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*Por mucho tiempo se crey que los individuos sin las concentraciones plasmticas de
Lp(a) detectable (las llamadas personas Lp (a)-negativo) no tiene ningn defecto.
concentraciones plasmticas de estos individuos estuvieron por debajo de 25 mg / dl
** Ms tarde, investigaciones en individuos con las concentraciones plasmticas de Lp
(a) <0,5 mg / dl mostraron una excrecin desproporcionadamente alto de fragmentos
de apo (a) en la orina de estos individuos.
_Aparte de su importancia como un agente importante en el desarrollo de la
aterosclerosis, la Lp(a) tiene an ms funciones fisiolgicas, por ejemplo, en la
cicatrizacin de heridas, la angiognesis y hemostasia.
Mecanismos patogenticos por los cuales las elevadas concentraciones
plasmticas de Lp(a) produce un acelerado aterotrombosis
*Fcil oxidabilidad de Lp(a) y la formacin de complejos altamente
aterognicos con LDL en la pared del vaso.
* Aumento de la velocidad de oxidacin, la captacin y retencin de la LDL.
* Mejora de la captacin de lpidos por los macrfagos
* Inhibicin competitiva del plasmingeno durante la unin a receptores
celulares y sitios de unin a protenas
* Disminucin de la formacin de trombina y la inhibicin de la fibrinlisis
* Inhibicin de t-PA y aumento de la formacin de PAI-1 Dos enzimas que regulan la
fibrinolisis incluyen el activador del plasmingeno tipo tisular (t-PA) y el
inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1). El t-PA se une a la fibrina
y convierte al plasmingeno en plasmina, la forma activa de la enzima que produce la
lisis del cogulo. Los estmulos para su liberacin incluyen estrs de tensin, trombosis
venosa, trombina, histamina y diversas citoquinas. En contraste, el PAI-1 se une e
inactiva al t-PA; as se intensifica la trombosis.
* Inactivacin de los inhibidores de la ruta del factor tisular
* Incremento de sntesis de trombina.
* Facilitacin de la formacin de trombos en los sitios de lesiones tisulares
* Aumento de la proliferacin y migracin de las clulas vasculares del msculo liso
* Inhibicin de la transformacin del factor de crecimiento
* Incremento en la expresin de molculas de adhesin intercelular
* Inhibicin de la formacin de vasos colaterales
Lp(a) EN LA CURACIN DE HERIDAS
* Despus de las lesiones de tejidos, las concentraciones plasmticas de Lp(a) pueden
aumentar como consecuencia de una reaccin de fase aguda, entonces se trata de
una acumulacin de la Lp (a) en la lesin y posteriormente a una proliferacin
de las clulas vasculares del msculo liso y las clulas endoteliales y la
liberacin de colesterol en los tejidos.// La Lp (a) podra haber sido una fuente
importante para el suministro de los tejidos con el colesterol que se iba a utilizar en
regeneracin de tejidos y la reparacin tisular. Esto habra sido una ventaja evolutiva,
que luego se transforma en un factor de riesgo debido a las alteradas circunstancias.
Lp (a) EN LA ANGIOGNESIS
*Surgimiento de nuevos vasos. La angiognesis comienza con la remodelacin de
las protenas de la matriz y la activacin de las metaloproteinasas de la matriz
(MMP).
Estos ltimos son por lo general sintetizadas como cimgenos inactivos y requiere la
activacin de las proteasas, esto tambin se logra por plasmingeno. // El homlogo
estructural de Lp (a) marcado por plasmingeno, con una falta simultnea de la
actividad
de
la
proteasa,
puede
indicar
que
la
Lp
(a)
tiene
un
efectoantiangiogentico. // En un ensayo la apo(a) no tuvo ningn efecto sobre la
acumulacin del inhibidor-activador del plasmingeno-I (PAI-I) y slo poca influencia en
la activacin de la uroquinasa//. En otro experimento con animales que pudo ser
demostrado que la apo(a) lleva a una la inhibicin del crecimiento tumoral
dependiente de la angiognesis en el colon de ratones desnudos.
** Elevadas concentraciones plasmticas de Lp(a) se encuentran en personas mayores
de ochenta aos y en pacientes con tumores, en comparacin con individuos sanos. //
Este aumento indican que los individuos con mayor concentraciones de Lp(a),
siempre que no desarrollan la aterosclerosis, puede tener una cierta
proteccin contra las enfermedades tumorales o que Lp (a) puede tener una
cierta funcin en la defensa del tumor.// Los fragmentos del plasmingeno tienen
un efecto antiantiangiogentico debido a su estructura homologa.
Lp(a)
EN
LA
HEMOSTASIA
* Debido a la homologa estructural entre la parte de apo (a) y del plasmingeno,
ambos pertenecen al grupo plasmingeno, una relacin entre el sistema de la
coagulacin
y
la
Lp
(a)
se
supone
muy
temprano.
Lp (a) es capaz de inhibir competitivamente la unin del plasmingeno con
el fibringeno y fibrina, y para inhibirla activacin del plasmingeno dependiente de
fibrina en plasmina a travs de los tejidos activador de plasmingeno, por el que las
isoformas de apo(a) de bajo peso molecular tienen una mayor afinidad por la
fibrina que las isoformas de apo (a) de mayor peso molecular. Al igual que otros
compuestos que contienen grupos sulfhdrico, la homocistena aumenta la unin de la
Lp (a) a la fibrina.// Durante la fibrinlisis, la importancia fisiolgica de los cuales se
encuentra en la disolucin de los depsitos de fibrina y en la restauracin de
una rotura endotelial vascular, la unin del plasmingeno a residuos de lisina
resultan en la activacin de la plasmina y, posteriormente, en la mejora de los
siguientes
procesos
fibrinolticos.
Unin de Lp (a) tambin implica lisina con la consecuencia, que debido a la falta de
actividad cataltica se trata de hipo fibrinlisis y, debido al componente LDL de la Lp
(a), a una acumulacin de colesterol. Lp(a) estimula la sntesis de activadorinhibidor de plasmingeno I (PAI-I) en las clulas endoteliales o de PAI-II en
monocitos. La disminucin inducida por tanto, de actividad de la plasmina no slo es
importante para el sistema fibrinoltico, ya que la plasmina tambin es necesaria
para la activacin del factor transformador de crecimiento 1 (TGF- 1), que
desempea un papel importante en la proliferacin y migracin de las clulas
vasculares del msculo liso en el proceso de ateroesclerosis. // Otra relacin, lo que
tambin favorece la formacin de trombosis, entre la Lp (a) y el sistema fibrinol tico se
encuentra en su propiedad, para unir con el factor Inhibidor de la va tisular
(TFPI), un regulador del factor tisular (TF) mediado por coagulacin,
expresado en monocitos activados, clulas endoteliales y plaquetas; y
consecuentemente inactivar el factor. Pero, adems de las mencionadas
protrombticas propiedades, la Lp(a) tambin tiene propiedades antitromboticas. As, la
Lp (a) se une con alta afinidad y especificidad al factor activador de plaquetas
acetilhidrolasa.//Esto no slo como resultado en la inhibicin de la PAF, una de los
mayores factores de activacin de la agregacin plaquetaria, sino tambin en la
hidrlisis de los fosfolpidos de cadena corta que se desarrollan durante el
proceso de oxidacin de los lpidos.// La Lp (a) tambin conduce a la inhibicin
fase ltea en un incremento temporal. Una vez que la mujer llega a la fase
postmenopusica las alteraciones asociadas a la hormona dan una elevacin
distintiva de la Lp a. Una terapia de reemplazo hormonal con estrgeno como
monoterapia o combinada con progesterona resultar en una disminucin de Lp a en
estos pacientes, especialmente en aquellas que tenan problemas con Lp a elevado.
En mujeres postmenopusicas con cncer de mama el modificador de receptor
estrognico administrado como el tamoxifen y toremifeno llevan al descenso de Lp
a./// La influencia de un numero adicional de hormonas sobre la concentracin en
plasma de la Lp a son hasta ahora discutidos. /// La administracin de
corticotropina y o sus anlogos traern como consecuencia un decrecimiento
de Lp a; ambos, personas sanas y pacientes con falla renal terminal y hemodilisis,
y en pacientes con trasplante de rin manifestaran dicho efecto. ///Con respecto a la
diabetes mellitus muestra que la Lp a en pacientes con el tipo 1 de esta
enfermedad apenas algunas alteraciones, que significa que una mejora en el
control metablico no est asociado a la Lp a. Contrariamente, los pacientes
con DB 2 muestran un incremento de Lpa comparados con personas sanas, el cual
pudo haber sido inducido por una falla renal propia consecuencia de la diabetes.
INFLUENCIA DE LA NUTRICION Y ESTILO DE VIDA EN LA CONCENTRACIN E
PLASMA DE Lp a
*El consumo crnico de etanol resulta en una marcada disminucin de Lp a, la cual
es dependiente la dosis y no guarda relacin con el tamao de polimorfismo
de apo a, y viceversa ----El mecanismo de accin no esta completamente conocido
pero se dice que se relaciona con la IGF ligadora de protena.
*Adems, hay investigaciones que observaron una influencia de los estilos
nutricionales sobre la Lp a. cidos grasos trans como el acido eladico, que fue
encontrado en comidas fritas, contribuirn a un incremento del 25%-50% de
Lp a. Vice versa, los estudios dicen que lpidos mono o poli insaturados
tendrn un muy bajo efecto e incluso protector contra la Lp a.
** Revisiones anteriores describen el descenso de Lp a en fumadores como
comparacin frente a los no fumadores y viceversa, toda esa influencia no puede
ser establecida en experimentos hechos con gemelos.
***Finalmente un posible efecto del ejercicio sobre la Lp a debe ser mencionado,
mientras algunos estudios no pudieron observar una alteracin de la Lp a, estudios
anteriores ms antiguos demostraron un leve incremento
de Lp a sin
consecuencias clnicas.
MODIFICACION TERAPUTICA DE Lp a
*La administracin de niacina o acido nicotnico
pueden producir una
distintiva baja de Lp a, con una simultanea influencia positiva en otros
parmetros del metabolismo de los lpidos. //Es posible combinar acido nicotnico con
otras sustancias, como el gemfibrozil y otros inhibidores de hidroximetil-CoA-reductasa
(estatinas).// Los fibratos, in vitro, podrn disminuir la formacin de RNAm para la Lp
a y mas resultados no convencionales han sido obtenidos in vivo para el efecto de
estos frmacos sobre la Lp a.// La aferesis de los lpidos es un mtodo que por
el cual muchos de los datos obtenidos ahora son validos, pero debido a que es
invasivo y necesita una frecuente repeticin (por o menos cada 2 semanas) es
menos deseable hasta todava como ltima instancia.// Los procedimientos que son
primariamente mejorados para remover la LDL permiten una reduccin de Lp
a hasta por un 80% dependiendo del volumen de sangre o plasma que es
tratado.
//Por el contrario, las diferentes estatinas, si se administra como
monoterapia este frmaco har un incremento de Lp a. //Slo un pequeo nmero de
estudios observaron un descenso de Lp a bajo la administracin de
estatinas.// Anlogamente, este aplica a sustancias que inhiben la absorcin de
colesterol intestinal (Ej. Resinas) y los cuales pueden ser combinadas con
otros antilipdicos, particularmente con estatinas, para as mejorar el efecto
de bajar el colesterol.
**Aparte de estas sustancias ampliamente establecidas en la terapia contra la
dislipidemia hay otros frmacos, solo recientemente introducido en la terapia y nuevos
en proceso de desarrollo. Sustancias especficamente dirigidas al receptor
activador de proliferacin de peroxisomas son particularmente importantes en
este contexto. Este grupo incluye tiazonidindionas.// Estudios en la DB 2 fueron
capaces de mostrar una influencia de estas sustancias en el control
glicometablico y metabolismo lipdico, y adicionalmente un descenso de Lp
a debido a la terapia.
***Varios estudios investigaron la influencia de los cidos grasos esenciales como
el -3, -6 y -9 en la concentracin de Lp a. El resultado obtenido en estos
estudios son todos poco controversiales estableciendo un incremento de Lp a,
negando todo influencia de descenso.// controversiales :influencia positiva originada
desde otros componentes como la carnitina, coenzima Q10 y aspirina.
ANALISIS DE Lp a
Un considerable nmero de estudios estn investigando el factor de riesgo
cardiovascular como la Lp a, los cual muestra controversiales resultados, por el que
las contradicciones podran ser consecuencias del diseo de estudio o del mtodo
analtico que siguieron.
*En el pasado, la concentracin de Lp a eran normalmente determinado con procesos
analticos que permitan solamente un muy limitada comparacin de los resultados,
---en el presente el valor de Lp a est determinado por electroforesis,
electroinmunodifusion, ensayos electro inmunes, ensayos radio inmunes y ensayos con
enzimas relacionadas. *** El mtodo con electroforesis tiene la ventaja que no
depende del polimorfismo de Lp a, un gran nmero de estudios pueden mostrar
el valor de estos mtodos, ellos tienen la desventaja, que con una especificidad de
95% funcionan muy bien pero a concentraciones > 30 mg/dL es solo el 51%
lo cual limita la investigacin cientfica.
**La heterogeneidad de apo a en lo que respecta al tamao constituye un problema
analtico por mucho, como todos los anticuerpos usados por la mayora de
experimentadores son especficos del epitopo k IV tipo 2. Dependiendo del peso
molecular estos resultados en una reactividad variable de inmunidad con sobre
estimacin de concentracin en casos de un alto o bajo peso de la apo a.
Como consecuencia del uso de estos anticuerpos los estudios han podido
tener unas resultados controversiales en relacin a los vnculos entre lp a y
enfermedades vasculares.
***Basados en experimento del pasado, la international federation of clinical chemistry
and laboratory medicine (IFCC) desarrollo una referencia del material internacional con
una cantidad definida de de Lp a y un anticuerpo monoclnico contra un epitope en K
tipo 9, que ocurre solo una vez por molcula de apo a y como consecuencia entrega
resultados que no tienen influencia del peso molecular. ELISAs sobre la base de esta
referencia de material son independientes de la isoforma de la apo a y podran servir
en el futuro como prueba de oro para la apo a. El cual es reconocido por la national
heart, lung and blood institute and the world health organization como primer
regimiento internacional de la WHO/IFCC para inmuno ensayo de la Lp a la
disponibilidad de esta prueba estar ser eficaz para hacer experimentos y minimizar
lo inadecuado de los mtodos anteriores.
***La determinacin adicional del peso molecular de la apo a o de la isoforma
pueden incrementar el rieSgo de cometer algn error, pero todava no es de uso
rutinario clnico. Tomando encuentra la relacin inversa del peso molecular y la
concentracin, la determinacin exacta de la Lp a en plasma parece ser
adecuada en un comienzo para la determinacin del riesgo adecuado.
Causas para resultados contradictorios en estudios de investigacin de Lp
a
Anlisis
Diferentes mtodos analticos con o sin relacin a las isoformas de apo a
Dficit de mtodos estandarizados
Diferentes grados de degradacin de Lp a con distinto decrecimiento de
concentraciones con menos isoformas de apo a
Subestimacin de la concentracin de isoformas apo a ms pequeas sobre las
ms grandes
Estudio de cohortes y del diseo de estudio
Baja cantidad de muestras
Diferentes edades de sujetos de investigacin e inclusin de ancianos
Diferentes fines de estudio
Diferencias tnicas
Cantidad del tiempo de seguimiento
Estructuramiento de los criterios de exclusin
Aplicacin de diferentes mtodos estadsticos para evaluacin de los datos
****La calidad de los resultados obtenidos para la Lp (a) depende muy ampliamente de
la calidad de la muestra. // Mientras tanto es un hecho establecido que el almacenar el
plasma por mucho tiempo muestra de plasma resulta en una mejor degradacin de la
isoforma ms pequea de Lp (a) mientras que la larga no se degrada extensamente, lo
que nos llevar a un falso negativo como resultado.// Se est asumiendo que el
guardado o almacenado de muestras por ms de 1 ao o el hacerlo bajo condiciones
suboptimas tambin nos llevar a un descenso de la Lp (a)en un 25% hasta un 50%.
Por lo anterior, los resultados negativos resultaron en varios estudios que no fueron
capaces de mostrar una relacin entre Lp (a) y enfermedades vasculares, todas estas
son por lo menos consecuencia del anlisis de muestras congeladas mientras que por
otra parte hubo otros estudios que si relacionaron la Lp (a) con eventos vasculares.
//Por tanto, la isoforma pequea de apo (a) es la de principal importancia como
marcador de riesgo. /// Variadas investigaciones indican que, como oposicin a otro
marcador de riesgo, la Lp (a) dependiente del riesgo cardiaco no crece o
aumenta de manera constante. En el caso del plasma ms all del 80 percentil
uno puede asumir la presencia de un incremento individual de riesgo. Los valores
reducidos; sin embargo, muestran considerables diferencias///. Muchos estudios que
analizaron muestras congeladas que usaron mtodos dependientes de las isoformas,
describieron un valor reducido de Lp (a) menores desde 30 mg/dL hasta 40
mg/dL. ///El anlisis de muestras frescas mostr un incremento del riesgo con valores
de las de 20 mg/dL en la poblacin blanca. En consideracin de las diferencias etnias
aplicadas a la Lp (a) la raza negra se caracterizar por los bajos valores de
esta Lp e incluso valores muchos menores en la raza asitica. Entonces se
llagar a la conclusin de que cuando este debajo del percentil 80 este estar
adecuadamente bajo en sus valores pero cuando es superior a este percentil ser
considerado como un factor de riesgo cardiovascular. /// En la mayora de laboratorios
la experimentacin con Lp (a) esta reportado cuando se ha terminado de hacer todo el
anlisis completo. Ocasionalmente los ensayos y resultados estn expresados como
Lp (a)-protena y Lp (a) colesterol, a menos que sea especificado. Bajo la
consideracin de la composicin de la partcula el estamento de 20 mg/dL de Lp (a)
corresponde a los valores de 7 mg/dL en cualquiera de los valores especficos. ///El
NHLBI incluso recomienda la detencin del uso total de Lp (a) total y el uso de nmol/L
como unidad en la que se considera el nmero de partculas. El NHLBI tambin
recomienda el uso de la referencia internacional anteriormente mencionada. En la
raza blanca los valores arriba de 75 nmol/L son considerados como una
disminucin del valor para la presencia de un elevado riesgo. Los mtodos que
se deberan de aplicarse son los que no dependen de las isoformas de la apo (a), si no
es asi los valores que son mayores de 50 mg/dL debern de ser vuelto a analizar con el
mtodo estandarizado.
RECOMENDACIONES PARA LA DETERMINACION DE LA Lp (a) EN PLASMA
-->A pesar que el tercer reporte de la american national colesterol education program
reconoce la importancia de la Lp (a) como marcado de riesgo cardiovascular, ellos no
recomiendan su determinacin dentro de los marcos generales de la rutina de anlisis.
La determinacin de la concentracin de Lp (a), sin embargo, es recomendable en
pacientes con una historia positiva de enfermedades cardiovasculares y con
manifestacin gentica de dislipidemia. Pero considerando el hecho de que la Lp