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IMPACT OF NANOTECHNOLOGY ON PUBLIC HEALTH: PRODUCTION OF MEDICINES. Several studies have described the
benefits of nanoscience and nanotechnology (N&N) in different sectors such as agriculture, energy, environmental preservation, and
public health. The rapid evolution of N&N can be shown through a panoramic analysis of scientific papers and patents. In the area
of public health, it is estimated that the global market for nanotechnology products will expand to 160 billion U.S. dollars in 2015.
The Brazilian government has also strengthened its innovative potential in N&N through economic subsidies, as observed for other
countries. This review is focused on the current landscape of N&N in a therapeutic context, highlighting the development of nanotechproducts produced with biocompatible and biodegradable materials that are already commercially available or under investigation.
Most studies under investigation are focused on the development of nanotechnology-based formulations intended for treatment of
cancer, inflammatory, cardiovascular, and neurological diseases. Although there are several advantages of N&N in healthcare, many
challenges have to be conquered to increase the availability of nanotechnology products in toxicological, preclinical and clinical
studies, scale-up, regulatory, and private investments.
Keywords: pharmaceutical nanotechnology; nanomedicine; drug.
INTRODUO
O crescente interesse em pesquisas relacionadas nanocincia e
nanotecnologia (N&N) torna esta rea um novo patamar do conhecimento, com imensos impactos cientficos e econmicos.1 Cabe salientar
que polticas de Cincia e Tecnologia, C&T, esto sendo continuamente
refletidas e discutidas gerando novas propostas de aes com o objetivo
de superar desafios globais apresentados em escala municipal, estadual, regional e/ou nacional. Dentre os temas centrais destas polticas,
destacam-se os relacionados sade, incluindo o desenvolvimento de
frmacos e medicamentos, e matrias-primas e materiais inovadores
e tradicionais, abrangendo a cincia de nanomateriais.2
Dados relacionados aos investimentos em N&N mostram que
pases como os EUA, Japo e os da Comunidade Europeia lideram
financiamentos para o desenvolvimento desse setor, aumentando a
competitividade de suas empresas. Estima-se que o mercado mundial de produtos para a sade de base nanotecnolgica crescer at
160 bilhes de dlares em 2015.3 Apesar de financiamentos mais
modestos, vrios pases em desenvolvimento como o Brasil tambm
investem no grande potencial da N&N e, em decorrncia disso, tm
apoiado iniciativas nacionais para a promoo dessa rea, que podero
se traduzir em melhorias na qualidade de vida de suas populaes.
Enquanto a nanocincia corresponde ao estudo dos fenmenos naturais que regem o comportamento de tomos, molculas e estruturas
na escala nanomtrica, a nanotecnologia consiste na aplicao da
nanocincia para o controle e manipulao da matria estruturada
no nvel atmico e molecular, permitindo o desenvolvimento de
dispositivos, materiais funcionais e sistemas com propriedades significativamente diferentes daquelas observadas na escala micro- ou
macroscpica.4 Estudos envolvendo N&N tm sido direcionados para
o desenvolvimento de setores como agricultura, energia, preservao
ambiental, sade pblica, entre outros.4
*e-mail: adriana.pohlmann@ufrgs.br
Inmeros trabalhos cientficos descrevem os benefcios da nanotecnologia na teraputica. A maior parte dos estudos tem sido focada
no desenvolvimento de formulaes nanotecnolgicas destinadas ao
tratamento do cncer, de doenas inflamatrias, cardiovasculares,
neurolgicas e ao combate do vrus da imunodeficincia adquirida
(AIDS). Na atualidade, existem mais de uma centena de estudos
clnicos com nanomedicamentos em andamento, sendo que a
doena-alvo mais recorrente o cncer de mama, as nanopartculas
mais estudadas so as de albumina e o frmaco mais estudado o
paclitaxel.5 Contudo a N&N na rea da sade apresenta inmeros
desafios atuais a serem enfrentados como estudos toxicolgicos,
pr-clnicos e clnicos, scale-up, regulamentao e de investimentos
privados.
Neste contexto, o objetivo desta reviso analisar o atual panorama da N&N no mbito mercadolgico e teraputico, dando destaque
aos principais tipos de nanocarreadores utilizados nos produtos nanotecnolgicos j comercializados ou em fase de investigao, obtidos
a partir de materiais biocompatveis e biodegradveis.
TIPOS DE NANOCARREADORES BIODEGRADVEIS
O conceito de nanotecnologia vem sendo aprimorado de acordo
com os avanos da cincia, por isso ainda no h um conceito internacional consensual para o termo. Na rea da sade, a European
Medicines Agency define a nanotecnologia como o uso de pequenas
estruturas menores de 1.000 nanmetros de dimetro que so projetadas para apresentar propriedades especficas. Particularmente nas
reas de nanotecnologia farmacutica e de nanomedicina, os esforos
em pesquisa e desenvolvimento (P&D) visam principalmente projetar
nanomedicamentos para oferecerem vantagens em relao aos seus
homlogos na forma bulk, principalmente pelo seu tamanho reduzido,
ou seja, um aumento na rea de superfcie em relao ao seu volume.
Para tanto, diferentes nanopartculas esto em desenvolvimento,
seja para teraputica ou para diagnstico, sendo que a tendncia
1521
Lipossomas
Lipossomas so estruturas vesiculares formadas por uma ou
mais bicamadas concntricas de lipdeos intermediadas por compartimentos aquosos. Estes sistemas possuem natureza anfiflica,
elevada biocompatibilidade e biodegradabilidade, especialmente
quando so formulados a partir de lipdeos naturais. Alm disso,
podem ter seu tamanho, composio lipdica e aquosa, lamelaridade
e propriedades de superfcie facilmente modificadas de acordo com
requisitos farmacuticos e farmacolgicos.11 Estas caractersticas
tornam os lipossomas sistemas altamente versteis atraindo a ateno
dos pesquisadores desde os anos 1970, o que j resultou na introduo
de diversos produtos no mercado. Dentre esses, destaca-se o Doxil,
que foi um dos primeiros medicamentos com nanotecnologia aprovado nos Estados Unidos pelo FDA em 1995. Este nanomedicamento
contm o antitumoral doxorrubicina que passivamente vetorizado
at as clulas tumorais, aps uma diminuio da captao pelo sistema
mononuclear fagocitrio e aumento no seu tempo de meia-vida na
circulao plasmtica.12 Outros nanomedicamentos utilizando este
mesmo frmaco como o DaunoXome e o Mycet tambm j possuem
sua aprovao para comercializao. Adicionalmente, o Ambisome
indicado no tratamento de infeces fngicas, por meio da encapsulao da anfotericina B, comercialmente disponvel desde 1997.
Este nanomedicamento possui como vantagem em relao formulao convencional, a diminuio na incidncia de efeitos adversos,
possibilitando um aumento da dose administrada.12
Nanopartculas lipdicas
As nanopartculas lipdicas slidas (NLS) so formadas por uma
disperso de lipdeos com alto ponto de fuso, como, por exemplo,
o palmitato de cetila, em meio aquoso. Estudos relatam que uma
das vantagens das NLS o no requerimento de uso de solventes
orgnicos na sua produo. Adicionalmente, essas nanopartculas
demonstram grande capacidade de encapsular frmacos hidroflicos
e lipoflicos em sua matriz lipdica.13 A preparao destes sistemas
pode ser realizada por diferentes tcnicas, sendo a homogeneizao
alta presso a mais utilizada devido ao seu fcil scale-up e curto
tempo de processo.13 Apesar de serem utilizadas por diversas vias
de administrao, as NLS so muito empregadas em cosmticos e
medicamentos de uso dermatolgico, devido s suas vantagens que
incluem: a) excelente biocompatibilidade, pois so compostas por
lipdios com baixa toxicidade e citotoxicidade; b) eficiente delivery
transdrmico, devido ao pequeno tamanho que garante uma grande
rea de contato com o estrato crneo, aumentando a quantidade de
1522
Dimer et al.
de propileno)-PEG (PEG-PPO-PEG, Pluronics). Apesar dos resultados promissores obtidos em relao s micelas polimricas, o
mercado ainda no dispe comercialmente de produtos baseados
nesses materiais, porm h vrios produtos que se encontram em
estudos clnicos de fase I, II e III.18
Nanopartculas polimricas
Nanopartculas polimricas representam uma alternativa tecnolgica com excelente biocompatibilidade, no imunognica, no
txica e biodegradvel.8 Estes sistemas so transportadores coloidais
compostos de polmeros sintticos ou naturais. Nanopartculas polimricas so uma classe ampla de nanocarreadores. A mais importante
classificao dessas nanopartculas consiste em separ-las em dois
grandes grupos: os sistemas vesiculares (nanocpsulas) e os matriciais
(nanoesferas).8 Diversos polmeros naturais como gelatina, alginato e
albumina so utilizados para preparar as nanopartculas, no entanto,
eles tm desvantagens, como a difcil reprodutibilidade lote a lote. Por
sua vez, os polmeros sintticos so polisteres alifticos, derivados
dos cidos acrlico e metacrlico ou derivados de cianoacrilato de
alquila. Os principais exemplos de polmeros pr-formados so: a
poli(-caprolactona), o PLA, o poli(glicoldeo) (PLGA) ou PLA-coPLGA. Por outro lado, como exemplos de monmeros para polimerizao in situ, destacam-se os derivados de cianoacrilato de alquila. O
frmaco pode encontrar-se dissolvido, retido ou adsorvido na matriz
polimrica, ou ainda, no caso de nanocpsulas no ncleo oleoso.
As principais tcnicas de preparao das nanopartculas polimricas so: polimerizao in situ, polimerizao interfacial,
nanoprecipitao, deposio interfacial de polmero, emulsificao-difuso, emulsificao-evaporao de solvente, salting out, e ainda
coacervao complexa.19 Recentemente, as nanocpsulas de ncleo
lipdico, um tipo hbrido de nanopartcula, foram desenvolvidas no
Brasil, sendo preparadas por deslocamento de solvente e formadas
por auto-organizao de seus materiais, lipdicos e polimricos.20
Entre os polmeros naturais, a albumina apresenta vrias caractersticas nicas que a tornam um timo veculo para drug delivery,
especialmente na rea oncolgica. Esta protena um transportador
natural de molculas hidrofbicas, tais como: vitaminas, hormnios
e outros constituintes do plasma. A ligao de substncias hidrofbicas albumina reversvel e permite o transporte de frmacos at
a superfcie das clulas. Alm disso, a albumina facilita a transcitose
endotelial dos constituintes acoplados albumina para o espao extravascular. Um exemplo de produto no mercado o Abraxane (Abraxis
BioScience), que contm paclitaxel. Nessa formulao o frmaco
encontra-se eficientemente encapsulado em nanopartculas de albumina para a utilizao no tratamento do cncer de mama, de clulas
no pequenas do pulmo e de ovrio. Anteriormente, j se encontrava
disponvel o medicamento Taxol (Bristol-Myers Squibb), que utiliza
o Cremophor EL, como adjuvante na formulao. Entretanto, esse
adjuvante pode causar severa alergia, hipersensibilidade e at mesmo
choque anafiltico. Desta forma, h necessidade da pr-utilizao
de esterides e anti-histamnicos para a preveno destes efeitos
adversos. Alm disso, outra vantagem do Abraxane o seu incio de
ao mais rpido (30 minutos) em relao ao Taxol (3 horas), aliada
vetorizao do frmaco at o tecido tumoral, devido ao carreador.21
Nanocristais
Novos medicamentos tm sido desenvolvidos utilizando nanocristais de frmacos, principalmente por meio da tecnologia NanoCrystal
(Elan Corporation, Ireland). Estudos relatam um aumento na solubilidade de frmacos pouco solveis e a possibilidade de utilizao
em formulaes pelas vias oral e parenteral. Os nanocristais so
Quim. Nova
1523
Epaxal
Frmaco
Via de administrao
Empresa
Palmitato de
i.v.
Mitsubishi Tanabe
Alprostadil
Pharma Corporation
Propofol
i.v.
Zeneca Pharma
Pegamedase bovina
i.v.
Enzon
Indicao
Doena vascular
perifrica
Anestsico
Reposio enzimtica
na deficincia de
em pacientes com
imunodeficincia grave
Vacina contra hepatite A
1989
1990
Lipossomas
Conjugado frmacoprotena
1993
Virossoma
Leucemia linfoblstica
aguda
Transplante de fgado
Cncer de ovrio com
metasttico, Sarcoma de
Kaposi associado a AIDS
Infeces fngicas
1994
Conjugado protenapolmero
Microemulso
Lipossomas
peguilados
1996
1996
Vrus inativado da
hepatite A
Pegascarpase
i.m.
Berna Biotech
s.c.
Enzon
Neoral
Doxil/Caelix
Ciclosporina
Doxorubicina
Oral
i.v.
Novartis
OrthoBiotech e
Schering-plough
Abelcet
Anfotericina B
i.v.
Enzon
DaunoXome
Daunorrubicina
i.v.
Gilead Sciences
Copaxone
Acetato de Glatirmer
s.c.
Teva Pharmaceuticals
Sarcoma de Kaposi
associado a AIDS
Esclerose mltipla
Amphotec
Anfotericina B
s.c.
Sequus
Infeces fngicas
Ambisome
Renagel
Anfotericina B
Sevelamer
i.v.
Oral
Gilead Sciences
Genzyme
Depocyt
PEGIntron
Citarabina
Peginterferon alfa-2b
i.v.
s.c.
Oncaspar
Infeces fngicas
Controlar nveis de
fsforo em pacientes com
doena crnica renal em
hemodilise
SkyePharma e Enzon
Meningite linfomatosa
Enzon e ScheringHepatite C
Plough
1995
1995
1995
1996
1997
1998
1999
2001
Complexo de
fosfolipdeos
Lipossomas
Conjugados de
copolmeros
Disperso coloidal de
lipdeos
Lipossomas
Nanopartcula
polimrica
Lipossomas
Conjugado protenapolmero
1524
Dimer et al.
Quim. Nova
Tabela 1. continuao
Nome Comercial
Neeulasta
Frmaco
Pegfilgrastim
Via de administrao
s.c.
Empresa
Amgen
Indicao
Neutropenia
Visudyne
Verteporfin
i.v.
QLT e Novartis
Ritalin LA
Metilfenidato
Oral
Novartis
Peginterferon alfa-2a
recombinante
Pegvisomanto
s.c.
s.c.
Degenerao macular
senil
Estimulante do Sistema
Nervoso Central
Hepatite B e C
Hemihidrato de
estradiol
Pegaptanibe sdico
Transdrmica
Novavax
Intravitreal
Paclitaxel
i.v.
Triglide
Fenofibrato
Oral
OSI Pharmaceutics e
Pfizer
Abraxis, BioScience e
Astrazeneca
SkyePharma e First
Horizon
Elestrin
Estradiol
Transdrmica
BioSant
Cimzia
Certolizumabe pegol
i.m.
Enzon
Durezol
Difluprednate
Tpico
Sirion Therapeutics
Suplemento de Ferro
i.v.
Amag
Pharmaceuticals
Pegasys
Somavert
Estrasorb
Macugen
Abraxane/Taxol
Ferumoxytol
Nanocristal
2002
Conjugado protenapolmero
Conjugado frmacoprotena
Micelas
Acromegalia
2003
Tratamento da
menopausa
Degenerao macular
2003
Cncer de mama
2005
Desordens lipdicas
(colesterol e
triglicerideos)
Sintomas da menopausa
2005
Artrite reumatide e
doena de Crohn
Anti-inflamatrio
oftlmico
Anemia
2008
2004
Oligonucleotdeo
peguilado
Conjugado frmacoalbumina
Nanocristal
2006
Nanopartcula de
fosfato
Nanopartcula
polimrica
Microemulso
2008
2009
Nanopartculas
magnticas
Tabela 2. Grupos de Pesquisa Diretrio CNPq voltados nanotecnologia para a teraputica no Brasil
Grupo de Pesquisa
Avaliao de Frmacos, Medicamentos e Servios Farmacuticos
Avaliao Farmacolgica e Modelagem PK/PD
Biomateriais e Nanotecnologia
Biomateriais para Odontologia
Biomaterias: Preparao, Caracterizao, Modelagem Terica e Aplicaes
Biomdicas
Biotecnologia Ambiental e Sade Pblica
Biotecnologia aplicada Sade
Biotecnologia e Inovao Teraputica
Biotecnologia Farmacutica
Caracterizao e Desenvolvimento de Biomateriais
Clulas-tronco e Nanotecnologia para a Engenharia de Tecidos
Correlao entre a estrutura e as propriedades de materiais com aplicao em
farmcia
Desenvolvimento de Medicamentos
Desenvolvimento de Novas Formulaes Farmacuticas.
Desenvolvimento de sistemas multiparticulados
Desenvolvimento de sistemas nanoparticulados contendo fitoterpicos com
atividade biolgica
Desenvolvimento e Anlise de Produtos para a Sade
Desenvolvimento e Avaliao Biolgica de Medicamentos
Desenvolvimento e avaliao de formas farmacuticas e cosmticas
Desenvolvimento galnico e nanotecnologia de produtos naturais
Desenvolvimento Tecnolgico de Medicamentos/Cosmticos e Mtodos Analticos
Desenvolvimento Tecnolgico e Controle da Qualidade de Frmacos e Medicamentos
Doenas Infecciosas e Resistncia Microbiana
DPLF - Ncleo de Desenvolvimento de Dispositivos Polimricos de Liberao
de Frmacos
Instituio
UEPG
UFRGS
UNESP
UFF
CBPF
Estado
PR
RS
SP
RJ
RJ
Pesquisadores
6
6
5
4
14
Estudantes
18
23
10
6
4
Tcnicos
1
1
0
1
2
UTFPR
UNP
UFS
UNICAMP
UFPEL
UFRGS
UNESP
PR
RN
SE
SP
RS
RS
SP
11
9
30
3
25
16
2
11
9
47
5
79
19
5
2
0
0
0
1
0
0
UFRN
UFRJ
UFSC
UFRJ
RN
RJ
SC
RJ
25
5
5
2
61
5
14
2
0
2
2
0
UNIPAR
UFOP
USP
UFF
UFMS
Unicentro
PR
MG
SP
RJ
MS
PR
15
21
5
6
6
2
23
11
3
10
9
5
4
0
1
0
0
0
UFPE
UFMG
PE
MG
12
18
15
10
2
0
1525
Tabela 2. continuao
Grupo de Pesquisa
Instituio
Farmacotecnica
UFPR
Fotoqumica e Sade
UNB
Grupo de Desenvolvimento de Materiais estratgicos para processamento de BioUNESP
massa em Biorefinarias e de Nanomateriais aplicados a Nanomedicina e Virologia
Grupo de Pesquisa em Cincias Farmacuticas e Sade Pblica
UFAM
Grupo de Pesquisa em Cirurgia Experimental
UFRN
Grupo de Pesquisa em Frmacos
UNIFAP
Grupo de Pesquisa em Nanobiotecnologia e Nanotoxicologia
UNIPAMPA
Grupo de Pesquisa em Nanoestruturas e Interfaces Biolgicas
UFPE
Grupo de Pesquisas em Nanotecnologia e Nanomateriais
CEFET
Inflamao Intestinal
USP
Laboratrio de Compostos Bioativos
UFABC
Laboratrio de Micro e Nanopartculas Aplicadas na Teraputica
UFRGS
Medicamentos Oftlmicos
UNIFESP
Micro e Nanotecnologia Farmacutica
UNESP
NanoBioMAv
UFABC
Nanobiotecnologia Aplicada Sade
UFMG
Nanobiotecnologia e Sade
UNB
Nanocincia, Nanotecnologia e Nanobiotecnologia (NNNb)
UFAC
Nanomaterias para aplicaes biomdicas
UNIFESP
Nanorradiofrmacos e Novos Radiofrmacos
UFRJ
Nanotecnologia
UEM
Nanotecnologia, Biotecnologia e Cultura de Clulas - NBC
UFPE
Nanotecnologia e Sistemas de Liberao de Frmacos
IFRJ
Ncleo de Estudos em Cariologia e Odontopediatria - NECO
FURB
Ncleo de Pesquisa e Inovao em Cincias da Sade
UFJF
Ncleo de Pesquisa em Nanocincias
UNICENTRO
Pesquisa e Desenvolvimento de Sistemas de Liberao de Frmacos
FUNED
Pesquisa, Desenvolvimento, Produo e Controle de Qualidade de Frmacos,
UFMT
Medicamentos e Cosmticos
Pesquisa e Desenvolvimento de Sistemas de Liberao Transdrmica de Drogas
USP
Pesquisa e Desenvolvimento de sistemas para liberao modificada de frmacos
UEM
Pesquisa e Desenvolvimento de Sistemas de Liberao de Frmacos Baseados
UNESP
em Nanotecnologia
Pesquisa in Pharma
UEPG
Planejamento e Desenvolvimento de Frmacos em Doenas Tropicais, Estresse
UFPA
Oxidativo e HIV.
Produtos Naturais Aplicados Sade
UNIFOR
QUITECH
UFSC
Sistemas de liberao controlada de frmacos e de outras substncias ativas
UNESP
Sistemas de liberao controlada de frmacos e vacinas: Nanotecnologia
UFPE
Farmacutica
Sistemas de Liberao de Frmacos e Biofarmcia
UEPB
Sistemas de liberao de frmacos para tratamento de doenas tropicais e emerUNESP
gentes
Sistemas micro- e nanoparticulados contendo substncias de interesse farmacutico
UFSM
Sistemas nanoestruturados para administrao de frmacos
UFRGS
Tecnologia dos Alimentos e Farmacutica
UNB
Tecnologia e Controle de Qualidade de Medicamentos e Alimentos
UFAL
Tecnologia e Nanotecnologia Farmacutica
UFG
Toxicologia Analtica e Metablica - LATOX
UFRGS
TOTAL: 69 grupos de pesquisa
Estado
PR
DF
SP
Pesquisadores
12
2
13
Estudantes
45
13
9
Tcnicos
0
1
0
AM
RN
PA
RS
PE
MG
SP
SP
RS
SP
SP
SP
MG
DF
AC
SP
RJ
PR
PE
RJ
SC
MG
PR
MG
MT
10
5
26
6
7
5
3
3
15
15
5
12
17
8
13
2
41
2
6
5
4
5
3
16
6
23
4
13
9
4
9
5
13
18
8
8
8
19
14
17
4
24
1
4
7
1
7
11
2
3
0
2
1
0
1
1
4
0
0
5
4
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
SP
PR
SP
24
7
4
6
2
6
2
0
2
PR
PA
10
9
6
18
2
1
CE
SC
SP
PE
25
4
7
25
12
5
5
26
0
0
0
1
PB
SP
9
9
10
10
1
0
RS
RS
DF
AL
GO
RS
7
11
18
4
9
16
718
34
25
28
61
18
20
999
0
0
5
3
3
1
61
1526
Dimer et al.
Quim. Nova
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