REVISO

CATLISE DE TRANSFERNCIA DE FASE

Anglica Maria Lucchese e Liliana Marzorati
Instituto de Qumica - Universidade de So Paulo - CP 26077 - 05513-970 - So Paulo - SP
Recebido em 27/4/99; aceito em 30/3/00

PHASE TRANSFER CATALYSIS - Since its discovery, phase transfer catalysis (PTC) has grown
considerably and nowadays is one of the most versatile preparative methods. The search for new
catalysts, their use in PTC asymmetric synthesis and the attempts to understand their mechanistic
role are modern and exciting topics of investigation. A review on main achievements in the last
two decades is presented.
Keywords: phase transfer catalysis; quaternary ammonium salts; asymmetric synthesis.

INTRODUO
A catlise de transferncia de fase (CTF) um mtodo utilizado para provocar ou acelerar a reao entre substncias que
esto dissolvidas em ou que constituem fases diferentes, pela
atuao de um agente transferidor. Este agente ou catalisador
forma um par inico com a espcie qumica da fase aquosa ou
slida, que dessa forma extrada para a fase orgnica, reagindo com o substrato ali presente.
Do ponto de vista preparativo apresenta vrias vantagens
sobre os mtodos clssicos, tais como 1 :
utilizao de solventes sem a necessidade de tratamentos
prvios para torn-los anidros.
aumento da velocidade de reao e/ou emprego de temperaturas menores.
uso de hidrxidos e carbonatos alcalinos em lugar de
reagentes como hidretos, amidetos e alcxidos.
simplicidade operacional.
A CTF foi utilizada como tcnica preparativa a partir da metade dos anos 60 por grupos independentes de pesquisadores,
Brnsdtrm na Sucia2,3, Makosza na Polnia 4-8 e Starks9-11 nos
EUA, apesar de alguns relatos anteriores12 serem conhecidos.
Desde seu surgimento, houve um grande avano na compreenso de seus aspectos mecansticos e na aplicao dessa tcnica a
um grande espectro de reaes, muitas das quais utilizadas para
a sntese de frmacos, perfumes, polmeros e outros produtos de
interesse industrial 13.
A primeira proposta mecanstica para o processo de transferncia de fase foi formulada por Starks 10, para a CTF lquidolquido (CTF-LL), com distribuio do catalisador entre as fases aquosa e orgnica. A extrao de um reagente Y - para a
fase orgnica e a reao subsequente ocorrem devido formao de um par inico deste com o sal de nio.
+ R-Y + Q X

+ R-X + Q Y

+ NaX + Q Y

Fase aquosa

Figura 1. Mecanismo extrativo de Starks para CTF-LL.

A necessidade da partio do catalisador entre as duas fases

para que ocorresse o processo foi questionado por Brnsdtrm 3
e Montanari 14, independentemente. Estes autores demonstraram
que a presena do ction do catalisador na fase aquosa no era

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

+
R-X + Q Y

+ R-Y + Q X

+
+
M Y- + Q X-

+
+
M X- + Q Y-

Interface

Fase aquosa

M X-

M Y-

Fase orgnica

Figura 2. Modificao de Brnsdtrm-Montanari para o mecanismo extrativo.

De uma maneira geral, estes mecanismos formulados para

CTF-LL, em meio neutro, podem ser aplicados para reaes
em presena de bases como hidrxidos de metais alcalinos.
Reaes de cidos com pKa inferior a 22 poderiam ocorrer
atravs de mecanismos anlogos aos propostos para meio neutro. cidos relativamente fortes como acetilacetona dissolvem-se em solues aquosas de NaOH e o carbnion ou
enolato formados podem ser extrados pelo ction Q+ para a
fase orgnica 1.
Entretanto, para cidos orgnicos mais fracos com pKa
entre 22 e 25, como a fenilacetonitrila, Makosza sugeriu
um mecanismo interfacial 15 . Neste caso, a desprotonao da
molcula da fase orgnica pela hidroxila ocorreria prximo
interface, e a funo principal do catalisador seria a de
transferir o carbnion formado da regio interfacial para o
meio orgnico.

Fase orgnica
Interface

+ NaY + Q X

um requisito bsico para a catlise, principalmente no caso de

catalisadores muito lipoflicos, e que a formao do par inico
entre o sal de nio e o nion do reagente poderia ocorrer na
interface do sistema.

+ Q R + R -Y

+
R-H + Na OH

+
Na + H2O

Na OH

+ R-R

Na Y

Fase orgnica

Interface

Fase Aquosa

Figura 3. Mecanismo interfacial segundo Makosza para CTF-LL em

presena de hidrxido.

641

Alm da catlise de transferncia de fase lquido-lquido

(CTF-LL) outros sistemas so conhecidos, como a CTF slido-lquido (CTF-SL) e a gs-lquido (CTF-GL). A CTF-SL
envolve a reao de um reagente aninico em uma fase slida com outro dissolvido na fase orgnica. O ciclo cataltico, de maneira anloga CTF-LL, compreende os seguintes
passos11 : transporte do nion reagente da fase slida para a
orgnica pelo catalisador, reao do nion com o reagente
da fase orgnica e, finalmente, transporte do nion resultante para a fase slida via formao de par inico com o ction
do catalisador.
A presena de traos de gua pode desempenhar um papel importante no ciclo cataltico do sistema slido-lquido,
como demonstrado por Liotta e col.16 , que estudaram a velocidade da reao de brometo e cloreto de benzila com
cianeto de potssio em funo da gua adicionada e em presena do ter 18-coroa-6. A adio de quantidades conhecidas de gua provocou um rpido aumento da velocidade de
reao at um determinado volume, aps o qual se observou
decrscimo. Os autores atriburam este comportamento a
uma terceira fase, formada pela gua adicionada, que cobriria a superfcie das partculas do sal. Esta regio do sistema
reacional, chamada de fase mega, poderia extrair o catalisador e facilitar a distribuio deste entre as fases orgnica
e slida.
Bram e col. introduziram uma modificao do sistema slido-lquido clssico, chamada de CTF em ausncia de solvente17, que aplicaram a adies de Michael de carbnions impedidos a -enonas 18 e na sntese de alquil-N-acetamido-malonatos19. As reaes em ausncia de solvente levaram aos produtos de alquilao com rendimentos superiores, em tempos reacionais menores e condies mais brandas do que as utilizadas
em sistemas com solvente.
A CTF gs-lquido foi desenvolvida por Tundo e col.20 e,
neste processo de fluxo contnuo, reagentes gasosos passam
sobre catalisadores de transferncia de fase, suportados em uma
matriz slida.
Como metodologia sinttica alternativa, a CTF tem merecido grande ateno, o que pode ser verificado pela srie de
revises3,8,15,21,22 e livros-texto 1,11,23 dedicados s aplicaes,
estudos cinticos e mecansticos. Em 1988, Lang e Comasseto21 publicaram, nesta revista, uma reviso na qual apresentam os fundamentos desta tcnica, os aspectos gerais que
determinam a escolha de catalisador, substratos e solventes,
bem como algumas das reaes qumicas mais importantes.
Nesta ltima dcada houve um grande crescimento da CTF,
principalmente em suas aplicaes sntese assimtica e na
procura por catalisadores mais estveis, ativos, regio e
estereosseletivos, justificando uma abordagem complementar. Nesta nova reviso pretendemos apresentar os estudos
relacionados procura de novos catalisadores, com nfase
em sais de amnio quaternrio, na sua aplicao sntese
assimtrica e nas tentativas de elucidao dos mecanismos
de atuao destas estruturas.
CATALISADORES DE TRANSFERNCIA DE FASE
Starks11 classifica os catalisadores de transferncia de fase
de acordo com sua solubilidade no meio reacional.
Catalisadores para transferncia de fase de nions

Catalisadores solveis
Solveis no meio orgnico
- Sais de nio - N, P, As, S
- teres coroa, criptandos
- Polmeros solveis

Solveis no meio aquoso

- Catalisadores para
CTF inversa

Catalisadores insolveis
- Ligado matriz polimtrica
- Ligado a um slido inorgnico
- Liquido presente em uma
terceira fase lquida

Figura 4. Classificao de catalisadores de transferncia de fase.

642

Os sais de amnio quaternrios so os catalisadores mais

utilizados e muitos so disponveis comercialmente, tais como:
cloreto de metiltrioctilamnio (Aliquat 336), cloreto de metiltrialquil (C 8-C 10) amnio (Adogen 464), cloreto ou brometo
de benziltrietilamnio (TEBA ou TEBA-Br), hidrogenossulfato, hidrxido e haletos de tetra-n-butilamnio, hidrxido de
benziltrimetilamnio (Triton B), etc.
Sais quaternrios de fosfnio tambm podem ser utilizados,
e apresentam a vantagem de, geralmente, serem termicamente
mais estveis que os sais de amnio. Clark e col. 24 utilizaram
sais de tetrafenilfosfnio para catalisar a substituio do grupo
nitro, do 2-cloro-1,4-dinitrobenzeno, levando ao 2-cloro-1flor-4-nitro-benzeno.
Outros sais de nio tambm tm sido testados como catalisadores, como por exemplo os de tetralquilarsnio 25, tributilsulfnio26 e trifenilselennio 27.
A utilizao de politeres macrocclicos (teres coroa e
criptandos) como catalisadores de CTF est baseada na sua
capacidade de complexao especfica com ctions, permitindo
a solubilizao de sais orgnicos e inorgnicos de metais alcalinos em solventes orgnicos apolares 28.

Figura 5. Exemplos de teres coroa e criptandos.

Um dos primeiros relatos do emprego destas estruturas foi o

de Durst 29 em 1974 que, na reao de substituio de brometo
por acetato, utilizou como catalisador o ter dicicloexil-[18]coroa-6 (Esquema 1).

p-Br-C6H4COCH2Br +

RCO2K

CH3CN ou C6H6

p-Br-C6H4COCH2OCOR

ter coroa*
= 92-98%
O

* Dicicloexil-[18]-coroa-6

Esquema 1

Entre os catalisadores polimricos solveis em meio orgnico

esto os politeres de cadeia aberta ou podandos, que atuam de
forma similar aos teres-coroa, sendo, entretanto, econmica e
sinteticamente mais acessveis 11. Estes politeres tm sido usado
como catalisadores desde a metade dos anos 70 e abrangem estruturas como os polietilenoglicis (PEGs)30, polipodandos31 e derivados etoxilados como a tris(3,6-dioxa-heptil)amina (TDA-1) 32.
Um processo que tem merecido ateno em anos mais recentes a CTF inversa, que implica na transferncia de
reagentes da fase orgnica para a fase aquosa, onde ocorre a
reao. Substncias como ciclodextrinas33 , complexos de metais de transio 34, piridinas35 e N-xidos 36 tm sido utilizadas
como catalisadores de transferncia de fase inversa.
Os catalisadores insolveis foram desenvolvidos para facilitar a sua remoo do meio reacional, sendo que a estrutura
responsvel pela ao cataltica pode estar ligada a uma resina
insolvel37 (como polmeros derivados de estireno-divinilbenzeno, por exemplo), a um slido inorgnico insolvel 38 (alumina, slica) ou pode ser mantida em uma terceira camada lquida
insolvel, provocada pelo uso de um catalisador de baixa solubilidade nas fases orgnica e aquosa 39,40 .

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

Tabela 1. Constantes de velocidade para a reao do on

tiofenxido com 1-bromo-octano em benzeno/gua.

Figura 6. Politeres de cadeia aberta.

Experimento

Catalisador

k x 103 (M-1s -1)

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

(CH3 )4 NBr
(C 4H 9)4 NBr
(C 8 H17) 3NCH3 Br
(C 6 H5CH 2 ) N(C2H 5) 3Br
C5 H5 NC 4H 9Br
C5 H5 NC7 H15Br
C5H 5NC 12H 25Br
C6H 13 N(C2 H5 )3 Br
C 10H21 N(C 2H 5)3 Br
C 16H33 N(C 2H 5)3 Br
(C 6H 5)4 PCl
(C 4H 9)4 PCl
(C8 H17) 3PC 2 H5 Br

< 0,0016
5,2
31
< 0,0016
< 0,0016
0,023
0,092
0,015
0,24
0,48
2,7
37
37

A procura por novos agentes transferidores um dos campos de investigao em catlise de transferncia de fase, e
muitas estruturas tm sido propostas para atuarem como tal.
Mas, at o momento, sais de amnio quaternrios e aminas,
que podem ser convertidas facilmente nestes sais, ainda so os
catalisadores mais utilizados.
Sais de amnio quaternrios e anlogos
As primeiras substncias a serem empregadas como catalisadores de transferncia de fase foram os sais de tetralquilamnio 2-10 . Makosza publicou uma srie de artigos, na dcada de 60, que demonstravam a influncia cataltica do cloreto
de benziltrietilamnio nas reaes de alquilao de indeno 4,
na vinilao 5 e nitroarilao de arilacetonitrilas6 e na gerao de diclorocarbenos 7.
Praticamente em paralelo, Starks9,10 estudou reaes envolvendo transferncia de nions em sistema bifsico, em presena de
sais de amnio e fosfnio, como Aliquat 336 e brometo de
hexadeciltributilfosfnio, respectivamente. A ao cataltica destes sais, atuando como agentes transferidores de fase em reaes
de substituio nucleoflica de haletos de alquila, diclorociclopropanao e oxidao de alcenos, hidrlise de steres, deuterao e
reduo de cetonas, levou Starks a denominar a nova metodologia
preparativa de catlise de transferncia de fase10.
Em 1975, Herriott e Picker42 compararam a atividade de 23
catalisadores na reao de 1-bromo-octano com tiofenxido no
sistema bifsico benzeno/gua. O exame das velocidades relativas de reao levou a algumas concluses relacionadas
importncia da estrutura dos sais quaternrios. A partir de alguns exemplos reunidos na Tabela 1, foi possvel verificar que:
a eficincia cataltica cresce com o aumento da cadeia mais
longa (exp. 5-7 e 8-10),
ctions maiores e ons simtricos (exp. 2, 3, 12, 13) so
mais eficazes do que aqueles com apenas uma cadeia longa
(exp. 9 e 10),
grupos alquila (exp. 12) so mais eficientes que grupos arila
(exp. 11),
sais de fosfnio so mais efetivos que sais de amnio com
substituintes em comum (exp. 2 e 12).
Surpreendemente, o on benziltrietilamnio, um dos catalisadores mais utilizados at aquele momento por Makosza 4-7,
no foi eficiente neste sistema. O mesmo ocorreu com sais de
alquilpiridnio; porm, com o aumento da cadeia N-alqulica, a
constante de velocidade aumentou (exp. 5-7).
Apesar da ineficcia de sais de piridnio como catalisadores
no sistema anterior, Tanaka e Mukaiyama43, no mesmo ano,
demonstraram a atividade cataltica de tetrafluorboratos de 2dialquilaminopiridnio (Figura 7) na alquilao dos compostos
1 a 4 por haletos de alquila, em sistema bifsico.

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

Figura 7. Tetrafluorboratos de 2-dialquilaminopiridnio e compostos 1 a 4.

A atividade de estruturas heterocclicas em sistemas de CTF

foi tambm avaliada por Chiellini e col.40, que prepararam
polmeros derivados de piridina para emprego como catalisadores na reao de etilao de fenilacetonitrila, em sistema
bifsico reagente orgnico/NaOH 50% (Figura 8).

Figura 8. Polmeros derivados de piridinas.

Todos estes polmeros eram insolveis na fase aquosa e solveis no meio orgnico, com exceo de 5 que formou um
sistema trifsico. Os polmeros testados foram eficientes como
catalisadores, mas no caso do uso do sal quaternrio quiral 6,
a 2-fenilbutanonitrila formada apresentou uma baixa atividade
ptica (estereosseletividade 1%).
Outros sais de amnio quaternrios heterocclicos, baseados
na morfolina 7 e piperidina 8, foram patenteados como catalisadores na oxidao de p-xileno por oxignio44. Os sais de
tetrazlio 45 9 tambm tm sido utilizados, como catalisadores,
na oxidao de tolueno e xileno a cidos e na formao de
cidos a partir de aldedos 46.
Poliaminas como 10 e 11 catalisaram reaes de substituio nucleoflica de cloreto de benzila, atravs da formao de

643

R4 Y

100-200oC

RCH2CH2NR3 OH

R3N + RY

(1)

RCH=CH2 + R3N + H2O

(2)

Esquema 2
Figura 9. Haletos de morfolnio, piperidnio e de tetrazlio.
47

sais de amnio quaternrio na mistura reacional . A atividade

cataltica apresentada pelo N-xido 12 tambm foi atribuda
formao in situ de sais de amnio quaternrio48 .

Dessa forma, estruturas alternativas para os sais de tetralquilamnio tm sido propostas como catalisadores estveis.
Brunelle51 preparou sais quaternrios derivados da 4-aminopiridina (Figura 12) e examinou sua eficincia cataltica na substituio nucleoflica aromtica de haletos de arila como p-cloronitrobenzeno, p-fluorcianobenzeno e p-cloro-difenilsulfona.
Os sais de piridnio foram efetivos mesmo a temperaturas
maiores que 180o C e na presena de nuclefilos como fenxido
e tiofenxido.

Figura 10. Aminas e N-xidos utilizados como catalisadores.

Betanas tambm podem ser empregadas como agentes

transferidores. Lukevics e col.49 prepararam betanas a partir
de -, - e -aminocidos, bem como de -hidrazino-cidos
(Figura 11), e avaliaram a sua atividade cataltica em reaes
de diclorociclopropanao de estireno, N-formilao de pirrolidina, desidratao de benzamida e fenilacetamida, sntese
de Williamson de benzil-propil-ter e adio de etoxicarbonilnitreno a 2,3-dimetil-2-buteno. Na maioria dos casos os sais
zwiterinicos apresentaram atividade cataltica similar dos
sais de tetralquilamnio.

Figura 12. Cloretos de N-alquil-4-aminopiridnio.

Testes comparativos de sua estabilidade com o brometo de

tetrabutilamnio demonstraram que estes sais de piridnio so
cerca de 100 vezes mais estveis, em presena de fenxido de
sdio, a temperaturas superiores a 110 o C. Entretanto, em solues aquosas de NaOH ou Na 2S foram decompostos a piridonas
e tiopiridonas (Esquema 3).
Figura 11. Betanas utilizadas como catalisadores de transferncia
de fase.

Embora geralmente sais de tetraalquilamnio sejam excelentes catalisadores para muitas das reaes realizadas em CTF,
apresentam algumas limitaes no que tange sua estabilidade
trmica, em solues fortemente alcalinas, ou em presena de
nions como fenxido. A decomposio destes sais pode ocorrer atravs de dois tipos de reao: um ataque interno provocando a desalquilao do sal de amnio (eq. 1) ou eliminao
de Hofmann (eq. 2 - Esquema 2)50.Dessa forma, estruturas alternativas para os sais de tetralquilamnio tm sido propostas
como catalisadores estveis. Brunelle51 preparou sais quaternrios derivados da 4-aminopiridina (Figura 12) e examinou sua
eficincia cataltica na substituio nucleoflica aromtica de
haletos de arila como p-cloronitrobenzeno, p-fluorocianobenzeno e p-cloro-difenilsulfona. Os sais de piridnio foram efetivos mesmo a temperaturas maiores que 180o C e na presena
de nuclefilos como fenxido e tiofenxido.

644

S
Esquema 3

O mesmo autor verificou que o uso de sais de bisdialquilaminopiridnio, para a substituio nucleoflica aromtica por bisfenis, acelera a velocidade de reao e reduz a
quantidade necessria do catalisador (Esquema 4), em comparao s mesmas reaes catalisadas por mono-sais.

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

Esquema 4

Brunelle51 atribui o fato de sais de bispiridnio serem cerca

de duas vezes mais efetivos que os mono-sais formao de
um par inico, na relao de 1:1, entre o o bis-fenolato e o
catalisador. (Figura 13).

Figura 15. Sais de imidazlio e piridnio utilizados em CTF.

A utilizao de sais de amnio quirais para induo de

assimetria em condies catalticas (CTF assimtrica) comeou a receber ateno especial a partir da dcada de 70. Os
catalisadores mais utilizados tm sido os derivados da efedrina
13 e de alcalides da cinchona 14 e 15 (Figura 16) 56.

Figura 13. Proposta para a formao do par inico.

Bhalerao e col.52 , em 1992, afirmam ter preparado haletos

de trialquilacilamnio e de N-acilimidazlio, atravs da reao entre cloretos de cido e aminas tercirias (Figura 14).
O produto desta reao foi utilizado como catalisador de
transferncia de fase na alquilao de fenilcianoacetato de
etila por brometo de etila, em presena de NaOH 50%. A
reao foi realizada a vrias temperaturas (40, 80 e 120 o C)
e, segundo os autores, a suposta estrutura seria termicamente estvel.

14a

quinidnio

CH=CH2

OMe

14b

cinchonnio

CH=CH2

14c

diidroquinidnio

Et

OMe

14d

diidrocinchonnio

Et

Figura 14. Cloretos de N-acilamnio e N-acilimidazlio.

15a

quinnio

CH=CH2

OMe

Entretanto, em 1993, Dehmlow e Fastabend53 discordaram

das afirmaes anteriores pois sabe-se que as reaes entre
cloretos de cidos e aminas tercirias conduzem a cetenos e
cloridratos das aminas. Provavelmente, os haletos de trialquilacilamnio so os intermedirios da reao anterior, sendo
extremamente sensveis a aquecimento, gua e base, o que
inviabializaria seu uso em sistemas que utilizam solues aquosas de base.
Os autores supra citados realizaram a reao do cloreto
de dodecanoila com trietilamina e obtiveram o cloridrato da
trietilamina e 12-tricosanona. Logo, um dos supostos catalisadores do artigo de Bhalerao e col. 52 seria o brometo de
tetraetilamnio, formado pela alquilao de trietilamina por
brometo de etila, este ltimo o prprio alquilante utilizado
na reao.
Algumas substncias tm sido patenteadas como catalisadores de alta estabilidade, como cloreto de hexaetilguanidnio 54 e heterocclicos que no contenham hidrognios na posio 55 (Figura 15).

15b

cinchonidnio

CH=CH2

15c

diidroquinnio

Et

OMe

15d

diidrocinchonidnio

Et

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

Figura 16. Catalisadores quirais derivados dos alcalides de cinchona

e efedra.

Cabe ressaltar que a presena de carbonos quirais no garante a enantiosseletividade, como no caso do brometo de (+)trietil-(2-metilbutil)amnio e do (+)-dibenziletil-(isopropilcanfil-metilamnio) que, apesar de catalisarem a alquilao do lcool CH(OH)CH3 com sulfato de metila, no induziram qualquer assimetria no produto final 57.
Vrios estudos levaram proposio de algumas caractersticas
estruturais necessrias para a efetividade dos catalisadores quirais
na induo de assimetria. Em 1981, Juli e col.58 ao estudarem a
influncia da estrutura do catalisador na esterosseletividade

645

da reduo de t-butil-fenil-cetona, utilizando sais de amnio

derivados da cinchona, efedrina e darvona (Figura 17), chegaram as seguintes concluses: a presena de um grupo hidroxila, em posio em relao ao nitrognio quaternrio, necessria para a induo de assimetria e a configurao dos
carbonos nas posies 8 e 9 no derivado de cinchona (Figura
16) determina o curso estereoqumico da reao.
A comparao dos produtos de reao do cloreto de darvonnio,
com a hidroxila livre ou protegida, demonstrou a importncia desta
funo na enantiosseletividade. O catalisador com a hidroxila protegida levou ao produto de reduo na forma racmica.

Esquema 6

Figura 17. Sais de darvonnio.

Apesar da utilizao bem sucedida dos sais de alcalides de

cinchona e de efedra nas reaes de CTF assimtrica, estes
catalisadores apresentam como desvantagem a sua decomposio em meio bsico59, com formao de oxiranas com alto
poder rotatrio.

A alta estereosseletividade foi atribuda formao de

um par inico ntimo entre o catalisador e o enolato da
indanona. A planaridade do enolato, aliada a estudos de
modelos moleculares e difrao de raio-X da estrutura do
catalisador, sugeriram que este par inico ntimo poderia
formar-se pela interao de 3 pontos (Figura 18). Neste caso,
dois dos pontos de interao seriam devidos s interaes entre as nvens eletrnicas dos anis aromticos e o terceiro ligao de hidrognio da hidroxila na posio 9 com
o oxignio do enolato. A associao entre o enolato e o
catalisador bloquearia uma das faces do enolato para a aproximao do eletrfilo, explicando os altos valores de excesso enantiomrico.

Figura 18. Proposta de par inico formado entre o catalisador 16 e

o enolato da 6,7-dicloro-5-metxi-2-fenil-1-indanona.

Esquema 5

No mesmo trabalho, Dehmlow e col. 59 reestudaram algumas

reaes anteriormente relatadas, como a adio de tiofenol
chalcona, em presena do fluoreto de N-benzil-N-metil-efedrnio como catalisador e verificaram que o aduto obtido apresentava um valor de rotao ptica ([] D25 = + 9,0 o) menor do que
o citado por Annunziata e col.60 ([] D25 = + 32,9 o). Dessa forma, cuidados especiais devem ser tomados para evitar que subprodutos de decomposio, mesmo presentes em pequena quantidade, sejam uma fonte de erro na avaliao de induo assimtrica da reao em estudo.
Nos ltimos 20 anos, houve uma grande concentrao de
esforos na investigao da aplicabilidade da CTF a reaes
estereosseletivas. O Quadro 1 rene alguns exemplos de reaes bem sucedidas.
Um dos melhores resultados em CTF assimtrica foi obtido por
Dolling e col.68 na alquilao da 6,7-dicloro-5-metxi-2-fenil-1indanona por cloreto de metila, utilizando como catalisador o
brometo de N-[(p-trifluorometil)benzil]cinchonnio 16 (Esquema 6).

646

Sais derivados de efedrina69 foram efetivos na adio assimtrica de N-acetamidomalonato de dietila chalcona (Esquema 7), sendo que as reaes realizadas em ausncia de solvente levaram a produtos com maiores valores de e.e. (prximos a
60%). Os autores atriburam este efeito ao fato de, neste meio,
as espcies reativas estarem mais agregadas levando a uma
melhor seletividade.

Esquema 7

Para explicar a enantiosseletividade da reao, Loupy e

col.70 propuseram um modelo de associao entre a chalcona e
o catalisador, atravs da formao de ligao de hidrognio
entre a hidroxila do catalisador e a carbonila do aceptor, e
interaes - entre os grupos arlicos (Figura 19). Dessa forma apenas uma das faces da dupla ligao estaria disponvel
para o ataque nucleoflico.

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

Quadro 1. Algumas reaes em CTF catalisadas por sais de alacalides da cinchona.

Figura 19. Modelo proposto para a associao catalisador-aceptor

de Michael.

Este modelo foi questionado recentemente71, pois a mesma

interao entre o catalisador e o aceptor deveria conduzir a
altos valores de e.e. na adio de etilmalonato de dietila e
malonato de dietila chalcona, em presena dos catalisadores

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

quirais QUIBEC (15a, X = Cl) e brometo de N-benzil-Nmetilefedrnio (13b). No entanto, valores de 3% e 0%, respectivamente, foram obtidos em tais reaes, demonstrando a inconsistncia do modelo proposto por Loupy e Zarapucha 70.
Assim outro modelo foi proposto pelo nosso grupo 71, considerando um estado de transio em que estariam associados o
catalisador, o doador e o aceptor de Michael, com interaes
eletrostticas entre o enolato do doador e o nitrognio positivo
do catalisador quiral. A ligao de hidrognio em que est envolvida a hidroxila do catalisador deve se formar seletivamente com o grupo carbonlico de maior basicidade. Estudos de
basicidade relativa foram realizados, por RMN 1H e utilizando
fenol como doador de prton, observando-se a variao no
deslocamento qumico do prton fenlico nas solues fenolaceptor em relao soluo de fenol. Considerando que esta
diferena no deslocamento qumico diretamente proporcional
basicidade, determinou-se que a carbonila amdica do doador
mais bsica do que o grupo carbonlico da chalcona. Logo, a
ligao de hidrognio deveria ocorrer preferencialmente entre
a hidroxila do catalisador e a carbonila do grupo acetamido do

647

doador de Michael. A associao deste complexo doador-catalisador com a chalcona estabelecer-se-ia atravs de uma ligao de hidrognio entre o grupo NH, do enolato do N-acetamidomalonato, e a carbonila do aceptor. Neste sentido, a reao
estudada por Loupy e col.69,70 um caso bastante particular em
que a estrutura do doador tem papel fundamental e favorvel
induo de assimetria.

Colonna e col.74 prepararam catalisadores quirais derivados

da (L)-(+)-metionina (Figura 22) e estudaram suas propriedades catalticas nas seguintes adies de Michael: nitrometano
chalcona, tiofenol 2-cicloexen-1-ona e indanona metilvinilcetona. Os adutos foram obtidos com altos rendimentos, porm
na forma racmica.

Figura 22. Catalisadores derivados da L-(+)-metionina.

Figura 20. Modelo de associao entre o doador, o aceptor e o catalisador na reao do N-acetamidomalonato de dietila e chalcona.

Uma srie de outras substncias tm sido testadas como catalisadores assimtricos de transferncia de fase. Entretanto,
em sua maioria, seu emprego levou a produtos com baixos
valores de excesso enantiomrico.
Em 1979, Saigo e col. 72 prepararam o brometo 17 e testaram sua atividade na alquilao de carbonos metilnicos
ativados, obtendo produtos opticamente ativos em bons rendimentos (Esquema 8). No entanto, sua capacidade como
indutores de assimetria no pode ser avaliada j que a pureza
ptica dos produtos no foi determinada.

O iodeto quiral 18 (Figura 23) foi sintetizado por Choudary

e col.75 e testado como catalisador nas alquilaes de malonato
de dietila, cianeto de benzila, 2-carbetxiciclopentanona e
acetoacetato de etila. Este iodeto mostrou maior atividade cataltica que sais de tetralquilamnio normalmente utilizados
nestas alquilaes, mas a pureza ptica dos produtos quirais
no foi determinada.

Figura 23. Iodeto de pirrolidnio 18.

Masaki e Shi 76 sintetizaram sais de pirrolidnio quirais (Figura 24) e os empregaram na epoxidao de chalcona, bem
como na condensao de Darzens de benzaldedo e cloreto de
fenacila. A pureza ptica dos produtos foi calculada e apresentou valores inferiores a 10%.

Esquema 8

McIntosh 73 descreveu a preparao de sais de azapropelanos (Figura 21) e os utilizou como catalisadores nas reaes
de formao de ter de cianoidrina e na adio de 2-carbetoxicicloexenona metilvinilcetona. Apesar destes sais serem
efetivos como catalisadores, a induo assimtrica foi inferior a 2%.
Figura 24. Sais de pirrolidnio quirais.

Figura 21. Sais de azapropelanos.

648

Em 1995, Eddine e Cherqaoui 77 prepararam o iodeto quiral

19 para a utilizao como catalisador na alquilao enantiosseletiva de uma imina aromtica (Esquema 9). Os produtos de
alquilao foram obtidos com rendimentos superiores a 65% e
pureza ptica, determinada por medidas de D, entre 90 a 94%.
Os autores atribuem os altos valores de e.e. formao de um
par inico entre a imina e o sal de hidraznio, no qual um dos

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

grupos fenila do catalisador (coplanar ligao imina) seria o

ponto de interao - com a parte benzlica do substrato. A
interao entre a hidroxila do catalisador e o nion da imina
auxiliaria na formao do par inico. Assim, apenas a face si
do substrato estaria disponvel para o ataque do agente
alquilante. Cabe ressaltar que os autores relatam que, nesta
reao, os sais de amnio clssicos no foram capazes de atuarem como catalisadores.

digno de nota que dentre os catalisadores sintetizados, 26

a 29 apresentam os requisitos bsicos para uma associao efetiva com o substrato, quais sejam: a) uma hidroxila em posio
- com relao ao nitrognio quaternrio; b) dois carbonos
quirais de configurao definida; c) grupamentos aromticos
capazes de interaes , que no caso do anel piridnico seriam
muito favorecidas pelo seu carter eltron-deficiente.
Considerando a baixa capacidade de induo de assimetria
observada para os catalisadores supra citados, buscou-se uma
possvel explicao na conformao preferencial adotada pelos
sais de piridnio 26 a 29. De fato, experimentos de RMN de 1H
(NOE-diff) demonstraram que a conformao fechada (II)
caracterstica para as estruturas 28 e 29, conformao esta
desfavorvel a interaes do tipo com o substrato, indispensveis para a esperada estereosseletividade (Figuras 26 e 27).

Esquema 9

digno de nota que, em trabalho recente, Dehmlow e col.78

reprepararam o catalisador empregado por Eddine e Cerqaoui77,
definindo a estereoqumica do centro quaternrio de amnio.
Porm, ao efetuar as reaes de metilao e etilao da benzilimina da benzofenona, utilizando tal catalisador, no observaram
qualquer excesso enantiomrico. Estudando a velocidade de
racemizao da imina etilada nas condies da reao, os autores verificaram que a obteno de excessos enantiomricos no
seria possvel j que a reao de alquilao demasiadamente
lenta frente racemizao. Em vista destes resultados, Dehmlow
e col.78 alertam para os riscos de se avaliarem excessos enantiomricos com base exclusivamente em medidas polarimtricas,
que podem ser afetadas por impurezas opticamente ativas presentes em produtos inadequadamente purificados.
A atividade cataltica e de induo assimtrica dos sais de
piridnio 20 a 29 (Figura 25), sintetizados a partir de aminocidos e aminolcoois quirais 79-81, foi investigada em reaes de
Michael e alquilaes de metilenas ativas. Os sais de piridnio
atuaram como catalisadores nas alquilaes de cianoacetato de
etila e fenilcianoacetato de etila com cloreto de benzila, e nas
adies de cianoacetato de etila e nitrometano chalcona, bem
como de tiofenol 2-cicloexenona, mas os produtos foram obtidos com baixos valores de pureza ptica80,81.

Figura 25. Sais de piridnio derivados de amino-cidos e amino-lcoois.

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

Figura 26. Conformao estendida (I) e fechada (II) para o sal de

piridnio 28.

Figura 27. Conformao estendida (I) e fechada (II) para o sal de

piridnio 29.

Foi tambm ressaltado que, embora o sal 26 adote preferencialmente a conformao estendida, a existncia de dois grupos hidroxila, formadores de ligao de hidrognio, torna este
tipo de interao pouco seletiva 81.
Recentemente, ODonnell e col.82 questionaram a importncia do grupo -hidroxiamnio de catalisadores derivados
de cinchonina e cinchonidina na induo da atividade ptica
e propuseram a formao de novas espcies catalticas durante a alquilao de iminas por haletos de alquila. De acordo
com estes autores, em meio bsico, o catalisador desprotonado gerando o alcxido 30, que poderia decompor-se segundo dois caminhos diferentes: a) uma fragmentao lenta para
formar o epxido 31 ou b) uma alquilao rpida do oxignio, seguida por uma eliminao de Hofmann conduzindo a
33 (Esquema 10).
Os autores aventaram a hiptese de a estrutura 32 ser a espcie cataliticamente ativa na reao de alquilao assimtrica da
imina 34, j que o alcxido 30 uma base suficientemente forte
para provocar a racemizao da imina formada. Considerando
que em presena de haletos de alquila no ocorreu racemizao,
deve ocorrer a alquilao do oxignio do catalisador.

649

R = H, R' = CH2 =CHCH2, X - = Br- 37a

R = H ou OMe, R' = H, X - = Cl -

37a

R = H ou OMe, X- = Cl38

Figura 28. Novos catalisadores utilizados em CTF assimtrica.

seriam o grupo metilantracenila, a prpria estrutura do anel

quinuclidnico e por fim a hidroxila alquilada. De fato, a estrutura do sal p-nitrofenxido de O(9)-alil-N-(9-metilantracenil)cinchonidnio, determinada por Raio-X, revela que o contraon se associa seletivamente pela quarta e nica face livre.
Esquema 10

Para testar esta hiptese, o catalisador 32 foi preparado independentemente e testado na benzilao do glicinato 34 (Esquema 11). O excesso enantiomrico obtido nesta reao (e.e
= 60%) foi comparvel ao das alquilaes em que foram utilizados a cinchonidina 35, onde o sal quaternrio seria gerado
in situ pela reao com o brometo de benzila, e o brometo
de N-benzil-cinchonidnio 36 (e. e. = 61 e 60%, respectivamente), o que forneceu evidncias para a proposio de que a
estrutura 32 seria o catalisador realmente ativo.
Figura 29. Brometo de O(9)-alil-N-(9-metilantracenil)-cinchonidnio.

Esquema 11

O estudo realizado por ODonnell e col. 82 demonstrou a

necessidade de uma reavaliao dos fatores responsveis pela
enantiosseletividade na CTF. Corey e col.83,84 e Lygo e
Wainwright85, independentemente, empregaram catalisadores
baseados em alcalides da cinchona, caracterizados pela presena, em sua estrutura, de um grupo 9-metilantracenila ligado ao tomo de nitrognio.
Estes novos catalisadores tm sido empregados em reaes
de alquilao83,85 ou adies de Michael84 com excelentes resultados, tanto em termos de rendimento como com relao a
excessos enantiomricos (Quadro 2).
Considerando o tomo de nitrognio do sal 37a como o
centro de um tetraedro (Figura 29), Corey e col.83 atribuem a
eficincia de tal catalisador, na induo de assimetria, ao fato
de trs das quatro faces tetradricas estarem impedidas para a
associao com o enolato. Assim, os grupos que as blindariam

650

Apesar de Lygo e Wainwright85 utilizarem os sais de amnio

quaternrio com a hidroxila no alquilada 37b e 38, comentam
que esta alquilao do oxignio pode ocorrer durante a reao
e sugerem ser esta a forma ativa do catalisador.
De acordo com estes resultados, ODonnell e col. 86 dividem
os catalisadores quirais derivados dos alcalides da cinchona
em 3 geraes, baseando-se na presena ou no da hidroxila
livre e no substituinte do nitrognio quinuclidnico. Assim, os
sais 14 e 15 so catalisadores de primeira gerao, os sais
anlogos a 32 com o nitrognio e oxignio alquilados so os
de segunda gerao e aqueles alquilados no nitrognio por um
grupo antracenila, como 37 e 38, so os de terceira gerao.
Estes estudos mais recentes tm demonstrado que a presena
de um grupo hidroxila livre em ao nitrognio quaternrio no
um requisito estrutural necessrio para a induo de assimetria,
como anteriormente afirmado. Outrossim, um conjunto de fatores estricos podem levar a uma enantiosseletividade facial do
substrato, atravs da formao de um par inico ntimo entre o
catalisador e o substrato. Entretanto, apesar de todos os resultados de alto excesso enantiomrico obtidos at o momento com
os catalisadores de terceira gerao (quadro 2), uma generalizao deste modelo depende da aplicao a um maior nmero de
reaes e substratos, pois algumas reaes como a adio de Nacetamidomalonato de dietila chalcona (figura 20) podem apresentar um comportamento diferenciado.
CONCLUSO
A catlise de transferncia de fase est definitivamente incorporada ao arsenal de ferramentas sintticas disponveis em
nossos dias. No entanto, a sua aplicao sntese assimtrica,
como tcnica rotineira, ainda depende da elucidao definitiva
do mecanismo de interao substrato/catalisador. A compreenso da relao entre a estrutura do catalisador e sua capacidade
de induo de assimetria se constitui em um desafio de grande

QUMICA NOVA, 23(5) (2000)

Quadro 2. Algumas reaes de CTF assimtrica utilizando os catalisadores 37 ou 38.

interesse acadmico e que, certamente, trar frutos importantes

para o desenvolvimento da sntese orgnica.
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