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Eficacia | 27 JUL 15

Vacuna del dengue en nios

Estudio de eficacia de una vacuna tetravalente contra el dengue en nios latinoamericanos.
Autor:VillarL,DayanGH,ArredondoGarcaJL,RiveraDMycolsNEnglJMed2015372:11323

Eldengueesunaenfermedadtransmitidapormosquitosqueestpresenteenmuchaspartesdelmundo.De2003a2013,el
nmerodecasosdedenguequefueronreportadosalaOrganizacinPanamericanadelaSalud(OPS)seincrementporun
factordecinco.Laenfermedadescausadaporunodeloscuatroserotiposdelvirusdelgneroflavivirus.Losmosquitosque
transmitenelvirusestnpresentesenlasregionestropicalesysubtropicalesdetodoelmundoyenalgunaszonastempladas
deEstadosUnidos,Europa,fricayMedioOriente.Eldengueesuncrecienteproblemadesaludpblicaapesardelos
esfuerzosparamanejarlasepidemiasatravsdelcontroldevectores.
Seestndesarrollandovariasvacunascandidatascontraeldengue.Comopartedeldesarrolloclnicodeunavacuna
tetravalenterecombinante,viva,atenuadacontraeldengue(CYDTDVeningls),seiniciaronensayosclnicosdoblesdefase3
enAsiayAmricaLatinaparaevaluarlaeficaciadeunesquemadetresdosis(administracinalos0,6,y12meses)contrael
denguesintomtico,virolgicamenteconfirmado(DVC).
Elensayoasiticoenelqueparticiparonniosdeentre2y14aosmostrunaeficaciaglobaldelavacunadel56,5%luegode
tresinyecciones,loqueaumentlaeficaciaal80,8%contraeldenguesevero,segnlodefinidoporelcomitindependientede
monitoreodedatos.Losreportesdelosensayosclnicos,queincluyeron25mesesdevigilanciaactivaenelestudiodeeficacia
deAsia,nohanmostradoproblemasdeseguridadimportantesasociadosconestavacuna.Aqulosautoresmuestranlos
primerosresultadosdelensayodeeficaciaaleatorizado,ciego,controladoconplaceboqueincluyaniossanosdeentre9y
16aosencincopasesdeAmricaLatinadondeeldengueesendmico.
Mtodos
Participantesdelestudioysupervisin
Losmtodosquelosautoresutilizaronenesteestudiofueronsimilaresalosutilizadosenelensayoasitico.Lasprincipales
diferenciasfueronelrangodeedadyelnmerodeparticipantes.
Desdejuniode2011hastamarzode2012,losautoresinscribieronniossanosdeentre9y16aosdeuntotalde22centros
enColombia(9centros),Brasil(5centros),Mxico(5centros),PuertoRico(2centros),yHonduras(1centro).Losautores
seleccionaronloscincopasesenbasealaincidenciadedengue.
ElensayocumpliconlosprincipiosdelaDeclaracindeHelsinki,lasguasdeBuenasPrcticasClnicasyregulaciones
localespertinentes.Loscomitsderevisinticaaprobaronelprotocolo,lasenmiendas,ylosformulariosdeconsentimientoy
asentimientoyestnrevisandolaconduccindeltrabajoencurso.Segnlasdisposicioneslocales,lospadresotutoresdieron
suconsentimientoinformadoporescrito,ylosparticipantesfirmaronlosformulariosdeasentimientoinformadoantesdela
inscripcin.Losdetallesrelativosalarealizacindelestudioylosanlisisseproporcionanenelprotocolo,disponibleconeltexto
completodeesteartculoenNEJM.org.
Elpatrocinadordelestudio,SanofiPasteur,diseelestudio,realizelanlisisdelasmuestras,yanalizlosdatos.El
patrocinadorylosinvestigadoresfueronlosencargadosdelainterpretacindelosdatosydeescribirelinforme.Los
investigadoresfueronlosencargadosdelarecoleccindelosdatos.LosautoresqueeranempleadosporSanofiPasteurtenan
accesocompletoalosdatosdelestudio.Todosestosautoresrespondenporlaintegridadylaexactituddelosdatosylos
anlisis.
Losotrosautorestuvieronaccesoalosanlisisestadsticos,peronoalosdatosaniveldelparticipantedebidoaquelafase
cegadahospitalariadelestudioestencurso.Elprimerborradordelmanuscritofueescritoporunmdicoempleadopor
MediComConsultconfinanciacindelpatrocinador,ytodoslosautoresproporcionaronunavisincrticaparalossucesivos
borradoresyvalidaronlaversinpresentada.
Asignacinalazarycegamiento
Losautoresasignaronalosniosenunaproporcinde2:1pararecibirtresdosisdevacunaoplaceboalos0,6y12meses,
utilizandounarespuestadevozinteractivaounsistemaderespuestaenred.Laaleatorizacinserealizconelusodebloques
deseispermutadosgeneradosporordenador,estratificadossegnelsitiodeestudioyelgrupodeedad(de9a11aosode12
a16aos).Encadapas,antesdequesehicieranlasasignacionesdegrupodeestudio,losniosqueseinscribierondurante
losprimeros2a4mesesfueronasignadosalazarenunaproporcinde1:1aunsubgrupodenios(loquerepresentel10%
delosparticipantesdeesepas)quefueronseguidosparalareactogenicidadyinmunogenicidad(paramsdetalles,vasela
seccindeMtodosenelanexocomplementario,disponibleenNEJM.org).
Losinvestigadores,losparticipantes,suspadres,yelpatrocinadordesconocanlasasignacionesdesubgrupo.Lasinyecciones
delavacunaoplacebofueronpreparadasyadministradaspormiembrosdelpersonalqueestabanaltantodelgrupodeestudio
asignadoperonoestabaninvolucradosenlasevaluacionesdelestudio.
Intervencionesdeestudio
Lavacunaeninvestigacinconstadecuatrovirusrecombinantesdelavacunadengue(CYD1a4),cadaunoconstruido
sustituyendogenesquecodificanlasprotenasdepremembranayderecubrimientodelosvirusdelavacunadelafiebre
amarilla17Dconlosdelosvirusdeldenguedetiposalvaje.Estasformulacionessecombinaronenunanicapreparacin
conteniendo5.0log10dedosisinfecciosadecultivocelularmediana(CCID50)porserotipoyseformularoncomounpolvoy
solvente(clorurodesodio0,4%)paralasuspensin.Lavacunasealmacenaunatemperaturaentre2Cy8Cyse
reconstituyinmediatamenteantesdelaadministracin.Elplacebofueunasolucindeclorurodesodioal0,9%.Lasdosisde

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amarilla17Dconlosdelosvirusdeldenguedetiposalvaje.Estasformulacionessecombinaronenunanicapreparacin
conteniendo5.0log10dedosisinfecciosadecultivocelularmediana(CCID50)porserotipoyseformularoncomounpolvoy
solvente(clorurodesodio0,4%)paralasuspensin.Lavacunasealmacenaunatemperaturaentre2Cy8Cyse
reconstituyinmediatamenteantesdelaadministracin.Elplacebofueunasolucindeclorurodesodioal0,9%.Lasdosisde
vacunaoplaceboseadministraronporvasubcutneaporencimadeldeltoides.
Procedimientos
Seprogramaronvisitasparatodoslosniosalos0,6,y12mesesparalavacunacinyalmes13paraelseguimientoylatoma
demuestrasdesangre.Adems,losniosfueroncontactadosportelfonootuvieronunavisitadomiciliariaenlosmeses18y
25parasuseguimiento.Loschicosenlossubgruposreactogenicidadeinmunogenicidadtuvieronvisitasprogramadasenlos
meses1,7,y13paralaevaluacin,ylasmuestrasdesangredeestosniosseobtuvieronenlosmeses0,7,13,y25yse
realizaronpruebasespecficasdeanticuerposserotipoespecficosdedengue.Estaevaluacinserealizenunlaboratorio
centralpormediodeunapruebadeneutralizacinporreduccindeplacayunareduccindel50%enelrecuentodeplacacomo
puntofinaldeneutralizacin(PRNT50eningls),conelusodeprocedimientosoperativosestndar.
Lavigilanciaactivacomenzeldadelaprimerainyeccinycontinuhastaelmes25.Duranteloscontactossemanales,seles
recordalosniososuspadresotutoresquevisitaranelcentrodesaludoelcentrodelestudioencasodeenfermedadfebril
aguda(temperatura38Cen2dasconsecutivos)yfueronprovistosdeuntermmetroyunatarjetarecordatoriopararegistrar
latemperatura.Latarjetaincluainstruccionessobrecmomediryregistrarlatemperaturaencasodefiebre.
Losautoresobtuvierondosmuestrasdesangredecualquiernioquetuvieraunaenfermedadfebrilagudaparaconfirmarla
presenciadedengue:unamuestraobtenidadentrodelos5dasdespusdeliniciodelafiebre(muestraaguda)yunasegunda
muestraobtenida7a14dasmstarde(muestraconvaleciente).Enlasmuestrasagudas,losautoresusaronunareaccinen
cadenadelapolimerasatranscriptasainversacuantitativa(RCPTR)paraprobarelDVCyunensayodeinmunoabsorcin
ligadoaenzimasparaprobarlapresenciadelantgenodelaprotena1noestructuraldeldengue,deacuerdoconlasguasdela
OrganizacinMundialdelaSalud(OMS),comosedescribepreviamente.ElepisodiodeenfermedadfueclasificadocomoDVC
sialgunapruebaerapositiva.
Paracadaenfermedadfebrilaguda,losautoresregistraronlossntomasclnicos,losresultadosdelaboratorio,ylosresultados
delosestudiosdeimagenutilizandounformularioelectrniconormatizadodeinformedecaso.Losautoresobtuvieron
informacinsobrelospacienteshospitalizadosdelashistoriasclnicasyactualizaronlainformacinenlabasededatoshastael
alta.Uncomitdemonitoreodedatosindependienterealizunarevisinciegadecadacasoenbasealainformacinenlabase
dedatosyevalulagravedaddelainfeccinutilizandocriteriospredefinidos.Elcomitpodrasolicitaralosinvestigadores
informacinadicional.LoscasosseevaluaronparalafiebrehemorrgicadeldenguesegnloscriteriosdelasguasdelaOMS
1997utilizandounprogramaescritoporeldepartamentodebioestadsticadeSanofiPasteur.
Revisindelcomitdemonitoreo
Elcomitdemonitoreodedatosrevisperidicamenteloscasosdedengueylosdatosdeseguridad,incluyendotodoslos
eventosadversosgravesylasmuertes.Paracadareunin,unestadsticoexternoindependientequenoeraunmiembrodel
comitseencargdeconducirunanlisisnocegadoydepresentarloshallazgosdeunamanerasemicegada,comofueideado
porelcomit,alosefectosdedetectarsignos.Alolargodelensayo,losestadsticosexternosutilizaronuncdigoincorrecto
paratransformarlosdatosennocegados.Sedetectesteerroralfinaldelestudio,enesemomentoelcomitrevislos
anlisisnocegadoscorrectosyconfirmlasconclusionesdeseguridadreportadasaqu.
Resultadosdelestudio
ElresultadoprimariofuelaeficaciadelavacunacontraelDVCsintomtico,independientementedelagravedaddela
enfermedadoserotipoinfectante,queocurrientreelmes13y25enlosniosquehabanrecibidolastresinyeccionesde
acuerdoconelprotocoloyquenotenanningunadelasdesviacionesdelprotocoloenunalistapreespecificada(anlisispor
protocolo).
LosresultadossecundariosincluyeronlaeficaciadelavacunacontraelDVCcausadoporcadaserotipoqueseprodujoen
cualquiermomentodelmes0a25enlapoblacinporintencindetratar(esdecir,losparticipantesquehabanrecibido1oms
inyecciones)ylaeficaciacontracadaserotipoparalosepisodiosqueseproducendelmes13al25enlapoblacinmodificada
porprotocolo(esdecir,losparticipantesquehabanrecibidolastresdosis,independientementedelasdesviacionesdel
protocolo).
Laeficaciatambinseevaludeacuerdoalgrupodeedad,elestadoserolgicodeldenguealiniciodelestudio,yelpasenla
poblacinconintencindetratar.Adicionalmente,losautoresestimaronlaeficaciadelavacunacontraeldenguegrave(de
acuerdoconloscriteriosdelcomitdemonitorizacindedatos)ycontracualquiergradodefiebrehemorrgicapordengue(en
basealoscriteriosOMSde1997),ascomoelnmerodehospitalizacionesporDVC.Losautorestambinanalizaronlaeficacia
delavacunaentrelaprimeradosisylasegundadosisyentrelasegundadosisylaterceradosis.Serealizunanlisisde
sobrevidaexploratoriadeKaplanMeier.Sedocumentaron,evaluaronyreportaronconprontitudtodosloseventosadversos
gravesqueseprodujeronencualquiermomentoaloscomitsdeticayalasautoridadesreguladoras.
Enelsubgruporeactogenicidadeinmunogenicidad,losobjetivosadicionalesfuerondescribirlainmunogenicidaddelavacuna
(enbasealosresultadosdePRNT50)ylareactogenicidad,incluyendolasreaccionesenelsitiodeinyeccinylasreacciones
sistmicassolicitadasylasreaccionesadversasnosolicitadasdespusdecadadosis.Todoslosanlisisfueronpre
especificados.
Anlisisestadstico
Losautoresestimaronqueelenrolamientode20875nios,conunaproporcin2:1enlasasignacionesalgrupovacunayal
grupoplacebo,daralugaralaidentificacinde57casosdeDVCyproporcionaraunpoderdel90%omsparamostrareficacia
delavacunademsdel25%,asumiendounaeficaciarealdelavacunadel70%despusdetresinyecciones,unnivelalfade
unsololadodel2,5%,yunlmiteinferiordelintervalodeconfianzadel95%demsde25%.Enestosclculos,losautores
asumieronunatasadeabandonodel20%yunaincidenciadeenfermedaddel0,64%.Laincidenciaasumidasebasaenlas
tasasdeincidenciamediadedengueenlos45aosantesdelenrolamiento,deacuerdoalosdatosdevigilanciapasiva
proporcionadosporlosmunicipiosenlosquesellevacaboelestudio.
Losautoresutilizaronelnmerodecasos(esdecir,losniosconunoomsepisodiosdeDVC)paracalcularlaeficaciadela

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tasasdeincidenciamediadedengueenlos45aosantesdelenrolamiento,deacuerdoalosdatosdevigilanciapasiva
proporcionadosporlosmunicipiosenlosquesellevacaboelestudio.
Losautoresutilizaronelnmerodecasos(esdecir,losniosconunoomsepisodiosdeDVC)paracalcularlaeficaciadela
vacunacontraelDVCylapersonatiempoacumuladoenriesgoparacalcularladensidaddeincidencia(elnmerodecasospor
100personasaoenriesgo)encadagrupo.Losautoresutilizaronelmtodomencionadoanteriormenteparacalcularlaeficacia
delavacunacontraelDVCseveroocontracualquiergradodefiebrehemorrgicadedengue.Secalculelriesgorelativode
hospitalizacinporDVCcomolarelacindelaincidenciaanualenelgrupovacunaconladelgrupocontrol,loquesepresenta
aqucomoeficaciadelavacuna(1menoselriesgorelativo).Losautorescalcularonintervalosdeconfianzadel95%dedos
carasparalaeficaciadelavacunayelriesgorelativoutilizandolapruebaexactadescriptaporBreslowyDay.Enelsubgrupo
reactogenicidadeinmunogenicidad,laprobabilidaddeobservaruneventoadversoconunaincidenciarealdel0,23%fuedel95%
enelgrupovacuna.
Resultados
Poblacindeestudio
Untotalde20869niosentrelos9ylos16aosfueronasignadospararecibiryaseavacuna(13920)oplacebo(6949).Untotal
de2000deestosniosfueronasignadosalsubgruporeactogenicidadeinmunogenicidad:1334enelgrupovacunay666enel
grupocontrol.Losnmerosdeparticipantesdecadapasfueronlossiguientes:Colombia,9743(921enelsubgrupo)Brasil,
3548(300enelsubgrupo)Mxico,3464(327enelsubgrupo)Honduras,2799(300enelsubgrupo)yPuertoRico,1315(152
enelsubgrupo).Msdel95%delosparticipantesencadagruporecibilastresinyecciones,y90%encadagrupofueincluido
enelprotocolodeanlisisdeeficacia.
Aliniciodelestudio,losdosgruposdeestudiofueronsimilaresconrespectoalaedadylaproporcindesexo.Enelsubgrupo
reactogenicidadeinmunogenicidad,el79,4%delosniostenaunarespuestapreexistentecontraunoomsserotiposdeDVC
enlaspruebasPNRT50:724de967nios(74,9%)quetenande9a11aosy819de977nios(83,8%)quetenande12a16
aos.
IncidenciadeDVC
Seinformuntotalde10053episodiosfebriles,conmuestrasdesangrerecogidasenel99,9%delosepisodios,incluyendo
8965muestras(89,2%)recolectadasdentrodelos5dasdespusdeliniciodelafiebre.SediagnosticDVCen668episodios
entre662nios(3niosdecadagrupotuvierondosepisodios).Enelgrupocontrol,laincidenciaglobaldeDVCfuede3,8casos
por100personasaoenriesgoentrelosmeses13y25yde2,9casospor100personasaodurantetodoelperodode25
meses,conunavariacinenlaincidenciaylosserotiposentrelospases.
Eficaciadelavacuna
Enelanlisisporprotocolo,laeficaciadelavacunafuedel60,8%(intervalodeconfianza[IC]95%,52a68),enbasea176
casosdeDVCenelgrupovacunay221enelgrupocontrolquesediagnosticaronmsde28dasdespusdelaterceradosis
(resultadoprimario).Enelanlisisporintencindetratar,queincluyatodoslosniosquehabanrecibidoalmenosuna
inyeccindelmes0almes25,laeficaciadelavacunafuedel64,7%(ICdel95%,58,7a69,8).Adems,seobservlaeficacia
entrelaprimeraylasegundadosisyentrelasegundadosisylaterceradosisydurantetodoelperodode25meses.
Laeficaciafuemayorparaelserotipo4ymenorparaelserotipo2.Paraloscuatroserotipos,ellmitemenordelintervalode
confianzadel95%paralaeficaciadelavacunafuemsde0tantoenelanlisisporprotocolocomoenelanlisisporintencin
detratar.Laeficaciafuesimilarenlosdosgruposdeedadyfuedel83,7%(IC95%,62,293,7)enlosniosquetenan
anticuerposcontraeldengueenlalneadebase,encomparacinconel43,2%(IC95%61,5a80)entreaquellosquenolos
tenan.Laeficaciadelavacunavarideacuerdoalpas.
Hubo17hospitalizacionesporDVCdespusdealmenosunainyeccinenelgrupodelavacuna,encomparacincon43
hospitalizacionesenelgrupocontrol,paraunaeficaciadelavacunadel80,3%(IC95%,64,789,5).Entrelosniosquefueron
hospitalizados,sedetectaronloscuatroserotipos,ymenosniosenelgrupovacunaqueenelgrupocontroltuvieronalgntipo
dehemorragia,manifestacionesvisceralesoprdidadeplasmaconsignosclnicos.Laduracinmediadelahospitalizacinfue
de6dasenelgrupodevacunayde4dasenelgrupocontrol,unadiferenciaquenofuesignificativa.
Hubo12casosdedenguegrave:1enelgrupovacuna(serotipo1)y11enelgrupocontrol(3casosdeserotipo1,4casosde
serotipo2,3casosdeserotipo3,y1casodeserotipo4).Laeficaciacontraeldenguegravefuedel95,5%(IC95%,68,899,9)
despusdelaprimerainyeccinydel91,7%(IC95%,31,499,8)despusdelatercerainyeccin.Oncedelospacientescon
DVCseverotuvieronfiebrehemorrgicapordengue(segnladefinicindelaOMS):1pacienteenelgrupovacuna(grado2)y
10pacientesenelgrupocontrol(2pacientescongrado1y8pacientescongrado2).
Laeficaciacontralafiebrehemorrgicadeldenguefuedel95%(IC95%,64,999,9)despusdelaprimerainyeccinydel90%
(IC95%,10,799,8)despusdelatercerainyeccin.Elnicoepisodiodefiebrehemorrgicadeldengueenelgrupovacunafue
clasificadocomograveenbasealosresultadosdelaboratoriosolamenteelnionofuehospitalizado.

Seguridad,reactogenicidadeinmunogenicidad
Sereportaroneventosadversosgravesenlos28dasdespusdeunainyeccinen121nios:81de13915nios(0,6%)enel
grupovacunay40de6939(0,6%)enelgrupocontrol.Noseprodujeronmuertesduranteesteperodo.Durantetodoelperodo
deestudio,lastasasdeeventosadversosgravesfueronsimilaresenlosdosgrupos,siendoloseventosmscomuneslas
infeccionesylaslesionesconsideradasnorelacionadasconlavacunacin.Seinformarondocemuertes(seisencadagrupo),
queseconsideraronnorelacionadasconlavacuna.
Enelgrupodevacuna,cuatromuertessedebieronaaccidentes,unasedebiainsuficienciarespiratoria9mesesdespusla
tercerainyeccin,yunasedebiavasculitissistmicaconinsuficienciarenal10mesesdespusdelatercerainyeccin.
Cuatroeventosadversosgravesseconsideraronrelacionadosconlavacunaporlosinvestigadores:tresenelgrupovacunado
(unataquedeasmamoderado16horasdespusdelaprimerainyeccin,urticariaalrgica4horasdespusdelasegunda
inyeccin,ypolineuropataperifricaagudaasociadaameningitisviral3dasdespusdelaprimerainyeccin,sinvirusdela
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vacunadetectableenlasmuestras)yunoenelgrupocontrol(alteracindelavisintransitoria1dadespusdelaprimera

Cuatroeventosadversosgravesseconsideraronrelacionadosconlavacunaporlosinvestigadores:tresenelgrupovacunado
(unataquedeasmamoderado16horasdespusdelaprimerainyeccin,urticariaalrgica4horasdespusdelasegunda
inyeccin,ypolineuropataperifricaagudaasociadaameningitisviral3dasdespusdelaprimerainyeccin,sinvirusdela
vacunadetectableenlasmuestras)yunoenelgrupocontrol(alteracindelavisintransitoria1dadespusdelaprimera
inyeccin).
Unquintoeventoadversograveenelgrupodelavacuna(convulsionesnoespecificadas18horasdespusdelaprimera
inyeccin,sinvirusdelavacunadetectableenlasmuestras)seconsiderrelacionadoconlavacunaporelpatrocinador.Los
cinconiosserecuperarontotalmentesinsecuelas.Nohubocasosdeenfermedadesviscerotrpicasoneurotrpicas(eventos
adversosdeespecialinters,yaqueestavacunasebasaenlacolumnavertebraldelvirusdelavacunadelafiebreamarilla),o
dereaccionesanafilcticasgravesrelacionadasconlavacuna.Enelsubgruporeactogenicidadeinmunogenicidad,latasayel
perfildereaccionessolicitadasyeventosadversosnosolicitadosfueronsimilaresenlosgruposvacunayplacebo.
Lamediadettulosdeanticuerposgeomtricoscontracadaserotipoaumentdespusdelavacunacinenelgrupodela
vacuna,peronoenelgrupocontrol.Entrelosniosconestadoseronegativoaliniciodelestudio,lamediadettulosde
anticuerposgeomtricosseincrementdespusdelasegundayterceradosisdelavacuna,perolosaumentosfueron
inferioresalosdelosniosconestadoseropositivoaliniciodelestudio.
Discusin
Enesteestudio,losautoresencontraronquelavacunaCYDTDVtuvounaeficaciadel60,8%frentealDVCsintomtico
despusdeunprogramadevacunacindetresdosisenniosentrelos9ylos16aosdeedad(resultadoprimario).Tambin
encontraroneficaciaserotipoespecficacontraloscuatroserotipos,incluyendoelserotipo2.Adems,seobservunaeficacia
del80,3%frentealahospitalizacinpordengueydel95,5%,frentealdenguegraveduranteelperodode25meses.
Losautoresnoidentificaronproblemasdeseguridadopruebasdeenfermedadmsseveraenloscasosenprogresoenel
grupovacunaduranteelperododevigilanciade25meses.Seobservmayoreficaciaenlosniosconunestadoseropositivo
aliniciodelestudioqueenaquellosseronegativos(83,7%vs.43,2%).Lasdiferenciasenlaeficaciadeacuerdoalpas
probablementeseexplicanpordiferenciasenlosnivelesdeanticuerposdereferenciayenlacirculacindelserotipo.
Losresultadosdeeficaciapresentadosaqusonconsistentesconlosdelensayoasiticodiseadodemanerasimilar.Enlos
dosestudios,laeficaciafuemayorfrentealosserotipos3y4quecontralosserotipos1y2.EnAsia,laeficaciacontrael
serotipo2fuedel35%despusdelatercerainyeccin,quenofuesignificativaencomparacinconelplacebo,mientrasqueen
esteestudio,laestimacinpuntualfuede42,3ysignificativa.Enlosdosensayos,lasestimacionespuntualesdeeficaciafueron
similaresenelanlisisporprotocoloyporintencindetratar(60,8%y64,7%,respectivamenteenesteestudio,encomparacin
conel56,5%y54,8%,respectivamente,enAsia).
Lasdiferentesestimacionesdeeficaciaentrelosniosconseropositividadyaquellosseronegativosenlalneadebasetambin
seobservaronenlosdosestudios.Comoseinformanteriormente,losttulosdeanticuerposmediosgeomtricosdifirieron
significativamentesegnelestadoserolgicobasal,unfactorquepuedehabercontribuidoaladiferenciaenlaeficacia.La
eficaciaenelpequeosubgrupodelosniosquetenanestatusseronegativoaliniciodelestudiofuede43,2%,loquenofue
significativoencomparacinconelplaceboperoerasimilaraladelestudiodeAsia(35,5%).
Porotraparte,elperfildeseguridaddelavacunanomostrunadiferenciaclnicamentesignificativadeacuerdoconelestado
serolgicoduranteelperododeobservacin,aunqueelpoderparadetectarlaenfermedadgraveentrelosniosseronegativos
fuelimitado.Estaconsistenciaentrelosestudiosdeeficaciadobleesimportante,dadaslasdiferenciasepidemiolgicasentrey
dentrodelasregiones.
Enelestudiodelosautores,laeficaciaestimadaentreinyeccionessugierequealgntipodeproteccinpuedeser
proporcionadaporlaprimerainyeccin.Sinembargo,lasegundayterceravacunacinaumentlasrespuestasdeanticuerpos
enlosniossinexposicinpreviaaldengue,quetambinpodranhaberaumentadolacalidaddelarespuestadeanticuerpos
(porejemplo,avidez)yladuracindelaproteccin.Lasinvestigacionesplanificadasdelosmecanismosdeproteccinotorgada
porCYDTDVenregionesdondelaenfermedadesendmicapuedenmejorarlacomprensindelacontribucindecadadosisa
laproteccin.
Elestudiodefase2bdeunsolocentroenTailandiaproporcionlasprimerasideastilessobreelrendimientodelavacuna.En
particular,proporcionlaprimeraevidenciadequelaeficaciavariabasegnalserotipoapesardelosnivelessimilaresde
anticuerpos.Estodestacalanecesidaddegrandesestudios,multicntricos,defase3paraprobarlasvacunascontraeldengue
eninvestigacinenescenariosepidemiolgicosheterogneosyobtenerdatosqueconfirmenlaeficaciaespecficaporserotipo.
Seobservaronreduccionesenlastasasdehospitalizacinydedenguegravecausadoporcualquierserotipodurantelafase
activadeambosensayosdefase3.Estehallazgoespertinentedesdeunpuntodevistadesaludpblica,dadalacarga
debilitantedeldengueenloshospitalesdurantelasestacionesdetransmisinendmicaylosbrotesepidmicos.
Losperfilesdeseguridadyreactogenicidadde25mesesdevigilanciaactivafueronconsistentesconinformespreviosqueno
identificaronmayoresinconvenientes.Noseidentificningnpatrndeeventosadversosgraves.
Lainmunogenicidaddelavacunafueconsistenteconlosdatosanterioresdelaregin.
Losttulosmediosgeomtricosserotipoespecficosdeanticuerposenelgrupodelavacunanoreflejaronlaeficaciaobservada
serotipoespecfica.Aunqueestehallazgoponederelieveeldesafodevincularlasrespuestasdeanticuerposfuncionalesconla
eficacia,noleimpidelaidentificacindeuncorrelatodeproteccinatravsdeunanlisismsdetalladodedatosanivelde
paciente.
Unalimitacindeesteestudioesqueelestadoserolgicodedengueseevaluenunsubgrupodel10%delosnios,delos
cualessloaproximadamenteel20%fueronseronegativos.Porlotanto,laeficaciayseguridaddelasestimacionesparalos
niosconestadoseronegativosebasaronenaproximadamenteel2%delapoblacindeestudio.Adems,estesubgrupofue
matriculadodurantelosprimerosmesesdeinscripcingeneral.ElensayoPRNT50sesabequetienereactividadcruzadaentre
serotipos,loquehacedifcildeterminarlaseropositividadespecficadeserotipodeldengueenlosparticipantesconmltiples
episodiosdeinfeccin.

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matriculadodurantelosprimerosmesesdeinscripcingeneral.ElensayoPRNT50sesabequetienereactividadcruzadaentre
serotipos,loquehacedifcildeterminarlaseropositividadespecficadeserotipodeldengueenlosparticipantesconmltiples
episodiosdeinfeccin.
Delmismomodo,nosepudodeterminarelefectodelaeficaciadelavacunaenlainmunidadpreexistentealafiebreamarilla
debidoalareactividadcruzadaconeldengueenelensayoPRNT50paralafiebreamarilla,queserealizcomoseindicaenel
protocolo(datosnomostrados).Otralimitacinesqueelperfildeseguridadquesedescribeesparaunperododeobservacin
de25meses,aunqueseestrealizandounseguimientodeseguridadpor4aosadicionales.
LaeficaciaqueseobservtantoenesteestudiocomoeneldeAsiareflejalascaractersticasepidemiolgicasespecficasde
cadapas,entrminosdeviruscirculante,incidencia,yexposicinanterior.Sernnecesariosestudiosposterioresala
autorizacinysistemasdevigilanciarobustosparaevaluarlaeficaciadelavacunayelefectosobrelascaractersticasclnicasy
epidemiolgicasdelaenfermedaddeldengue.
Engeneral,losresultadosdeesteestudioydelestudiodeAsiaproporcionanunaimagenconsistentedelaeficaciayla
seguridaddeestavacunacontraeldenguedespusde25mesesdevigilanciaactivaen10pasesentrediferentespoblaciones
(incluyendounavariedaddeedadesyorgenestnicos)enlasdiferentesestacionescondiferentesserotiposcirculantesy
nivelesdeendemicidad.
Comentario:Elpresenteestudiodefase3,realizadoporelpatrocinador,aportaevidenciasobrelaeficaciadeunavacuna
tetravalentecontraeldengue.SealaquelavacunaCYDTDVfueeficazcontraelDVCyelDVCsevero,llevandoamenores
hospitalizacionesporestacausaenlos5paseslatinoamericanosdondeserealiz.Sernnecesariosmsestudiosen
diferentesescenariosdeendemicidaddeldengue,continuarevaluandolosperfilesdeseguridadalargoplazoyelimpactoenla
saludpblicadediferentespoblaciones.
Resumenycomentarioobjetivo:Dra.AlejandraCoarasa

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