero el otro
tuvo una desventaja gentica que lo
apag, por lo que ya no es
funcional. En el gen apagado es
probable
que
se
acumulen
mutaciones pero que no lo afecten y
se acente que no es funcional
simplemente, siendo la otra copia la
funcional. Es normal tener en el
genoma secuencias una al lado de la otra, una que sea funcional y la otra no, sta
ltima siendo el pseudogen.
Es comn encontrar genes fsiles (pseudogenes) similares a la copia funcional, pero que
con la evolucin fueron apagados y quedan como vestigios.
En la figura se muestran los genes de la familia de la globina en azul y pseudogenes,
vale decir, genes apagados sin ninguna funcionalidad en verde.
Lo anterior es el tpico ejemplo de pseudogen por la evolucin, que son los llamados
pseudogenes no procesados. Sin embargo, hay secuencias llamadas pseudogenes
procesados y que tienen un origen diferente. Los pseudogenes no procesados no se
duplican de un gen original, sino que ocurre un proceso raro:
1) Un gen se transcribe transformndose en ARNm
2) Al ARNm madura
3) En el ambiente hay una transcriptasa reversa (de algn virus, por ejemplo), la
cual hace que el ARN retroceda a ADN
4) ste ADN tiene la potencialidad de integrarse a un cromosoma y es diferente al
ADN original ya que perdi los intrones, por lo que es idntico a los exones del
gen original. Como no tiene secuencias regulatorias ni intrones se adherir a
cualquier parte del genoma y no tendr regulaciones, por lo que no se podr
transcribir y quedar as como fsil.
Por lo tanto los pseudogenes son similares al gen original pero ya no pueden ejecutar
su funcin ya sea porque:
Adquirieron mutaciones y se inactivaron
Son procesados a travs de una transcriptasa reversa.
14
SNTESIS DE ADN
1) TERC
2) Y ARNA
3) ARNasa
REGULACIN GNICA
1) Regulacin de la transcripcin en general
2) ARN de interferencia, que degradan ARNm para que no se sinteticen
protenas haciendo un control negativo
15
Lo anterior nos demuestra que el ARN tiene muchas ms funciones que la sntesis y
produccin de protenas, si no que tienen funciones tan importantes como regular la
funcin de otros ARN y la inactivacin del cromosoma X de la mujer, por lo que son
sumamente importantes por s solos.
stos ARN estn ubicados en cualquier parte del genoma. Se pueden tener genes que dentro
de ellos, por ejemplo, haya un ARNsn y que sea regulatorio del mismo ARN que se codificar.
Pueden transcribirse en el mismo sentido o en sentido contrario. Indican tambin donde se
tiene que hacer el corte (splicing) y luego ayudan al empalme.
1) ALTAMENTE
REPETITIVAS :
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2) MEDIANAMENTE REPETITIVAS:
a) Repetidos Dispersos: o tramoposones
que estn ubicados en cualquier parte y
corresponden a secuencias virales y de
bacterias que se duplican y se
insertan en cualquier parte del
genoma. No tienen funcin, sino que son
vestigios evolutivos. Estn en muchos
locus.
SINEs
short
interpersed
elementos
LINEs: long interspersed elements
a. SECUENCIAS
ALTAMENTE
REPETITIVAS AGRUPADAS
Como el centrmero, el cual
tiene una secuencia de 171
pares de bases repetidas
cientos de veces, y como es
altamente repetitivo en una
zona hace que se condense
ms de la cuenta formando
una constriccin, por lo que se
17
18
19
1) MUTACIN
EN LA CODIFICACIN DE PROTENAS ,
protena alterada
Cuando hay una mutacin en un exn,
ya que puede cambiar una base
Cuando se pierde una parte de un exn
20
3) MUTACIN
CIS-REGULATORIA ,
puede afectar la
a) SUSTITUCIN: es cuando se
intercambia una base por
otra. Puede tener como
consecuencias en un exn que
cuando
se
transcriba
produzca otro aminocido,
producto del cambio de un
codn.
b) DELECIN:
se pierde un
nucletido, por lo que toda la
lnea de nucletidos se
correr un espacio, ya que
desde la delecin en adelante
ser
una
protena
completamente diferente, ya que cambiarn todos los codones desde ese punto en
adelante
21
a) Susticin:
b) Delecin/insercin:
Existen tambin las mutaciones dinmicas. Hay protenas que de forma normal tienen
secuencias repetitivas de codones, lo que no necesariamente tiene consecuencias. La
consecuencia que podra a ser problemtica es tener demasiadas repeticiones de dichos
codones lo que afecta la funcionalidad de la protena.
22
EJEMPLO DE APLICACIN:
Sustitucin silente, ya que se lee igual
Insercin que dio a lugar a un codn de trmino (sin sentido)
Insercin de Z (frameshift)
Delecin de 2 nucletidos (frameshift)
Insercin que no afecta el marco de lectura
Repeticin
23
Las mutaciones a nivel de intrones son bastante complejas, ya que no son inocentes
muchas veces, si no que causan problemas importantes.
24
Cuando ocurre este tipo de situaciones, en que un individuo porta dos alelos que no
expresan el producto esperado se habla de prdida de funcin completa o escasa por
una parte o la otra. Esto es tpico de las enfermedades autosmicas recesivas, como por
ejemplo, la fibrosis qustica que afecta las clulas epiteliales a nivel pulmonar e intestino
principalmente.
En resumen, para que se pierda la funcin totalmente o casi totalmente tienen que estar
ambos alelos mutados, ya que de esa forma la produccin de la protena encargada de
esa funcin es nula o muy cercana a ello.
25
Las diferencias de pertenecer a un grupo u otro radican en solo un cambio, los que son alelo
cero (Grupo O) no tienen las enzimas para cambiar la estructura primaria de la protena H. Los
pertenecientes al grupo A poseen una enzima que aade a la estructura primaria un grupo de
n-acetilgalactosamina. Los del Grupo B tienen otra variante de la enzima que en vez de agregar
ese grupo aade galactosa. Por lo que los del grupo AB tienen ambas variantes de la enzima y
por lo tanto de los grupos que aaden.
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Variabilidad Gentica
Mucha de la variabilidad gentica es producto de mutaciones que ocurrieron hace mucho
tiempo atrs y que, pese a que somos muy similares unos con otros, igual hay diferencias
producto de stas mutaciones entre 2 individuos. Se ha visto que de todo el genoma humano
que son 3Gb de informacin, 1 en cada 1000 nucletidos (pared de bases) son diferentes entre
individuos.
RFLP :
Microsatlites
Minisatlites
SNP (polimorfismos de un solo nucletido)
RFLP
Primera aproximacin para buscar cambios entre individuos polimrficos. Sirvi arcaicamente
para el reconocimiento de individuos por comparticin de alelos.
PROCEDIMIENTO:
1) Se tiene una parte o regin X de ADN con una variante de inters a analizar de una
2)
3)
4)
5)
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Qu es un marcador gentico?
En definitiva los SNP y los mini y microsatlites son marcadores genticos que nos sirven para
estudiar distintos fenotipos. Para poder realizar un estudio gentico es necesario:
Cules son las aplicaciones en que se utilizan los polimorfismos del ADN?
a) Anlisis de ligamiento y asociacin: buscar enfermedades
b) Filiacin: pateridad
c) Identificacin forense
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d) HIBRIDACIN
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Epigentica I
La epigentica tiene que ver con las modificaciones posteriores a la hebra de ADN, es decir,
son los distintos cambios que tiene la expresion en distintas proteinas y que van a dar
diferencias en la clula o en los organismos.
Un tema que est en boca, son los alimentos y como las modificaciones que tienen los alimentos
transgenicos, o los pesticidas que se utilizan en ellos, pueden tener modificaciones asociadas o
no a malformaciones.
El genoma posee 20 a 25 mil genes, pero tenemos ms de 1 millon de proteinas distintas. Cmo
se puede lograr esto con tan pocos genes? Se debe a modificaciones posteriores a traves de
splicing, vale decir, el procesamiento del ARN que nos da distintos transcriptores, y despus,
las modificaciones post-transcripcionales nos van a dar proteinas distintas.
Ahora el genoma se considera insuficiente, y se tiene que estudiar el proteoma, que es el
conocimiento de como funcionan e interactuan este millon aproximado de proteinas.
Esto sera entre comillas el siguiente paso del entendimiento en el humano.
Ac se tienen las proteinas que hacen una modificacion a traves del ncleo. Estas
modificaciones tienen clulas y tiempos determinados, por lo tanto una clula a lo largo de su
proceso puede sufrir diferencias y en un momento producir ms proteinas, o proteinas
diferentes.
La siguiente imagen ejemplifica las restricciones espaciales: Un mismo gen puede dar
funciones diferentes dependiendo del tejido del que estemos hablando. La ubicacin
incluso en la clula puede ser diferente, y estas etapas pueden ser distintas a la etapa del
desarrollo: por ejemolo hay clulas pluripotenciales que pueden dar origen a muchas celulas
especializadas, que teniendo el mismo ADN y el mismo genoma, van a producir proteinas
distintas.
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Expresin gnica
Si hay un cambio en la expresion genica, no hay que atribuirlo directamente a la secuencia de
ADN y eso es lo ms importante. Todos tenemos la misma secuencia ms o menos en 99%,
incluso con distintos animales compartimos muchos genes. Lo que nos hace humanos en gran
medida son cambios epigeneticos (cambios por sobre el genoma).
Ahora como vimos al principio, tenemos 25 mil genes que no dan abasto para la cantidad de
proteinas que se necesitan, por lo que deben haber otras formas de manipular esta informacin
para producir todas estas proteinas. Las modificaciones epigeneticas son modificaciones que se
dan a un mismo segmento de ADN que dependiendo como sea, puede dar distintas funciones.
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Acetilacin
Fosforilacin (generalmente activantes)
Metilacin
Ubiquitinizacin (generalmente represores).
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Todas estas interacciones son a nivel de nucleo y citoplasma. Por un tema de espacio, no
puede estar todo trabajando al mismo tiempo (maquinaria limitada) as que tienen que
haber lugares apagados y encendidos.
c) ARN Regulatorios
Antes se consideraba que lo que daba protenas serva y lo que no daba, no. Se supona que
los intrones eran ADN chatarra. Ahora se ha descubierto que tienen grandes funciones, y
una de estas es el ARN de interferencia, los que se encargan de la regulacion de segmentos
de ARN para bloquear o modular la expresion de genes. Son secuencias que se interponen
en la maquinaria y no permiten su transcripcin, por ejemplo, como si estuviera estudiando,
y que llegara alguien a molestar para no poder seguir con el proceso.
Hay distintipos tipos dependido de su longitud, largo o corto, y ubicacin, dentro del ncleo
o no.
El procesamiento del ADN, para llegar de 25 mil a 1 millon de protenas, tiene que ver con
estos procesos, en los cuales los ARN de transferencia van a modificar el splicing, su
edicin, y la estabilidad de los ARN mensajeros, si no se necesitan tantos ARN
mensajeros, se pueden producir ARN de interferencia que se van a unir a los ARNm, para
que no se transformen en proteinas, y luego van a ser enviados al proteosoma para ser
degradados.
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Conclusiones
a) La epigentica es una rama de la gentica en evolucin
b) Entendiendo solo el genoma no podiamos explicar la cantitad de proteinas, por lo que
se han visto estos mecanismos epigeneticos que han ayudado a explicarlas
c) Los procesos anteriormente vistos estan sujetos a error a nivel epigenetico,
conservando el ADN.
d) Estamos sujetos a nuestro ambiente, que condiciona cambios y modificaciones.
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Grupo de genes activos que pueden ser activos/inactivos dependiendo el origen del
alelo (de la madre o del padre)
Pueden ser tejido especfico o tiempo (desarrollo) especfico
Por ejemplo, el cromosoma X o Y. Se pensaba que deba haber algo que produzca que esta
diferencia cromosmica que lo regulara para que no hubiera tantas diferencias. Se dedujo que
deba haber alguna forma de regulacin del cromosoma X en la mujer para que se equiparara a
solo un cromosoma del hombre.
Hay regiones que son dependientes de activacin que se activan o solo en el hombre o solo en
la mujer, pero tambin hay regiones par o pseudoautosimicas que se expresan en ambos. No
todo el cromosoma X en la mujer se silencia, pero si gran parte. Por ejemplo, en el Sndrome de
Turner, el hecho de solo tener un cromosoma X, igual produce alteraciones. Los genes de la talla
tambin estn ubicados en esta seccin, y los hombres tienen dos copias de este gen, razn por
la cual son ms altos.
LA UBICACIN ES IMPORTANTE:
37
a poder leer todos los genes de la madre y del padre. Sin embargo posteriormente las clulas
somticas van a seguir su propio patrn, que puede ser el mismo de los padres, o distinto.
En el cromosoma X existen regiones sobretodo codificadas por ARN de interferencia que van a
permitir que se lea uno de los cromosomas X o que se bloquee el otro. Son distintos factores los
que deben funcionar en cadena para que se produzca una inactivacin o activacin en la cadena
del cromosoma X. Por lo tanto alteraciones muy puntuales no van a condicionar grandes
cambios.
El cromosoma X es el
que
tiene
gran
cantidad de genes
asociados
a
imprinting
o
seleccin
pero
tambin hay en otros
cromosomas
(autosmicos), donde
hay regiones que se
leen solo si vienen
del alelo paterno o
solo del materno. Por lo tanto hay enfermedades que se producen solo si es que el error es de
origen materno o solo si el error es de origen paterno.
supresor de tumores, pero cuando falla, se produce sobrelectura, por lo tanto aumenta el
crecimiento celular y hay ms riesgo de cncer.
En el paterno H19 no se transcribe, y se lee IgF2 (Activo). En cambio en el materno H19 si se
transcribe, entonces no se lee IgF2. Si no estuviera H19 en el alelo materno, IgF2 se leera dos
veces (anormal). Lo normal es que solo el alelo paterno exprese IgF2, y que H19 silencie IgF2
en el alelo materno. CTCF: Secuencias de citosina que producen regulacin.
Dependiendo del alelo que se altere, vamos a tener enfermedades totalmente distintas:
Beckwith Wiedemann
Doble IgF2
Silver Russell
40
41
Conclusiones
a) Existe inactivacin del cromosoma X
b) Diversos genes tienen expresin diferencial dependiendo el alelo de origen
c) Alteraciones en genes sometidos a imprinting dan enfermedades diversas
42
Anomalas Cromosmicas
Concepto de Ploida (n): nmero de conjuntos (set) de cromosomas en una clula u organismo
Poliploidias
Todo el set (el n) est alterado en nmero. Generalmente se considran mltiplos de 23. La ms
comn en humanos es la triploida, cuando el nmero total de cromosomas es 69 (triple de lo
normal).
Aneuploidias
Alteracion de un nmero de uno o ms cromosomas, o sea, hay ms cromosomas de lo normal,
pero no en conjunto con todo el set correspondiente, por lo que el nmero de cromosomas no
ser mltiplo de 23. Se producen por una no disyuncin en meiosis II mayoritariamente en
el proceso meitico. Generalmente ocurre por la no recombinacin de los cromosomas
homlogos. En la prctica clnica vamos a ver muy pocas aneuploidias (por ejemplo, el Down).
43
45
En el sndrome del sper hombre (47, XYY) la no disyuncin ocurre en la meiosis II paterna.
Mosaicismo
El mosaicismo se refiere a una condicin en donde un individuo tiene dos o ms
poblaciones de clulas que difieren en su composicin gentica. Esta situacin puede
afectar a cualquier tipo de clula, incluyendo las clulas sanguneas, gametos (ovarios y
espermatozoides), y la piel. Lo tpico es clulas normales ms clulas trismicas, o clulas
normales ms clulas monosmicas.
Quimerismo
Clulas con orgenes distintos, menos frecuente en el ser humano. Es un trastorno gentico en
el cual dos cigotos, tras la fecundacin, se combinan formando uno solo que se desarrolla
normalmente. El ser vivo resultante posee entonces dos tipos de clulas diferentes, cada una
con distinta constitucin gentica. Generalmente no dan mucha clnica, a menos que den cncer.
En investigacin se usan mucho las quimeras.
Condicin
Triploidia
Tetraploidia
Trisoma 21
Trisoma 13
Sndrome de Klinefelter
Monosoma X
Monosoma 21 en mosaico
Anomalas estructurales
Balanceadas
Inversiones
Est toda la informacin, pero desordenada. Cuando hay dos fracturas, estas se reparan,
pero el segmento entre ellas se puede invertir. Una inversin puede afectar el fenotipo o
no, y esto depender de dnde ocurrieron las fracturas. Cuando hay que recombinar, se
formar un loop para aparear los cromosomas homlogos. En la recombinacin, va a haber
47
un cromosoma con dos centrmeros y otro sin centrmeros, por lo que las anomalas se
producirn en la descendencia.
Inversin de locus B y C donde se
cambia el orden, pero se mantiene
dentro del mismo brazo del
cromosoma, es decir, no involucra al
centrmero.
En el bandeo G los cromosomas se
tien. Las bandas tienen distintos
tonos
en
relacin
a
su
condensacin. Las bandas ms
claras son eucromatina. Las ms
oscuras son heterocromatina, ADN
condensado que no transcribe tanta
informacin.
El orden de las bandas tambin est
establecido, por ejemplo si viramos
que en el cromosoma 10 hubieran
dos fases blancas consecutivas en
vez de las negras, habra una
mutacin.
Los
citogenetistas
comparan los cromosomas buenos
con los con fallas para detectar
errores.
a) INVERSIN PARACNTRICA : no
involucra el centrmero. Se produce una inversin en un brazo
48
49
Translocacin Robertsoniana
Son fusiones cromosmicas
que ocurren en cromosomas
acrocentricos, vale decir, 13, 14,
15, 21 y 22. O sea, variaciones
en el nmero de cromosomas
acrocntricos, aquellos que
tienen el centrmero ms
cercano a un extremo, similar a
un brazo corto muy pequeo).
Estos brazos tan pequeos,
tienen
segmentos
repetidos que
son
ms
propensos
a
cortarse
y
pegarse a otros cromosomas de grupos similares (brazo p pequeo)
Estas translocaciones son responsables de alrededor del 5% de los
casos de sndrome de Down. Se desarrollan por el reordenamiento del
material cromosmico: existen 3 cromosomas 21, pero uno de ellos est
adherido a otro cromosoma, en lugar de estar separado
Si una persona tiene una translocacin robertsoniana 21, esa persona va
a tener hijos Down. Solo la trisoma 21 por translocacin robertsoniana es
viable. La monosoma 21 es inviable
Desbalanceadas
Deleciones
Es cuando se repara una
fractura, perdiendo un
fragmento. Pueden ser
intersticiales, en donde se
pierde un segmento dentro
del
cromosoma,
o
terminales, cuando se pierde algn segmento de los extremos .
a) SNDROME
50
Microdeleciones
Prdida de segmentos cromosmicos no visibles en el cariograma normal. En el
cariograma podemos ver de 3 a 5 megabases. Hay secciones en los cromosomas donde se
producen las microdeleciones, y se pierden una serie de genes involucrados.
b) SNDROME
Duplicaciones
Repeticin de algn segmento. Es
ms grave perder un pedazo de
informacin en una delecin, que
tener repetido uno en una
duplicacin.
Isocromosomas
Algn segmento o brazos cortos/largos se duplican. Si en el
momento que las cromtidas hermanas se separan, el
centrmero en vez de cortarse longitudinalmente, se
cortara transversalmente, tendramos un cromosoma
con dos brazos iguales. Esto puede suceder durante anafase
de la mitosis, o en meiosis II. Se pierde informacin
51
Cromosoma en anillo
En la reparacin a fracturas, el
cromosoma sufre una delecin de un
segmento, y luego este segmento se
repara uniendo los dos extremos libres
entre s, quedando como anillo
Cromosoma marcador
Es cuando tenemos un segmento de un cromosoma que no nos corresponde a ninguno de
los otros. Mientras ms grande sea, ms complicaciones vamos a tener.
Se piensa que ms o menos 5-25% del genoma humano de referencia contiene CNV
52
Cada uno tiene ~1.500 CNV comunes (heredados), con tamao promedio de ~20kb (30
Mb de CNV/persona; 12% del genoma humano) (Redon et al. 2006)
El desafo es la interpretacin de los hallazgos
Con un microarray se puede ver desde 1 mb hasta 20 pares de bases (mucho ms especfico)
Secuenciacion exonica
En vez de analizar todo el genoma humano, se analiza solo lo que genera protenas, o sea, los
exones. Es una tcnica muy cara (4000 dlares). Se usa cuando un paciente tiene muchos
sntomas que no concuerdan con ninguna enfermedad en especfico.
53
Herencia Mendeliana I
Nomenclatura
1) Nmero de cromosomas: 45, 46, 47
2) Sexo cromosmico: X, XX, XY, XXX, XXY
3) Presencia de aberraciones:
+: adicin/trisoma
: prdida/monosoma
EJEMPLOS:
54
Por otro lado estaba considerado lo que an a veces se cree sobre la herencia mezclada, donde
los ancestros de muchas generaciones atrs influyen de una u otra manera en la descendencia
que se puede ver, pero sin ninguna idea clara de cmo se transmitan o que rasgos eran ms
fuertes que otros, entre otras cosas.
En el preformismo se crea que la esencia o los humores femeninos y masculinos son los que
determinaban los rasgos del nuevo ser.
Gregor Mendel
Sacerdote que se dedic a la botnica y se dio cuenta de que haba formas de seleccionar ciertas
variaciones y que poda dar descendencia de una u otra forma buscando caractersticas
especficas.
1)
2)
3)
4)
Primero vio que teniendo slo teniendo lneas puras de semillas lisas y semillas rugosas, la
primera generacin resultaba slo en semillas lisas. La primera observacin que hizo al ver
stos resultados es que algo estaba pasando para que el carcter rugoso desapareciera.
Semilla rugosa
a
Aa
Aa
Aa
Aa
G2
Semilla lisa
Semilla lisa
G1
Semilla lisa
A
AA
Aa
Aa
aa
Reaparece
el
rasgo
verde
Juntando las semillas de la generacin (o filial) 1 entre s, vio que luego en la generacin 3 volva
a aparecer el carcter rugoso en una proporcin de 3:1. Por lo que concluy que:
1) Haba un rasgo que era ms fuerte que el otro y que se transmita de generacin en
generacin (en ese momento no estaba l concepto de dominante)
2) El rasgo no dominante poda reaparecer al combinar a los hijos
Cuando experiment con el color de las habichuelas vio que suceda lo mismo, aparecan slo
amarillas en la segunda generacin (rasgo dominante), pero ya en la tercera generacin
reapareca el rasgo de color verde (rasgo recesivo) en una proporcin de 3:1.
55
Color verde
a
Aa
Aa
Aa
Aa
G2
Color
amarilla
Color
amarilla
G1
Color amarilla
A
AA
Aa
Aa
aa
Luego fue combinando las caractersticas para ver variaciones entre stas. Para slo un rasgo,
si tenemos un padre que es dominante para 2 alelos con otro recesivo con ambos alelos iguales,
toda la generacin resultante sern heterocigotos con la caracterstica fenotpica dominante. Y
si esos heterocigotos se cruzan entre s, reaparecer el rasgo recesivo en una proporcin de 3:1.
Retrocruzamiento
Cuando se mezcla el heterocigoto (Aa) con el recesivo (aa) se tiene una proporcin 1:1,
cumplindose el principio de segregacin equitativa.
Semilla lisa
G1
Semilla rugosa
a
Aa
Aa
Semillas lisas
aa
aa
Semillas rugosas
Dihibridismo
Cuando se mezclan 2 caractersticas, en este caso
amarilla y lisa (dominante) con verde y rugosa
(recesiva), toda la primera generacin ser como el
dominante, lisa y amarilla, pero en el siguiente
cruzamiento habr una nueva caracterstica en una
proporcin 9:3:3:1.
Esto
9 amarilla y lisa
3 amarilla y rugosa
3 verde y lisa
1 verde y rugosa
se
denomina
como
EL
PRINCIPIO
DISTRIBUCIN INDEPENDIENTE.
56
DE
G1
Ry
ry
rY
RY
RRYY
(amarilla/lisa)
RRYy
(amarilla/lisa)
RrYy
(amarilla/lisa)
RrYY
(amarilla/lisa)
Ry
RRYy
(amarilla/lisa)
RRyy
(amarilla/rugosa)
Rryy
(amarilla/rugosa)
RrYy
(amarilla/lisa)
ry
RrYy
(amarilla/lisa)
Rryy
(amarilla/rugosa)
rryy
(verde/rugosa)
rrYy
(verde/lisa)
rY
RrYY
(amarilla/lisa)
RrYy
(amarilla/lisa)
rrYy
(verde/lisa)
rrYY
(verde/lisa)
6)
7)
8)
Un alelo es cada una de las dos o ms versiones de un gen. Un individuo hereda dos alelos para cada gen,
uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la misma posicin dentro de los
cromosomas homlogos. Si los dos alelos son idnticos, el individuo es homocigoto para este gen. En
cambio, si los alelos son diferentes, el individuo es heterocigoto para este gen. Aunque el trmino alelo
fue usado originariamente para describir variaciones entre los genes, ahora tambin se refiere a las
variaciones en secuencias de ADN no codificante (es decir, que no se expresan).
Excepciones
Hay ciertas normas que se deben cumplir para que las leyes anteriormente descritas se
cumplan:
57
1) Cada gameto porta uno de cada par de factores, es decir que, si un gameto por algn
2)
3)
4)
5)
Morgan
Vio que las moscas tenan diferencias en el color de ojos, pero que tenan relacin con el sexo
de la abeja, ya que ambos podan tener los ojos de color rojo pero solo los machos podan
tenerlos blancos. Esto fue la primera hiptesis de permiti pensar de que los cromosomas
sexuales tambin portaban genes.
Dominancia incompleta
Codominancia
Alelos mltiples
Alelos letales
Codominancia
Habla cuando la presencia de ambos alelos se expresan y dan caractersticas intermedias.
Por ejemplo, los ptalos de las flores tienen 2 opciones roja o blanca, la herencia de una flor roja
ser siempre roja (R1R1), la de una blanca ser siempre
blanca (R2R2), pero la herencia de una flor roja y una blanca
ser una flor rosa (R1R2). Ambos tienen el mismo poder
para expresar su caracterstica.
Aqu se tiene una proporcin
al cruzar la F2 de 1:2:1.
En trminos de la clase siempre se hablar de codominancia
y dominancia incompleta como lo mismo
Los glbulos rojos tambin expresan codominancia en los
que son los grupos sanguneos. Existe una enfermedad
llamada anemia falciforme. Las combinaciones de los alelos
de la hemoglobina pueden ser:
58
Alelos letales
Hay caractersticas que se han dado a travs de la generacin que produce que esta proporcin
se vea alterada y es porque alguno de estos alelos al estar en forma homocigota es letal.
Un ejemplo es la acondroplasia, donde AA es normal, Aa es un individuo acondroplsico y aa
es letal, ya que no tiene ninguna copia de los factores de crecimiento necesarios para
desarrollarse (muerte por displasia sea).
Acondropls
ico
Acondroplsico
A
AA
Aa
Aa
aa
Letal
Conclusiones
1) La virtud de Mendel fue descubrir que haban rasgos que se transmitan a la
descendencia en una proporcin conocida. A pesar de que hay excepciones a las leyes
mendelianas, la mayora de los rasgos se heredan de forma:
Separada
No influyen entre ellos
En una proporcin definida que permite inferir como sera la
descendencia (correcta interpretacin). Esto permite dar un asesoramiento
adecuado sobre posibles enfermedades que pueden heredar los hijos de
una pareja, por ejemplo.
2) Morgan logro dilucidar excepciones a las leyes de Mendel por lo que contribuy al
entendimiento de los fenotipos ligados al sexo.
4) Otros cambios en el fenotipo son cuando los genes, al no ser entidades aisladas,
interactan con el ambiente y otros genes.
5) Cada par de alelos pueden interactuar entre s o con alelos de otros genes. Estas
interacciones generan modificaciones en la expresin de los fenotipos.
60
Herencia Mendeliana II
Cules son los smbolos estandarizados para estudiar genealogas?
61
Autosmico
AD
AR
Ligado a X
XD
XR
Pero no hay forma de saber a ciencia cierta solo con esos datos de cul de las dos opciones es la
correcta.
Otro caso en donde ambos padres son sanos pero tienen dos hijos,
un hombre y una mujer (sexo distinto) afectados. Ya que esta
enfermedad tiene una razn de 3:1 y ambos padres son sanos, es
muy probable que sea una enfermedad recesiva, ya que el que
sea de distinto sexo descarta que sea una enfermedad recesiva
ligada a X.
Los CONSANGUNEOS tienen ms riesgos de enfermedades recesivas
debido a que los genes y sus alelos estn agrupados en locus muy
cercanos y que los rasgos son similares debido a pertenecer al
mismo grupo familiar. Cuando son comunidades muy aisladas
tambin pasa algo similar ya que todos provienen prcticamente del
mismo progenitor. Es ms probable que en ambos casos se porten
los mismos genes y, por lo tanto, se tengan hijos con enfermedad
Para que los hijos porten la enfermedad por este medio ambos padres
si o si tienen que ser portadores sanos. Por lo que se habla en general que el riesgo de padecer
una enfermedad de este tipo 25%.
CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA
3)
4)
5)
6)
7)
8)
XA
Xa
64
Xa
Xa
XA
Xa
XA
XA Xa XA Xa
Xa
XA Xa Xa Xa
Xa Y
XA Y
Xa Y
Xa Y
Riesgo de recurrencia
Atributo
Riesgo de recurrencia para
mujer heterocigota x hombre
sano
Riesgo de recurrencia para
hombre afectado x mujer normal
Patrn de herencia
Ligado a X Dominante
50% hijos afectados
50% mujeres afectadas
0% hijos afectados
100% hijas afectadas
Vertical, el fenotipo de la
enfermedad se ve generacin
tras generacin
Ligado a X recesivo
50% hijos afectados
50% mujeres portadoras
0% hijos afectados
100% mujeres portadoras
Se pueden ver saltos en las
generaciones, la transmisin
est representada a travs de
las mujeres portadoras
2:1 (mujeres: hombres)
Mucha mayor prevalencia en
A menos que la enfermedad hombres afectados; mujeres
sea letal en hombres
homocigotas afectadas son
raras
65
Otros
La transmisin de hombre a
hombre no existe.
La expresin es menos severa
en mujeres heterocigotas que
en hombres afectados
La transmisin de hombre a
hombre no existe.
Pueden
verse
mujeres
heterocigotas manifestadas
1) SRY, el cual es el gen que determina el sexo. Si est presente SRY el individuo es hombre
2) AZF, relacionado con la capacidad de producir espermatozoides (maduracin
espermtica) del individuo
Mutaciones en estos genes producen disminucin de la fertilidad. Por lo que deleciones o
mutaciones generales en SRY o AZF producen problemas con la fertilidad y es progresivo de
generacin en generacin.
Ejemplos:
EJEMPLO 1:
Si fuera ligado a X recesiva slo se tendran hombres afectados y mujeres portadoras, por lo que
es autosmica dominante: se transmite de generacin en generacin y es indiferente del sexo.
No se puede descartar tampoco una enfermedad ligada al X dominante
66
EJEMPLO 2:
Son todos individuos sanos excepto una pareja que tuvo 3 hijos afectados (2 hombres y una
mujer), por lo que es una enfermedad autosmica recesiva: hombres y mujeres estn
afectados con padres sanos.
EJEMPLO 3:
Enfermedad recesiva ligada al X:
Conclusiones
1) Las enfermedades pueden heredarse de manera distinta
2) El pedigree o familiograma permite una observacin descriptiva y da seales sobre qu
tipo de herencia se puede tratar
3) Determinar el modo de herencia permite otorgar el riesgo de recurre
67
2) Mosaicismo general:
2) Herencia ligada a X:
Estas excepciones son producto de la inactivacin del X que tiende a ser al azar, por lo que
mantiene algunos activos y otros inactivos (metilados).
La displasia ectodrmica es ligada a X, donde los hombres son afectados y las mujeres
portadoras.
HAY DIVERSOS FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FENOTIPO (CONDICIONANTES):
Ambiente
Metaboloma: metabolitos
68
Penetrancia incompleta
Aqu el tipo de herencia es autosmica dominante,
pero hay un hombre que a pesar de haber sido
afectado si o si, no lo est, por lo que hubo algo que
escapa de la ley de Mendel denominado penetrancia
incompleta.
Penetrancia incompleta significa un rasgo que frente
a un umbral se expresa la enfermedad. El umbral es
variable dependiendo de la enfermedad. Si una mutacin produce
que una protena funcione, por ejemplo, menos del 50% va a ser
afectado, y ms de este rango es sano.
Individuo
que
debi haber sido
afectado
pero
que no lo fue
Modificadores de genes
Enzimas de reparacin
Hormonas
Pleiotropa
Solo un gen tiene mltiples vas o mltiples
expresiones dependiendo de la clula, vale
decir, un mismo gen da funciones distintas.
Una posible enfermedad que afecte a este gen
tendr manifestaciones a distintos niveles de
aparatos o sistemas.
69
Expresividad variable
Hay factores, adems de los genes, que influencian en que se pueda observar la clnica. Aqu no
corre la ley del todo o nada, sino que hay un fenotipo variable, el grado de severidad de la
enfermedad es distinto. Hay un espectro de severidad.
Penetrancia incompleta
vs.
70
Expresividad variable
Conclusiones
1) Distintos factores influyan en la expresin fenotpica
2) Los antecedentes obtenido a travs de la historia familiar permiten entender la forma de
herencia
3) Frente a la presencia de una herencia de penetrancia incompleta o expresin variable es
importante ser claro y brindar una asesora gentica
71
Herencia no Tradicional I
Mitocondria
La mitocondria tambin cuenta con su ADN propio para cumplir algunas de las funciones, pero
hay mucho ADN mitocondrial que est dentro del ncleo, por lo tanto, no todas las
enfermedades mitocondriales se producen por defectos en el ADN de la mitocondria (en la
prueba se especificar cuando se trate de una enfermedad mitocondrial asociada al ADN de la
mitocondria).
La mitocondria se divide por mitosis y participa en el mecanismo de energa celular. La
clnica de enfermedades mitocondriales tiene relacin con esta funcin, por lo tanto, rganos
de los sentidos, cerebro y corazn, van a ser los primeros afectados dado su alto consumo
energtico.
ADN mitocondrial
El ADN mitocondrial es pequeo por lo que no tiene toda la informacin para crear una
mitocondria (necesita de los genes nucleares)
Tiene 37 genes
Codifica para 13 protenas
2 ARNt y 2 ARNr
Interacciona con genes nucleares, que protegen a las mitocondrias
La tasa de mutacion es 10 veces superior al ADN nuclear, por el estrs oxidativo y
porque posee menos mecanismos de reparacin que el ADN nuclear.
72
Heteroplasmia
Es tener distintos grupos celulares dentro de una
misma clula. En este caso se tiene mitocondrias
afectadas y mitocondrias sanas. Puede variar luego
de divisiones celulares repetidas. Se limitan con
frecuencia a un tejido.
73
a) PENETRANCIA REDUCIDA : pueden haber personas con alguna mutacin, que sean sanas
en algn momento determinado.
Conclusiones
1)
2)
3)
4)
74
Herencia no Tradicional II
Postulados mendelianos
75
Disoma uniparental
En la disoma uniparental, puede que ambas copias de un cromosoma, alelo o regin
provengan del mismo progenitor, por lo tanto en algun momento determinado, no vamos a
tener una copia del otro progenitor, y esto va a producir problemas si estaba sometido a
genes de imprinting. Por ejemplo, si es que se hubieran requerido copias de la madre, y solo
existen del padre, hay problemas.
Puede que se duplique la seccin o cromosoma de un progenitor enfermo, y el hijo, a pesar de
que uno de los padres es completamente sano, puede heredar la enfermedad. As el hijo podra
presentar una enfermedad de carcter recesivo sin que el otro progenitor portara la
enfermedad.
Rescate cromosmico
Frente a la trisomia, muchas veces la clula trata de eliminar uno de estos cromosomas, como
mecanismo de supervivencia. Por lo tanto, se ha visto que muchas trisomias, como en el
sndrome de Down, a veces tienen cromosomas
normales.
Si en este rescate, desaparece alguno de los
cromosomas dobles, no hay problema. Pero si
desaparece justo el que vena del progenitor
que entreg un solo cromosoma, se va a dar una
disoma uniparental (isodisoma)
Si no hay genes sometidos a imprinting en el
cromosoma de la disoma, o si este no esta mutado
para enfermedades recesivas, el nio va a ser
sano.
76
Mutacin del centro de imprinting paterno Mutacin del centro de imprinting materno
(<2%), por lo que se transcribe el gen en (8%), por lo que no se transcribe el gen.
ambos alelos.
77
Conclusiones
1) Los trastornos de centros de imprinting regulan caractersticas segn el origen del alelo
2) La disomia uniparental explica casos de falla a las leyes de mendel
3) PW/AS es un ejemplo clnico de ambos modos de herencia
78
Ligamiento gnico
Mendel dice: Los miembros de cada par de factores se combinan al azar (principio de
distribucin independiente)
Esto se vera alterado en los principios de ligamiento (estos seran una excepcin a la
ley de Mendel)
El ligamiento gnico es la distribucin no al azar de caractersticas o alelos y tiene relacin
con su ubicacin en el cromosoma. Rasgos o alelos muy cercanos, en vez de distribuirse
arbitrariamente, van a segregarse o transmitirse juntos, en los cromosomas homlogos. Esto
quiere decir que en algunos casos no se cumpla la ley de Mendel de la segregacin universal.
La distancia entre
centimorgan
dos
loci
es
un
1 cM = 1 Mb y 1 cM es 1% de recombinacin
Se ha visto que, por reglas generales, 1 cM es 1 mB: 1 millon de bases es una distancia pequea
en el ADN, donde s se ubican dos genes, lo ms probable es que segreguen juntos
Excepciones
a) MEIOSIS MATERNA > PATERNA: la meiosis materna al tener mayor cantidad de genes, la
distancia de 1 cM puede poseer una tasa mayor de recombinacin que la paterna.
b) CERCA
Desequilibrio de ligamiento
Es una expresin clnica que se explica en el
ligamiento. Aqu, fallan los mecanismos de hiptesis
de Mendel, por lo que las proporciones se alteran, y
es producto de que ms de una caracterstica est
muy cercana con otra. Genes muy cercanos
pueden transmitirse juntos.
EJEMPLO: SNDROME UA-RTULA (NAIL-PATELLA)
Autosmica dominante (se transmite de generacin a
generacin, pero la clnica era diversa).
Si en una delecin se pierden los genes A y B, vamos
a tener prdida de dos rasgos. Digamos que A
codificaba para crecimiento de ua, y B para rodilla.
Si hubiera una mutacin en el gen A, fallara ua, y
si fuera en el gen B, fallara rodilla. Pero en una familia se vio que haban miembros que tenan
defectos solo en uas, solo en rodillas, o en las uas y rodillas. Se pens por lo tanto que estos
genes podran estar cercanos, y el hecho de perderlos o heredarlos podra ir juntos.
80
Fenmeno de anticipacin
Mendel dice: Las mutaciones se heredan de
manera estable generacin a generacin
Este postulado se ve alterado, ya que el
fenmeno de anticipacin se refiere a que el
fenotipo es ms severo a medida que avanza
la generacin. La presentacin clnica de la
enfermedad o del rasgo, es previo a la de los
padres.
En la imagen se puede ver la severidad de la enfermedad, la cual est representada por el grado
de saturacin del color rojo, la cual aumenta por cada generacin. Un ejemplo es la distrofia
miotnica tipo 1 (DM1).
Expansin de trinucletidos
La expansin de trinucleotidos
explica el fenmeno de anticipacin.
Para esta secuencia hay un nmero
establecido de repeticiones, pero en
la otra hubo una expansin.
81
Maquinaria de lectura
La maquinaria que tiene que leer la
frecuencia, est preparada para leer
un largo establecido y producir una protena. Cuando el largo es mayor al establecido, la
maquinaria va a avanzar igual pero no siempre va a terminar, porque est preparada para leer
hasta cierto punto, por lo tanto se van a producir menos protenas.
Tambin la maquinaria podra leer todo, pero las protenas generadas despus del punto
establecido para leer, van a estar mal plegadas.
82
Conclusiones
1) Existen casos donde los loci no se segregan independientemente.
2) Estudios de ligamiento permiten entender enfermedades mendelianas y su ubicacin
cromosmica. Dado que si tenemos un rasgo y sabemos su ubicacin, y este segrega junto
con una enfermedad, suponemos que el gen de la enfermedad est cercano a este, y ser
ms fcil encontrarlo.
3) En las enfermedades por expansin de trinucletidos, pueden verse afectados con mayor
severidad y precozmente los descendientes Anticipacin. No todas las enfermedades de
trinucleotidos van a tener anticipacin, pero si puede haber mayor o menor severidad
dependiendo de cuntos trinucleotidos se hayan expandido.
83
Herencia Multifactorial
Cul es la contribucin de la gentica a las enfermedades comunes?
Un genotipo es lo que se tiene de base, pero este genotipo puede interactuar con distintos
ambientes y modificar lo que se muestra, vale decir, el fenotipo.
La
herencia
de
las
enfermedades
mendelianas son de solo un gen afectado,
como en la acondroplasia.
La herencia polignica son distintos genes
que
reaccionan
con
un
ambiente
determinado y darn caractersticas
diferentes.
Entre medio de las 2 mencionadas
anteriormente, se tienen enfermedades con
penetrancia reducida y enfermedades
multifactoriales con locus acortado como
las oligognicas. Las enfermedades oligognicas son aquellas en que son pocos genes los que
interactan. Y finalmente se tienen muchos genes con muchos ambientes distintos y muchas
formas de expresin. No se tiene blanco y negro, si no que es un continuo, donde se tienen
ambas fuerzas, la gentica y el ambiente interactuando.
Hay enfermedades propiamente ambientales, es decir, que la carga ambiental determinar la
enfermedad, como:
Tuberculosis
Escorbuto
Deficiencia de vitamina C
Hay otras enfermedades propiamente genticas, vale decir, que la carga gentica determinar
la enfermedad, como:
Hemofilia
Osteognesis imperfecta
Fenilcetonuria
Galactosemia
Corea de Huntington
Distrofia muscular de Duchenne
Sndrome de Down
Acondroplasia
Y hay otras enfermedades que se provocan por ambas cargas, genticas y ambientales, ya que
los genes otorgan la predisposicin y el ambiente gatilla la enfermedad, por lo que si es
que se tienen los genes pero los factores ambientales no son los adecuados no se desarrollar
la enfermedad y si es que se tiene el ambiente adecuado pero no los genes determinados
84
1) Enfermedades
monognicas: son trastornos de un gen especfico, como la acondroplasia, pero que
tambin tienen influencia del ambiente y de otros genes que pueden modificar el
fenotipo.
1) Monognicas: uno o dos alelos de un mismo gen causan el fenotipo. Ejemplos de este
tipo de herencia autosmica.
2) Oligognicas: son alelos de un pequeo nmero de loci. El efecto puede ser: aditivo o
multiplicativo y causal o modificador. Dentro de este tipo estn las dignicas, trignicas,
y as sucesivamente.
85
Predisposicin
Modulacin de la edad de inicio
Modulacin de severidad
86
En qu
polignica?
consiste
la
herencia
En qu consiste la
multifactorial o compleja?
herencia
Pero a veces hay ambientes que interactan con stas protenas dando un fenotipo distinto,
vale decir, que se da un fenotipo o una enfermedad a travs de un ambiente especfico. Lo
anterior tiene el nombre de multifactorial compleja, ya que tiene un componente de
causa/efecto mutacin/enfermedad.
En la primera imagen se ve un esquema donde todos los genes intervien de la misma manera, y
todas las protenas dan la misma expresin fenotpica. Pero es ms cercano a la realidad que un
fenotipo (rasgo o enfermedad) sea producto de genes involucrados que influyen de manera
distinta, genes que modifican a otros genes, ambientes que interactan con los genes, entre
otros factores, por lo que el fenotipo ser distinto entre un individuo y otro independiente de
si tienen la misma gentica.
La predisposicin gentica no basta para producir la enfermedad, si no que se requiere factores
ambientales especficos para que se pueda desarrollar.
CARACTERSTICAS DE LA ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL:
Norma de reaccin
Hay espectro de fenotipos posibles para un
determinado genotipo (diferentes trasfondos
genticos y/o ambientales). La cantidad de
eventos ambientales (estilo de vida) llevarn a
un individuo de estar sano a estar enfermo. Por
lo dicho anteriormente ocurre el efecto
umbral, el cual cuando se cruza, se pasa de
estar enfermo a estar sano.
Para un genotipo dado, en cada ambiente
aparecer un fenotipo determinado. Tambin
puede ocurrir que ante un genotipo dado, si no se dan las condiciones ambientales necesarias,
el individuo solo tendr una predisposicin pero ser sano.
Un ejemplo podran ser las plantas, las cuales en altura tienen menos nutrientes y acceso a
menos agua, pero a menor altura su acceso al agua es mejor por lo que pueden tener un mejor
crecimiento.
2) DISCONTNUA: son rasgos discretos o cualitativos, por lo que son mucho ms difciles de
medir ya que son rasgos observables. Hay 2 tipos:
a. Carcter se muestra en 2 o ms formas distintas perfectamente separables, o
sea que se tiene el carcter A o B o C. Un ejemplo tpico son los grupos
sanguneos.
b. Presente o ausente. Por ejemplo, la fisura labial.
Tambin se puede incluir el concepto de umbral en la fisura labiopalatina, es decir, hay una
carga gentica que favorecer la formacin de una fisura, pero no todos los que tienen los genes
desarrollaran una fisura ya que es necesario un ambiente que producto especficamente la
enfermedad.
Con respecto a los grupos sanguneos al ambiente no se ve involucrado, ya que la carga gentica
determina si se es A, B, AB u O.
88
enfermedad, es decir, que frente a una misma enfermedad multifactorial que requiere muchos
genes es distinta la manifestacin y lo requerido para ella entre hombres y mujeres.
Por ejemplo, en una estenosis pilrica hay ms afectados hombres que mujeres, pero en la
displasia de caderas hay muchas ms mujeres afectadas que hombres afectados. En la displasia
de caderas la mujer necesita menos factores ambientales para producir la enfermedad. Todo lo
anterior quiere decir que el umbral es distinto dependiendo del gnero, lo que obviamente
no sigue las leyes de Mendel de distribucin por las dependencias del gnero.
Por conclusin se tiene que, por ejemplo, si una enfermedad afecta ms a hombres, stos poseen
ms genes que predisponen a la enfermedad y por lo tanto necesitan menos factores genticos
para desarrollarla.
2) Suele variar entre distintas poblaciones, debido al distinto ambiente y carga gentica
3) Por lo general, se asume un riesgo de recurrencia entre un 3 a 5%, comparacin a la
autosmica dominante y recesiva que son de un 50 y un 25% respectivamente, y este
bajo porcentaje es debido a que el ambiente es muy variable.
La fisura labiopalatina en la
poblacin en general sin
antecedentes
de
la
enfermedad tiene un riesgo
de recurrencia de 1/1000,
pero teniendo los padres
afectados se tiene un riesgo
de 40% y teniendo un primo
de primer grado afectado es muy similar al riesgo de la poblacin en general.
2) El riesgo disminuye claramente para los parientes, cuando los familiares tienen menor
grado de parentesco
5) Hay un mayor riesgo para los parientes cuando el afectado pertenece al sexo menos
susceptible. Por ejemplo, para la displasia de caderas la mujer es ms susceptible ya que
con pocos genes y el ambiente adecuado desarrolla la enfermedad, pero para que un
hombre desarrolle la enfermedad es necesario que tenga un gran carga gentica.
Conclusiones
1) No existe un patrn genealgico distintivo (pueden existir excepciones un subgrupos
con herencia monognica).
2) Los riesgos son empricos (estudios o datos poblacionales): se puede inferir el riesgo a
partir del estudio de poblaciones o familias.
3) Prevencin y/o modificacin de hbitos para evitar la enfermedad para personas con
muchos factores de riesgo.
91
Para comprobar la agregacin familiar de cierto rasgo de origen gentico, se debe comprobar
la proporcin entre los parientes afectados de una persona tambin afectada y el riesgo total
de la enfermedad en la poblacin general. Esta proporcin se denomina RIESGO RELATIVO (r).
En la distribucin familiar se busca
esclarecer si es que en cada grupo
analizado por parentesco, existe una
mayor frecuencia del rasgo en los
familiares de los afectados que en los
controles.
=
EN EL ANLISIS DE CONTINGENCIA FAMILIAR COMPRENDE:
1)
2)
3)
4)
Muestra poblacional homognea: sexo, edad, etnia, nmero de hermanos, entre otras
Individuos afectados (casos) vs no afectados (controles)
Parientes: 1er grado, 2do grado, 3er grado
Afectados y no afectados
93
GEMELOS MONOCIGTICOS : formados por la divisin del mismo cigoto, por lo que son
genticamente idnticos, son clones.
GEMELOS DICIGTICOS : son consecuencia de la fecundacin de 2 vulos por dos
espermios, por lo que no son genticamente iguales, sino que son como 2 hermanos
cualquiera.
Ambos en ambos casos, comparten el mismo ambiente y cada uno pude poseer un ambiente
nico, pero los monocigticos solo tienen genes en comn, mientras que los dicigticos slo
comparten el 50% de los genes, y el porcentaje restantes son genes propios distintos al del
hermano.
Cuando se hace un estudio de MC vs DC, se mantiene un ambiente homogneo para ambas
parejas de gemelos, por lo que:
La heredabilidad (h2)
La heredabilidad es la proporcin de la variabilidad que se puede atribuir a componentes
genticos.
Variabilidad Fenotpica (VF) = Varibilidad Genotpica (VG) + Variabilidad Ambiental (VA)
2 =
94
% %
100
100 %
Estudios en adopcin
El diseo de estos estudios es utilizando:
Adoptados
probandos
Adopcin cruzada
como
Conclusiones
1) Los estudios familiares permiten tener aproximacin sobre la importancia de la carga
gentica vs el ambiente sobre un rasgo.
2) La aproximacin a travs de gemelos es otra herramienta para diferenciar la carga
ambiental.
3) Debido las migraciones se puede evaluar el cambio ambiental en poblaciones de etnias
distintas.
95
Mapeo gentico
Es un anlisis de ligamiento entre genes.
Mapeo segregacional
Se analiza una coleccin de genealogas para un mismo carcter buscando determinar la
proporcin de afectados y no afectados. Con los datos obtenidos se puede comparar la
proporcin observada de padres afectados y de progenie afectada de esos mismo padres, con
la proporcin esperada de acuerdo a alguna hiptesis gentica o modo de herencia.
Este es un anlisis informtico que posee proplema de sesgos, entre otras complicaciones, y que
se debe ajustar a modelos de herencias conocidos.
El anlisis de una genealoga generalmente no proporciona evidencias suficientes para tener
certeza acerca del modelo de transmisin de un rasgo. Con el objeto de determinar un tipo de
herencia con mayor precisin, se necesita hacer un estudio de una coleccin de genealogas
para un carcter dado.
96
Analisis de ligamiento
El ligamiento es la frecuencia con la cual dos genes permanecen juntos (ligados) luego de la
meiosis de una generacin a otra. Este anlisis evala la asociacin de un marcador gentico,
vale decir, cualquier caracterstica ubicada en un mismo lugar de un par de cromosomas
homlogos que permite distinguir uno de otro, a una enfermedad o fenotipo dentro de una
familia.
Los genes sintticos son genes que comparten ubicacin en el mismo cromosoma, pero no
necesariamente significan que estn ligados (1 a 3 eventos de recombinacin por cromosoma).
FRECUENCIA DE RECOMBINACIN (): consideremos el caso de dos loci, A y B, con dos alelos
codominantes en cada uno de ellos, A1, A2 y B1, B2 respectivamente. Un individuo doble
heterocigoto para ambos puede producir cuatro tipos de gametos:
puede pasar que:
Desequilibrio de ligamiento
Algunos genes de las poblaciones
genticas pueden no segregar de
forma independiente (poseen una
frecuencia de recombinacin menor
97
Uno de los progenitores es heterocigoto para los dos loci que se analizan
Estudios de asociacin
Diseos caso-control:
Conclusiones
1) Anlisis de ligamiento permiten ayudar a determinar la ubicacin de rasgos mendelianos
2) Anlisis de Asociacin son usados mayormente en Enfermedades Multifactoriales
3) El uso de tcnicas moleculares permite buscar asociaciones a gran escala
98
Qu es el cncer?
El ambiente involucra distintas sustancias, que son:
1) MACRONUTRIENTES:
Qumicos
Virus
Radiacin. A este factor se le da mucha importancia a pesar de que solo la tiene
en casos muy puntuales, como cncer a la piel o radiaciones ionizantes.
Agentes fsicos. Materiales que son manipulados en laboratorios o en algunas
industrias, como por ejemplo el metileno, que al contacto con la piel o al
inhalarlos hay alteracin del ADN.
2) MICRONUTRIENTES:
Radicales de oxgeno. Producto del metabolismo de la misma clula, la
mitocondria libera energa pero tambin radicales de oxgeno, los cuales son
txicos para la cadena de ADN, por lo que si no tuviramos mecanismos de
reparacin aumentara la tasa de mutacin, lo que finalmente conlleva a cncer.
Hormonas. Hay hormonas relacionadas con cncer, como cncer al endometrio
o al ovario, o en el caso de los hombres el cncer de prstata, son susceptibles a
la estimulacin de hormonas por lo que son modulables en un tratamiento
xido ntrico
Factores de crecimiento
Los factores microambientales son mucho ms importantes que los macroambientales, a
excepcin de algunos virus oncognicos.
En el mbito de la gentica pura se tienen 2 corrientes, que tienen directa relacin con la gnesis
del cncer:
2) Genes caretaker o cuidadores: tienen relacin con la reparacin del ADN y con el
metabolismo de sustancias carcinognicas (txicas), como los radicales de oxgeno, a
sustancias que no produzcan dao.
99
PASOS O EVENTOS QUE TIENE QUE SIGUE UNA CLULA NORMAL PARA CONVERTIRSE A UNA CLULA TUMORAL
Y PRODUCIR UN CNCER:
1) Se tiene una clula normal que es daada por agresores, dentro de los cuales se
pueden tener sustancias qumicas, radiacin, virus, entre otros.
2) Hay mecanismos de reparacin que si son efectivos normalizan la clula, pero que si
no son suficientes se obtiene una clula mutada. Pueden ser afectados, por ejemplo, los
genes de la apoptosis como los genes gatekeeper o guardianes (porteros), los cuales
cuando no tienen un funcionamiento correcto permiten que la clula siga viviendo,
convirtindose dicha clula en una clula mutada.
3) Se activan oncogenes, se inactivan clulas antioncogenes y se siguen afectando genes
reguladores de la apoptosis, por lo que la clula mutada se seguir dividiendo
convirtindose as en una clula cancergena.
4) Tienen que haber una serie de factores tanto personales (de la misma clula) como se
su ambiente, para que se distribuya en el cuerpo y forme un tumor maligno.
La gentica del cncer es compleja y tiene muchas aristas desde donde se puede enfocar, debido
a que hay distintos ambientes o factores que involucran a que una clula normal pase a una
cancergena, y que luego sta se disemine por el cuerpo.
100
1) Control
del
crecimiento,
es
decir, si aumenta el
crecimiento o falla
el control de ste
se llegar a cncer.
2) La incapacidad de inhibir el crecimiento
3) Evasin de la muerte celular por apoptosis
4) Evasin del envejecimiento celular
5) Contina perfusin del cncer. La clula est en un ambiente donde hay nutrientes para
poder seguir multiplicndose, por lo que si los nutrientes fallan, disminuye la tasa de
crecimiento
6) Invasin y metstasis lejana. Factores que producen la
metstasis
7) Cada secuencia tiene mecanismos sensores u
oportunidades para contrarrestar el ataque del cncer. Si
es que la clula evade estos mecanismos se producir la
clula cancergena
8) Progresin del cncer y heterogeneidad tumoral
9) Fenmeno molecular de mltiples pasos. Serie de
eventos que tienen que suceder para que se tenga el
cncer
10)
Los micro ARN, son segmentos de ARN que se
insertan en lugares donde falla el silenciamiento.
Se tiene una clula blanco que es afectada por factores directos
que son carcinognicos puros o directos, como la radiacin UV
o distintas sustancias qumicas, y/o carcinognicos indirectos
que son procarcinognicos (humo del tabaco, tipo de
alimentacin, que condicionan riesgos de que la persona
padezca cncer).
101
1) Iniciacin:
primeras
transformaciones que tiene la
clula normal para ser una clula
cancergena
Virus y cncer
Existen una serie de virus que tienen la capacidad de insertarse en el ADN nuclear, con lo cual
modifican ciertas cosas en el ADN.
Los virus tienen que multiplicarse y no tienen su propia maquinaria, por lo que tienen que
utilizar a la clula para replicar todas sus protenas, por lo cual les es necesario y de inters que
la clula contine con vida traduciendo protenas.
DEBIDO A QUE AL VIRUS LE CONVIENE QUE LA CLULA SE MANTENGA CON VIDA, SUS BLANCOS PRIORITARIOS
SERN:
Los factores de crecimiento, con lo que fomentarn la multiplicacin celular
Y los factores que bloquean la apoptosis, para impedir que clulas se vayan a muerte
celular, vale decir, habrn ms clulas sobrevivientes
Hay virus que son benignos y producen lesiones benignas, vale decir, que no son
metastizantes, como los virus papiloma y poxvirus (molluscum contagiosum).
Por otro lado, hay patologas malignas, es decir, donde el virus juega un rol metastizante, lo
que significa que sale de su lugar de origen o cuando esta por ejemplo, confinado a la piel y
traspasa a las capas siguientes. Hay patologas hematolgicas como leucemias, linfomas o
cncer de hgado por el virus de la hepatitis; y en patologa genital los virus del papiloma.
102
Carcingenos qumicos
Sustancias qumicas como:
1)
2)
3)
4)
Los metales pesados en los pulmones, los que tienen un contacto directo con la mucosa
El tabaco produce cncer en clulas pequeas en el pulmn, esfago y vejiga
El carbn en el cncer de piel
Y el benceno, una sustancia aromtica, en cualquier tipo de tejido. Su contacto,
inhalacin o ingesta puede condicionar cualquier tipo de cncer
El tabaco siempre es recalcado porque no es slo la nicotina lo que contiene el cigarrillo, la cual
es solamente adictiva, sino que su composicin consta de mltiples sustancias donde destacan
una serie de sustancias carcinognicas que daan el ADN u otros distintos sistemas.
EL CNCER PRODUCIDO POR EL TABACO TIENE LAS SIGUIENTES CARACTERSTICAS:
1) Activacin de protooncogenes
2) Inactivacin de genes supresores tumorales
3) Inactivacin de la estabilidad de los genes del genoma
103
LAS DISTINTAS ETAPAS DESDE QUE SE TIENE UNA MUTUACIN PUNTUAL EN UNA CLULA A UN CNCER CLNICO
METASTIZADO. LA CARINOGNESIS POSEE MLTIPLES PASOS, LOS CUALES SON:
L AS
2)
3)
4)
5)
luz solar excesiva, evitar sustancias txicas, en fin, factores medio ambientales que son
modificables.
Proteccin por quimioterapia. Posteriormente, una vez que la clula a iniciado un
proceso de malignizacin, uno tiene que ver vas de posible ataque, como por ejemplo,
suprimir el crecimiento y bloquear la
interaccin con el genoma
Prevencin
secundaria.
Diagnstico precoz
Terapia. Ciruga, terapia de
radiacin y quimioterapia
Prevencin
terciaria.
Con
metstasis el tratamiento se
complica y se enfoca en prevenir la
migracin y la formacin de
tumores secundarios
104
105
EN
CLULAS
TUMORALES:
1) Cambio en la secuencia
del ADN. Se tiene por
ejemplo un gen normal
con una secuencia que
codifica para un aminocido, pero cuando se pierden bases, en este caso 2 adeninas, se
obtiene un gen mutante u oncogn. El cambio de letras produce que se forme otro
aminocido y, por lo tanto, otra protena.
Los puntos de corte entre los segmentos de los cromosomas producen genes para el
control del crecimiento, porque como es sabido algunos genes estn ms cercanos a
otros, por lo que si la translocacin se produce entre genes no se altera la funcin de los
mismos genes, pero si se hace en un gen se altera su funcin. Si la traslocacin se
produce, por ejemplo, moviendo un gen A ubicado en el cromosoma 1, el cual que
produce crecimiento celular, al cromosoma 17 junto a un gen B que tambin produce
crecimiento celular se produce una potenciacin del crecimiento de dicha clula
obteniendo un crecimiento descontrolado. Lo anterior es lo que pasa en las leucemias.
106
En los cncer espordicos afecta a la lnea de clulas somticas: slo es una clula la
afectada por la mutacin, que se multiplica y comienza a fallar
En los cncer hereditarios afecta a la lnea de clulas germinales: todas las clulas del
organismo tienen una predisposicin al cncer, y en algunos lugares se va a producir
ms rpido una mutacin que en otros
Debe ocurrir una cascada de eventos que produzcan que desde una clula normal pase
a una clula tumoral.
Cuando hay cnceres hereditarios van a haber mltiples sublineajes a partir de un clon
original, por ejemplo, porque va a mutar la clula del colon, la clula del pncreas, en
fin, las clulas de distintos rganos.
Cuando es un cncer espordico, es una clula que comienza a multiplicarse, pero como
es un evento aditivo, se tiene una clula que solo muta una parte, pero sus hijas
acumulan daos. Puede ocurrir que la mutacin sea tal que la clula no sea viable.
107
Cncer familiar
Cuando se sospecha de cncer familiar es porque:
Hay mayor incidencia en parientes del paciente afectado. Por ejemplo, el cncer de
mamas. Si hay muchos parientes con algn tipo de cncer familiar, el paciente
consultante tiene mayor riesgo de producirlo que el resto de la poblacin.
Es monognico: es un gen el que esta fallado y el que produce la susceptibilidad a
cncer.
Multifactorial: la susceptibilidad no significa la certeza de desarrollar el cncer ya que
hay otros factores que tambin influyen. Hay algunos cncer que requieren menos
pasos para producirse que otros, como lo es el cncer de mamas (da un gran riesgo de
cncer), mientras que APC en el cncer de colon da mucho menos.
Genes
supresores de
tumores
108
2) MUTACIONES
EN GENES REGULATORIOS:
3) AMPLIFICACIN
DE GENES:
tener ms de un nmero de
copias, lo que tambin produce sobreproduccin de protenas.
4) REORDENAMIENTO CROMOSMICO: que son las traslocaciones, donde al quedar genes que
promueven la multiplicacin juntos potencian su efecto.
PUEDEN OCURRIR 2 EFECTOS DISTINTOS :
Secuencias regulatorias de ADN
cercanas causan que protenas
normales sean sobreproducidas.
La fusin a un gen activamente transcrito produce protenas fusionadas
hiperactivas
109
Mutaciones activantes
Las tirosina kinasa son una serie de
receptores
de
factores
de
crecimiento que estn involucradas
en una serie de cncer. Lo normal es
que haya un movimiento que a travs
de la transformacin de ATP a ADN
produce la apertura y cierre el
receptor, pero si no ocurre esto el
receptor
permanece
permanentemente abierto, lo que
produce que independientemente si
haya ligando o no en el sitio de unin
al ligando, se sigan mandando
seales.
Este es un problema a nivel de fosforilacin, es decir, que los grupos fosfato hacen que no haya
intercambio (de ATP a ADP), por lo que los receptores estn permanentemente abiertos.
Amplificacin de proto oncogenes
Hay un aumento en el nmero de copias de
los proto oncogenes alterados. Una lnea de
oncogenes puede ser controlada, pero varias
lneas se escapan de la regulacin.
En el ejemplo se tiene la protena He2 dos
(cncer de mama), y en la clula se tienen 3
receptores por lo que eso es la capacidad de
la clula de recibir informacin, pero si es
que se tiene en el cromosoma 17 una gran
cantidad de copias del gen, se tendr una clula sobrecargada de receptores, y por lo tanto,
sobrecargada de seales que indiquen multiplicacin.
Translocaciones reciprocas: cromosoma filadelfia
A veces se produce un pequeo corte en un regin del brazo largo del cromosoma 9 (9q34) y
en el cromosoma 22 se produce un corte tambin en el brazo largo (22q11) y, el pedazo de
cromosoma 9 se une al 22 y viceversa. Como en el cromosoma 22 est el gen BCR y en el
cromosoma 9 est el gen ABL, el cort dar como resultado que ADL quede junto con BCR en el
cromosoma 22 (cromosoma filadelfia) produciendo una protena fusin, ya que lo que se
producir como grupo ser distinto a lo que produce cada gen por separado.
Cuando ABL y BCR estn por separado, codifican para seales de divisin, pero cuando estn
fusionadas producto de la traslocacin dan una protena que dar seales para la proliferacin
celular y que est constantemente activa.
110
El cromosoma filadelfia con la traslocacin de ABL y BCR es la ms frecuente, pero hay una serie
de casos donde se produce tambin lo mismo, de las cuales muchas de ellas se producen en
cncer ya que la clula patolgica tiene una multiplicacin rpida, por lo que la posibilidad de
que hayan errores y que se separen los cromosomas y se vuelvan a unir, es mayor que en otro
grupo de clulas.
111
Factores de crecimiento
Receptores para factores de crecimiento
Protenas transductoras de seales citoplasmticas
Factores de transcripcin nucleares
Protenas reguladoras del ciclo celular
1)
2)
3)
4)
112
2) ESPORDICA: aqu se tienen ambos alelos sanos, luego en una clula cuya divisin fue
alterada muta uno de los alelos y despus predispone a la siguiente mutacin.
El segundo golpe se produce siempre en clulas somticas, y recin ah se comienza a generar
el cncer, ya que como se mencion antes, se comporta como una enfermedad recesiva.
La influencia del sexo en la mayor predisposicin a desarrollar la enfermedad, habla de que hay
ms factores genticos involucrados, lo que permite que puedan ocurrir modificaciones
epigenticas.
Otro ejemplo clsico es el RETINOBLASTOMA . El llamado
ojo de gato ocurre cuando se le hace la pesquisa al nio
tomndole una fotografa y uno de los ojos se ve blanco, lo
cual se produce porque hay un tumor en la retina. Este
tumor hace que la pupila en vez de absorber la luz acta
como un espejo que la reflecta.
113
1) P53: un gen supresor de tumores control de ciclo (gatekeeper), que cuando falla
permite que la clula se multiplique a pesar de que si sta acarrea problemas. Cuando
funciona correctamente induce la detencin del ciclo celular y/o apoptosis.
114
2) BRCA: es un gen supresor de tumores control de dao (carekeeper), por lo que cuando
falla no hay reparacin de los daos presentes en el ADN.
3) FA D2: si hay dao celular y la clula no puede o no alcanza a reparar todos los daos,
se activa y se va a apoptosis. Si es que falla, deja que la clula contine multiplicndose.
En resumen, cuando fallan producen que no se repare el ADN o que la clula se contine
multiplicando a pesar del dao.
ONCOGENES
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Estimulan la cascada de divisin celular
Detienen la cascada de divisin cellular
RASP
p53
BCR/ADL
BRCA
MYC
BCL2
Receptores de factores de
crecimiento, como ER2 (cncer
de mama)
115
Conclusiones
1) El cncer es una enfermedad gentica de base y es multifactorial, es decir, requiere una
serie de condiciones para que se produzca, pero de igual modo, su origen y su base son
netamente genticos.
116
Gentica de Poblaciones I
Qu estudia la gentica de poblaciones?
La gentica de poblaciones es un estudio cantitativo, vale decir, que se cuentan personas, as
como:
La frecuencia de una enfermedad no tiene por qu ser igual en todas las partes del
mundo (podemos ver patologas o rasgos ms frecuentes en algunas zonas que en
otras).
Cmo se mantienen o cambian las frecuencias de los genes y los genotipos
117
Total = 1
Entonces si tenemos
varias
poblaciones,
vamos a ver que se
distribuye de forma
distinta.
118
Las frecuencias allicas estn sujetas a mutaciones que nos van a alterar el equilibrio para un
lado o hacia el otro.
PREGUNTA: Sobre las frecuencias allicas de las mutaciones dominantes, es correcto que:
a. Se incrementa de generacin en generacin
b. Tienden a permanecen estables en el tiempo
c. Disminuyen lentamente en la poblacin
Por qu? En una situacin de equilibrio es la B, ya que la tasa de mutacin es ms o menos estable
en la poblacin, por lo tanto la frecuencia en la que aparece tambin es estable.
119
(p+q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1
Teniendo la frecuencia allica de uno de los dos, podemos calcular los otros.
120
Mutaciones frecuentes, fitness disminuido, o una inmigracin masiva nos van a dar un
desequilibrio de esta ecuacin (por lo tanto la usamos en una
121
Gentica de Poblaciones II
Qu factores modifican el equilibrio de Hardy-Weinberg (H-W)?
a) Alteracin de panmixia (recordemos que la panmixia es cuando se mezclan los alelos
en un equilibrio, es decir, todos los individuos tienen la misma capacidad de
reproducirse y los alelos se mantienen constantes)
b) Excepciones a la frecuencia allica constante
122
123
= 1 (sobrevivencia a edad reproductiva). Todos los individuos con esa carga gentica
se reproducen. En la vida real es un nmero muy cercano a 1
= 0 (muerte o esterilidad) Ninguno se reproduce.
s=1
Ejemplo: si = 0,30 s = 0,70
Esto quiere decir que el 70% de los alelos de siguiente generacin son explicados por
mutaciones nuevas. Significa que si aparece el alelo, es porque mut y apareci nuevamente,
no porque lo haya trado la generacin anterior. Esto sucede por ejemplo en la esquizofrenia.
Un ejemplo de esto es la seleccin a travs de alelos dominantes que son letales, como en la
acondroplasia. Su frecuencia disminuira y tendra un fitness cero, ya que es mortal y los
individuos no se reproducen. Sin embargo, estos alelos aparecen nuevamente a travs del
heterocigoto (padre o madre enfermo) o por mutaciones nuevas.
La relacin entre el avance de las generaciones y la frecuencia del alelo
es:
Ms alta seleccin del alelo
Disminucin de su permanencia
Ventaja de heterocigotos
Los heterocigotos pueden poseer una ventaja, y esto se puede explicar con el siguiente ejemplo:
la hemoglobina va cambiando desde que uno est en el vientre materno hasta la etapa adulta, y
tiene distintas formas. La hemoglobina S, que es fetal, tiene una forma distinta a la hemoglobina
adulta y esto genera que tenga menor posibilidad que el parsito de la malaria se una al glbulo
rojo, sin embargo, poseer esta hemoglobina genera anemia falciforme (enfermedad recesiva).
124
En poblaciones africanas donde el mosquito que da la malaria es muy frecuente, era mucho ms
comn que en otras poblaciones que las personas tuvieran hemoglobina S, porque era una
proteccin frente a la malaria.
Ac esto confiere una ventaja reproductiva, lo que da un fitness ms alto en estas poblaciones.
As, el ambiente los favorece respecto a los homocigotos, existiendo heterocigotos que poseen
la hemoglobina S, pero sin la clnica de la anemia.
Deriva gnica
Es una fluctuacin en la frecuencia allica por azar en un pool gnico pequeo dentro de
una poblacin pequea. En un momento eran todos iguales, y por alguna razn un pequeo
grupo con un alelo especfico se separa de la poblacin, y de ah en adelante va a cambiar la
frecuencia del alelo. Poblaciones que viajaban de Europa hacia Amrica. Puede haber un
incremento o decremento de ciertas enfermedades. Mientras ms grande sea la poblacin
estudiada, habr menor deriva gentica.
Efecto fundador
Se tiene una poblacin
al azar donde hay
distintos alelos en
proporciones iguales.
Si
tenemos
un
pequeo grupo, que en
un principio posea
menos alelos rojos que
verdes,
pero
por
ciertas
condiciones
que escapan a temas
de mutaciones (por
ejemplo guerras) se
produce
una
desproporcin del
alelo rojo, hasta que
todos sean rojos.
Esto se aplica a aislamiento geogrfico, cultural, etc. Son barreras externas las que
condicionan la seleccin de un alelo. Es un alelo que tena una frecuencia baja u homognea en
un inicio, pero por factores externos, luego aumenta mucho.
FLUJO GNICO:
Lenta difusin de genes a travs de ciertas barreras (migracin)
Cambio gradual de frecuencias gnicas
Barreras geogrficas, tnicas, culturales
Mezcla o miscegenacin (se van mezclando las frecuencias allicas entre las poblaciones
y tiende a lo normal)
125
Ejemplo: ABO
El alelo B del locus ABO est presente en
un gradiente de este a oeste. Este alelo
muestra la frecuencia ms alta en Asia
Central y la ms baja se encuentra en el
noreste de Espaa. El gradiente es
paralelo a las olas de migracin de los
mongoles en Europa despus de la
cada del Imperio Romano, y es una
reliquia de la historia gentica humana.
Conclusiones
a) La gentica de poblaciones usa mtodos cuantitativos para tratar de explicar las
diferencias tnicas de alelos y enfermedades.
b) Las frecuencias genotpicas se mantienen constantes de generacin en generacin
siempre que no existan cambios en las frecuencias allicas.
126
Anomalas Congnitas I
Qu estudia la dismorfologa y la teratologa?
Dismorfologa: estudio del desarrollo fsico (morfognesis) anormal. Incluye a cualquier
proceso que lleve a que se llegue a una forma que no sea la normal.
Teratologa: estudio de las causas ambientales de los defectos congnitos. Factores ambientales
que hicieron que, a pesar de que genticamente se formara un individuo normal, hubiese una
desviacin en la forma por la accin de una noxa externa.
La tasa de mortalidad en Chile ha disminuido considerablemente y en estos ltimos aos se ha
mantenido en una misma lnea, esto es debido a que hay un mejor control prenatal y mejores
tcnicas ginecolgicas, pero la tasa de mutacin y malformaciones es ms o menos estable.
LAS PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD INFANTIL SON:
1) Causas perinatales
2) Prematuridad
3) Anomalas congnitas
Por lo tanto no es que hoy en da sobrevivan menos nios con malformaciones congnitas, si no
que nios con otras patologas tienen una mejor sobrevida.
Causas etiolgicas
Anomalas mayores/menores (acercamiento clnico)
Segn rganos o regiones del cuerpo afectados
Mecanismo patognico
Defecto aislado/patrn de anomalas
En el ambiente intrauterino, son muchas las instancias las que pueden ir afectando al beb.
DENTRO DE LOS TERATGENOS SE ENCUENTRAN :
1)
2)
3)
4)
5)
Alcohol
Sustancias qumicas
Rayos X
Virus (rubeola)
Tabaco
127
DENTRO DE LA ETIOLOGA:
1) ANOMALAS
MAYORES:
128
Manos
Ojos
Cara/boca
Orejas
Piel, entre otros
Malformaciones
Defecto morfolgico primario de un rgano o parte del cuerpo debido a un proceso de
desarrollo intrnsecamente anmalo.
Es cuando se tiene algo que se cre mal desde un comienzo por una razn gentica, y dicha
anormalidad se mantiene hasta despus del nacimiento. Ejemplos son la fisura labiopalatina y
las manos de cangrejo en donde hay ausencia o separacin de los dedos.
Deformacin
Alteracin, por fuerzas mecnicas, de la forma, tamao o posicin de una parte del cuerpo
normalmente formada ocurrida durante el perodo fetal.
Aqu se parte formando bien (por ejemplo una extremidad), pero producto de, por ejemplo una
noxa que haga que no permita que se produzca lquido amnitico y, producto del poco espacio
se forma un pie deformado. No haba una programacin gentica para nacer malformado, pero
debido al poco espacio para crecer se produjo una deformacin, hay un redireccionamiento del
crecimiento que produce una forma alterada.
LA DEFORMACIN PUEDE SER:
Disrupcin:
O discontinuidad, es una alteracin por la interrupcin extrnseca de un proceso del desarrollo
o por interferencia del mismo.
Se tiene un proceso normal que es interrupido, es decir, un rgano u extremidad estaba en
formacin y por algn motivo su formacin se detiene. Ejemplos son la fisura labiopalatina y
las amelias. Se tiene, por ejemplo, el primordio que formar el brazo y el saco amnitico del
tero no es liso si no que tiene bandas denominadas bridas; si la banda no est en contacto con
el cuerpo que es lo esperado no hay problemas, pero si hay poco lquido puede hacer que la
brida pase por el primordio e impida su crecimiento producto de que las clulas que se estaban
multiplicando dejan de hacerlo.
Displasia
Defecto primario por una organizacin anmala de clulas de un tipo de tejido. Es
generalmente producido en piel y hueso (ectodrmica).
Alteracin desde el tejido conectivo en donde la arquitectura es la que cambia. Es un problema
de control de los genes que coordinan los procesos de formacin, por ejemplo, de hueso
como en lo que ocurre en la acondroplasia.
La diferencia entre displasia y malformacin es que en la displasia se ve afectado todo un sistema,
mientras que en la malformacin solo est alterado un rgano o estructura especfica.
1)
2)
3)
4)
Secuencia
Defecto primario nico que produce una cascada de defectos
secundarios. Hay un origen primario al que le siguen en una serie de
eventos desafortunados. Por ejemplo, la agenesia de mandbula produce
que no baje la lengua, lo que impide la correcta formacin del paladar, lo
que produce finalmente una fisura. Lo anterior de denomina secuencia de
Pierre Robin y puede ser de distintos grados dependiendo de cuanto baj
la lengua y, por lo tanto, que tan grande es la fisura.
130
Sndrome
En un sndrome un gen afecta distintos sistemas, lo que se denomina
pleiotropa. Hay una base gentica que condiciona distintas malformaciones.
En los cuadros sindrmicos no hay factores extrnsecos, solamente hay una
base gentica, y hay una serie de efectos que tienen la misma base.
Asociacin
Probabilidad de encontrar una o ms malformaciones ms altas que la
poblacin general y el azar, es decir, que por ejemplo si es ms comn
encontrar en relacin una malformacin cardaca y renal que una cardaca y
cerebral, la malformacin cardaca y renal estaran asociadas. Esto de observa
a partir de estudios poblacionales. Para considerar que dos anomalas estn
relacionadas, su frecuencia de relacin debe ser ms alta que el azar.
La asociacin no tiene un factor gentico vislumbrado, ya que cuando se
encuentra una relacin gentica entre los rganos o estructuras afectados se habla de un
sndrome. Por lo que la asociacin es observacional.
131
V ertebral
A nal
C ardiovascular
T raqueo
E sofgico
R enal
Fundamentos de la dismorfologa
Entonces en resumen se tiene:
Tipos de problemas
en la morfognesis
Mala formacin de
los tejidos
Fuerzas inhabituales
sobre tejidos
normales
Malformacin o
secuencia de
malformacin
Defectos localizados
mtiples
Sndrome de
malformacin
Deformacin o
secuencia de
deformacin
Defectos localizados
aislados
Malformaci,
secuencia de
malformacin
Asociacin de malformaciones o
sndrome
132
Discontinuidad de
los tejidos normales
Disrrupcin o
secuencia de
disrrupcin
Organizacin
anormal de las
clulas en los tejidos
Displasia o secuencia
de displasia
Conclusiones
1) Las malformaciones pueden dividirse en mayores y menores, dependiendo de si
comprometen funcin o esttica importante
133
Anomalas Congnitas II
Qu son los teratgenos?
Son agentes externos que alteran el desarrollo normal en el embarazo.
PUEDEN CAUSAR:
QU LOS CARACTERIZA ?
Existe tambin una distribucin de dosis por masa del embrin. Por lo tanto, una droga va a
ser mucho ms daina en un embrin pequeo, porque se distribuye en menor tejido.
134
d)
e)
f)
g)
135
Prevencin
Teratgenos
Vacunacin contra rubola
cido flico periconcepcional: Es una vitamina que disminuye las defectos del tubo
neural (que formar el sistema nervioso)
Evitar exposicin a drogas-frmacos y radiaciones
Control de enfermedades maternas: la diabetes en la mujer es la enfermedad que ms
produce malformaciones (la ms teratognica), por lo que se debe controlar.
Asesoramiento preconcepcional
Por ejemplo si una mujer es epilptica, y consume cido valproico (frmaco antiepilptico y
estabilizador del nimo que ms produce malformaciones en cerebro, rin y corazn) lo ideal
es que antes de embarazarse cambie su medicamento por uno que no produzca daos.
Planificacin familiar
Enfermedades maternas
Deficiencias nutricionales maternas. Ejemplo: Folatos y defectos del tubo neural
Mientras ms baja es la dosis ingerida de cido flico (veganas, vegetarianas extremas, etc),
mayor es el riesgo de defectos. Con ms cido flico disminuye la prevalencia.
Prevencin de anomalas congnitas: Experiencia nacional
Incidencia de defectos en el cierre del tubo neural en Chile desde 1982 a 1999, era de
17/10.000 recin nacidos vivos
Luego en el 2000, en el pas se fortific la harina con cido flico (220 g de cido flico
por cada 100 gramos de harina), y la incidencia se redujo en un 54%
Genes hometicos
Definen una regin o posicin en el embrin: Nos van a dar caracterstica por segmentos
(por ejemplo, ac tiene que crecer un brazo y no una pierna)
Las mutaciones activadoras transforman una parte del cuerpo en otra
136
Genes HOX
Son genes coordinadores de crecimiento (no
efectores).
En la mosca hay una serie de genes que codifican
para la coordinacin de segmentos. Por ejemplo
el azul codifica para cierta porcin del trax, y no
para la cabeza (Amarillo)
En mamferos no son muchos ms genes, por lo
tanto son los mismos segmentos ms o menos
los que tienen que coordinar.
Estos genes tienen que empezar un orden fijo y
poseer una ubicacin especfica (el gen del brazo
tiene que estar all y no en la pierna)
Si tenemos una malformacin de un segmento a
otro (mano normal, pero conectada al codo) es
porque fall esta regulacin donde tena que
primero formarse brazo, antebrazo y mano.
Sera una malformacin producto de un gen HOX
que fall.
Genes PAX6
Induce el desarrollo del ojo, y lo que se vio es que cuando se bloqueaba el gen, haba una total
agenesia del ojo. Lo mismo sucede en la mosca y en el ser humano, porque son regiones
conservadas de la evolucin.
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b) Familia Hedgehog (Sonic hedgehog): los que determinan los ejes, indicen neuronas de
la placa motora y forman las extremidades (hueso, cartlago, etc).
Estos genes van a la par con el crecimiento del nervio, y el nervio al formarse, libera sustancias
de crecimiento que van a producir migraciones de distintos tejidos como msculo, hueso, etc.
Es como un conductor a travs del desarrollo de los nervios.
Esto posee ondas de crecimiento y concentraciones para inducir distintos segmentos, por lo
tanto cuando las concentraciones van disminuyendo, van produciendo diferentes cosas.
Conclusiones
1) Los teratgenos son sustancias que inducen cambios en el embrin (o en la madre y a
su vez la madre al embrin)
2) Son prevenibles
3) Existen genes regulatorios que son tiempo y tejido especficos
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