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RESUMO
O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e molculas e tem por finalidade manter
a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade
adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de estmulo prvio, sendo a primeira linha
de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares
e molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente
integradas e constitudas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os
fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda por diversos componentes articulados
que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular
dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que resultam em modificaes vasculares e teciduais;
produo de uma mirade de mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao celulares;
sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de clulas especializadas na destruio e remoo
do agente agressor; e finalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo.
Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.
INTRODUO
Nas doenas autoimunes rgo-especficas e sistmicas,
observa-se perda da capacidade do sistema imunolgico do
indivduo em distinguir o que prprio (self) daquilo que no
prprio (non-self). Essa capacidade, denominada autotolerncia, mantida nas clulas imunocompetentes B e T tanto
por mecanismos centrais quanto por perifricos.
A perda da autotolerncia pode ter causas intrnsecas ou
extrnsecas. Causas intrnsecas, isto , relacionadas a caractersticas do prprio indivduo, esto em geral associadas a
Recebido em 18/11/2010. Aprovado, aps reviso, em 18/11/2010. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP.
1. Mdico Assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
2. Doutorando em Reumatologia UNIFESP
3. Mestre em Reumatologia pela UNIFESP
4. Mestranda em Reumatologia da UNIFESP
5. Doutorando em Reumatologia da UNIFESP e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da Pontifcia Universidade Catlica
de Gois PUC-GO.
6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
Correspondncia para: Neusa Pereira da Silva. Rua Botucatu, 740, 3 andar, CEP: 04023-900, So Paulo, Brasil. Tel/fax: 55 (11) 5576-4239.
Email: npsilva@unifesp.br.
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Figura 1
A. Ilustrao esquemtica dos mecanismos de seleo positiva
e negativa para clulas T no timo. Os timcitos duplo-positivos
entram em contato com peptdeos prprios ligados s molculas de
MHC sobre clulas epiteliais no crtex tmico e sobre macrfagos
e clulas dendrticas na medula tmica. Os timcitos, cujo TCR
incapaz de reconhecer o MHC e peptdeo prprios, morrem por
apoptose (seleo positiva). Os timcitos, cujos TCRs reconhecem
MHC prprio e peptdeo com elevada afinidade, so removidos
por apoptose (seleo negativa). B. Representao esquemtica
dos mecanismos de tolerncia central e perifrica de linfcitos B.
Linfcitos imaturos que reconhecem os antgenos prprios com
alta afinidade na medula ssea so eliminados por apoptose (1)
ou mudam a sua especificidade antignica (2). Linfcitos no
especficos para antgenos prprios e que sofreram o mecanismo
de recombinao (3) migram para periferia. As clulas que encontram autoantgenos na periferia e so ativadas so eliminadas
por apoptose ou se tornam anrgicas. J as que no possuem
especificidade para antgenos prprios ao encontrarem antgenos
exgenos so capazes de gerar uma resposta imune.
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Figura 2
Tolerncia perifrica e mecanismos de induo. Clulas T que
esto fisicamente separadas de seus antgenos especficos, por
exemplo, pelo sangue-barreira hematoenceflica, no podem
ser ativadas, uma circunstncia referida como ignorncia imunolgica. Clulas T que expressam a molcula CD95 (FAS) em
sua superfcie podem receber sinais de induo de apoptose
por clulas que expressam o FAS-L, processo referido como
deleo. Um exemplo de inibio pode ser observado pela
ligao do CD152 ao CD80 expresso nas APCs, inibindo a
ativao das clulas T. Clulas T reguladoras podem inibir ou
suprimir outras clulas T, provavelmente pela produo de
citocinas inibitrias como IL-10 e TGF-.
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Entre os LT com funo imunorreguladora temos as clulas T reguladoras de ocorrncia natural (TREGs CD4+ CD25+
CD127Low, Foxp3+), inicialmente descritas por Sakaguchi et
al.,10 as clulas TR1 que regulam mediante a produo de IL-10
e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de LT
in vivo,11 e as clulas TH3, capazes de suprimir clulas-alvo
mediante a produo de TGF-.12 Existem ainda vrias outras
clulas com funo reguladora, como os LT CD8+CD28-, clulas NK/T, clulas T , LT duplo-negativos, LT CD8+Qa1+
e clulas B CD1+. As principais clulas com funo imunorreguladora esto esquematizadas na Figura 3.
Figura 3
Representao esquemtica das principais clulas com funo
imunorregulatria, responsveis pela manuteno dos mecanismos de tolerncia perifrica.
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Figura 4
Representao esquemtica das diferentes vias de diferenciao das clulas TH0 com destaque para as citocinas indutoras
da diferenciao Th1, Th2, Th17 e TREG e as principais citocinas
secretadas.
As respostas imunes efetoras desreguladas, ou exacerbadas,
podem levar ao desenvolvimento de doenas alrgicas e autoimunes. As clulas Th1 so potencialmente pr-inflamatrias
e tm sido associadas induo e progresso de doenas autoimunes. Entretanto, estudos em camundongos transgnicos,
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REDE IDIOTPICA
A teoria da rede idiotpica, introduzida na dcada de 1970, se
baseia na interao recproca entre as regies variveis dos
anticorpos produzidos por um dado indivduo. O idiotopo
a poro da regio varivel da molcula de imunoglobulina
que interage com o antgeno. Cada idiotopo pode atuar como
anticorpo frente ao antgeno que reconhece e como antgeno
frente a um anticorpo anti-idiotipo.19 Este cenrio pode ser
imaginado como uma malha interconectada de anticorpos
com reatividade recproca para idiotopos, de tal maneira que
se forma uma massa crtica que contribui para a estabilidade
do sistema. Estmulos antignicos extrnsecos representariam
distrbios nessa malha, mas tenderiam a ser assimilados com
o retorno ao status quo.
Em tese, o sistema imune, na verdade, enxergaria predominantemente a si prprio e a resposta a um antgeno resultaria no
aumento de um determinado anticorpo da rede, causando uma
perturbao na homeostase do sistema. O aumento do primeiro
anticorpo, AB1, reconhecido por AB2, levaria a um aumento
deste ltimo, que tenderia a promover uma hiporregulao
do primeiro (AB1). O mesmo aconteceria em relao a AB2
e AB3, e assim por diante, tendendo sempre restaurao do
equilbrio do sistema (Figura 5).
Recentemente, renovou-se o interesse em estudar as
interaes idiotpicas, principalmente em contextos clnicos
como, por exemplo, em doenas autoimunes. Na ltima
dcada, as interaes idiotpicas apresentadas por clulas T
tm recebido crescente ateno. Foi proposto que clulas T
anti-idiotpicas funcionam como clulas T reguladoras no
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Figura 5
Esquema representativo da rede idiotipica. O domnio formado
pelas regies hipervariveis da molcula de imunoglobulina
(AB-1) caracteriza a especificidade antigncia de um dado
anticorpo e denominado idiotopo. Cada idiotopo por sua vez
reconhecido por um anticorpo anti-idiotopo (AB-2), formando
uma rede de reconhecimento idiotipico.
controle das doenas autoimunes. Recentemente, foram obtidas evidncias experimentais de que clulas T idiotpicas e
anti-idiotpicas podem coexistir no organismo e formar uma
dinmica rede idiotpica.20
Efeitos teraputicos expressivos do uso de anticorpos
naturais (imunoglobulinas intravenosas) em condies autoimunes e inflamatrias podem servir como primeiro exemplo
de interveno clnica baseada nessas poderosas interaes
reguladoras. Seguindo o mesmo raciocnio, foi sugerido
que clulas B e/ou imunoglobulinas podem ser usadas de
forma teraputica para aumentar a diversidade e restaurar o
repertrio dos LT a fim de melhorar seu funcionamento em
situaes associadas a um repertrio restrito.21 Assim, os anticorpos exercem um papel no s na interao e sinalizao
entre LB, mas aparentemente modulam tambm o desenvolvimento, a manuteno e a funo do LT. Acredita-se que as
doenas autoimunes podem estar relacionadas a deficincias
no controle de anticorpos autorreativos pela rede idiotpica.
Imunomodulao de doenas autoimunes e inflamatrias
com o uso de imunoglobulina intravenosa pode ter efeitos
teraputicos relevantes. Interaes idiotpicas tm sido estudadas na miastenia gravis e na hemofilia A. Recentemente
foi proposta uma terapia experimental para diabetes tipo I
baseada em vacina composta de peptdeos de idiotipos, e
vacinao com anticorpos idiotpicos e anti-idiotpicos foi
proposta como terapia no cncer.22
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CLULAS DENDRTICAS E
DOENAS AUTOIMUNES
As DCs so fundamentais para o incio das respostas imunes
e, em algumas doenas autoimunes como lpus eritematoso
sistmico (LES), tm sua funo imunoestimuladora exacerbada, ou seja, so mais eficientes em estimular respostas de
LT. Vrios estudos tm sugerido que o sangue do paciente
com LES comporta-se como um meio indutor de maturao
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Figura 6
Representao esquemtica das clulas Th1, Th2 e Th17, bem
como do papel central das clulas dendrticas (DCs) no desencadeamento de respostas autoimunes. As DCs podem tornar-se
ativadas pelo reconhecimento dos PAMPs, na presena de
agentes infecciosos, ou por outros fatores desencadeantes
como um processo inflamatrio. Aps ativao as DCs podem
processar e apresentar autoantgenos ativando clones de clulas
T autorreativas e polarizando a resposta imune para diferentes vias (Th1,Th2 ou Th17). Uma vez iniciado o processo de
quebra de tolerncia, a resposta inflamatria, estimulada pela
ao dos INFs tipo I e outras citocinas pr-inflamatrias, ser
perpetuada e os clones autorreativos sero mantidos.
e diferenciao de DCs. A exposio de moncitos de indivduos sadios ao soro de pacientes lpicos resulta em uma
rpida gerao de clulas com morfologia e funo de DCs.
No LES os moncitos agem como DCs, induzindo a proliferao de LT alognicos, representando uma importante fonte
de mDCs imunoestimuladoras. O INF-, no LES, parece ser
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IMUNOBIOLGICOS
A terapia imunobiolgica empregada inclui principalmente
citocinas, anticorpos monoclonais e receptores solveis de
citocinas. Diversas citocinas e seus receptores, molculas de
adeso e clulas que participam da resposta imune, como linfcitos B e T, so alvos da terapia imunobiolgica. A terapia
imunobiolgica empregada em diferentes especialidades
mdicas, inclundo reumatologia, oncologia, hematologia,
gastroenterologia, neurologia, nefrologia, entre outras.28,29
Anticorpos monoclonais empregados geralmente so da
classe IgG e recebem o sufixo mab derivado do termo monoclonal antibody. Esse sufixo sofre variaes de acordo com
a constituio da poro no varivel do anticorpo monoclonal; se murina, o sufixo passa a ser denominado omab (ex:
edrecolomabe); se quimrica, ou seja, com aproximadamente
30% da molcula de origem murina e 70% de origem humana,
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Esses agentes j foram avaliados em pacientes com melanoma e em neoplasia de prstata, pulmo e de bexiga, alm do
carcinoma hepatocelular.66
O alefacepte outro agente biolgico que inibe a interao
entre clulas apresentadoras de antgeno e linfcitos T. Ele
uma protena de fuso dimrica composta pela poro extracelular da LFA-3 (leukocyte function antigen-3) e a poro
Fc da IgG1. O alefacepte se liga molcula do CD2 presente
na superfcie do LT e inibe a interao da LFA-3 com essa
molcula, bloqueando a ativao de LT. Esse agente tem sido
utilizado com sucesso no tratamento da psorase em pacientes
com leses crnicas e indicao de terapia sistmica ou de
fototerapia.67
O efalizumabe um anticorpo monoclonal contra a LFA-1
(leukocyte functional antigen 1) que uma molcula de adeso
presente no linfcito T e que se liga ICAM-1, permitindo a
migrao do linfcito T ativado da corrente sangunea para os
tecidos. O efalizumabe atualmente indicado no tratamento da
psorase, mas foi retirado do mercado americano devido ao risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva.67
Natalizumabe um anticorpo monoclonal anti-integrina
a4b1, molcula encontrada na superfcie de leuccitos, exceto
de neutrfilos. O natalizumabe bloqueia a integrao entre a
integrina a4b1 e a molcula de adeso VCAM-1. Esse agente
biolgico foi estudado no tratamento da esclerose mltipla68
e na DC,69 porm casos de leucoencefalopatia multifocal
progressiva sinalizam cautela para sua introduo na prtica
clnica diria.68
Anticorpos anti-CD40L foram desenvolvidos com o objetivo de se inibir a estimulao de linfcitos T pelas clulas
apresentadoras de antgeno e de linfcitos B pelos linfcitos
T. Dois anticorpos monoclonais anti-CD40L foram estudados
em pacientes com LES. O anticorpo Hu5c9 foi estudado em
pacientes com nefrite lpica e apresentou bons resultados,
mas o estudo foi suspenso devido ocorrncia de eventos
tromboemblicos. O outro anticorpo anti-CD40L (IDEC 131)
tambm foi estudado em pacientes com nefrite lpica, mas no
demonstrou benefcios.70
A terapia anti-LT pode ser dividida em depleo e em modulao de sua funo. Diferentes agentes biolgicos foram
desenvolvidos para depleo de linfcitos T. O primeiro foi o
anticorpo monoclonal anti-CD7, mas a falta de eficcia clnica
dos anticorpos murino e quimrico em pacientes com AR fez
com que estudos subsequentes fossem abandonados. CD5 plus
um conjugado imune composto por um anticorpo monoclonal
murino anti-CD5 e a cadeia A da toxina ricina. Embora estudos
abertos tenham demonstrado resultados promissores, um ensaio
clnico controlado e randomizado no demonstrou benefcios
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6.
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9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
REFERNCIAS
REFERENCES
1.
692
20.
21.
22.
693
Souza et al.
The delicate balance of the immune system between tolerance and autoimmunity
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
REFERNCIAS
REFERENCES
1.
692
20.
21.
22.
693
Souza et al.
694
73. Ramirez CB, Marino IR. The role of basiliximab induction therapy
in organ transplantation. Expert Opin Biol Ther 2007; 7:137-48.
74. Mottershead M, Neuberger J. Daclizumab. Expert Opin Biol Ther
2007; 7:1583-96.
75. Elter T, Molnar I, Kuhlmann J, Hallek M, Wendtner C.
Pharmacokinetics of alemtuzumab and the relevance in clinical
practice. Leuk Lymphoma 2008; 49:2256-62.
76. Menge T, Weber MS, Hemmer B, Kieseier BC, von Bdingen HC,
Warnke C et al. Disease-modifying agents for multiple sclerosis:
recent advances and future prospects. Drugs 2008; 68:2445-68.
77. Arkfeld DG. The potential utility of B cell-directed biologic therapy
in autoimmune diseases. Rheumatol Int 2008; 28:205-15.
78. Edwards JC, Cambridge G. B-cell targeting in rheumatoid arthritis
and other autoimmune diseases. Nat Rev Immunol 2006; 6:394-403.
79. Conti F, Perricone C, Cecarrelli F, Valesini G. Rituximab treatment
of systemic lupus erythematosus in controlled trials and in clinical
practice: Two sides of the same coin. Autoimmun Rev 2010; 9:716-20.
80. Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sis A, Bosch X.
Treatment of primary Sjgren syndrome: a systematic review. JAMA
2010; 9:716-20.
81. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS
et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated
vasculitis. N Eng J Med 2010; 363:221-32.
82. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA
et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-Associated
renal vasculitis. N Eng J Med 2010; 363:211-20.
83. US National Institute of Health. http://clinicaltrials.gov/ct2/
results?term=ocrelizumab. Acessado em 06/04/2009.
84. US National Institute of Health. http://clinicaltrials.gov/ct2/
results?term=ofatumumab. Acessado em 06/04/2009.
85. US National Institute of Health. http://clinicaltrials.gov/ct2/
results?term=epratuzumab. Acessado em 06/04/2009.
86. Dohner T, Kaufmann J, Wegener WA, Teoh N, Goldenberg DM,
Burmester GR. Initial clinical trial of epratuzumabe (humanized
anti-CD22 antibody) for immunotherapy of systemic lupus
erythematosus. Arthritis Res Ther 2006; 8:R74-R85.
87. Ding C. Belimumab, an anti-BLyS human monoclonal antibody for
potential treatment of human inflammatory disease. Expert Opin Biol
Ther 2008; 8:1805-14.
88. US National Institute of Health. http://clinicaltrials.gov/ct2/
results?term=belimumab. Acessado em 06/04/2009.
89. Wallace DJ, Stohl W, Furie R, Lisse JR, McKay JD, Merrill JT et
al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, doseranging study of belimumab in patients with active systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 2009; 61:1168-78.
90. Gatto B. Atacicept, a homodimeric fusion protein for the potential
treatment of diseases triggered by plasma cells. Curr Opin Investig
Drugs 2008; 9:1216-27.
91. US National Institute of Health. http://clinicaltrials.gov/ct2/
results?term=atacicept. Acessado em 06/04/2009.