Aula Glicocorticoide

Dando continuidade a discusso aqui sobre os anti-inflamatrios, hoje vou falar

sobre os anti-inflamatrios esteroidais. Esses medicamentos eles tem uma
aplicabilidade clinica muito diversa, eles so utilizados pra doenas muito diferentes e
uso clinico tambm muito comum, mas tem uma srie de efeitos colaterais, assim
como os outros anti-inflamatrios que vamos discutir. So medicamentos que causam
efeitos colaterais graves principalmente mediante ao uso crnico. Os glicocorticoides
mais recentemente foram encontrados indcios de que eles possuem mecanismos
adicionais do que a gente tradicionalmente tem estudado e tem visto alguns indcios
de mecanismos de ao mais _________, ento hoje vamos falar um pouco sobre
esses mecanismos, vou explicar um pouco pra vocs sobre esses mecanismos mais
novos dos glicocorticoides. Bom, os objetivos da gente ento, rever as funes
fisiolgicas dos glicocorticoides, o controle do eixo hipotlamo hipfise e crtex
supra-renal, rever efeitos farmacolgicos e discutir mecanismos de ao , avaliar efeito
indesejados, riscos da utilizao prolongada e contra indicaes e interaes
medicamentosas.
A primeira coisa que a gente vai rever o eixo de liberao e de controle da
secreo endgena de glicocorticoide da modulao no eixo hipotlamo hipfise e
crtex da supra-renal. Ento essa figura ai mostra um desenho esquemtico da suprarenal, ela ta dividida aqui na medula, lembrando que a medula produz adrenalina e
noradrenalina pela ativao do sistema nervoso autnomo simptico e o crtex os
esteroides, glicocorticoides, mineralocorticoides, e alguns precursores de hormnios
sexuais. Aqui a gente tem tambm um desenho esquemtico do crtex da medula da
supra-renal e o crtex pode ser dividido em trs camadas e cada uma dessas
camadas, dessas reas, sintetizam um hormnio diferente , ento a rea mais externa
chamada de glomerular, a intermediria fascicular e a reticular a camada mais
interna. Ento a gente tem as trs camadas do crtex e a medula que produz
adrenalina e noradrenalina, essa camada do crtex mais interna precursora de
hormnios sexuais, as zonas fasciculada intermediria os glicocorticoides e a mais
externa, zona glomerular, sintetiza e liberam os mineralocorticoides, entre eles o mais
importante aldosterona. Ento cada uma dessas regies que secretam esses
hormnios, elas so ativadas por estmulos diferentes, aqui na medula da supra-renal
que produz adrenalina e noradrenalina , o estimulo pra secreo hormonal a
ativao adrenrgica , ento a gente tem nessa regio inervao do sistema nervoso
autnomo simptico. E a ativao que eles tm no SNAS promove a sntese e a
liberao de noradrenalina que vai ter a funo que a gente conhece bem da ativao
do sistema nervoso autnomo simptico sobre a frequncia cardaca, ativa fora de
contrao, vasoconstrio, elevao da presso arterial, depresso respiratria e
outras atividades simpticas. O crtex da supra-renal no recebe inervao , ento a
ativao da secreo dele hormonal , no por neurotransmissores. Ento a gente
tem aqui essa regio glomerular que sintetiza mineralocorticoide e participa da funo
equilbrio hidroeletroltico. Ento nessa regio a gente tem receptores de angiotensina,
ento o estimulo pra ativao dos mineralocorticoides ao angiotensina II e,
tambm, detectores de concentrao extracelular de potssio. Ento variaes da
concentrao plasmtica de potssio ou ativao de angiotensina II ativam essa

regio a produzir mineralocorticoides. Na regio fascicular, que sintetiza

glicocorticoide, a gente vai falar da funo fisiolgica dos glicocorticoides, elas vo ser
ativadas, pelo ACTH, Hormnio Liberador de Corticotropina, ele tem receptor nessa
regio, o ACTH ativa esse receptor que o estimulo da sntese e a secreo de
glicocorticoides. A zona reticular, que produz precursores de hormnios sexuais.
Bom, essa a cascata enzimtica pra sntese desses esteroides, esses esteroides
que vo ser produzidos l no crtex da supra-renal. Ento a gente tem os receptores
para essas trs vias de hormnios, de sntese hormonal, da (ver ->) progesterona que
convertida a partir do colesterol pela ao do ACTH, falei pra vocs que o estimulo
da produo de glicocorticoides.
Ento a gente tem trs vias que vo originar, mineralocorticoides,
glicocorticoides e hormnios sexuais naquelas diferentes regies do crtex da suprarenal. Bom, a primeira coisa que a gente precisa entender funo fisiologia daquele
sistema, entendendo bem aquela patologia o que precisa ter ntido que os sistemas
no esto l no organismo da gente ou foram criados para ser receptores ou fazer
neurotransmissoes de uma modulao exgena, eles so sistemas, so receptores,
so neurotransmissores que existem pra modular funes fisiolgicas, a gente se
aproveita dessa modulao e modula exogenamente e artificialmente buscando um
efeito teraputico, mas a gente precisa entender a complexidade de cada sistema pra
gente entender o que vai fazer essa modulao exgena, pra gente obter aquele efeito
teraputico que a gente quer e obter tambm todos os outros efeitos que abrangem a
funo desse sistema e, os glicocorticoides, eles so sistemas extremamente
complexos de modulao e manuteno da homeostase corporal. Quando a gente
modula uma parte desse sistema, visando uma ao anti-inflamatria, visando uma
ao moduladora, todas as outras respostas que esto relacionadas ativao
endgena do glicocorticoide, vo ser moduladas tambm, e no nosso caso todos
esses efeitos vo ser efeitos indesejados. A gente tem que entender bem a funo
fisiolgica desse sistema de corticoides e ele tem 2 funes primrias, e a primeira
delas a funo adaptativa fisiolgica , a gente pode dizer que esse sistema hormonal
ele prepara o nosso organismo pra atividade cotidiana, ele torna o nosso organismo
mais adaptado pra viver no ambiente como a gente vive hoje, ento vamos supor ,
assim, que a gente tenha os nveis glicmicos determinantes da nossa funo
fisiolgica, a gente precisa de energia pro corao bater e pro encfalo funcionar,
primariamente glicose, ento a gente precisa ter glicose no sangue suficiente pra
gente se manter vivo, manter funcionando, s que a gente no se alimenta
constantemente , ento ao longo do dia algumas pessoas fazem 3 refeies, 4
refeies, tem pessoas que fazem 2 refeies, isso significa grandes perodos durante
o dia mesmo de jejum, isso na nossa rotina habitual, ento quando a gente comea a
entrar em jejum, a glicemia daquele alimento, aquele pozinho que voc comeu l de
manh, a energia desse alimento j foi a muito tempo, ento como o nosso organismo
se mantm funcionando mesmo diante da falta do alimento? Por que a gente tem
sistemas que modulam a disponibilidade e a utilizao de energia, ento quando a
minha glicemia comea a cair muito, meu organismo ativa mecanismos que
disponibilizam a glicose pra manter a minha glicemia suficiente para o meu corao
continuar batendo e meu encfalo continuar funcionando, ento, assim em todos os
outros sentidos, manter a temperatura corporal fixa, meu organismo tem entender que
hoje ta muito quente e eu tenho que ativar mecanismos de manuteno da

temperatura corporal, ento sistemas hormonais vo participar dessa manuteno da

homeostase corporal. O equilbrio hidroeletroltico a mesma coisa, se eu no bebo
gua o tempo todo, como me mantenho hidratado? Como mantenho as minhas taxas
de produo de urina equilibradas? Ento, a gente tem um sistema endgeno que
regula isso ai.
Para manter o nosso organismo em funes homeostticas. E, o glicocorticoide
tem papel essencial como mecanismo de alerta e na manuteno da homeostase
corporal, principalmente em relao regulagem de energia e disponibilidade
energtica. Ento podemos dizer que temos uma grande liberao de glicocorticoides
pela manh e esse glicocorticoide prepara o nosso organismo para as atividades do
dia, ele disponibiliza energia, ele nos torna mais ativos para cumprir nossa rotina diria
de trabalho, nossas atividades. Bom, a outra situao que a gente tem pra ativao
desse sistema o que a gente chama de sndrome geral de ________, ento aqui a
gente fala tambm da nossa rotina diria, a gente ta falando de situao adversa,
ento, por exemplo, a gente tem uma leso, uma infeco grave, ou quando estamos
exposto a uma condio climtica muito desfavorvel , temos ativao pelo sistema de
alarme que vai detectar essa situao , que vai ativar mecanismos de disponibilizao
de energia, de preveno de temperatura corporal que vai guiar o fluxo sanguneo pra
musculatura, ou pro trato gastrointestinal, enfim, vai adaptar o seu organismo a
responder a essa modulao, e quem vai fazer isso o glicocorticoide, ele capaz de
nos tornar mais adaptados e de responder a uma condio ambiental desfavorvel,
dizemos que temos uma fase de alarme, ento, essa condio desfavorvel, essa
infeco, essa hipovolemia ou essa hipoglicemia prolongada , detectada no nosso
organismo, ativa uma resposta adrenrgica e tem a produo de glicocorticoide, o
glicocorticoide ele tenta reestabelecer a ordem, tenta reorganizar o organismo e
adaptar essa resposta a aquela situao adversa, ento entramos no estgio de
resistncia, a tentativa de reajuste do metablito corporal a essa condio
desfavorvel e a gente tem 2 possibilidades, a adaptao a resposta bem sucedida a
essa situao, exausto descompensao ou morte se esse ajuste no acontecer, ta,
ento a gente v a complexidade que esse sistema, pra manuteno do nosso
organismo e da nossa fisiologia normal, e obviamente se a gente entende essa
complexidade a gente imagina o impacto que a gente usar medicamento que
modula, que interfere nesse eixo com toda resposta hormonal no organismo, que a
gente faz quando utiliza o medicamento. Bom, mas quem que responsvel pelo
estimulo de secreo do cortisol? Ento tenho o eixo hipotlamo - hipfise e suprarenal e essa histria comea no hipotlamo. Ento o hipotlamo que vai detectar, por
exemplo, uma glicemia baixa, ou por alguma razo qualquer, a necessidade de
liberao de cortisol, ai, quando detectado, o cortisol sintetiza e libera o CRF, que o
fator, esse fator CRF (Fator de liberao de Corticotropina) ele cai na circulao, no
na circulao sistmica, na circulao local, entre o hipotlamo e a hipfise, e
chegando na adenohipfise encontra receptores acoplados a protena G seletivos pra
ele, ai ele ativa esses receptores, ento na adenohipfise a gente tem a sntese da
Corticotropina que o ACTH, o ACTH um hormnio, no um fator, cai na circulao
sistmica e chega ao crtex da supra-renal, no crtex da supra-renal ele vai encontrar
tambm receptores acoplados a protena G seletivos pra ele, ativa esses receptores e
a ocorre a sntese e liberao de glicocorticoide, ento isso uma cascata
hierrquica, de nveis diferentes com a liberao de fatores e hormnios que vo levar

a secreo de hormnios glicocorticoides. A ativao desse eixo ela obedece pelo

menos 3 padres bem distintos, bem ntidos. O primeiro deles o ritmo circadiano, o
nosso padro normal circadiano de liberao de cortisol. Esse padro vai obedecer a
uma resposta de luminosidade, e alternncia de ciclo de claro-escuro e de viglia e
sono, ento nosso padro de liberao de glicocorticoide, ele age/atua desse jeito
aqui.
Ento, a gente tem a liberao ela vai ser mnima a meia noite, vai tendendo a
aumentar, e a gente vai tendo pico de produo e liberao de corticoide nas primeiras
horas da manh, isso por volta de 7/8 h da manh, e ento vai caindo de novo ao
longo do dia pra voltar a ser mnima a noite. Essa diferena de ciclo vai variar um
pouquinho de pessoa pra pessoa, mas de uma maneira geral assim que acontece,
isso explica por que algumas pessoas tem um padro de comportamento pouco
diferente em relao ao outras, ento existe algumas pessoas que so extremamente
diurnas, e logo nas primeiras horas da manh, pessoas muito ativas, muito produtivas,
que se estudar aprende, e outras pessoas s vo fazer isso um pouco mais tarde,
demora mais, acorda mole, e tal, ento isso tem relao com o pico de cortisol, tem o
pico hormonal que essa pessoa tem ento isso ai tem relao pessoal mesmo, mas
tambm tem uma relao com a funo do hormnio, pra que serve esse hormnio?
Ele serve pra preparar o corpo pra atividade, pra funo, para o trabalho, ele caminha
junto com o sistema adrenrgico, ento ele o hormnio da atividade, da
disponibilidade e energia, ento se a gente tem o hormnio desses, a gente precisa
disso nas primeiras horas da manh, por que o ser humano diurno, de uma maneira
geral. Ento como o ser humano uma espcie diurna, a gente ta ativo durante o dia
e de repouso durante a noite. - Professora, isso pode ser remodulado caso uma
pessoa mude seu hbito de vida? Trabalhe a noite? Totalmente no, por que isso o
padro da espcie, mas isso como eu estava explicando, a gente tem algumas
diferenas de horrio, por exemplo, o pico dela vai ser, vamos supor que ela trabalhe
at as 4h da manh, depois dorme at as 11h, ento ela tem o pico de cortisol um
pouco mais tarde, mas assim, ela tem o pico de cortisol a noite, inverter isso no
acontece. A gente consegue inverter, quando, por exemplo, a gente viaja de um pas
pra outro, voc ta aqui e vai pra Austrlia, que tem uma diferena de 10-11h, ento
quando voc chegar, no inicio no, mas ao longo do tempo, por causa, do padro de
luminosidade e por causa do seu estado de viglia e sono voc comea a inverter seu
ciclo de cortisol, ai voc ficando um tempo prolongado l voc vai inverter, quando
voc voltar torna a inverter, mas isso obedece a um ritmo ambiental, que um
estimulo para liberao do hormnio.
Outro fator de liberao a retroalimentao, ento todo o organismo entende
se tem muito cortisol ou pouco cortisol e existe o padro de retroalimentao, quando
a gente tem uma concentrao plasmtica de cortisol muito alta, ela mesma inibe o
eixo hipotlamo - hipfise e, esse hormnio sa de novo da circulao. Ento o padro
de retroalimentao quando a concentrao sangunea do glicocorticoide ou do
ACTH inibem o prprio eixo, tanto do hipotlamo como da adenohipfise, exercendo
retroalimentao negativa. Ento temos 2 alas, uma ala longa quando o
glicocorticoide que inibe o hipotlamo, e uma ala curta quando o ACTH, essa figura
mostra bem, a gente tem o hipotlamo que produz CRF, cai adenohipfise que produz
ACTH, ca na circulao, chega na supra-renal que produz o cortisol. Isso a a
sequncia normal. Quando o cortisol comea a aumentar muito na circulao ele

consegue inibir tanto no hipotlamo quanto na adenohipfise, e o prprio ACTH

tambm inibe hipotlamo, ento a gente tem uma ala longa de feedback, de
retroalimentao e uma ala curta de retroalimentao, e a 3 forma de modular isso
como uma resposta adaptativa, eu falei pra vocs, que ele tem a funo de dar uma
resposta a uma condio desfavorvel, quando essa condio desfavorvel acontece
a gente tem a liberao de cortisol. O prprio cortisol capaz de atuar no hipotlamo
inibindo a secreo de CRF e ele tambm capaz de atuar na adenohipfise inibindo
a produo de ACTH, se a gente no tem CRF e no tem ACTH, ento no ativa a
supra-renal e a supra-renal para de produzir glicocorticoide.
Isso a ala longa, agora o ACTH tambm capaz de inibir hipotlamo e o
hipotlamo para de produzir CRF da ento inibe cascata toda pra baixo. E a 3
forma como uma resposta adaptativa, ento situaes extremas ativam o cortisol, a
liberao de cortisol, por exemplo, muito medo, uma situao de luta e fuga, coloca
em uma ativao adrenrgica, jejum prolongado, uma condio ambiental extrema,
pra extremo frio ou pra extremo calor, so situaes que exigem uma adaptao do
organismo, ai a gente tem um pico de cortisol e esse pico torna o nosso organismo
mais adaptado para a condio, responde aquela condio de maneira a manter
homeostasia corporal. Como que ento o mecanismo de ao do glicocorticoide? Os
receptores de glicocorticoides eles so receptores intracelulares, eles no so
receptores de membrana como a maioria dos receptores farmacolgicos, ento a
gente tem receptores de L alfa e beta, que se localiza no citoplasma da clula, ento o
glicocorticoide lipossolvel, ele atravessa a membrana da clula, e quando ele entra
no citoplasma e encontra o receptor, esse receptor livre no citoplasma ele ta inativo,
quando a droga se liga ao receptor, forma um dmero droga/receptor essa ligao
muda conformao droga/receptor, expe um sitio de ativao do receptor ao DNA e
esse dmero, da droga ao receptor ligado, que a forma ativa do receptor, migra pra
dentro do ncleo da clula e no ncleo se liga ao DNA, em qualquer lugar do DNA?
No, liga em stios extremamente seletivos, em sequncias muito seletivas do DNA,
que a gente chama de elemento responsivo do DNA, so aquelas reas do DNA nas
quais se ligam aos receptores ativos dos glicocorticoides, ento quando ele se liga l,
ele inicia ou reprime o processo de transcrio gnica, ento ele vai iniciar a
transcrio de determinadas protenas, ou inibir a transcrio de determinadas
protenas, ento, esse aqui um mecanismo pelo qual o glicocorticoide produz o seu
efeito. Essa caracterstica, o fato dele produzir o efeito, por modulao de transcrio
faz com que a ao do glicocorticoide seja mais tardia, por que ele requer transcrio
gnica. Ento a gente vai, durante a teraputica, ter o efeito mximo ao longo do
tempo, o efeito mximo da primeira dose, e quando suspende a terapia temos tambm
os efeitos tardios, que so relacionadas ao impacto do efeito dessa droga sobre a
transcrio gnica. Bom, modulando a transcrio gnica podemos ter duas formas de
efeito, por induo e por represso, ele pode induzir a transcrio gnica ou reprimir a
transcrio gnica, promover ou impedir. A gente tem tambm, isso uma ideia mais
recente que partiu da observao clinica, de que quando a gente utiliza
terapeuticamente um glicocorticoide, se todas as aes decorressem de transcrio
todos os efeitos seriam tardios, isso no verdade, existem alguns efeitos que so
imediatos, ento isso levou a uma linha de pesquisa e sabemos hoje que os
glicocorticoides tem ao tambm sobre os receptores de membrana, que
aparentemente so canais inicos. Ento ele capaz de se ligar a canais inicos

tambm e altera o fluxo inico da clula, agora como isso tem gera efeito teraputico
ainda esta longe de entender, mas o que j sabemos que os glicocorticoides tambm
atuam em receptores de membrana alterando o fluxo inico da clula. Essa figura
mostra os mecanismos de induo, temos aqui a circulao, a clula, ento o
glicocorticoide vai para a circulao, ele tem alta afinidade com protenas plasmticas,
quando ele se desliga das PP ele atravessa a membrana, no citoplasma da clula ele
encontra um receptor na forma inativa, forma um dmero com o receptor, esse dmero
muda a conformao do receptor, escolhe domnio de ligao ao DNA, ele migra pro
ncleo, se liga ao DNA, no elemento responsivo do DNA e inicia a transcrio gnica,
temos a copia do RNAm e depois transcrita uma protena.
Esse o mecanismo de induo, essas protenas que so induzidas pelo
glicocorticoide, elas podem ter papel tanto no metabolismo, controlando a funo
fisiolgica dos glicocorticoides, como temos tambm protenas transcritas que so
anti-inflamatrias, ento temos tanto uma parte do mecanismo relacionado ao
fisiolgica como tambm ao anti-inflamatria. Exemplo de protena que transcrita
que anti-inflamatrio a Anexina 1, que chamado antes de glicocortina. Mas por
outro lado, como esses mecanismos de interao com o DNA ativam transcrio de
protenas que participam do metabolismo, na funo do glicocorticoide no metabolismo
de gordura, de carboidrato e protena, encontra muitos efeitos colaterais associado a
liberao do dmero ao DNA, ento esse mecanismo de induo ele tem sido muito
associado a efeito colateral. E a represso? A represso a inibio da transcrio de
protenas, ento o glicocorticoide capaz de inibir fatores de transcrio, ele inibe
diretamente esse fator de transcrio, entre eles o NFKappaB , ele um fator de
transcrio muito pr-inflamatrio, ativado por ativao imunolgica e por estimulo
inflamatrio, e o NFKappaB inibido por glicocorticoide tambm, nessa interao de
inibio ocorre a liberao direta sem passar pelo DNA, ento o dmero do receptor
ativo ele se liga ao fator de transcrio e inibe a funo desse fator de transcrio
ento na interao a gente chama de protena-protena que no passa pelo DNA. A
ao independente dos elementos responsivo do DNA que liga fator de transcrio
com receptor de glicocorticoide interao de protena-protena sem ligar DNA, uma
ao que tem sido mais associada a efeitos teraputicos do que aos colaterais. O que
hoje se busca nos novos glicocorticoides um que tenha preferencialmente a ao de
protena-protena, que iniba diretamente o fator de transcrio sem se ligar ao DNA.
Esse tipo de molcula est em fase de experimentao. Ela preservou ao antiinflamatria e no induz hiperglicemia, que um dos principais efeitos dos
glicocorticoides sobre o metabolismo.
Essa figura mostra direitinho o mecanismo de ao, temos uma clula, durante
o repouso o NFKappaB est no citoplasma em repouso e sua forma de repouso
quando est complexada com NKappaB Alfa, este um inibidor natural do NFKappaB.
Temos vrios estmulos capaz de ativar esse fator de transcrio, so estmulos
inflamatrios e imunolgicos, ento no processo de infeco ou a ativao de citocinas
com o seu receptor na membrana, vai ativar via intracelular, via de protena quinase e
essas protenas quinases vem e fosforilam o inibidor natural do NFKappaB, esse
inibidor fosforilado perde a afinidade pelo fator de transcrio, ento ele se desliga,
quando ele se desliga ele libera o NFKappaB que vai para o ncleo se liga ao DNA e
comear a transcrever protenas pr-inflamatrias, citocinas, quimiocinas, molculas
de adeso, cox, e assim inicia um estimulo inflamatrio no tecido. A usamos

glicocorticoides, eles atravessam a membrana da clula, encontra o receptor de

glicocorticoide citoplasmtico, em repouso, forma um dmero, que o receptor ativo e
esse dmero tem duas alternativas, ele pode ir adentrar o ncleo, se ligar ao elemento
responsivo do DNA e transcrever, o que ele transcreve? Ele transcreve o prprio
NKappaB Alfa, o prprio inibidor natural do fator de transcrio, ai ele vai e inibe o
NFKappaB, essa uma forma de ao anti-inflamatria, a outra forma o dmero ativo
vem aqui e se liga diretamente ao NFKappa B sem se ligar ao DNA e a interao
que chamamos de protena-protena, inibio direta, o dmero ativo droga/receptor a
um fator de transcrio pro inflamatria, ento com essas duas formas temos uma
ao anti-inflamatria e imunossupressora. Temos tambm os efeitos metablicos, e
quando estamos utilizando glicocorticoide na terapia isso caracterizado como efeito
colateral, ento esses efeitos metabolitos tem o objetivo de manter a homeostasia do
organismo e eles fazem tambm uma ao permissiva que amplia a ao de outros
sistemas hormonais, como noradrenalina e angiontensia, ele aumenta a resposta do
tecido a esses outros sistemas hormonais. Efeitos metabolitos de glicocorticoides, a
gliconeogenese,
mobilizao
proteica,mobilizao
lipdica
e
atividade
mineralocorticoide.
Outra ao alm da ao do metabolismo, a anti-inflamatria e
imunossupressora, para ns essa a ao teraputica, mas fisiologicamente falando a
ao anti-inflamatria e imunossupressora tambm fisiolgica. Por que a ao antiinflamatria fisiolgica? Todas as citocinas so pr-inflamatrias? No, h citocinas
anti-inflamatrias tambm, mas por que ser que o organismo produz uma coisa que
desencadeia um processo inflamatrio e logo depois libera citocinas antiinflamatrias? Isso uma resposta fisiolgica de modulao, a resposta inflamatria
uma resposta de proteo do organismo, contra micro-organismos, induz cicatrizao,
uma resposta protetora, mas ela precisa ser mantida dentro de limites saudveis. Se
ela toma proporo muito grande ela se torna lesiva ao organismo. Ento, junto com a
ativao desse mecanismo de proteo que a resposta inflamatria o organismo
tambm libera alguns anti-inflamatrios para modular essa resposta e manter essa
resposta dentro do limite bom para o organismo. Ento alm de citocinas tambm
vamos produzir outras protenas anti-inflamatrias como o caso dos glicocorticoides.
Ento os glicocorticoides tem papel anti-inflamatrio para evitar o colapso circulatrio,
pela liberao de tantas molculas e substncias que so vasoativas, que causa
vasodilatao e extravasamento plasmtico. Ento essas so respostas de
modulao. Sobre o metabolismo de carboidratos, eles vo ter ao permanente e o
efeito seria a reduzir a captao de glicose pelas clulas perifricas, ento a clula vai
captar menos glicose, por que o meu objetivo manter a minha glicemia alta, ento
ele reduz a captao de glicose pela clula e inibindo a funo de captadores de
glicose para dentro da clula, os GLUTs, a funo desse transportador ser inibida
pelo glicocorticoide, eles estimulam a sntese heptica de glicose, ento os
glicocorticoides transcrevem enzimas de sntese, e reduz o aproveitamento heptico
do glicognio, todas essas aes levam a hiperglicemia, e a funo garantir o
suprimento de energia para tecidos mais importantes, como encfalo e corao que
utilizam primariamente glicose como fonte de energia. Os efeitos sobre os outros
metabolismos, tanto proteico como de gordura, tem o mesmo intuito, manter energia
disponvel, no caso da liplise, eles quebram a gordura para produzir glicerol e
disponibiliza-la para o fgado para a produo de aumento da glicemia, outro efeito dos

glicocorticoides distribuio de gordura, temos acumulo de gordura abdominal,

acumulo na face e reduo da gordura nos membros, essa diferena pela
sensibilizao da liplise, exemplo, na regio abdominal os adipcitos no so
sensvel liplise ento acumulam gordura, j nos membros eles so sensvel ao
efeito lipoltico, h grande quebra de gordura nos membros e no a quebra de gordura
no abdmen e face. Sobre metabolismo de protenas, ocorre quebra das protenas
com objetivo de mobilizar o aminocido para sntese heptica de glicose, transferncia
de aminocidos dos msculos e ossos para o fgado. Ento esses 3 sistemas tem
objetivos de aumentar glicemia.
Sobre equilbrio hidroeletrolitico, vamos ter a funo essencialmente de
mineralocorticoide, que o papel da aldosterona. Ela promove a expresso de
bombas, aumenta a expresso de bomba Sdio/Potssio TPAse l no rim, ento
essas bombas promovem recaptao de sdio e excreo de potssio, e o
mineralocorticoide aumenta a expresso dessas bombas, pela ao da aldosterona
retemos sdio e eliminamos potssio. Junto com aumento da reabsoro de sdio no
organismo temos o aumento da reabsoro de gua, que vai atrs desse gradiente
osmtico e esse aumento da absoro de gua tende a promover edema e aumento
da presso arterial. Normalmente os medicamentos mais recentes tem pouca
afinidade pelos receptores mineralocorticoides, eles atuam principalmente no receptor
de glicocorticoide, por que quanto maior ao nesses receptores mineralocorticoides
maior o efeito hidroeletoliico, maior reabsoro de sdio e gua e maior tendncia da
presso arterial subir, mas em concentrao no fisiolgica que o caso do
medicamento, que voc no tem uma concentrao basal de glicocorticoide que
obedece o ciclo circadiano, ocorre elevao desses glicocorticoide e h perda da
seletividade e esses medicamentos passam a ativar tambm receptores de
mineralocorticoides, exercendo efeitos hidroeletroliticos. H 2 doenas relacionadas a
disfuno da produo e liberao de glicocorticoides o Hipoadrenalismo Sndrome
de Addison, que a reduo da sntese de glicocorticoides, ento hipo funo da
crtex da supra renal, nos pases mais desenvolvidos a causa dessa doena so por
doenas autoimunes e os pases mais pobres a tuberculose a causa mais comum,
incluindo tambm as deficincias congnitas que levam a esse quadro. Essa doena
se manifesta assim, todos os efeitos dos glicocorticoides que j vimos, essa pessoa
vai ter pouco, queda na presso arterial, perda de apetite, perda de peso,
hipoglicemia, desidratao, fraqueza muscular. Podemos encontrar tambm o
contrrio, excesso da produo de glicocorticoide resultando em Sndrome de
Cushing, a causa mais comum a sndrome induzida pelo medicamento, utilizao do
medicamento em doses altas ou por muito tempo, ela tambm pode ser por causas
endgenas, alguma causa que sintetize cortisol demais, pode ser por hiperplasia, ou
tumores hipersecretrios do eixo hipotlamo hipfise - supra-renal. Ento pode estar
produzindo muito CRF no hipotlamo, muito ACTH na adenohipfise ou muito cortisol
na supra-renal. Os sintomas esto relacionados com o uso de glicocorticoides,
acmulo de gordura na face e abdmen, hiperglicemia, enfraquecimento da
musculatura...
O que a Anexina faz? Ela interfere na cascata do cido Araquidnico. Quando
comparamos as aes anti-inflamatrias de inibidores de Cox e Glicocorticoides
vemos que as aes de glicocorticoides so mais amplas. Exemplo, fosfolipdio de
membrana com o estimulo inflamatrio, faz com que seja convertido em AA, essa

converso feita pela Fosfolipase A2, e a partir de AA, temos a via das Coxs que
produzem prostanides e a outra via lipoxigenase que origina Leucotrienos, os
inibidores da Cox inibem um lado da cascata, j os glicocorticoides produzem anexina
1 e inibem a fosfolipase A2 inibindo a sntese de AA que inibem tanto a via da
coxigenase quanto da lipoxigenase e a produo de leucotrienos, que esto
relacionados com a via dos Leuccitos, produo de vrias citocinas. Ento a ao
mais abrangente. Sobre os vasos sanguneos, ele inibe a produo de molculas
vasoativas, inibe a sntse de NO Sintase, reduzindo a sntese de xido Ntrico, que
causa vasodilatao e aumenta a permeabilidade vascular. S aqui j existe 2
parmetros iniciais.
O efeito global da ao dos glicocorticoides ao anti-inflamatria,
imunossupresora, isso gera menor capacidade de resposta a uma infeco. Quem tem
doena autoimune no tem alternativa, usar glicocorticoide. Eles tem 2 aes que
vo contribuir para o efeito colateral sobre o sistema cardiovascular, uma dela a
ao renal, reteno hdrica, se h aumento da reabsoro de sdio e aumento da
reabsoro de gua isso gera um aumento do volume de lquido extracelular e a PA
tende a subir por causa da reabsoro hdrica, esse um efeito indesejado
importante. Outra resposta o aumento da resposta vascular por substncias
vasoconstrictoras, ele tem uma ao permissiva a noradrenalina, que um
vasoconstritor potente, junto com a angiotensina que tambm , ento o
glicocorticoide aumentam a vasoconstrio pela noradrenalina e angiostensina II e
essas duas aes explicam a reduo de liquido e elevao da PA. No msculo
esqueltico temos efeito, um deles a quebra de protena, que miniminiza captao
de glicose, outro efeito a hipopotassemia, pq reabsorvo mais sdio e excreto mais
potssio, ento os nveis de potssio tendem a cair, e a hipopotassemia contribui para
debilidade muscular, ento geram fraqueza, fadiga. Eles tm ao sobre SNC e afeta
as pessoas de vrias maneiras, alteraes de comportamento, de humor, vai de
alterao leve a efeito severo at tendncia suicida. O uso desses glicocorticoides
para utilizao paliativa e no visando a cura. Vamos ter grande variao de
indicaes, como tratamento da asma, doenas auto imunes, doenas intestinais
inflamatrias crnica, preveno de rejeio, alrgicas, ento toda doena que tem
componente imunolgico. Alm dessas doenas mais obvias temos tambm para
insuficincia da suprarrenal, como a de Addison, ento as pessoas que no sintetizam
glicocorticoides tem que fazer a reposio desse hormnio utilizando esses
medicamentos. Pro prprio diagnstico da sndrome de Cushing e como vamos
utilizar? Para se obter essa resposta temos que lembrar do eixo de regulao. noite
os nveis de cortisol esto baixos, vo caindo, e de manh cedo temos a reduo no
nvel de cortisol plasmtico, o hipotlamo sintetiza CRF, adenohipofise ACTH e assim
ativa produo de cortisol de manh, ento eu vou e administro uma dose de
dexametasona, o cortisol vai subir, esse cortisol alto, inibe liberao CRF e ACTH ai no
dia seguinte pela manh essa pessoa vai ter um nvel de cortisol baixo, quando era
pra ter muito , isso acontece por que induzo exogenamente e promovo feedback
negativo, ento se a pessoa normal, de manh quando dosar vai estar baixo, se no
tiver baixo significa que as alas de retroalimentao no esto funcionando, esto
produzindo cortisol demais, ento diagnostico indicativo de Sndrome de Cushing.
O plasma funciona como reservatrio do cortisol e isso significa potencial de
interao com outras drogas, interagindo com a ao da outra deslocando mais e

altera a biodisponibilidade da outra droga. So ativos por todas as vias. Sofre

metabolismo heptico e meia vida no parmetro pra efeito, isso por causa da
transcrio gnica, ele vai produzir um efeito mais tardio.
Efeito indesejado o que mais existe, tirando a ao anti-inflamatria o resto
tudo efeito indesejado. Uso de glicocorticoides em uma semana tem poucos efeitos
colaterais, temos esses efeitos significativos a partir de uma semana de uso a
depender da via e da meia vida do medicamento. Quando maior a durao do efeito e
mais tempo o uso de tratamento maior a chance de efeito colateral.
Temos 2 categorias de efeitos indesejados que so importantes pra
glicocorticoides, uma delas decorre a interrupo sbita ao tratamento, o paciente
que faz o uso crnico do medicamento e interrompe de repente vai ocorrer efeito
colateral, e a outra decorrente ao uso prolongado em doses mais altas. Ento a
interrupo subida do tratamento no deve ocorrer, o que precisa ser feito o
desmame do tratamento, fazemos isso por causa da atrofia da supra-renal, como ele
tem retroalimentao e o organismo detecta que tem muito cortisol no sangue mais do
que fisiolgico, ento esse eixo se mantm inibido constantemente, ento ela
percebe que no h produo do hormnio e o crtex deixa de sintetizar as enzimas
de sntese do cortisol, ai um belo dia ela deixa de sintetizar o cortisol endgeno pois
ela j est acostumada com a quantidade do cortisol exgeno. Ento a pessoa deixa
de tomar o medicamento, ai quando chega de manh precisa ter um pico de cortisol, ai
ela no tem capacidade de sintetizar mais, pois j esta um tempo atrofiado, ela
perdeu a capacidade temporria de sntese do cortisol. Ento, a pessoa que no tem
capacidade de sintetizar o glicocorticoide uma pessoa mal adaptada, por exemplo,
se passar por um jejum mais prolongado mais facilmente vai desmaiar, por que ela
no tem o mecanismo de alarme da ativao de disponibilidade de energia que as
pessoas normalmente tm. A recuperao da funo do crtex vai depender do grau
da supresso, que depende do tempo que a pessoa usou o tratamento, a dose, o tipo
de frmaco, pois o frmaco que tem ao mais prolongada induz mais supresso do
que os que tm ao mais curta, da via de administrao e isso varia de 2 a 8 meses
pra ser revertido, ento o desmame vai ser realizado de acordo com esses
parmetros.
Pessoas com uso crnico no de defendem bem a infeces, a pessoa est
imunossuprimida, pega infeces mais facilmente. O processo de cicatrizao tambm
esta suprimido, como ela no produz colgeno, fibrinas, a ferida demora pra cicatrizar.
O efeito da hiperglicemia importante entender, pois ela mantida alta ativa resposta
no organismo, ou seja, ativa a resposta insulina, ai como ela esta alta a insulina
aumenta e faz clula captar mais essa glicose, s que o cortisol inibe a funo dos
GLUTs, ento o que acontece aumento da glicemia no sangue, liberao de
insulina, mas a glicemia no cai porque a clula no consegue captar a glicose, ento
isso leva resistncia a insulina que pode levar desenvolvimento diabetes a
pacientes com excesso de cortisol.
H efeitos relacionados osteoporose, o hormnio sexual ele deposita o clcio
nos ossos, quando temos atrofia da suprarrenal, esses precursores deixam de ser
sintetizados, temos a baixa na produo dos hormnios sexuais e isso diminui a
deposio de clcio. H tambm reduo da produo de osteoblastos, que

normalmente deposita o clcio na medula ssea, e o aumento da produo de

osteoclastos que digerem medula ssea, isso leva a um grande risco no
desenvolvimento da osteoporose.
As contraindicaes ento relacionadas aos efeitos colaterais, pacientes com
disfuno heptica, pois so metabolizados no fgados e pode requerer ajuste de
dose, na gestao h ocorrncia de uso no final da gestao indicado para partos
prematuros, pois diminuem a produo de surfactante. Pacientes com histrico de
doenas psiquitricas, por causa das alteraes de comportamentos, pacientes e/ou
hiperdia,
Como interaes medicamentosas tm os indutores enzimticos que vo
acelerar a metabolizao heptica, os AINEs que tambm agravam a ulcera gstrica,
glicosdeo cardaco por causa da hipopotassemia, essa maior excreo de potssio
que vai ser responsvel pelo aumento da toxicidade pra glicosdeo, e medicamentos
que tem alta taxa de ligao as PPs, vo ter alterao de biodisponibilidade pela
associao por glicocorticoide.
Temos maior sensibilidade pra idoso e criana. Em relao ao idoso as
alteraes cardiovasculares so mais comuns, mais comum ver idoso hipertenso, h
processo sptico e teremos alteraes acentuando isso, por que o idoso j tem um
sistema imunolgico em declnio. O risco de osteoporose para o idoso chega a 50 %, a
fraqueza muscular, pele fina e seca mais sujeita a leso. Em crianas temos efeito
sobre metabolismo, o uso de glicocorticoides gera taxa de crescimento diminudo,
ento so crianas mais baixas em relao s outras crianas.