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Guías de Práctica Clínica Guía de práctica clínica de la EASL: Tratamiento de la infección
Guías de Práctica Clínica
Guía de práctica clínica de la EASL: Tratamiento de la infección
por el virus de la hepatitis C
Guías de Práctica
Clínica

European Association for the Study of the Liver*

Introducción

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las prin- cipales causas de hepatopatía crónica en todo el mundo. Las re- percusiones que tiene a largo plazo la infección por VHC son muy variables, y van desde alteraciones mínimas hasta la fibrosis ex- tensa y la cirrosis con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). El nú- mero de personas con infección crónica en todo el mundo se esti- ma en 160 millones, pero la mayoría de ellas no son conscientes de la presencia de la infección. La aplicación de unos criterios am- pliados para el examen de detección sistemática del VHC, como el abordaje de cohortes de nacimiento, es objeto de un intenso deba- te entre las diversas partes involucradas. La asistencia clínica de los pacientes con hepatopatía asociada al VHC ha avanzado consi- derablemente durante las dos últimas décadas gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, y debido a los avances que se han producido en las técnicas diagnósticas y las mejoras del tratamiento y la prevención. Esta Guía de Práctica Clínica (GPC) de la EASL tiene como fina- lidad facilitar a los médicos y otros profesionales de la asistencia sanitaria, así como a los pacientes y otras personas interesadas, el proceso de toma de decisiones clínicas mediante la descripción del manejo óptimo de los pacientes con infecciones agudas y cró- nicas por el VHC. La guía es aplicable a los tratamientos que están autorizados en el momento de su publicación. Hay dos inhibido- res de proteasa (IP) para los que se ha completado el desarrollo de fase III en pacientes infectados por el VHC genotipo 1, y que están autorizados actualmente para el uso en Europa y otros lugares. En consecuencia, esta GPC de la EASL sobre el tratamiento de la infec- ción por VHC ha sido actualizada para incluir directrices sobre el uso de estos dos fármacos y se irá actualizando de manera regular

Recibido el 5 de noviembre de 2013; aceptado el 5 de noviembre de 2013 Autores: David Mutimer (Coordinador), Alessio Aghemo, Helmut Diepolder, Francesco Negro, Geert Robaeys, Stephen Ryder, Fabien Zoulim. Revisores: Markus Peck, Antonio Craxi, Michael Fried, Stefan Zeuzem. * Correspondencia: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Suiza. Tel.:

+41 22 807 0360; fax: +41 22 328 0724. Correo electrónico: easloffice@easloffice.eu Abreviaturas: AA, acontecimiento adverso; ALT, alanina aminotransferasa; IMC, ín- dice de masa corporal; BOC, boceprevir; RV, recaída viral; GPC, Guías de Práctica Clínica; CYP3A4, citocromo p450 3A4; AAD, antiviral de acción directa; RVTa, res- puesta virológica tardía; EIA, enzimoinmunoanálisis; EPO, eritropoyetina; RVRe, respuesta virológica rápida extendida; RVTe, respuesta virológica temprana; G-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos; GRADE, Grading of Recom- mendations Assessment, Development and Evaluation; VHB, virus de la hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHC, virus de la hepatitis C; CDI, consumo de drogas intravenosas/inyectadas; IFN, interferón; UI, unidades internacionales; MRH, medida de la rigidez hepática; TH, trasplante hepático; TSO, tratamiento/ terapia sustitutivo de opiáceos/opioides; PegIFN/RBV, interferón-α pegilado y riba- virina; IP, inhibidor de proteasa; PQID, personas que se inyectan drogas; RVR, res- puesta virológica rápida; RACG, reacción adversa cutánea grave; RVS, respuesta virológica sostenida; TSH, hormona tirostimulante; TVR, telaprevir.

a medida que se autoricen nuevos tratamientos y se disponga de

experiencia clínica con ellos. Además, los consumidores de sus- tancias se consideran cada vez más un grupo de pacientes en ries- go tratables. Se ha actualizado la GPC de la EASL a este respecto. La GPC previa sobre el VHC se publicó hace poco tiempo, en 2011 [1]. Esta GPC actualizada se ha basado en el trabajo publicado ante- riormente, de manera que una gran parte se mantiene inalterada. Concretamente, la terapia doble continúa siendo el tratamiento estándar de referencia en los pacientes con infección por un geno- tipo distinto del 1 y en algunos pacientes con infección por el ge- notipo 1. Los autores de la presente GPC reconocen el trabajo rea- lizado por el Profesor Craxi y los autores de la GPC de 2011, que constituye la base de la presente revisión.

Contexto

Epidemiología

Se estima que aproximadamente 160 millones de personas, es de- cir, un 2,35% de la población mundial, sufren una infección crónica por VHC [2]. Las estimaciones actuales indican que hay entre 7,3 y 8,8 millones de personas infectadas por el VHC en la Unión Euro- pea, es decir, el doble de lo que se estimaba que había en 1997 [3]. Globalmente, la prevalencia del VHC en los diversos países euro-

peos oscila entre el 0,4% y el 3,5%, con amplias diferencias geográ- ficas y unas tasas más altas en el sur y en el este [4-6]. El VHC es un virus RNA de cadena positiva, caracterizado por una elevada heterogeneidad de secuencia. Se han descrito siete genotipos del VHC, designados con los números 1 a 7, y una gran cantidad de subtipos [7]. Los genotipos y los subtipos (que se identifican con letras minúsculas) difieren entre sí en alrededor de un 30% y 20% de sus secuencias, respectivamente. El genotipo 1 es el de mayor prevalencia en todo el mundo, con un porcentaje superior del subtipo 1b en Europa y del 1a en los EEUU. El genoti- po 3a tiene una prevalencia elevada en la población de personas que se inyectan drogas (PQID) en Europa. Este grupo está experi- mentando actualmente un incremento de la incidencia y preva- lencia de las infecciones por el VHC genotipo 4. El genotipo 2 se observa en agrupaciones de casos en la región mediterránea, mientras que los genotipos 5 y 6 son muy poco frecuentes en Eu- ropa [8]. El nuevo genotipo 7 se identificó en pacientes de Canadá

y Bélgica, posiblemente infectados en África Central [9]. La identi-

ficación de los genotipos y subtipos del VHC no solo tiene interés epidemiológico, sino que determina el tipo y la duración del trata- miento antiviral a utilizar, incluido el riesgo de seleccionar varian- tes asociadas a resistencia durante el tratamiento. Hasta la década de 1990, las principales vías de infección por el VHC fueron las transfusiones de sangre, las técnicas de inyec- ción poco seguras y el consumo de drogas intravenosas (CDI). Se

poco seguras y el consumo de drogas intravenosas (CDI). Se Journal of Hepatology 2013 vol. xxx

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Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica estima que, en conjunto, estas vías son responsables

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estima que, en conjunto, estas vías son responsables de aproxima- damente el 70% de los casos crónicos en los países desarrollados. Sin embargo, en la actualidad, el examen de detección sistemática del VHC en los productos hemoderivados mediante enzimoinmu- noanálisis (EIA) y análisis de ácidos nucleicos ha erradicado prác- ticamente la hepatitis C asociada a las transfusiones. De igual modo, en los países desarrollados, es infrecuente que las nuevas infecciones por el VHC estén relacionadas con técnicas médicas o quirúrgicas poco seguras. La diseminación de la infección en la comunidad de PQID (facilitada por el hecho de compartir disposi- tivos, el alojamiento poco estable, el consumo frecuente de cocaí- na y los antecedentes de encarcelamiento) explica actualmente la inmensa mayoría de los casos incidentes en los países desarrolla- dos. La amplia cobertura de los programas combinados de reduc- ción del daño (por ejemplo, tratamiento sustitutivo de opiáceos y programas de intercambio de agujas) puede reducir la incidencia del VHC en la comunidad de PQID, y algunos estudios de modeli- zación sugieren que la aplicación del tratamiento para el VHC puede reducir incluso la transmisión dentro de esta población [10]. Otras conductas invasivas, como los tatuajes o la acupuntura, realizados con materiales poco seguros, están involucradas tam- bién en transmisiones ocasionales del VHC. El riesgo de transmi- sión perinatal y heterosexual del VHC es bajo, mientras que la ac- tividad homosexual masculina ha pasado a ser una vía de transmisión importante en los países occidentales [11]. En cam- bio, la situación es muy diferente en los países con pocos recursos, en donde la falta de concienciación pública y el uso continuado de instrumentos médicos poco seguros continúa explicando una par- te considerable de las nuevas infecciones por el VHC.

Evolución natural y carga de salud pública

La hepatitis aguda C rara vez es grave, y produce síntomas en un 10% a 50% de los casos. En Europa, la infección por VHC es respon- sable de alrededor de un 10% de los casos de hepatitis aguda [12]. La incidencia de infecciones agudas por VHC ha disminuido y ac- tualmente es de alrededor de 1/100.000 al año, aunque esta cifra constituye probablemente una infravaloración ya que se refiere principalmente a los pacientes sintomáticos. La progresión a una infección persistente o crónica se produce en alrededor de tres cuartas partes de los casos, se ve influida por el genotipo IL28B, y se asocia a una hepatitis crónica en un grado variable y muestra porcentajes variables de progresión a la cirrosis. Tan solo excep- cionalmente se produce una eliminación espontánea de la infec- ción en el estadio crónico. La hepatitis crónica C evoluciona hacia la cirrosis a lo largo de varias décadas. En promedio, un 10% a 20% de los pacientes desarrollan cirrosis a lo largo de un periodo de 20–30 años de infección [13]. En un metaanálisis de estudios transversales de PQID con infección por VHC, la prevalencia de la cirrosis a 20 años fue del 15% [14]. Una vez en el estadio cirrótico, el riesgo de desarrollar un CHC es de aproximadamente un 1% a 5% al año. Los pacientes a los que se ha diagnosticado un CHC tienen una probabilidad de muerte del 33% durante el primer año si- guiente al diagnóstico [15]. En Europa, y en función de la proporción relativa de pacientes con infección por virus de la hepatitis B (VHB) en la misma zona geográfica, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC en los pacien- tes con cirrosis oscila entre el 11% y el 61% [16]. De igual modo, la prevalencia de los anticuerpos anti-VHC en pacientes con CHC os- cila entre el 18% y el 64% [16]. Globalmente, la tasa de mortalidad estandarizada en los individuos anti-VHC-positivos oscila entre 1,6 y 4,5, y fue de hasta 25 en un reciente estudio realizado en

Escocia [17]. Se ha estimado que, en los países en los que el consu- mo de drogas inyectadas (CDI) constituye el principal factor de riesgo para la infección por VHC, un 20% a 25% de las muertes que se producen en individuos con infección por VHC se deben a la hepatopatía y un 15% a 30% se deben a causas relacionadas con las drogas, aunque el riesgo de muerte atribuible varía y está relacio- nado con la edad [18]. Además de la carga que supone para la asistencia sanitaria la monoinfección por VHC, Europa tiene una población considerable de personas con coinfección por VHC/VIH. Aunque representan un pequeño porcentaje del total de individuos VHC-positivos, esta población tiende a presentar una lesión hepática más avanzada y (hasta la fecha) ha mostrado unas tasas de respuesta al tratamien- to antiviral desalentadoras. La progresión de la hepatitis C a la cirrosis es muy variable, y depende de la presencia de cofactores capaces de acelerar el pro- ceso fibrótico. Los cofactores demostrados para la progresión a la fibrosis son la edad avanzada en el momento de la infección, el sexo masculino, el consumo crónico de alcohol, la obesidad, la re- sistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, y la inmunosupresión (como la que se produce después del trasplante de un órgano só- lido y en la infección por VIH no tratada). Es importante señalar que, a pesar de la lenta progresión de la enfermedad producida por el VHC a lo largo de los primeros 20 años de la infección, la edad avanzada puede acelerar la progresión a la fibrosis [19]. Fu- mar tabaco puede aumentar la inflamación y acelerar la fibrosis [20]. De igual modo, el consumo diario de cannabis se ha asociado

a una fibrosis hepática más avanzada, aunque algunos datos re-

cientemente publicados han puesto en duda tal asociación [21]. El consumo de café se asocia a una menor actividad inflamatoria, menos fibrosis avanzada y una reducción del riesgo de desarrollar un CHC [22-24]. Por todas las razones citadas, la modificación de los cofactores constituye una piedra angular en el tratamiento del VHC. Una consideración adicional es el hecho de que muchos de esos cofactores pueden reducir también la tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (IFN).

Tratamiento estándar actual y tratamientos en fase de desarrollo

El objetivo principal del tratamiento del VHC es la curación de la infección, que generalmente se asocia a la resolución de la hepato-

patía en los pacientes sin cirrosis. Los pacientes con cirrosis conti- núan teniendo un riesgo de complicaciones con peligro para la vida, aunque con una frecuencia inferior, incluso después de erra- dicada la infección viral. La infección se cura en más del 99% de los pacientes que alcanzan una respuesta virológica sostenida (RVS), definida como un RNA de VHC indetectable 24 semanas después de finalizado el tratamiento. Hasta el año 2011, la combinación de interferón-α pegilado (IFN-α pegilado) y ribavirina (a la que se de- signa en adelante como PegIFN/RBV) fue el tratamiento aprobado para la hepatitis crónica C [24]. Con dicho tratamiento, los pacien- tes con infección por el VHC de genotipo 1 presentaban tasas de RVS de aproximadamente un 40% en Norteamérica y del 50% en Europa Occidental. Se alcanzaron tasas de RVS superiores en los pacientes con infección por VHC de los genotipos 2, 3, 5 y 6 (hasta un 80%, y mejores para el genotipo 2 que para los genotipos 3, 5 y 6) y se obtuvieron tasas de RVS intermedias en los pacientes con

el VHC de genotipo 4 [7]. En 2011 se autorizó el uso de telaprevir

(TVR) y boceprevir (BOC) para la infección por el VHC de genotipo 1. Estos dos fármacos son antivirales de acción directa (AAD) de primera generación, y ambos van dirigidos a la serina proteasa NS3/4A del VHC, por lo que se les denomina inhibidores de pro-

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Guías de Práctica Clínica teasa (IP), es decir, tanto TVR como BOC deben administrarse en combinación

teasa (IP), es decir, tanto TVR como BOC deben administrarse en combinación con PegIFN/RBV. Estas pautas de terapia triple han resultado eficaces en pacientes que no han recibido tratamiento previo y en pacientes que ya han sido tratados, incluidos los pa- cientes sin ninguna respuesta previa a la terapia doble de PegIFN/ RBV. Se detallan a continuación las indicaciones para el trata- miento, la posología, las pautas de administración los efectos se- cundarios y las precauciones. Existen otros AAD que se encuentran en diferentes fases de desarrollo clínico, algunos de los cuales van dirigidos contra el VHC de genotipo 1 y también a otros genotipos. Entre los fármacos en fase de investigación se encuentran los inhibidores de la serina proteasa NS3/4A de segunda generación, los inhibidores nucleósi- dos/nucleótidos y no nucleósidos de la RNA polimerasa depen- diente del RNA de VHC y los inhibidores de NS5A. Además, los fármacos antivirales dirigidos contra el huésped (ADH), como los inhibidores de ciclofilina, actúan de forma específica sobre fun- ciones de la célula huésped que participan en el ciclo de vida del VHC. Las nuevas estrategias terapéuticas tienen como objetivo al- canzar una mayor eficacia, una actividad pangenotípica, una me- nor duración del tratamiento, una mayor facilidad de administra- ción y una mejora de la tolerabilidad y la adherencia de los pacientes al tratamiento [25]. Es muy probable que las pautas de tratamiento que no usan IFN o reducen su uso, con o sin ribavirina,

y que están siendo evaluadas en ensayos clínicos, se introduzcan

en la práctica clínica en pocos años. Las decisiones acerca de la necesidad y el momento adecuado para aplicar el tratamiento an- tiviral deberán tomarse teniendo en cuenta este rápido cambio que se está produciendo.

Metodología

Esta GPC de la EASL ha sido elaborada por un panel de expertos nombrado por el Consejo de Gobierno de la EASL. Las recomenda- ciones fueron objeto de una revisión externa por parte de otros expertos y fueron aprobadas por el Consejo de Gobierno de la EASL. La GPC se elaboró con el empleo de datos obtenidos en bús- quedas en las bases de datos PubMed y Cochrane. La GPC se ha basado en la medida de lo posible en la evidencia procedente de

las publicaciones existentes y, si no había evidencia disponible, en la experiencia personal y la opinión de los expertos. Cuando ello es posible se indica el nivel de la evidencia y la recomendación. A

la evidencia y las recomendaciones que constan en esta guía se les

han asignado grados según el sistema Grading of Recommenda-

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tions Assessment Development and Evaluation (GRADE). Así pues, la fuerza de las recomendaciones refleja la calidad de la evidencia subyacente. Se han publicado los principios del sistema GRADE [26]. La calidad de la evidencia en esta GPC se ha clasificado en uno de los tres niveles siguientes: alta (A), moderada (B) o baja (C). El sistema GRADE ofrece dos grados de recomendación: intensa (1) o débil (2) (Tabla 1). La GPC considera, pues, la calidad de la evidencia: cuanto mayor es la calidad de la evidencia, más proba- ble es que esté justificada una recomendación fuerte; cuanto ma- yor es la variabilidad de los valores y las preferencias, o cuanto mayor es la incertidumbre, más probable es que esté justificada una recomendación más débil. Los miembros del panel de GPC de HVC consideraron las si- guientes cuestiones:

- ¿Cómo debe diagnosticarse la hepatitis C aguda y crónica?

- ¿Cuáles son los objetivos y los parámetros de valoración del tra- tamiento?

- ¿Cuáles son los resultados de los tratamientos actuales y qué factores predicen la respuesta?

- Cómo debe evaluarse a los pacientes antes del tratamiento?

- ¿Cuáles son las contraindicaciones para el tratamiento?

- ¿Qué pacientes deben ser tratados con los fármacos actualmen- te autorizados?

- ¿En qué pacientes puede aplazarse el tratamiento?

- ¿Qué tratamiento de primera línea debe prescribirse?

- ¿Cómo debe supervisarse el tratamiento?

- ¿Cómo debe individualizarse el tratamiento en función de la respuesta virológica?

- ¿De qué forma pueden mejorarse las tasas de RVS del trata- miento antiviral?

- ¿Cómo debe realizarse el seguimiento de los pacientes con RVS?

- ¿Qué tratamiento debe ofrecerse a los pacientes que no alcan- zan una RVS?

- ¿Cómo deben ser tratados los pacientes con una hepatopatía grave?

- ¿Cómo deben ser tratados los pacientes de grupos especiales?

- ¿Cómo deben ser tratados los pacientes que presentan una in- fección tras el consumo de sustancias?

- ¿Cómo debemos tratar a los pacientes con hepatitis aguda C?

- ¿Cómo debe realizarse el seguimiento de los pacientes no trata- dos y de los que presentan una respuesta no sostenida?

- ¿Qué perspectivas existen respecto a nuevos tratamientos?

Tabla 1. Grados de la evidencia utilizados en la Guía de Práctica Clínica del VHC en la EASL (adaptado del sistema GRADE).

Calidad de la evidencia

Notas

Grados

Alta

Es muy improbable que una mayor investigación modifique la confianza atribuida a la estimación del efecto

A

Moderada

Es probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la confianza atribuida a la estimación del efecto y pueda modificarla

B

Baja

Es muy probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la confianza atribuida a la estimación del efecto y es probable que pueda modificarla. Cualquiera cambio de la estimación es incierto

C

Recomendación

Notas

Grados

Potente

Los factores que influían en la fuerza de la recomendación fueron la calidad de la evidencia, los resultados de presunta importancia para el paciente y el coste

1

Débil

Variabilidad en preferencias y valores o mayor incertidumbre. La recomendación se hace con menor certidumbre, mayor coste o consumo de recursos superior

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica Guía Diagnóstico de la hepatitis C aguda y

Guías de Práctica Clínica

Guía

Diagnóstico de la hepatitis C aguda y crónica

El diagnóstico de la infección aguda y crónica por el VHC se basa en la detección del RNA de VHC con un método molecular sensible (límite inferior de detección < 15 unidades internacionales [UI]/ ml). Los anticuerpos anti-VHC son detectables mediante un enzi- moinmunoanálisis (EIA) en la inmensa mayoría de pacientes con infección por VHC, pero los resultados del EIA pueden ser negati- vos en la fase inicial de la hepatitis aguda C y en los pacientes con una profunda inmunosupresión. Tras la eliminación del virus es- pontánea o inducida por el tratamiento, los anticuerpos anti-VHC persisten sin que haya RNA de VHC pero pueden reducirse y aca- bar desapareciendo en algunos individuos [27,28]. El diagnóstico de la hepatitis aguda C tan solo puede realizarse de manera fiable si se puede documentar una seroconversión a anticuerpos anti-VHC, puesto que no existe ningún marcador se- rológico que demuestre que la infección por VHC se encuentra en la fase aguda. Alrededor de un 50% de los pacientes con hepatitis aguda C serán anti-VHC-positivos en el momento del diagnóstico. En tales casos, puede sospecharse una hepatitis aguda C si los sig- nos y síntomas clínicos son compatibles con una hepatitis aguda C (alanina aminotransferasa [ALT] > 10 × el límite superior de la nor- malidad, ictericia) en ausencia de antecedentes de hepatopatía crónica u otras causas de hepatitis aguda, y/o si puede identificar- se un origen reciente probable de transmisión. En todos los casos, puede detectarse el RNA de VHC durante la fase aguda, aunque puede haber periodos breves de RNA de VHC indetectable. El diagnóstico de hepatitis crónica C se basa en la detección tan- to de anticuerpos para el VHC como de RNA de VHC en presencia de signos de hepatitis crónica, sea por elevación de aminotransferasas, sea por las observaciones histológicas. Dado que en los casos de infección por VHC contraída de forma reciente la eliminación es- pontánea del virus es muy poco frecuente después de entre cuatro y seis meses de infección, puede establecerse un diagnóstico de he- patitis crónica C después de ese periodo de tiempo.

y extrahepática asociada al VHC, incluida la necroinflamación he-

pática, fibrosis, cirrosis, CHC y muerte. El criterio de valoración del tratamiento es la RVS, que se defi- ne por un RNA de VHC indetectable 24 semanas después del final del tratamiento, según lo indicado por un método molecular sen- sible con un límite inferior de detección < 15 UI/ml (RVS24). Los estudios de seguimiento a largo plazo han puesto de manifiesto que una RVS corresponde a una curación definitiva de la infección por VHC en más del 99% de los casos [29]. La validez del uso del RNA de VHC indetectable a las 12 semanas del final del tratamien- to (RVS12) ha sido aceptada por las autoridades reguladoras de EEUU y Europa, dado que su coincidencia con la RVS24 es del 99% [30]. Esta concordancia deberá ser validada más ampliamente en los ensayos clínicos en curso.

Recomendaciones

 

• El objetivo del tratamiento consiste en erradicar la infección por VHC con objeto de prevenir la cirrosis hepática, el CHC y la muerte. El criterio de valoración del tratamiento es el RNA de VHC indetectable en un análisis sensible (< 15 UI/ml) 12 y 24 semanas después del final del tratamiento (es decir, una RVS) (recomendación A1)

• En los pacientes con cirrosis, la erradicación del VHC reduce la tasa de descompensaciones y proporcionará una disminución, aunque no una abolición, del riesgo de CHC. En estos pacientes debe continuarse el uso de exámenes de detección sistemática (recomendación (A1)

 

Evaluación preterapéutica

Debe establecerse la relación causal entre la infección por VHC y la hepatopatía, debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía, y deben determinarse los parámetros virológicos iniciales que re- sultarán útiles para un ajuste individualizado del tratamiento.

Recomendaciones

• Los anticuerpos anti-VHC son la prueba diagnóstica de primera línea para determinar la infección por VHC (recomendación A1)

• En caso de sospecha de hepatitis aguda C o en pacientes

Búsqueda de otras causas de hepatopatía Debe investigarse sistemáticamente la posible presencia de otras causas de hepatopatía crónica, o de factores que sea probable que

afecten a la evolución natural o la progresión de la hepatopatía, y en todos los pacientes deben realizarse análisis para la detección de otros virus hepatotrópicos, en especial el VHB. Debe evaluarse

y

cuantificarse el consumo de alcohol, y deben hacerse recomen-

inmunodeprimidos, el análisis de RNA de VHC debe formar parte de la evaluación inicial (recomendación A1)

• Si se detectan anticuerpos anti-VHC, debe determinarse el RNA de VHC con un método molecular sensible (recomendación A1)

• En los individuos anti-VHC-positivos, y RNA de VHC-negativos debe repetirse el análisis de RNA de VHC 3 meses después, para confirmar la recuperación de la infección (recomendación A1)

daciones específicas respecto a la interrupción de todo consumo de alcohol. Es preciso evaluar también las posibles comorbilida- des, como alcoholismo, coinfección por el VIH, autoinmunidad, hepatopatías genéticas o metabólicas (por ejemplo, hemocroma-

tosis genética, diabetes u obesidad), así como la posibilidad de una hepatotoxicidad inducida por fármacos o drogas.

Objetivos y criterios de valoración en el tratamiento del VHC

El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por VHC con objeto de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática

Evaluación de la gravedad de la hepatopatía Se recomienda realizar una evaluación de la gravedad de la he- patopatía antes del tratamiento. La identificación de los pacientes con cirrosis es de especial importancia, puesto que la probabilidad de respuesta al tratamiento y el pronóstico posterior al mismo son proporcionales al estadio de la fibrosis. La ausencia de una fibrosis significativa puede tener también importantes consecuencias res- pecto a la elección del tratamiento o del momento de aplicación del mismo. La evaluación del estadio de la fibrosis mediante biop-

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Guías de Práctica Clínica sia no es necesaria en los pacientes con signos clínicos de cirrosis.

sia no es necesaria en los pacientes con signos clínicos de cirrosis. Los pacientes con una cirrosis probable requieren un examen de detección del CHC. Dado que puede haber una fibrosis significati- va en pacientes con una ALT repetidamente normal, debe realizar- se una evaluación de la gravedad de la enfermedad con indepen- dencia de los patrones observados en los valores de ALT. La biopsia hepática continúa siendo el método de referencia. El riesgo de complicaciones graves es muy bajo (1/4.000 a 1/10.000). Según indica la abundante literatura existente al res- pecto, en la hepatitis crónica C, actualmente pueden usarse méto- dos alternativos, no invasivos, en vez de la biopsia hepática para evaluar la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento, con un nivel de predictibilidad suficientemente seguro. La medida de la rigidez hepática (MRH) puede usarse para evaluar la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica C, siempre que se ten- gan en cuenta los factores que pueden influir negativamente en su utilidad, como la obesidad. También pueden aplicarse paneles bien establecidos de biomarcadores de la fibrosis. Tanto la MRH como los biomarcadores dan buenos resultados en la identifica- ción de la cirrosis o la ausencia de fibrosis, pero los resultados no son tan buenos por lo que respecta a esclarecer los grados inter- medios de fibrosis. La combinación de biomarcadores sanguíneos o la combina- ción de MRH y un análisis de sangre mejora la exactitud y reduce la necesidad de biopsias hepáticas para resolver las situaciones poco claras [31,32]. Estas pruebas tienen especial interés en los pacientes con trastornos de la coagulación, aunque la biopsia he- pática transyugular puede usarse también de manera segura en estos casos, con la ventaja de que permite determinar también la presión portal. En caso de que se obtengan resultados contradicto- rios con el empleo de marcadores no invasivos, puede estar indi- cada la biopsia hepática. Además, puede ser necesario un examen histológico en los casos de etiología mixta conocida o sospechada (por ejemplo, infección por VHC con infección por VHB, síndrome metabólico, alcoholismo o autoinmunidad).

Determinación de título y genotipo de VHC La cuantificación del VHC está indicada en los pacientes a los que se puede administrar un tratamiento antiviral. La cuantificación del VHC debe realizarse con un análisis sensible y fiable, y los ni- veles deben expresarse en UI/ml. Debe determinarse también el genotipo del VHC antes de iniciar el tratamiento. Dado que el tra- tamiento actual para los pacientes con infecciones por el genotipo 1 incluye el uso de IP de primera generación, la determinación del subtipo es relevante también. La determinación del subtipo de ge- notipo 1a/b proporciona una información relevante respecto a las diferentes tasas de respuesta y las barreras genéticas a la resisten- cia a los IP cuando se utilizan como componentes de una terapia triple para la infección por el genotipo 1 [33]. Por ejemplo, los da- tos que están aportando los ensayos clínicos indican que el subti- po 1a puede ser menos sensible que el subtipo 1b al tratamiento con ciertas combinaciones de fármacos AAD.

Determinación de la genética del huésped La determinación del genotipo IL28B puede aportar una informa- ción útil para la toma decisiones clínicas en pacientes selecciona- dos que presentan infecciones por los genotipos 1 o 4. El valor predictivo negativo de un genotipo IL28B desfavorable no basta para que se considere una regla de futilidad. Un genotipo IL28B favorable (IL28B CC) identifica a pacientes en los que es más pro- bable que se alcance una respuesta virológica rápida (RVR) y que tengan una probabilidad de curación significativa con la terapia

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doble [34,35]. En casos seleccionados infectados por el genotipo 1, puede ser útil al médico y al paciente en la toma de decisiones terapéuticas.

Recomendaciones

• Debe establecerse la relación causal entre la infección por VHC y la hepatopatía (recomendación A1)

• Debe evaluarse la contribución de las comorbilidades a la progresión de la hepatopatía y deben aplicarse las medidas correctoras apropiadas (recomendación A1)

• Debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento. La identificación de los pacientes con cirrosis es de especial importancia, puesto que su pronóstico, su probabilidad de respuesta y la duración del tratamiento se modifican (recomendación A1)

• El estadio de la fibrosis puede evaluarse inicialmente con métodos no invasivos, reservando la biopsia hepática para los casos en los que existen dudas o posibles etiologías adicionales (recomendación B1)

• La detección y cuantificación del RNA de VHC deben hacerse con un análisis sensible (límite inferior de detección de < 15 UI/ml) (recomendación A1)

• Debe determinarse el genotipo del VHC antes del inicio del tratamiento y ello determinará la elección del tratamiento, la dosis de ribavirina y la duración del tratamiento (recomendación A1)

• La determinación del subtipo de genotipo 1a/1b puede ser relevante para la terapia triple basada en IP (recomendación B2)

• La determinación del genotipo IL28B no es un requisito previo para el tratamiento de la hepatitis C (recomendación B2)

Contraindicaciones para el tratamiento

IFN-α y ribavirina El tratamiento de la hepatitis crónica C con pautas que contengan PegIFN/RBV tiene una contraindicación absoluta en los siguientes grupos de pacientes: depresión no controlada, psicosis o epilep- sia; mujeres embarazadas o parejas que no desean utilizar una anticoncepción suficiente; enfermedades médicas simultáneas graves; hepatopatía descompensada (si bien el tratamiento de los pacientes con hepatopatía avanzada cuyos parámetros superen las recomendaciones establecidas puede ser viable en centros con experiencia y bajo una vigilancia cuidadosa).

Terapia triple basada en telaprevir o boceprevir Generalmente, son aplicables a la terapia triple basada en TVR o en BOC las mismas contraindicaciones que a la terapia doble con PegIFN/RBV (véase ‘IFN-α y ribavirina’, más arriba). En pacientes

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Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica con cirrosis compensada, el tratamiento debe aplicarse con

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con cirrosis compensada, el tratamiento debe aplicarse con espe- cial precaución, ya que la incidencia de efectos secundarios (espe- cialmente trastornos hematológicos e infecciones graves) aumen- ta significativamente con la terapia triple en comparación con la terapia doble de PegIFN/RBV, sobre todo cuando la albúmina en suero es de < 3,5 g/dl o las plaquetas son < 100.000 antes de iniciar el tratamiento [36].

Indicaciones para el tratamiento: ¿qué pacientes deben ser tratados?

En todos los pacientes con hepatopatía crónica compensada aso- ciada al VHC no tratados con anterioridad que deseen recibir tra- tamiento y que no presenten contraindicaciones para ello, debe considerarse la posibilidad del tratamiento. El tratamiento debe programarse, y no debe aplazarse, en los pacientes con fibrosis avanzada (puntuación METAVIR F3 a F4) y en los que presentan manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (criog- lobulinemia sintomática o nefropatía por inmunocomplejos de VHC). En los pacientes con una fibrosis mínima o nula, el momen- to de aplicación del tratamiento es discutible, y puede aplazarse a la espera de que se desarrollen y aprueben nuevas terapias. La de- cisión de aplazar el tratamiento de un paciente concreto debe te- ner en cuenta también las preferencias y prioridades del paciente, la evolución natural y el riesgo de progresión de la enfermedad, la presencia de comorbilidades y la edad del paciente. Los pacientes en los que se aplace el tratamiento deben ser evaluados de forma regular para identificar posibles signos de progresión, reconside- rar la indicación del tratamiento y comentar los nuevos trata- mientos a medida que aparezcan. En los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 en los que no se ha logrado erradicar el VHC con el tratamiento previo con PegIFN/RBV o con una combinación de IFN-α no pegilado y ribavirina debe contemplarse el posible uso de una terapia triple basada en IP. En este contexto, la terapia triple produce tasas de RVS del 29% al 88%, según cuál sea el tipo de falta de respuesta previa y la fase de la hepatopatía. Un nuevo tratamiento con PegI- FN/RBV, sin la adición de un IP, se asocia a unas tasas de RVS bajas. En los pacientes con VHC de otros genotipos distintos del 1 en los que ha fallado un tratamiento previo basado en IFN-α puede contemplarse un tratamiento con PegIFN/RBV con una evaluación cuidadosa de factores como la idoneidad del tratamiento previo y el estadio de la hepatopatía. La decisión de tratar o esperar debe tener en cuenta también la probable disponibilidad de nuevos fár- macos antivirales.

Recomendaciones

• En todos los pacientes con una enfermedad por VHC compensada que no han recibido tratamiento debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento (recomendación A1)

• El tratamiento debe programarse, y no debe aplazarse, en los pacientes con una fibrosis significativa (puntuación METAVIR F3 a F4) (recomendación A1)

• En los pacientes con una enfermedad menos grave, la indicación para el tratamiento y el momento de aplicarlo pueden individualizarse (recomendación B1)

Tratamiento de primera línea de la hepatitis crónica C:

Resultados de los tratamientos actuales y factores predictivos de la respuesta

Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes con infección por el genotipo 1 no tratados con anterioridad En los ensayos de fase III de BOC y TVR en pacientes con VHC-1 no tratados con anterioridad, las pautas de terapia triple alcan- zaron unas tasas de RVS superiores a las de la terapia doble de PegIFN/RBV. En el estudio SPRINT-2 de BOC, se asignó aleatoriamente a los pacientes a tres grupos de tratamiento [37]. Todos los pacientes recibieron 4 semanas de tratamiento con PegIFN/RBV en la fase de preinclusión. El tratamiento posterior se determinó en función de los resultados obtenidos con el tratamiento asignado en los tres grupos de aleatorización. Los pacientes del grupo 1 (grupo de control) recibieron otras 44 semanas de PegIFN/RBV más placebo. Los pacientes del grupo 2 (grupo de tratamiento basado en la res- puesta a BOC) recibieron PegIFN/RBV más BOC 800 mg tres veces al día. La duración del tratamiento vino dada por la respuesta vi- rológica con el tratamiento, de tal manera que los pacientes con RNA de VHC indetectable en la semana 8 y 24 suspendieron todos los fármacos en la semana 28, mientras que los pacientes con RNA de VHC detectable en alguno de los momentos de valoración entre las semanas 8 y 24 suspendieron el BOC en la semana 28, pero luego continuaron con PegIFN/RBV durante un periodo de tratamiento total de 48 semanas. Los pacientes del grupo 3 (gru- po de duración fija de BOC) recibieron 44 semanas de PegIFN/RBV más BOC. Las tasas de RVS fueron del 38%, 63% y 66% en los gru- pos 1, 2 y 3, respectivamente (Tabla 2). Se alcanzaron unas tasas de RVS similares en los pacientes de los grupos 2 y 3 sin detección de RNA de VHC de la semana 8 a la semana 24, tanto si suspen- dían todos los fármacos en la semana 28 después de 24 semanas de terapia triple (parte del grupo 2) como si continuaban con el tratamiento hasta la semana 48 con 44 semanas de terapia triple (grupo 3) (tasas de RVS del 96% en ambos grupos). Sin embargo, en los pacientes en los que el RNA de VHC se continuaba detec- tando en la semana 8, las tasas de RVS fueron inferiores cuando se suspendió el BOC en la semana 28 (con mantenimiento de la te- rapia doble) en comparación con lo observado cuando se conti- nuó como terapia triple hasta la semana 48 (tasas de RVS, 66% frente a 75%). A la vista de estos resultados y de los de un análisis post hoc de datos de pacientes individuales llevado a cabo por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el tratamiento guiado por la respuesta que se recomienda para los pacientes con VHC-1 no tratados anteriormente a los que se administra BOC como par- te de una terapia triple es el siguiente:

(1) Los pacientes con un RNA de VHC indetectable en la semana 8 que continúa siendo indetectable en la semana 24 pueden suspender toda la medicación en la semana 28. (2) Los pacientes con un RNA de VHC detectable en algún mo- mento entre las semanas 8 y 24, deben continuar con la te- rapia triple hasta la semana 36; a continuación debe sus- penderse el BOC y debe continuarse el tratamiento con PegIFN/RBV hasta la semana 48. (3) El tratamiento guiado por la respuesta debe evitarse en pre- sencia de cirrosis, en la que la pauta de tratamiento es una fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV seguido de 44 semanas de PegIFN/RBV más BOC. Esta recomenda- ción se basa en la precaución más que en datos detallados sobre esta categoría de pacientes.

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Guías de Práctica Clínica JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabla 2. Tasas de respuesta virológica sostenida en ensayos

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Tabla 2. Tasas de respuesta virológica sostenida en ensayos clínicos de fase III de boceprevir y telaprevir en pacientes con infección por VHC de genotipo 1 no tratados con anterioridad.

Estudio

Respuesta virológica

sostenida (%)

SPRINT-2

PegIFN/RBV 48 sem

38

PegIFN/RBV 4 sem seguido de PegIFN/RBV + BOC 44 sem

66

ADVANCE

PegIFN/RBV 48 sem

44

PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV con duración guiada por la respuesta

75

ILLUMINATE (pacientes con RVRe solamente)

PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 12 sem

92

PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 36 sem

88

La fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV permite una evaluación de la adherencia del paciente y la tolerancia que tiene al tratamiento, así como una evaluación de la denominada ‘sensibilidad al IFN-α’ del paciente, lo cual aporta una cierta esti- mación de las posibilidades de obtención de una RVS en los pa- cientes que no han recibido tratamiento previo a los que se admi- nistra BOC. En el estudio SPRINT-2, los pacientes con una disminución de menos de 1 log 10 UI/ml del RNA de VHC en la se- mana 4 presentaron unas tasas de RVS del 4%, 28% y 38% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. En cambio, las tasas de RVS fue- ron altas en los pacientes con una disminución de más de 1 log 10 UI/ml: 51%, 81% y 79% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. De hecho, las tasas de RVS en los pacientes que alcanzaron un RNA de VHC indetectable durante la fase de preinclusión no aumentaron con la adición de BOC: 97%, 90% y 90% en los grupos 1, 2 y 3, res- pectivamente. El empleo de TVR en pacientes no tratados con anterioridad se investigó en dos ensayos de fase III, los estudios ADVANCE y ILLU- MINATE. En el ADVANCE [38], se incluyeron pacientes no tratados con anterioridad que fueron asignados aleatoriamente a tres gru- pos de tratamiento: Los pacientes del grupo 1 (control, PR) reci- bieron PegIFN/RBV más placebo durante 48 semanas. Los pacien- tes del grupo 2 (T8PR) recibieron 8 semanas de terapia triple con TVR 750 mg/cada 8 horas más PegIFN/RBV seguido de un comple- mento durante un tiempo adicional con PegIFN/RBV guiado por la respuesta. Los pacientes del grupo 3 (T12PR) recibieron 12 sema- nas de terapia triple con TVR 750 mg/cada 8 horas más PegIFN/ RBV seguido de un complemento durante un tiempo adicional con PegIFN/RBV guiado por la respuesta. En los grupos de T8PR y T12PR, la duración del tratamiento se basó en los valores de RNA de VHC de las semanas 4 y 12. Los pacientes en los que el RNA de VHC fue indetectable en las semanas 4 a 12, es decir con la deno- minada respuesta virológica rápida extendida (RVRe; Tabla 3), se suspendió el tratamiento en la semana 24, mientras que los pa- cientes en los que hubo un RNA de VHC detectable en alguno de esos dos momentos de valoración se continuó con PegIFN/RBV hasta la semana 48. Las tasas de RVS fueron del 44%, 69% y 75% en los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente (Tabla 2). Los pacientes con una RVRe alcanzaron unas tasas de RVS extremada- mente altas con el grupo de tratamiento de 24 semanas tanto en el grupo de T8PR (83%) como en el de T12PR (89%). En los pocos pacientes del grupo de PR que alcanzaron una RVRe (solamente

un 8%), la tasa de RVS fue también extremadamente alta (97%). En

los pacientes sin una RVRe, las tasas de RVS fueron del 39%, 50% y 54% en los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente. Estos datos fueron la base del estudio de optimización de fase

III ILLUMINATE [39], en el que se utilizó un diseño aleatorizado

para evaluar el beneficio relativo obtenido en los pacientes que

alcanzaron una RVRe tras 12 semanas de terapia triple de TVR más PegIFN/RBV con 12 o 36 semanas de terapia doble con PegIFN/ RBV. Todos los pacientes recibieron 12 semanas de TVR 750 mg/ cada 8 horas más PegIFN/RBV. Los pacientes con una RVRe fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con otro periodo com- plementario de 12 semanas de PegIFN/RBV (T12PR24) o a un pe- riodo complementario de 36 semana de PegIFN/RBV (T12PR48).

En el 60% de los pacientes con una RVRe, las tasas de RVS fueron

del 92% en la cohorte de T12PR24 y del 87,5% en la cohorte de

T12PR48 (Tabla 2). A la vista de los resultados de estos dos estu- dios, la duración global del tratamiento con la terapia triple con contenido de TVR puede reducirse a 24 semanas en los pacientes con una RVRe no tratados con anterioridad, mientras que debe continuarse hasta la semana 48 en los pacientes sin RVRe. En los pacientes con cirrosis, el tratamiento con PegIFN/RBV debe conti- nuarse hasta la semana 48, con independencia de la cinética del RNA de VHC, puesto que en el ensayo ILLUMINATE la tasa de RVS

en los cirróticos con una RVRe fue superior cuando se mantuvo el

tratamiento hasta la semana 48 (92% frente a 67%). Así pues, te-

niendo en cuenta los resultados de estos tres estudios de fase III,

en los que se evaluó el empleo de BOC o TVR en pacientes con el

genotipo 1 no tratados con anterioridad, cabe concluir que la tera- pia triple formada por PegIFN/RBV junto con uno de los dos IP es

el tratamiento de elección.

Doble papel de la terapia dual en la infección por el genotipo 1

La terapia doble puede ser apropiada para pacientes no tratados

con anterioridad seleccionados, que tengan unas características iniciales que predigan una alta probabilidad de RVR y RVS a PegI- FN/RBV. Es preciso tener en cuenta el ahorro de costes y la mejor tolerabilidad de la terapia dual. Además, hay pacientes ocasiona- les que pueden presentar comorbilidades que requieran una me- dicación de la que se sabe o se predice que tendrá interacciones farmacológicas adversas con los IP de primera generación. En los ensayos clínicos fundamentales de registro de la terapia con PegI- FN/RBV, se alcanzó una RVS en el 46% y el 42% de los pacientes

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Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica Tabla 3. Supervisión de la respuesta durante el

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Tabla 3. Supervisión de la respuesta durante el tratamiento con terapia doble o triple: definiciones de niveles de respuesta virológica.

Combinación de fármacos/nivel de respuesta

Abreviatura

Definición

PegIFN/RBV

Respuesta virológica rápida

RVR

RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las

 

4

semanas de tratamiento

Respuesta virológica tardía

RVTa

Disminución de más de 2 log 10 UI/ml del RNA de VHC en la semana 12 respecto al valor inicial, pero con un valor detectable, seguido de un nivel indetectable en la semana 24 y un mantenimiento hasta el final del tratamiento

Respuesta parcial

RP

Disminución de más de 2 log 10 UI/ml del nivel de RNA de VHC en la semana 12 de tratamiento respecto a la situación basal, pero con un RNA de VHC detectable en la semana 24

Recaída*

RV

Reaparición del RNA de VHC en cualquier momento del tratamiento después de un resultado negativo o aumento de 1 log 10 UI/ml respecto al valor mínimo

PegIFN/RBV + TVR

Respuesta virológica rápida extendida

RVRe

RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las

 

4

y 12 semanas de tratamiento

PegIFN/RBV + BOC

Respuesta tardía

RTa

RNA de VHC detectable en un análisis sensible en la semana 8 de tratamiento, pero negativo en la semana 12 (después de 8 sem de BOC)

La definición se aplica también a las pautas de TVR y BOC.

infectados por el VHC de genotipo 1 cuando se les trató con IFN- α2a pegilado o con IFN-α2b pegilado y ribavirina, respectivamen- te [40-42]. Las tasas de RVS en estos pacientes fueron ligeramente superiores en Europa en comparación con los EEUU. Estos resulta- dos fueron confirmados en el ensayo IDEAL en el que se compara- ron dos pautas de tratamiento autorizadas en los Estados Unidos:

un 41% de los pacientes alcanzaron una RVS cuando se les trató con IFN-α2a pegilado (180 μg/semana) más ribavirina ajustada para el peso corporal (1,0 o 1,2 g/día) durante 48 semanas, en comparación con el 40% de los pacientes tratados con IFN-α2b pe- gilado (1,5 μg/kg/semana) más ribavirina ajustada para el peso corporal (0,8 a 1,4 g/día) durante el mismo periodo (tasas de RVS sin diferencias significativas) [43]. Además, en los pacientes en los que puede haber una contra- indicación para el tratamiento con IP, la terapia doble con PegIFN/ RBV puede alcanzar unas tasas muy altas de RVS en pacientes se- leccionados con infecciones muy sensibles al IFN-α, y este enfo- que del tratamiento puede evitar el coste y los efectos secundarios adicionales asociados al tratamiento con IP [44]. Por ejemplo, un análisis de subgrupos posthoc puso de manifiesto que, en los pa- cientes con VHC de genotipo 1 con el genotipo favorable IL28B, la terapia doble obtuvo unas tasas de RVS similares a las de la terapia triple con inclusión de BOC. Esto se produjo también en los pa- cientes que alcanzaron una RVR durante la fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. También puede usarse TVR con un periodo de preinclusión de 4 semanas con terapia doble, posible- mente en los pacientes con un genotipo favorable IL28B. En esta situación, la obtención de una RVR podría justificar la continua-

ción de la terapia doble de PegIFN/RBV sin la adición de TVR. En esta categoría de pacientes con una gran respuesta al IFN-α, la principal ventaja de la terapia triple es la posibilidad de acortar la duración total del tratamiento a 24 semanas con la pauta que incluye TVR y a 28 semanas con la pauta que incluye BOC. Con la terapia doble, el tratamiento solamente debe acortarse si el nivel inicial de RNA de VHC es inferior a 400.000 UI/ml, se alcanza una RVR y no hay ningún otro factor predictivo de un resultado nega- tivo del tratamiento.

Posología de la medicación en el tratamiento del VHC genotipo 1 El IFN-α2a pegilado debe usarse a la dosis de 180 μg/semana, mientras que el IFN-α2b pegilado se emplea en dosis basadas en el peso de 1,5 μg/kg/semana. En la terapia triple, la dosis de ribavirina debe ser de 1000–1200 mg/día en función del peso corporal para el IFN-α2a pegilado, y de 800–1400 mg/día en función del peso cor- poral para el IFN-α2b pegilado. La dosis de TVR es de 750 mg/cada 8 h, aunque en un ensayo clínico recientemente presentado se ha observado que la administración cada 12 horas (1125 mg cada 12 horas) no tiene una eficacia inferior a la de la pauta de tratamiento autorizada (750 mg cada 8 horas) [45]. La dosis de BOC es de 800 mg/cada 7–9 h. Ambos IP deben tomarse con la comida. Cada dosis de TVR debe tomarse con un tentempié que contenga 20 g de gra- sas. En los estudios de fase III, el tratamiento con TVR se asoció al de IFN-α2a pegilado, mientras que el tratamiento con BOC se estu- dió con los dos IFN pegilados. En un estudio aleatorizado, el trata- miento con TVR alcanzó unas tasas de RVS equivalentes cuando se utilizó con cualquiera de estos dos IFN pegilados [46].

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Guías de Práctica Clínica JOURNAL OF HEPATOLOGY deben recibir un tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas

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deben recibir un tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas se- gún el peso, es decir, 15 mg/kg de peso corporal. Los pacientes con infecciones por los genotipos 2 y 3 pueden ser tratados con una dosis fija de 800 mg de ribavirina al día, pero los que tienen un índice de masa corporal (IMC) superior a 25 o presentan factores de riesgo basales que sugieren una baja capacidad de respuesta (resistencia a la insulina, síndrome metabólico, fibrosis grave o cirrosis, edad avanzada) deben recibir dosis de ribavirina ajusta- das según el peso. No hay ninguna indicación para el uso de IP de primera gene- ración en pacientes con infecciones por el VHC de genotipos dis- tintos al 1.

Recomendaciones

• La combinación de PegIFN/RBV y TVR o BOC es el tratamiento estándar aprobado para la hepatitis crónica C de genotipo 1 (recomendación A1). No disponemos de ninguna comparación directa que permita establecer una recomendación respecto a la preferencia del tratamiento con TVR o con BOC

• Los pacientes con cirrosis no deben recibir nunca un tratamiento abreviado en las pautas de BOC o TVR (recomendación B1)

• En pacientes seleccionados con una alta probabilidad de RVS a PegIFN/ RBV o con contraindicaciones para el uso de BOC o TVR puede usarse una terapia doble

Recomendaciones

• Cuando se utilice un periodo de preinclusión para identificar a los pacientes con una infección sensible al

• La combinación de IFN-α pegilado y ribavirina es el tratamiento estándar aprobado para la hepatitis crónica C

IFN-α, debe comentarse con el paciente la posibilidad de continuar con una terapia doble, antes de iniciar el tratamiento (recomendación B2)

• Las dos moléculas disponibles de IFN-α pegilado, el IFN-α2a pegilado (180 μg/sem) y el IFN-α2b pegilado (1,5 μg/kg/sem), pueden utilizarse para la terapia doble o triple (recomendación B1)

• La administración de ribavirina debe realizarse siguiendo lo indicado en el prospecto del IFN-α pegilado para la terapia triple (recomendación B2)

de los genotipos 2, 3, 4, 5 y 6 (recomendación A1)

• Ribavirina debe administrarse en dosis ajustadas según el peso, de 15 mg/kg, para los genotipos 4, 5 y 6, o bien en dosis fijas de 800 mg/día para los genotipos 2 y 3 (recomendación A2)

• Los pacientes con infecciones por los genotipos 2 y 3 que presentan factores basales que sugieren una baja capacidad de respuesta deben ser tratados con ribavirina en dosis ajustadas según el peso, de 15 mg/kg (recomendación C2)

Supervisión del tratamiento

• La administración de ribavirina debe realizarse en dosis ajustadas según el peso, de 15 mg/kg, en la terapia doble (recomendación B2)

La supervisión del tratamiento incluye la vigilancia de la eficacia y la de la seguridad y los efectos secundarios.

Pacientes con los genotipos 2, 3, 4, 5 o 6 no tratados con anterioridad

En pacientes con infección por VHC de los genotipos 2 y 3, se al- canzó una RVS en los ensayos fundamentales de registro en el 76%

y 82% de los casos con el empleo de IFN-α2a pegilado más ribavi-

rina y con IFN-α2b pegilado más ribavirina, respectivamente. En algunos estudios realizados en la práctica clínica real reciente- mente publicados, se han descrito tasas de RVS inferiores para la infección por el genotipo 3 [47,48]. Los pacientes con el VHC de genotipo 4 estuvieron infrarre- presentados en los ensayos fundamentales de registro de PegIFN/ RBV. En consecuencia, la mayoría de los datos sobre las tasas de RVS proceden de estudios posteriores. Las tasas de RVS descritas

van del 43% al 70% con la pauta de tratamiento de 48 semanas con IFN-α pegilado más ribavirina en dosis ajustadas según el peso.

Algunos estudios han indicado unas tasas de RVS inferiores en los pacientes de origen europeo con el VHC de genotipo 4, en compa- ración con los pacientes de otras áreas geográficas [49]. En los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 2,

3, 4, 5 o 6, la pauta de tratamiento estándar consiste en la combi-

nación de uno u otro IFN-α pegilado con ribavirina. El IFN-α2a pegilado debe usarse a la dosis de 180 μg/semana, mientras que el IFN-α2b pegilado se emplea en dosis basadas en el peso de 1,5 μg/ kg/semana. La dosis de ribavirina depende del genotipo del VHC. Los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 4, 5 o 6

Supervisión de la eficacia del tratamiento La supervisión de la eficacia del tratamiento se basa en determi- naciones repetidas de los niveles de RNA de VHC. Debe utilizarse un método de análisis sensible y exacto, con un rango de cuantifi- cación dinámico amplio. Debe utilizarse el mismo método de aná- lisis, a poder ser del mismo laboratorio, en cada paciente indivi- dual, para la determinación del RNA de VHC en diferentes momentos, con objeto de asegurar la consistencia de los resulta- dos [50-52]. Para supervisar la eficacia del tratamiento y orientar las decisiones o la duración del tratamiento, las determinaciones del nivel de RNA de VHC deben realizarse en momentos específi- cos a lo largo del tiempo. Solamente deben realizarse determina- ciones en el caso de que el resultado de estas vaya a tener alguna influencia en la pauta de tratamiento, es decir, si el resultado de- terminara que debe abandonarse el tratamiento (reglas de futili- dad), que el tratamiento puede acortarse (tratamiento guiado por la respuesta) o que el tratamiento ha tenido éxito (evaluación de la RVS al final del tratamiento y después del tratamiento). En la terapia doble, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en la situación inicial, en la semana 4, en la semana 12, en la semana 24, al final del tratamiento, y 12 o 24 semanas después del final del tratamiento, con objeto de evaluar la RVS. En la terapia triple con BOC, debe determinarse el RNA de VHC en las semanas 4, 8, 12, 24, al final del tratamiento, y a 12 o 24 semanas después del final del tratamiento. Para el tratamiento con BOC, tanto aquí como en otros lugares de la guía, el momento indicado para la

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Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica cuantificación del RNA se indica mediante las semanas

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cuantificación del RNA se indica mediante las semanas transcurri- das tras el inicio del periodo de preinclusión con la terapia doble. En la terapia triple con TVR (suponiendo en este caso que no hay un periodo de preinclusión con terapia doble), el RNA de VHC debe determinarse en las semanas 4, 12, 24, al final del tratamien- to, y a las 12 o 24 semanas después del final del tratamiento. En los pacientes tratados con la terapia doble, puede utilizarse como guía para la toma de decisiones basadas en la respuesta viro- lógica durante el tratamiento el valor inicial bajo o alto de RNA de VHC. En la actualidad no existe un consenso respecto a cuál es el nivel de RNA de VHC con mejor capacidad de discriminación, y las cifras oscilan entre 400.000 y 800.000 UI/mL (5,6–5,9 log 10 UI/ml)

[40,53-59].

Reglas de detención (futilidad) Con la terapia doble, el tratamiento debe detenerse en la semana 12 si la disminución del RNA de VHC es inferior a 2 log 10 UI/ml. La tasa de RVS alcanzada con la continuación del tratamiento en es- tos pacientes es inferior al 2%. En los pacientes con un RNA de VHC

detectable en la semana 24, hay una baja probabilidad de RVS (1%–3%) y debe detenerse el tratamiento [40,53,58,60]. Esta regla de detención se definió mediante el análisis de los datos en un momento en el que los métodos de análisis de detección eran me- nos sensibles que los métodos analíticos actualmente existentes. Lógicamente, el tratamiento debe continuarse en los pacientes con un RNA indetectable con el uso de los métodos de análisis actuales. En la terapia triple con BOC, las reglas de detención se han establecido retrospectivamente a partir del análisis del estudio SPRINT-2. Deben interrumpirse todos los fármacos si el RNA de VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento, si el RNA de VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento, y en caso de recaída viral (RV) posteriormente. En las pautas de tratamiento basadas en TVR, las reglas de de- tección se basaron en un modelo elaborado retrospectivamente a partir de la base de datos del estudio ADVANCE. Deben interrum- pirse todos los fármacos si el RNA de VHC es > 1000 UI/ml en la semana 4 o 12 de tratamiento, y en caso de RV posteriormente.

A

 

Semana

VHC

RNA

B

 

Semana

VHC

RNA

PegIFN/RBV + TVR

PegIFN/RBV

0 4 1 2 2 4 No detectado No detectado RVRe 24 sem de tratamiento*
0
4
1 2
2 4
No detectado
No detectado
RVRe
24 sem de
tratamiento*
Detectado < 1000 UI/mL Detectado > 1000 UI/mL DETENCIÓN
Detectado
< 1000 UI/mL
Detectado
> 1000 UI/mL
DETENCIÓN
No detectado No detectado 48 sem de tratamiento Detectado < 1000 UI/mL No detectado Detectado
No detectado
No detectado
48
sem de tratamiento
Detectado
< 1000 UI/mL
No detectado
Detectado
> 1000 UI/mL
Detectado
DETENCIÓN
DETENCIÓN

PegIFN/RBV

PegIFN/RBV + BOC

0 4 8 1 2 2 4 No detectado No detectado 28 sem de tratamiento*
0
4
8
1 2
2 4
No detectado
No detectado
28 sem de tratamiento*
RTe
Detectado RTa
Detectado
RTa

*solamente en brosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados anteriormente y pacientes con recaída o estadio de brosis y duración de BOC guiada por la respuesta previa

No detectado Detectado < 100 UI/mL Detectado > 100 UI/mL DETENCIÓN
No detectado
Detectado
< 100 UI/mL
Detectado
> 100 UI/mL
DETENCIÓN
No detectado 48 sem de tratamientoº No detectado Detectado DETENCIÓN
No detectado
48 sem de tratamientoº
No detectado
Detectado
DETENCIÓN

Figura1. Algoritmos de tratamiento. Para el uso de la terapia triple que incluye PegIFN/RBV y o bien (A) TVR o bien (B) BOC. ta virológica rápida extendida; RTe, respuesta temprana; RTa, respuesta tardía

DETENCIÓN
DETENCIÓN

, suspender el tratamiento; RVRe, respues-

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Guías de Práctica Clínica Terapia triple guiada por la respuesta virológica La evidencia y los principios

Terapia triple guiada por la respuesta virológica La evidencia y los principios de la terapia guiada por la respuesta en los pacientes no tratados con anterioridad se comentan en el apar- tado de ‘Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes con infección por el genotipo 1 no tratados con anterioridad’. Los algoritmos de tratamiento para BOC y TVR, incluida la te- rapia guiada por la respuesta y las reglas de detención, se presen- tan en la Figura 1A y B.

Terapia doble guiada por la respuesta virológica La duración del tratamiento con PegIFN/RBV puede individualizarse en función de la respuesta virológica durante el tratamiento. Duran- te el tratamiento, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en tres momentos de valoración, sea cual sea el genotipo del VHC: ini- cio y semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente pro- porcional a la rapidez de desaparición del RNA de VHC (Figura 2). El tratamiento debe detenerse en la semana 12 si la disminu- ción del RNA de VHC es inferior a 2 log 10 UI/ml. Los pacientes con una reducción de más de 2 log 10 o con un RNA de VHC indetectable en la semana 12 pueden clasificarse en los tres grupos siguientes según su respuesta virológica (Tabla 3).

(1) La respuesta virológica rápida (RVR) se define como un RNA de VHC indetectable en la semana 4 de tratamiento. (2) La respuesta virológica temprana (RVTe) se define como un RNA de VHC, que es indetectable en la semana 12. En algunas publicaciones, a esto se le denomina RVTe completa (RVTec). (3) La respuesta virológica tardía (RVTa) se define como una disminución de más de 2 log 10 con un RNA de VHC detecta- ble en la semana 12, y un RNA de VHC indetectable en la semana 24. En algunas publicaciones, a esto se le denomina RVTe parcial (RVTep).

La reaparición del RNA de VHC en cualquier momento del tra- tamiento después de la respuesta virológica se clasifica como una recaída (RV). Deben aplicarse las siguientes duraciones del tratamiento se- gún la respuesta virológica obtenida:

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(1) Los pacientes con infecciones por el VHC de genotipo 1, que presentan una RVR pueden ser tratados durante 24 semanas. Un reciente metaanálisis ha sugerido que esto es aplicable tan solo a los que presentan un nivel de RNA de VHC inicial bajo. Dado que continúan existiendo incertidumbres respec- to a qué umbral debe utilizarse para diferenciar los niveles iniciales de RNA de VHC altos y bajos, los pacientes con infec- ción por el VHC de genotipo 1 (y posiblemente también los infectados por el genotipo 4) que tienen un nivel inicial del virus < 400.000 UI/ml deben ser tratados durante 24 sema- nas, mientras que parece razonable prolongar el tratamiento durante un total de 48 semanas en los pacientes con un nivel inicial de RNA de VHC superior [41,56,57,59,61,62]. Algunos autores sugieren el uso de un umbral más alto. (2) Los pacientes con una infección por el VHC de genotipo 1 (y posiblemente también los infectados por el genotipo 4)

y que alcanzan una RVTe sin una RVR deben ser tratados

durante 48 semanas [61,63-68]. (3) Los pacientes con VHC de genotipo 1 y una respuesta viro- lógica tardía (RVTa) pueden ser tratados durante 72 sema-

nas, siempre que su RNA de VHC sea indetectable en la se- mana 24. Los datos existentes para otros genotipos son insuficientes [61,63-68]. (Las recomendaciones (2) y (3) se refieren claramente a los pacientes con infección por el ge- notipo 1 que están siendo tratados en un contexto en el que no se dispone de IP o estos fármacos están contraindicados.)

(4) En los pacientes infectados por el VHC de los genotipos 2 y 3, con una RVR y una carga viral inicial baja (< 400.000 UI/ml), cabe contemplar un acortamiento de la duración del trata- miento a 16 semanas, a costa de una probabilidad ligeramen-

te superior de recaída después del tratamiento [54,69-72].

(5) En los pacientes con el VHC de los genotipos 2 y 3 que pre-

sentan fibrosis avanzada, cirrosis o cofactores que afectan a

la respuesta (resistencia a la insulina, síndrome metabólico,

esteatosis no viral) no debe contemplarse un acortamiento del tratamiento a 16 semanas, ni siquiera en los casos con

un RNA de VHC inicial bajo y una RVR. La evidencia existen-

te respecto a una eficacia igual es insuficiente [55,73-75].

RNA de VHC Fase 1 (24-48 h) Fase 2 Límite de detección ≤ 50 (UI/ml)
RNA de VHC
Fase 1 (24-48 h)
Fase 2
Límite de detección
≤ 50 (UI/ml)
RVR
RVTe
RVTa
Eliminación de
células infectadas
0
1
4
12
24
48
72
Semanas
Probabilidad de RVS
RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; RVR, respuesta virológica rápida.

Figura 2. Probabilidad de RVS según la respuesta viral en las primeras semanas de terapia doble con PegIFN/RBV.

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica (6) Los pacientes con los genotipos 2 y

Guías de Práctica Clínica

(6) Los pacientes con los genotipos 2 y 3, sin RVR y con cofacto- res negativos que afectan a la respuesta podrían ser tratados durante 48 semanas, siempre que su RNA de VHC sea inde- tectable en la semana 24 [41,76].

En los pacientes que reciben una terapia doble con PegIFN/ RBV, los perfiles de tratamiento guiado por la respuesta se presen- tan en la Figura 3 para el VHC de genotipo 1 y en la Figura 4 para el VHC de los genotipos 2 y 3.

RNA de VHC Semana 0 4 12 24 Neg Pos (RVR) Pos reducción < 2
RNA de VHC
Semana
0
4
12
24
Neg
Pos
(RVR)
Pos
reducción
< 2 log (RN)
Detener
Tto
Pos
(RP)
Pos
reducción
> 2 log
Neg
(RVTa)
Neg
(RVTe)
48 semanas
72 semanas
24 semanas de tratamiento,
solamente si CVB*
en la situación inicial
de tratamiento
de tratamiento

*CVB (carga viral baja) <400.000-800.000 UI/ ml

Figura 3. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con el genotipo 1 que reciben terapia doble con PegIFN/RBV (se aplica también al genotipo 4 con un grado de evidencia B2). RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; Neg, RNA de VHC no detectado; RN, respuesta nula; Pos, RNA de VHC detectado; RP, respuesta parcial; RVR, respuesta virológica rápida; Tto, tratamiento.

RNA-VC Semana 0 4 12 Neg Neg Pos Pos (RVR) (RVR) Pos reducción < 2
RNA-VC
Semana
0
4
12
Neg Neg
Pos Pos
(RVR) (RVR)
Pos reducción
< 2 log o positivo
en la semana 24
Detener
Tto
Pos reducción
> 2 log pero luego
negativo (RVTa)
Factores
de riesgo
Neg
(fibrosis, RI)
(RVTe)
12-16 semanas
24 semanas
48 semanas
de tratamiento*
de tratamiento
de tratamiento

*Marginalmente menos e caz debido a tasas de recidiva mayores, sobre todo para G3 con carga viral alta

Figura 4. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con los genotipos 2 y 3 tratados con la terapia doble de PegIFN/RBV (se aplica también a los genotipos 5 y 6, excluidas las semanas 12–16, con un grado de evidencia C2). RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; RI, resistencia a la insulina; Neg, RNA de VHC no detectado; Pos, RNA de VHC detectado; RVR, respuesta virológica rápida; Tto, tratamiento.

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Guías de Práctica Clínica Recomendaciones • Debe utilizarse un análisis de PCR en tiempo real con

Recomendaciones

• Debe utilizarse un análisis de PCR en tiempo real con un límite inferior de detección de < 15 UI/ml para la supervisión de la terapia triple (recomendación B1)

• Durante la terapia triple en pacientes con el VHC de genotipo 1, deben realizarse determinaciones del RNA de VHC en las semanas 4, 8, 12, 24, y al final del tratamiento cuando se emplee BOC; o en las semanas 4, 12, 24, y al final del tratamiento cuando se utilice TVR (recomendación A2)

• Durante la terapia doble en cualquier genotipo del VHC, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en la situación inicial, en las semanas 4, 12 y 24, y al final del tratamiento (recomendación A2)

• Debe evaluarse la respuesta virológica al final del tratamiento y la RVS a las 12 o 24 semanas de finalizado el tratamiento (recomendación A1)

• El hecho de que el nivel inicial de RNA de VHC sea bajo o alto puede ser un criterio útil como guía de las decisiones de tratamiento durante la terapia doble (recomendación B2). El nivel umbral que es más seguro para diferenciar el RNA de VHC inicial bajo y alto es el de 400.000 UI/ml (recomendación C2)

• La terapia doble de todos los genotipos del VHC debe interrumpirse en la semana 12 si la disminución del RNA de VHC es inferior a 2 log 10 UI/ml, y en la semana 24 si el RNA de VHC continúa siendo detectable (recomendación B1)

• La terapia triple con BOC debe interrumpirse si el RNA de VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento o si el RNA de VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento (recomendación B1)

• La terapia triple con TVR debe interrumpirse si el RNA de VHC es > 1000 UI/ml en las semanas 4 o 12 de tratamiento (recomendación B1)

• La duración de la terapia doble debe individualizarse según la respuesta virológica durante el tratamiento en las semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente proporcional a la rapidez de desaparición del RNA de VHC (recomendación B1)

• En los pacientes tratados con una terapia doble que alcanzan una RVR y que tienen un título vírico basal bajo (< 400.000 UI/ml), cabe contemplar un tratamiento durante 24 semanas (genotipo 1) o durante 16 semanas (genotipos 2/3). Si hay factores predictivos de una respuesta negativa (es decir, fibrosis avanzada/cirrosis, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, esteatosis hepática), no disponemos de evidencia publicada respecto a la igual eficacia de un tratamiento abreviado (recomendación B2)

• Los pacientes tratados con terapia doble por infecciones por los genotipos 2 o 3, con algún factor predictivo adverso respecto a la RVS, que alcanzan una RVTe o una RVTa sin RVR, pueden ser tratados durante 48 semanas (recomendación B2)

• Los pacientes con el genotipo 1 que reciben una terapia doble y muestran una RVTa pueden ser tratados durante 72 semanas, siempre que el RNA de VHC sea indetectable en la semana 24 (recomendación B2)

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Supervisión de la seguridad del tratamiento La presencia de síntomas pseudogripales es frecuente tras las in- yecciones de IFN-α pegilado. Se controlan con facilidad con para- cetamol y tienden a mitigarse tras 4–6 semanas de tratamiento. En cada visita, deben evaluarse en los pacientes los posibles efec- tos secundarios clínicos, como fatiga intensa, depresión, irritabili- dad, trastornos del sueño, reacciones cutáneas y disnea. Deben determinarse los niveles de hormona tirostimulante (TSH) cada 12 semanas durante el tratamiento [77]. Los efectos secundarios hematológicos del tratamiento con IFN-α pegilado y ribavirina incluyen neutropenia, anemia, trom- bocitopenia y linfopenia. Estos parámetros deben evaluarse en las semanas 1, 2 y 4 de tratamiento, y a intervalos de 4 a 8 semanas a partir de entonces. Tanto BOC como TVR aumentan el riesgo de anemia, especialmente en pacientes con cirrosis hepática. Los acontecimientos adversos (AA) dermatológicos son fre- cuentes durante el tratamiento del VHC, tanto en las pautas de te- rapia doble como en las que incluyen IP. El tratamiento con TVR puede causar erupciones cutáneas, que pueden ser intensas y pue- den obligar a interrumpir prematuramente la administración del componente de TVR de la terapia. En los ensayos de TVR, los AA dermatológicos con la terapia triple basada en TVR fueron, en ge- neral, similares a los observados con PegIFN/RBV, pero aproxima- damente la mitad de los pacientes tratados con TVR refirieron una erupción [38]. Más del 90% de ellas fueron de grado 1 o 2 (leves/ moderadas), y en la mayoría de los casos no se produjo una progre- sión a un grado superior. En un reducido número de casos (6%), la erupción motivó una interrupción del tratamiento con TVR, con lo cual se resolvieron habitualmente los síntomas. Unos pocos casos

se clasificaron como reacciones adversas cutáneas graves (RACG),

que constituyen un grupo de trastornos muy poco frecuentes que pueden poner en peligro la vida del paciente. La información de la ficha técnica de TVR no sugiere interrumpir el empleo de este fár- maco ante una erupción de grado 1 o 2, que puede tratarse con emolientes/humidificantes y corticosteroides tópicos. En las erup- ciones de grado 3, la información de la ficha técnica exige una inte- rrupción inmediata de la administración de TVR, con interrupción

de la ribavirina (con o sin IFN-α pegilado) en un plazo de 7 días tras

la suspensión del TVR si no se observa una mejoría (o antes si hay

un empeoramiento). En caso de sospecha o diagnóstico confirma- do de RACG, deben interrumpirse todas las medicaciones.

Recomendaciones

Reducciones de dosis del tratamiento

La dosis de IFN-α pegilado debe reducirse en caso de efectos se- cundarios intensos, como síntomas clínicos de depresión grave,

y si el recuento absoluto de neutrófilos se reduce a menos de

750/mm³, o el recuento de plaquetas llega a ser inferior a 50.000/ mm³. Cuando se emplea IFN-α2a pegilado, la dosis puede reducir- se de 180 μg/semana a 135 μg/semana, y luego a 90 μg/semana. Cuando se emplea IFN-α2b pegilado, la dosis puede reducirse de 1,5 μg/kg/semana a 1,0 μg/kg/semana, y luego a 0,5 μg/kg/semana. La administración de IFN-α pegilado debe interrumpirse en caso de depresión intensa, si el recuento de neutrófilos llega a ser infe- rior a 500/mm³ o si el recuento de plaquetas desciende a menos de 25.000/mm³. Si los recuentos de neutrófilos o plaquetas aumentan respecto a estos valores mínimos, puede reanudarse el tratamiento aunque a una dosis reducida. Las interrupciones del tratamiento con interferón deben ser tan breves como sea posible. Una inte- rrupción prolongada de la administración de IFN reducirá la efica- cia del tratamiento y puede contribuir a la aparición de resistencia

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica a los IP durante la terapia triple. Así

Guías de Práctica Clínica

a los IP durante la terapia triple. Así pues, en los casos en los que los recuentos de neutrófilos y plaquetas determinan que debe retar- darse de manera notable la reanudación del IFN, debe abandonarse el tratamiento. Una terapia doble prolongada con ribavirina y un IP de primera generación, sin IFN no tiene aplicación alguna en la in- fección por el genotipo 1. Si se produce una anemia importante (hemoglobina < 10 g/dl), debe ajustarse la dosis de ribavirina con reducciones de 200 mg cada vez. La disminución de la hemoglobi- na se acelera con la adición de los IP de primera generación a la terapia de PegIFN/RBV. Puede ser necesaria una reducción de la dosis más rápida en los pacientes que presentan un descenso rápi- do de la hemoglobina, sobre todo si la hemoglobina inicial era baja,

y en especial durante la terapia triple. La administración de ribavi-

rina debe interrumpirse si el nivel de hemoglobina se reduce a me- nos de 8,5 g/dl. Otra posibilidad es el empleo de factores de creci- miento para permitir continuar utilizando dosis altas de IFN-α pegilado y/o ribavirina (véase más adelante) [40,41,53,77-82]. El tratamiento debe detenerse de inmediato en caso de exa- cerbación de la hepatitis (niveles de ALT superiores a 10 veces el valor normal, si no estaban presentes ya en el momento de iniciar

el tratamiento) o si se produce una infección bacteriana grave en cualquier localización, sea cual sea el recuento de neutrófilos. Las dosis de BOC o TVR no deben reducirse durante el trata-

miento, puesto que ello favorecerá el desarrollo de una resistencia

a la medicación antiviral. Con ambos IP, el tratamiento debe inte-

rrumpirse por completo, a causa de los efectos secundarios, o con- tinuarse con la misma dosis siempre que se prescriba un trata- miento adyuvante. La decisión debe tomarse teniendo en cuenta el tipo de efectos secundarios y la probabilidad de alcanzar una RVS con el tratamiento que se está aplicando. Una vez interrumpi- da la administración de BOC o TVR, estos fármacos no deberán reintroducirse nunca en la misma tanda de tratamiento.

Medidas para mejorar las tasas de éxito del tratamiento

Deben aplicarse algunas medidas sencillas para potenciar la adhe- rencia al tratamiento, puesto que se ha demostrado que ello se asocia a unas tasas de RVS significativamente superiores.

Adherencia al tratamiento Una adherencia plena tanto al IFN-α pegilado como a la ribavirina se asocia a una mejora de las tasas de RVS. Se recomienda volver a examinar las reducciones de dosis y restablecer la dosis óptima tan pronto como sea posible, con objeto de alcanzar y sostener la exposición máxima a cada fármaco. La adherencia el tratamiento del VHC se ha definido como la utilización de 80% de las dosis de IFN-α pegilado y ribavirina durante 80% del periodo de trata- miento, pero esta definición no diferencia las dosis no tomadas de las interrupciones del tratamiento [83]. La exposición subóptima al IFN se debe principalmente a las interrupciones tempranas del tratamiento y no al hecho de que se dejen de tomar dosis de ma- nera ocasional [84]. Es de destacar que tanto los médicos [85] como los propios pacientes [86] sobreestiman la adherencia al tratamiento del VHC. Una exposición subóptima a IFN puede per- mitir también la aparición de variantes asociadas a resistencia en las pautas que contienen un AAD, en especial durante la fase ini- cial del tratamiento. Antes de iniciar un tratamiento antiviral, se debe informar a los pacientes sobre la pauta de tratamiento y los efectos secunda- rios que cabe prever durante el tratamiento. También se debe in- formar a los pacientes acerca de las medidas preventivas y tera- péuticas que pueden usarse para aliviar estos efectos secundarios,

como por ejemplo el uso de antipiréticos, analgésicos o antidepre- sivos (véase más adelante). Deben programarse visitas de segui- miento regulares con objeto de poder comentar el progreso del tratamiento y los efectos secundarios del mismo. Debe facilitarse un fácil acceso a los médicos o al personal de enfermería especia- lizado en el caso de que se produzcan efectos secundarios, con objeto de reducir al mínimo las tasas de abandono del tratamien- to. Deben aplicarse métodos de recordatorio para los pacientes en los casos de falta de asistencia a las visitas programadas. Como ejemplos de estrategias que han resultado eficaces para mejorar la evaluación clínica, la adherencia al tratamiento y la ob- tención de una RVS cabe citar la asistencia integrada de base hos- pitalaria [87] y en atención primaria [88], la teleasistencia en la comunidad [89], la educación sanitaria impartida por personal de enfermería [90], la psicoeducación [91], el tratamiento bajo obser- vación directa [92-95], los grupos de apoyo de otros pacientes [88,96] y los asistentes de apoyo a pacientes [97]. El elemento cla- ve de un tratamiento clínico efectivo del VHC en todos estos con- textos es el acceso a un equipo multidisciplinario, que incluye ge- neralmente una evaluación y vigilancia de los médicos clínicos y del personal de enfermería, servicios orientados a los problemas de consumo de drogas y alcohol, servicios psiquiátricos y asisten- cia social y otros servicios de apoyo social (incluido el apoyo de otros pacientes, si se dispone de ello). Las medidas para aumentar la adherencia son los servicios de vigilancia y de educación sanita- ria sobre el VHC multidisciplinarios, y en especial la ayuda de una enfermera especializada en ello [98,99]. En el caso de pacientes extranjeros, deben abordarse las dificultades de idioma y de com- prensión antes de iniciar el tratamiento. Con objeto de optimizar la probabilidad de obtención de un efecto beneficioso en los pacientes que inician una nueva pauta de tratamiento para el VHC, deben dedicarse recursos a la evaluación y preparación del paciente previas al tratamiento, así como a la su- pervisión y apoyo a la adherencia durante el tratamiento [100,218].

Recomendaciones

• El tratamiento para el VHC debe aplicarse en un contexto de un equipo multidisciplinario (recomendación A1)

• A los pacientes con infección por VHC se les debe asesorar respecto a la importancia de la adherencia para alcanzar una RVS (recomendación A1)

• En los pacientes con dificultades socioeconómicas y en los inmigrantes, los servicios de apoyo social deben formar parte de la asistencia clínica para el VHC (recomendación B2)

• En las personas con un consumo activo de drogas inyectadas, es imprescindible el acceso a programas de reducción del daño (recomendación A1)

• Deben evaluarse las medidas de apoyo de otros pacientes como medio de mejorar el tratamiento clínico del VHC (recomendación B2)

• Cabe considerar también el tratamiento del VHC en pacientes con un consumo activo de drogas, siempre que deseen recibir tratamiento y sean capaces y estén dispuestos a acudir a visitas concertadas regulares. Además, es preciso tener en cuenta la posibilidad de interacciones con otros fármacos prescritos o no (recomendación A1)

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Corrección de cofactores Peso corporal. Un peso corporal (IMC) elevado influye negativa-

Corrección de cofactores Peso corporal. Un peso corporal (IMC) elevado influye negativa- mente en la respuesta al tratamiento de PegIFN/RBV, incluso des- pués de introducir ajustes en la dosis [101]. Se recomienda una reducción del peso corporal antes del tratamiento, pero los datos que sugieren que esto puede asociarse a mejores tasas de RVS son escasos.

Lípidos. El ciclo de vida del VHC está estrechamente ligado el me- tabolismo lipídico. Así, se ha demostrado que algunos fármacos hipocolesterolemiantes inhiben la replicación del VHC y pueden mejorar la tasa de respuesta al tratamiento, aunque los datos al respecto son limitados.

Alcohol. El consumo de alcohol tiene influencia en la adherencia al tratamiento [102]. Por consiguiente, debe recomendarse a los pa- cientes que interrumpan por completo o reduzcan el consumo de alcohol antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con VHC que consumen alcohol pero son capaces de mantener la adherencia a una tanda completa de tratamiento del VHC tienen unas tasas de RVS similares a las de los no consumidores de alcohol [103,104]. El tratamiento de los pacientes que no son capaces de mantener la abstinencia de consumo de alcohol debe individualizarse, centrán- dose en su capacidad de adherencia a la medicación y a las visitas programadas. En los pacientes con hepatitis C que mantienen un consumo de alcohol durante el tratamiento puede aportar un bene- ficio el apoyo adicional durante el tratamiento antiviral [102-105].

Síndrome metabólico. La resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, con independencia de su patogenia, aceleran la progresión de la hepatopatía y aumentan el riesgo de desarrollo de un CHC. Ade- más, reducen la respuesta a la combinación estándar de PegIFN/ RBV. Sin embargo, parece improbable que puedan reducir tam- bién la respuesta a las pautas que contienen IP [106]. La infección por VHC no comporta de por sí un aumento del riesgo de síndro- me metabólico, pero sí es capaz de alterar la homeostasis de la glucosa a través de mecanismos directos e indirectos que condu- cen a una resistencia insulínica hepática y extrahepática. Esto se traduce en un aumento del riesgo de desarrollar una diabetes tipo 2 en los individuos susceptibles. El VHC puede causar también es- teatosis hepática, sobre todo en pacientes con infecciones por el genotipo 3, aunque las consecuencias clínicas de la esteatosis “vi- ral” son objeto de controversia. Posiblemente como resultado de una resistencia a la insulina inducida por el VHC, y a pesar de un perfil lipídico paradójicamente favorable, el riesgo cardiovascular está moderadamente aumentado en la hepatitis crónica C. Así pues, está justificado un estilo de vida dirigido y el uso de medidas farmacológicas en los pacientes con hepatitis crónica C y altera- ciones metabólicas. Sin embargo, los resultados que se han obte- nido en los intentos de aumentar la tasa de RVS al tratamiento de PegIFN/RBV con el uso de sensibilizadores a la insulina no han sido concluyentes y no justifican el uso de esta clase de fármacos para tal fin [107].

Terapia de apoyo Factores de crecimiento. Se ha sugerido que el uso de factores de crecimiento hematológicos puede ser útil para limitar la necesi- dad de reducciones de las dosis del tratamiento. El uso de eritro- poyetina (EPO) recombinante puede ser útil para mantener o me- jorar los niveles de hemoglobina con objeto de evitar las reducciones de dosis o interrupciones del tratamiento de ribaviri- na. Aunque hasta la fecha no se han diseñado ensayos prospecti-

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vos para demostrar de manera definitiva que el uso de EPO tiene una repercusión positiva en la RVS, la EPO se utiliza ampliamente para permitir un mantenimiento de dosis altas de ribavirina y para mejorar la calidad de vida durante el tratamiento [108]. Pue- de administrarse EPO cuando el nivel de hemoglobina se reduce a menos de 10 g/dl, y puede ajustarse la dosis para mantener los niveles de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl. Sin embargo, no existe un consenso general respecto al uso de EPO, en especial por lo que respecta a su posología óptima, los beneficios aportados por el tratamiento, los posibles riesgos y la relación coste-efectividad; y el coste del tratamiento con EPO no es reembolsado en muchos países europeos [109,110]. La anemia es más profunda durante la terapia triple basada en IP que durante el tratamiento con PegIFN/ RBV. En un estudio prospectivo, en el que se comparó la adminis- tración de EPO frente a la reducción de la dosis de ribavirina en respuesta a la anemia durante una terapia triple basada en BOC, la tasa de RVS no se vio afectada por la reducción de la dosis de riba- virina. Los resultados obtenidos implican que la reducción de la dosis de ribavirina debe ser la respuesta inicial a la anemia en este contexto, y que las reducciones de dosis motivadas por la anemia no comprometen la probabilidad de obtención de una RVS [111]. Por el momento no disponemos de una evidencia clara que indique que la neutropenia durante el tratamiento con PegIFN/ RBV tenga efectos adversos. Aunque la administración de factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) puede permitir a los pacientes continuar o reanudar un tratamiento óptimo para el VHC, en una revisión sistemática se observó una evidencia débil respecto a que ello mejore la probabilidad de RVS en comparación con la reducción de la dosis de IFN. Los efectos adversos del G-CSF son leves. Una evaluación económica realizada al respecto no ob- tuvo resultados concluyentes [112]. Las tasas de interrupción del tratamiento a causa de la trom- bocitopenia son muy bajas, y en los pacientes con un recuento plaquetario bajo generalmente puede iniciarse un tratamiento con PegIFN/RBV sin que se produzca un aumento de los episodios de hemorragias graves. Los agonistas de receptores de trombopo- yetina pueden elevar los recuentos de plaquetas en sangre. En la actualidad disponemos de dos fármacos de este tipo: romiplostim y eltrombopag. Con el segundo de ellos se ha demostrado un au- mento de los recuentos de plaquetas en pacientes trombocitopé- nicos con cirrosis asociada al VHC [113]. Ambos fármacos han sido autorizados para la comercialización para ser utilizados en pa- cientes con trombocitopenia inmunitaria primaria que no respon- de a los tratamientos convencionales. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con estos agonistas en la trombocitopenia asocia- da al VHC [114]. La FDA ha autorizado el uso de eltrombopag para iniciar y mantener el tratamiento antiviral basado en IFN-α para el VHC en pacientes con trombocitopenia. Esta autorización se basó solamente en datos procedentes de estudios de la terapia doble de PegIFN/RBV. La trombosis de la vena porta es una posible compli- cación muy temida de la elevación del recuento de plaquetas en este contexto, sobre todo en pacientes con cirrosis avanzada. Por consiguiente, el objetivo de la terapia de apoyo debe ser elevar los recuentos de plaquetas hasta un nivel que sea seguro, pero no has- ta el rango de valores normales.

Antidepresivos. La depresión tiene consecuencias adversas graves sobre la calidad de vida relacionada con la salud durante el trata- miento con PegIFN/RBV y la causa más frecuente de interrupción del tratamiento en los ensayos fundamentales de registro. Los pa- cientes con antecedentes y/o signos de depresión deben ser exa- minados por un psiquiatra antes de iniciar el tratamiento, con

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica objeto de evaluar su riesgo. Si es necesario,

Guías de Práctica Clínica

objeto de evaluar su riesgo. Si es necesario, deben continuar luego bajo seguimiento de psiquiatría. Durante el tratamiento debe ini- ciarse una terapia antidepresiva si se considera apropiado, y es necesario realizar un seguimiento apropiado para decidir si es preciso interrumpir la administración de IFN. Una peor función social se asocia a la depresión de nuevo ini- cio durante el tratamiento con IFN. La comorbilidad psiquiátrica no se asocia a una menor adherencia, una reducción del porcenta- je de pacientes que completan el tratamiento ni una disminución de la RVS durante el tratamiento con IFN [218]. Las contraindica- ciones psiquiátricas relativas para el tratamiento del VHC incluyen los trastornos psiquiátricos agudos mayores y no controlados. Aunque los datos al respecto son contradictorios, los estudios rea- lizados muestran que la profilaxis con antidepresivos puede redu- cir la depresión inducida por IFN, en especial en los pacientes con una depresión previa o ya existente. Los síntomas específicos de depresión responden muy bien a los antidepresivos serotoninér- gicos. Los AA psiquiátricos asociados al IFN pueden controlarse con ajustes de dosis o una interrupción del tratamiento con IFN [218]. La irritabilidad y la ansiedad derivadas de la privación de sueño inducida por IFN no deben confundirse con la depresión y deben tratarse de la forma adecuada con ansiolíticos y no con hip- nóticos o antidepresivos [115].

Recomendaciones

Seguimiento después del tratamiento en los pacientes que alcanzan una RVS

Los pacientes no cirróticos que alcanzan una RVS deben ser eva- luados de nuevo para determinar el RNA de VHC 48 semanas des- pués del tratamiento. Si el RNA de VHC continúa sin detectarse, puede considerarse que la infección ha sido erradicada definitiva- mente y no es necesario volver a determinar el RNA de VHC. Dado que puede producirse un hipotiroidismo tras la interrupción del tratamiento, es necesario determinar también los niveles de TSH 1 y 2 años después del tratamiento. Los pacientes con cofactores de hepatopatía preexistentes (en especial, los antecedentes de con- sumo de alcohol y/o diabetes tipo 2) deben ser objeto de exáme- nes clínicos detallados de manera periódica y cuidadosa, según las necesidades. Los pacientes cirróticos que alcanzan una RVS deben continuar bajo vigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante ecografía, así como respecto a la aparición de varices esofágicas mediante endoscopia si había varices en la endoscopia previa al tratamiento (si bien rara vez se observa una primera hemorragia por varices tras la RVS). La presencia de cofactores de hepatopatía, como los antecedentes de consumo de alcohol y/o la diabetes tipo 2 puede determinar la necesidad de otras evaluaciones adicionales.

Reinfección tras un tratamiento con éxito del VHC

• La adherencia plena a todos los fármacos antivirales debe ser el objetivo a perseguir para optimizar las tasas de RVS y reducir el riesgo de aparición de resistencias a fármacos específicos (recomendación A1)

Continúa existiendo cierta preocupación respecto a la reinfección debida a una conducta de riesgo recurrente o persistente, que puede anular el posible beneficio del tratamiento. Las tasas de reinfección descritas después del tratamiento con éxito del VHC en los pacientes de alto riesgo, como las PQID, son bajas, y se esti- man en un riesgo del 1%–5% al año [116-120,218].

Recomendaciones

• El peso corporal tiene una influencia adversa en la respuesta al tratamiento de IFN-α pegilado y ribavirina (recomendación A2). La reducción del peso corporal en los pacientes que presentan sobrepeso antes del inicio del tratamiento puede aumentar la

probabilidad de RVS (recomendación C2)

• La resistencia a la insulina se asocia al fracaso terapéutico de la terapia doble (recomendación B2). Los sensibilizadores a la

• Los pacientes no cirróticos con una RVS deben ser evaluados de nuevo respecto a la ALT y el RNA de VHC 48 semanas después del final del tratamiento, y luego ser

insulina no tienen una eficacia probada en la mejora de las tasas de RVS en pacientes con resistencia a la insulina (recomendación C2)

• Se debe recomendar a los pacientes la abstinencia de consumo de alcohol durante el tratamiento antiviral (recomendación C2)

• En la terapia doble, el uso de EPO cuando el nivel de hemoglobina se reduce a menos de 10 g/dl puede limitar la necesidad de reducción de las dosis de ribavirina (la cual reduce, a su vez, la probabilidad de alcanzar una RVS) (recomendación C2)

• En los pacientes tratados con una terapia triple con contenido de BOC/TVR, la reducción de la dosis de ribavirina debe constituir la respuesta inicial a la aparición de una anemia significativa (recomendación B1)

• No hay evidencias que indiquen que la neutropenia durante el tratamiento con PegIFN/RBV se asocie a episodios de infección más frecuentes (recomendación C2), o que el uso de G-CSF reduzca la tasa de infecciones y/o mejore las tasas de RVS (recomendación B2)

• Los pacientes con antecedentes y/o signos de depresión deben ser examinados por un psiquiatra antes del tratamiento (recomen- dación C2). Los pacientes que desarrollan una depresión durante el tratamiento deben ser tratados con antidepresivos. El tratamiento antidepresivo preventivo en pacientes seleccionados puede reducir la incidencia de depresión durante el tratamiento, sin que ello tenga ninguna repercusión en la RVS (recomendación C2)

dados de alta si la ALT es normal y el RNA de VHC es negativo (recomendación C2)

• Los pacientes cirróticos con RVS deben ser objeto de una vigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante ecografía (recomendación B1)

• Deben aplicarse las directrices para el tratamiento de la hipertensión portal y las varices, si bien una primera hemorragia por varices se observa con muy poca

frecuencia en los pacientes de bajo riesgo tras la obtención de una RVS (a menos que haya otras causas de lesión hepática persistentes) (recomendación A2)

• Los pacientes con consumo de drogas continuado no deben ser excluidos del tratamiento del VHC en función del riesgo percibido de reinfección (recomendación B1)

• Tras la RVS, debe aplicarse una vigilancia de la reinfección por VHC mediante determinaciones anuales del RNA de VHC en las PQID con una conducta de riesgo continuada (recomendación B2)

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Retratamiento de los pacientes con respuesta virológica no sostenida a IFN pegilado

Retratamiento de los pacientes con respuesta virológica no sostenida

a IFN pegilado y ribavirina

Hay un número sustancial de pacientes con hepatitis C producida por el genotipo 1 que han recibido un tratamiento previo con IFN-α pegilado o estándar y ribavirina y no han alcanzado una RVS con ese tratamiento. Estos pacientes pueden dividirse a grandes rasgos en tres grupos según el patrón de respuesta y el fracaso virológico durante la terapia doble. Esta terminología se aplica ac- tualmente de manera habitual en los criterios de selección de pa- cientes para los ensayos clínicos, y en la descripción de los resul- tados obtenidos en ellos.

JOURNAL OF HEPATOLOGY

fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. A continua-

ción se les distribuyó aleatoriamente en tres grupos. Los pacientes del grupo 1 recibieron PegIFN/RBV durante otras 44 semanas (to- tal de 48 semanas). Los pacientes del grupo 2 recibieron un trata- miento guiado por la respuesta, de tal manera que todos ellos re- cibieron PegIFN/RBV y BOC durante otras 32 semanas (hasta la semana 36). Los pacientes del grupo 2 con un RNA de VHC inde- tectable en la semana 8 y 12 finalizaron el tratamiento en la sema- na 36, mientras que los pacientes que tuvieron un RNA de VHC detectable en la semana 8 pero con un resultado negativo en la semana 12 continuaron con PegIFN/RBV solamente, de la semana

36 a la semana 48. Los pacientes del grupo 3 recibieron PegIFN/

RBV y BOC durante otras 44 semanas. Las tasas de RVS fueron del

(1) Recaída virológica: Pacientes que alcanzan un RNA de VHC indetectable al final del tratamiento, pero que no alcanzan una RVS. (2) Respuesta parcial virológica: Pacientes que presentan una

21%, 59% y 66% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Los análisis de subgrupos pusieron de manifiesto que las tasas de RVS en los pacientes con una recaída previa fueron del 29%, 69% y 75%, y en los pacientes con una respuesta parcial previa fueron del 7%, 40%

reducción > 2 log 10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las 12 semanas de tratamiento, pero no llegan a alcanzar un

y

52% en los grupos 1, 2 y 3 respectivamente. En el estudio REALIZE, con el empleo de TVR, 663 pacientes

RNA de VHC indetectable. (3) Respuesta nula virológica: Pacientes que presentan una disminución < 2 log 10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las

con recaída, respuesta parcial o respuesta nula previas fueron asig- nados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento [122]. Los pa- cientes del grupo PR48 (control) recibieron PegIFN/RBV durante

12 semanas de tratamiento.

48

semanas, los del grupo T12PR48 recibieron PegIFN/RBV duran-

te

48 semanas junto con TVR (es decir, terapia triple) en las prime-

Es preciso reconocer que una parte considerable de los pa-

ras 12 semanas, y el grupo de T12PR48 con preinclusión recibió el

cientes con antecedentes de fracaso terapéutico con PegIFN/RBV no disponen de un registro preciso de la modalidad de falta de

mismo tratamiento que el grupo T12PR48 pero ello fue precedido de un periodo de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. Las

respuesta que han mostrado.

tasas globales de RVS fueron del 17%, 64%, y 66%, respectivamente,

Los pacientes con el VHC de genotipo 1 que no alcanzan una

en

esos 3 grupos. El análisis de subgrupos indicó unas tasas de RVS

RVS con PegIFN/RBV tienen una probabilidad baja de alcanzar una

del 24%, 83% y 88% en los pacientes con recaída previa; del 15%,

RVS cuando son tratados de nuevo con los mismos fármacos a las mismas dosis. Esta probabilidad no supera el 10%–15% en los pa- cientes con una respuesta nula previa y el 30%–40% en los pacien-

59% y 54% en los pacientes con respuesta parcial previa; y del 5%, 29% y 33% en los pacientes con respuesta nula previa. En resumen, se obtiene un efecto beneficioso significativo con

tes con respuesta/recaída. El tratamiento con BOC y TVR no ha

el

retratamiento mediante una terapia triple con contenido de IP

sido autorizado para genotipos distintos del 1. Los pacientes con

en

los pacientes que han presentado anteriormente un fracaso vi-

genotipos distintos del 1 pueden ser, pues, tratados de nuevo con PegIFN/RBV si hay una indicación urgente para el tratamiento y/o

rológico con la terapia de PegIFN/RBV. El efecto beneficioso pro-

porcionado por la terapia triple respecto a la terapia doble se ob-

hay indicios de una exposición insuficiente a IFN-α pegilado o a

ribavirina durante la primera tanda de tratamiento (debido a ajus- tes de dosis o a una mala adherencia). Cabe contemplar una dura- ción mayor del retratamiento (48 semanas para los genotipos 2 y 3, 72 semanas para el genotipo 4), sobre todo en los pacientes con RVTa en el primer ciclo de tratamiento. No se recomienda el tratamiento de mantenimiento con una

si

serva en los pacientes con un patrón previo de recaída, respuesta parcial o respuesta nula en el fracaso terapéutico. Las pautas de tratamiento utilizadas para BOC y TVR en los dos estudios son muy diferentes, pero alcanzaron unas tasas de RVS similares. El tratamiento con BOC no se ha utilizado de forma amplia en pa- cientes con una respuesta nula previa. El estudio PROVIDE de pa- cientes incluidos en los grupos de control de estudios de fase II o

dosis baja de IFN-α pegilado, puesto que no ha mostrado una efi-

III

y que fueron clasificados como casos de respuesta nula y retra-

cacia general en la prevención de las complicaciones de la hepati-

tados entonces con terapia triple con BOC, puso de manifiesto una

tis crónica C a largo plazo. Con el actual desarrollo clínico de di- versos nuevos fármacos para el tratamiento de la infección crónica por VHC, se recomienda que los pacientes que no han respondido

tasa de RVS del 38%, con mejores resultados en los pacientes con una disminución del RNA de VHC de > 1 log durante el periodo de preinclusión de 4 semanas [123].

a

una primera tanda de PegIFN/RBV sean incluidos en ensayos clí-

Los pacientes cirróticos presentaron unos resultados inferio-

nicos de estos nuevos fármacos si es posible.

res en todos los grupos de tratamiento y el tratamiento guiado por

Terapia triple para pacientes con el genotipo 1 que han presentado

un fracaso virológico durante la terapia doble previa con PegIFN/RBV

– resultados de estudios de fase III con BOC y TVR

Actualmente se han realizado ya estudios de fase II y III con el empleo de BOC y TVR en pacientes que no han alcanzado una RVS

a pesar del tratamiento previo con una terapia antiviral doble. En

el estudio RESPOND-2, en el que se empleó BOC, participaron un total de 403 pacientes con una recaída o respuesta parcial previas [121]. En este estudio no se incluyeron pacientes con una respues- ta nula previa. Todos los pacientes recibieron tratamiento en una

la respuesta no ha sido aprobado para los pacientes cirróticos, con

independencia de su respuesta previa a la terapia dual. En los pa- cientes con recaídas no cirróticos, puede usarse un tratamiento guiado por la respuesta con uno u otro fármaco. Los pacientes con respuesta previa parcial o nula requieren un periodo de trata- miento de duración plena con uno u otro fármaco y no debe usar-

se en ellos un tratamiento guiado por la respuesta. Las reglas de detención por futilidad son idénticas a las que se

aplican para BOC y TVR en pacientes no tratados con anterioridad.

El fracaso terapéutico muestra una intensa asociación con la apa-

rición de resistencias del virus. Se desconoce la importancia de la

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica resistencia viral a largo plazo, pero en los

Guías de Práctica Clínica

resistencia viral a largo plazo, pero en los pacientes con una baja probabilidad de respuesta a la terapia triple basada en IP (cirróti- cos con respuesta nula previa), debe establecerse un balance de las posibilidades de curación en comparación con el rápido y con- tinuado desarrollo de nuevos fármacos antivirales y la posibilidad de que el tratamiento de IP que ha fracasado pueda tener influen- cia en la efectividad de los fármacos futuros (a través de la selec- ción de especies resistentes a los IP). Los pacientes que no responden a BOC no deben ser retratados con TVR ni viceversa.

Recomendaciones

• En los pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 en los que no se ha erradicado el VHC con el tratamiento previo con PegIFN/ RBV debe considerarse la posibilidad de un retratamiento con la combinación triple de PegIFN/RBV y un IP (recomendación A1)

• La respuesta previa a un tratamiento basado en IFN constituye un factor predictivo importante del éxito de la terapia triple, de tal manera que los pacientes con recaídas presentan unas tasas de curación superiores a las de los pacientes con respuesta parcial, los cuales tienen, a su vez, unas tasas de curación superiores a las de los pacientes con una respuesta nula. Si el patrón de respuesta previa a la terapia doble no está claramente documentado, el paciente no debe ser tratado con una terapia abreviada guiada por la respuesta (recomendación A2)

• Los pacientes con cirrosis y una respuesta nula previa tienen una menor probabilidad de curación y no deben ser tratados con una terapia guiada por la respuesta con ninguno de los dos IP (recomendación B2)

• Los pacientes con infecciones por VHC de genotipos distintos del 1 en los que se ha producido un fracaso terapéutico previo con IFN-α no pegilado, con o sin ribavirina, pueden ser retratados con IFN-α pegilado y ribavirina (recomendación B2)

Tratamiento de los pacientes con hepatopatía grave

Cirrosis compensada Se recomienda claramente el tratamiento de los pacientes con ci- rrosis compensada, con objeto de prevenir las complicaciones de la infección crónica por VHC que se producen exclusivamente en este grupo a corto y medio plazo. De hecho, en estudios amplios de cohorte y metaanálisis se ha observado que una RVS en pacien- tes con fibrosis avanzada se asocia a una disminución significativa de la incidencia de descompensación clínica y CHC [124,125]. Sin embargo, las tasas de RVS con PegIFN/RBV son inferiores en los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis en comparación con los pacientes con fibrosis leve a moderada. Aun siendo superiores a las de la terapia doble, las tasas de RVS en respuesta a la terapia triple con contenido de IP en los pacientes con el genotipo 1 se ven influidas también negativamente por el estadio de la fibrosis. Debe prestarse especial atención a la vigilancia y el tratamien- to de los efectos secundarios de la terapia doble y triple en este grupo de pacientes, que generalmente son de mayor edad y tienen una tolerancia peor que la de los pacientes con una hepatopatía menos avanzada. Los datos que están apareciendo resaltan una tasa elevada de efectos secundarios y AA durante el tratamiento de los pacientes cirróticos con pautas que incluyen IP, sobre todo en los que presentan un recuento de plaquetas < 100.000/mm³ y

unos niveles séricos de albúmina < 35 g/dl en la situación inicial [36]. Por este motivo, la terapia triple basada en IP en pacientes con hepatopatía avanzada compensada debe aplicarse en centros de referencia. La terapia triple actual no tiene aplicación alguna en los pacientes con hepatopatía descompensada. Como consecuencia de la hipertensión portal y el hiperesplenismo, los recuentos de leu- cocitos y de plaquetas en la situación inicial pueden ser bajos en los pacientes cirróticos. Los efectos secundarios hematológicos son más frecuentes en los pacientes cirróticos que en los no cirróticos [126], y pueden contraindicar el tratamiento. Los factores de creci- miento podrían ser de especial utilidad en este grupo. Por ejemplo, el agonista de trombopoyetina eltrombopag se ha utilizado para aumentar el recuento de plaquetas en pacientes con cirrosis por VIH, y un recuento superior de plaquetas puede permitir la admi- nistración de IFN-α [113]. Puede haber un riesgo de trombosis de la vena porta, en especial si se alcanzan recuentos elevados de pla- quetas en pacientes con cirrosis avanzada. En consecuencia, el- trombopag debe utilizarse con precaución y simplemente para aumentar las plaquetas hasta un nivel bajo pero más seguro. Con independencia de que se alcance o no una RVS, en los pa- cientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular para de- tectar la posible aparición de un CHC y de hipertensión portal, dado que el riesgo de complicaciones disminuye pero no se anula cuando se ha erradicado la infección por el VHC.

Recomendaciones

• Los pacientes con cirrosis compensada deben ser tratados, si no presentan contraindicaciones, con objeto de prevenir las complica- ciones a corto y medio plazo (recomendación B2)

• Debe realizarse una cuidadosa vigilancia y tratamiento de los efec- tos secundarios, sobre todo en los pacientes con hipertensión por- tal, un recuento de plaquetas bajo y una albúmina sérica baja. Los factores de crecimiento pueden ser de utilidad en este grupo (recomendación C2)

• En los pacientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular para la detección del CHC, con independencia de que presenten o no una RVS (recomendación A1)

Pacientes con indicación para el trasplante hepático

El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección para los pacientes con una hepatopatía en fase terminal. Sin embargo, la recurrencia de la hepatitis C a causa de la reinfección del órgano es universal tras el trasplante [127]. El tratamiento antiviral en pa- cientes que están a la espera de un trasplante previene la reinfec- ción del órgano trasplantado si se alcanza una RVS [128-130]. Más de la mitad de los pacientes presentan contraindicaciones para el uso de PegIFN/RBV, y los resultados del tratamiento suelen ser malos en este grupo de pacientes con hepatopatía en una fase muy avanzada. El tratamiento antiviral está indicado en los pa- cientes con una función hepática conservada (Child-Pugh A) en los que la indicación para el trasplante es un CHC. En los pacientes con una cirrosis y una clase de Child-Pugh B, el tratamiento anti- viral puede ofrecerse de forma individualizada en centros experi- mentados, preferiblemente en pacientes con factores predictivos de una buena respuesta, como los que tienen infecciones por el VHC de los genotipos 2 o 3, o los pacientes con un nivel inicial de RNA de VHC bajo. Los pacientes con cirrosis que se encuentran en

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica la clase de Child-Pugh C no deben ser tratados con pautas de

la clase de Child-Pugh C no deben ser tratados con pautas de me- dicación basadas en IFN-α, debido al alto riesgo de complicaciones con peligro para la vida [128-130]. En los individuos con hepatopatía grave que pueden ser trata- dos antes del trasplante, debe iniciarse una terapia antiviral lo an- tes posible, con la finalidad de alcanzar una RVS [130], o como mínimo de alcanzar una negatividad del RNA de VHC en el mo- mento de realizar el trasplante [128,129]. El tratamiento puede iniciarse con dosis bajas de IFN-α pegilado y ribavirina, seguido de una pauta de dosis baja acelerada o de dosis plenas. En este último caso, son necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del tratamiento en más del 50% de los casos. Los AA hematológicos (anemia, neutropenia y trombocitopenia) son especialmente fre- cuentes en los pacientes con una hepatopatía en fase terminal de- bido a la hipertensión portal. En consecuencia, el tratamiento re- quiere una estrecha vigilancia y modificaciones de la dosis. El uso de factores de crecimiento (EPO y filgrastim) podría ser útil para el control de los efectos secundarios hematológicos. No hay datos publicados que describan el uso de pautas de medicación basadas en IP en el tratamiento de pacientes con una hepatopatía muy avanzada que se encuentran en lista de espera. Tanto TVR como BOC muestran una toxicidad hematológica y un aumento del ries- go de infecciones graves, por lo que el perfil de efectos secunda- rios de este grupo de pacientes puede plantear especiales dificul- tades.

Recomendaciones

• En los pacientes en lista de espera para el trasplante, el tratamiento antiviral, cuando es viable, previene la reinfección del órgano trasplantado si se alcanza una RVS (recomendación B2)

• El tratamiento antiviral puede iniciarse mientras el paciente está a la espera de un TH, con la finalidad de alcanzar una RVS o al menos una negatividad del RNA de VHC en suero antes del TH (recomendación C2)

• En los pacientes con una cirrosis en la clase de Child- Pugh B, el tratamiento antiviral se ofrece de forma individualizada en centros experimentados, preferiblemente en pacientes con factores predictivos de buena respuesta (recomendación C2)

• Los pacientes con cirrosis en la clase de Child-Pugh C no deben ser tratados con las pautas de medicación antiviral actuales basadas en IFN-α debido al alto riesgo de complicaciones con peligro para la vida (recomendación A1)

• El tratamiento puede iniciarse con dosis bajas de IFN-α pegilado y ribavirina, seguido de una pauta de dosis baja acelerada o de dosis plenas. En este último caso, son necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del tratamiento en más del 50% de los casos (recomendación C2)

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Recurrencia después de trasplante hepático La recurrencia de la infección por VHC es universal en los pacien- tes con RNA de VHC detectable en el momento de realizar el tras- plante hepático [127]. El curso de la hepatopatía asociada al VHC es acelerado en los pacientes receptores de un TH y aproximada- mente una tercera parte de ellos desarrollan una cirrosis en un plazo de 5 años tras el trasplante [131,132]. Se ha demostrado que un tratamiento satisfactorio tiene una influencia positiva en la supervivencia tanto del órgano trasplantado como del pacien- te [133]. En los pacientes con una recurrencia de la infección por VHC tras el trasplante debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento una vez establecida y demostrada histológicamente la hepatitis crónica. En general, estos pacientes se encuentran en un mejor estado para el tratamiento que en la fase aguda de la reinfección y la hepatitis relacionada, es decir, con menos inmu- nosupresión, una mejora del estado clínico que asegura una ma- yor tolerabilidad, y con un menor riesgo de desencadenar un re- chazo del trasplante con un tratamiento basado en IFN-α. La presencia de una fibrosis significativa o de hipertensión portal un año después del trasplante predice una conversión rápida de la enfermedad y la pérdida del órgano trasplantado, por lo que com- porta una indicación urgente de tratamiento antiviral [134,135]. En pacientes con una enfermedad menos avanzada, como los que presentan una fibrosis limitada al tracto portal y sin hipertensión portal, la indicación del tratamiento debe ponderarse según la probabilidad de erradicación viral sostenida y el riesgo de compli- caciones asociadas al tratamiento antiviral. No obstante, los pa- cientes con fibrosis menos grave del órgano trasplantado tienen una mayor probabilidad de RVS que la de los pacientes con una enfermedad más avanzada. Los datos de eficacia publicados están limitados a la expe- riencia existente con la terapia doble de PegIFN/RBV, si bien es- tán apareciendo informes preliminares de la terapia triple basa- da en IP para los pacientes trasplantados. Con la terapia doble, la probabilidad de una RVS en el contexto post-trasplante es del orden del 30% globalmente, con tasas de respuesta mejores en los pacientes con infección por el VHC de genotipo 2 o 3 que en los que presentan infecciones por el genotipo 1 [136-138]. Dado que la disfunción renal es frecuente en los pacientes receptores de un TH, es preciso ajustar la dosis de ribavirina en consecuencia. La eficacia relativamente baja del tratamiento con PegIFN/RBV en los pacientes trasplantados que presentan una infección por VHC se debe al menos en parte a la incidencia elevada de efectos se- cundarios que requieren ajustes de dosis e interrupciones del tratamiento. La anemia es la causa más frecuente de interrupción del tratamiento en este contexto (10%–40% de los pacientes) [136,137]. En consecuencia, se ha recomendado el uso de EPO, aunque sin una evidencia que respalde que ello aumenta las tasas de RVS. Puede observarse una disfunción hepática durante el tra- tamiento con IFN-α, y el rechazo del trasplante constituye una causa importante de ello [139]. Si se produce un deterioro signi- ficativo de las pruebas de la función hepática durante el curso del tratamiento antiviral, debe realizarse una biopsia hepática para diagnosticar la causa y para orientar las decisiones de tratamien- to. No hay ninguna evidencia que indique un efecto beneficioso del uso de un tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de IFN-α pegilado en los pacientes que no alcanzan una RVS con la terapia doble. Las interacciones farmacológicas son especialmente impor- tantes en el contexto postrasplante. IFN-α y ribavirina están rela- tivamente exentas de interacciones significativas. Los IP, TVR y

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica BOC, son inhibidores potentes del citocromo P450 3A4

Guías de Práctica Clínica

BOC, son inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) hepático, la principal enzima responsable del metabolismo de ta- crolimus y ciclosporina. La administración conjunta de estos fár- macos con un IP causa un aumento drástico de la exposición a ta- crolimus o ciclosporina [140,141]. Así pues, la instauración de un tratamiento que incluye un IP requiere una reducción inmediata y profunda de las dosis de ciclosporina o tacrolimus. Además, el cese del tratamiento con el IP requiere el restablecimiento inme- diato de las dosis inmunosupresoras previas al tratamiento. La experiencia que está apareciendo, aunque todavía no publicada, confirma que el tratamiento basado en IP puede administrarse con precaución en el contexto postrasplante [142].

Recomendaciones

• En los pacientes con una recurrencia de la infección por VHC tras el trasplante debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento una vez establecida y demostrada histológicamente la hepatitis crónica (recomendación B2). Una fibrosis significativa o una hipertensión portal un año después del trasplante predicen una progresión rápida de la enfermedad y la pérdida del órgano trasplantado y constituyen una indicación más urgente para el tratamiento antiviral (recomendación B2)

• En los pacientes con una infección por VHC del genotipo 1, puede usarse una terapia triple basada en IP, pero es necesaria una supervisión frecuente y un ajuste de las dosis de tacrolimus y ciclosporina (recomendación B1)

• El rechazo del trasplante es muy poco frecuente pero puede producirse durante un tratamiento con IFN-α (recomendación C2). Debe realizarse una biopsia hepática siempre que se agravan las pruebas hepáticas durante un tratamiento antiviral (recomendación C2)

Tratamiento de grupos de pacientes especiales

Coinfección por VIH La progresión de la hepatopatía se acelera en los pacientes con coinfección de VIH-VHC, en especial en los que tienen un recuento bajo de células CD4-positivos y un deterioro de la función inmuni- taria. Por este motivo, debe considerarse la posible conveniencia de un tratamiento antirretroviral temprano en los pacientes con coinfección de VIH-VHC [143]. Si el paciente presenta una inmu- nodeficiencia grave, con un recuento de células CD4-positivas < 200 células/μl, se debe mejorar el recuento de CD4 con un trata- miento antirretroviral de gran actividad antes de iniciar el trata- miento anti-VHC. Durante el tratamiento con PegIFN/RBV, debe evitarse el uso de didanosina, estavudina y zidovudina. El papel de abacavir es objeto de controversia y los datos recientemente pu- blicados no contraindican su uso con ribavirina [144]. Debe eva- luarse la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento me-

diante una biopsia hepática o con un método no invasivo (pruebas serológicas o MRH). Las indicaciones para el tratamiento del VHC son idénticas a las existentes en los pacientes con monoinfección por VHC [145].

Debe utilizarse la misma pauta de IFN-α pegilado en los pacientes con coinfección de VIH que en los que no presentan infección por

el VIH. En los pacientes en los que se emplea una terapia doble de

PegIFN/RBV, los datos publicados no definen claramente la dosis preferida de ribavirina ni la duración óptima del tratamiento. Para los genotipos 2 y 3, puede recomendarse una dosis fija de 800 mg/ día de ribavirina. En los pacientes con el VHC de genotipo 1, la exposición total al tratamiento de ribavirina se asocia a la proba- bilidad de alcanzar una RVS [146]. Sin embargo, la eficacia del tra- tamiento con dosis de ribavirina ajustadas según el peso (1 a 1,2 g/ día) no es claramente superior al del tratamiento con una dosis fija (800 mg/día) [147]. Las dosis más altas se asocian a una mayor reducción de la hemoglobina. Para los genotipos del VHC fáciles de tratar, no se ha realizado una comparación aleatorizada del tra- tamiento de 48 semanas frente al de 24 semanas. Debe realizarse una vigilancia de la cinética del virus durante el tratamiento y los pacientes deben ser tratados según sus respuestas virológicas en las semanas 4 y 12. En los pacientes con genotipos favorables que alcanzan una negatividad del RNA de VHC en suero a las 4 sema- nas (RVR), puede bastar una duración del tratamiento de 24 sema- nas. En los pacientes que alcanzan una RVTe, pero no una RVR, se recomienda una duración de 48 semanas independientemente del genotipo del VHC. Para un determinado genotipo tratado con terapia doble de PegIFN/RBV, las tasas de RVS son generalmente inferiores en los pacientes con coinfección que en los que presen- tan una infección por VHC. En los pacientes VIH-positivos con una infección por VHC de genotipo 1, tanto si no han sido tratados con anterioridad para el VHC como si han recibido un tratamiento previo, debe conside- rarse la posible conveniencia de una terapia antiviral triple del VHC con IFN-α pegilado, ribavirina y TVR o BOC. Algunos datos recientemente presentados indican que estas combinaciones pueden usarse de forma segura con pautas de tratamiento antivi- ral para el VIH concomitantes, y que las tasas de RVS aumentan con la inclusión del IP para el VHC [148,149]. En estos estudios, los antivirales para el VIH permitidos fueron los análogos de nu- cleósidos, efavirenz, raltegravir y algunos inhibidores de proteasa de VIH potenciados con ritonavir. Los nuevos datos que están apareciendo permitirán esclarecer las interacciones farmacológi- cas clínicamente relevantes que existen entre TVR, BOC y los an- tivirales para el VIH establecidos. El tratamiento por parte de un

equipo en el que colaboren el hepatólogo, el especialista en VIH y el farmacéutico; así como el conocimiento de las interacciones farmacológicas establecidas o posibles será clave para el uso se- guro y eficaz de los AAD para el VHC actuales y futuros en los pacientes VIH-positivos [150]. En 2001 se publicó una guía de consenso para el tratamiento de la infección aguda por VHC en individuos infectados por el VIH [151]. Con independencia de cuál sea el genotipo causante de la infección, la guía recomendaba la combinación de IFN-α pegilado

y ribavirina en dosis ajustadas según el peso para su tratamiento. La duración del tratamiento puede determinarse mediante la ci- nética de la respuesta, con el empleo de 24 semanas de trata-

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica miento en los pacientes con una negatividad del RNA en suero a

miento en los pacientes con una negatividad del RNA en suero a las 4 semanas (RVR), y 48 semanas en los pacientes en los que la primera negatividad del suero para el RNA se retrasa más allá de las 4 semanas.

Recomendaciones

• Las indicaciones para el tratamiento del VHC en los individuos con coinfección por VHC/VIH son idénticas a las existentes en los pacientes con monoinfección por VHC (recomendación B2)

• Puede utilizarse la misma pauta de IFN-α pegilado en los pacientes con coinfección por VIH que en los pacientes sin infección por VIH, aunque cabe contemplar una prolongación del tratamiento en los pacientes con los genotipos 2 y 3 que presentan una cinética vírica inicial lenta (recomendación B2)

• En los pacientes con VIH que presentan una coinfección por el VHC de genotipo 1 debe contemplarse el uso de una terapia triple con contenido de TVR o de BOC, pero es preciso tener especial precaución para reducir al mínimo o evitar posibles interacciones farmacológicas (recomendación B1)

• Los pacientes con VIH que tienen un diagnóstico de infección aguda por VHC deben ser tratados con PegIFN/ RBV, y la duración de este tratamiento dependerá de la cinética del virus, independientemente del genotipo de VHC de que se trate (recomendación B2)

Coinfección por VHB En los pacientes con coinfección por VHC-VHB, el nivel de DNA de VHB es con frecuencia bajo o indetectable, aunque puede presen- tar amplias fluctuaciones, y generalmente el VHC es el principal factor que define la actividad de la hepatitis crónica. Debe reali- zarse una caracterización cuidadosa de los pacientes en lo se re- fiere al estado de replicación tanto del VHB como del VHC, y debe buscarse la posible presencia de infección por el virus de la hepa- titis delta. Cuando el VHC se está replicando y causa una hepato- patía, debe tratarse con PegIFN/RBV siguiendo las mismas reglas que se aplican en los pacientes con monoinfección. Las tasas de RVS en este grupo son comparables, a grandes rasgos, con las de los pacientes con monoinfección por VHC, o incluso superiores [152]. Existe un posible riesgo de reactivación del VHB durante o después de la eliminación del VHC [153]. En tal caso, o si la repli- cación del VHB es detectable a un nivel significativo, puede estar indicado un tratamiento simultáneo con un análogo de nucleósi- do/nucleótido para el VHB, aunque puede haber interacciones far- macológicas con los IP. No hay información sobre el uso de la tera- pia triple basada en IP en esta población de pacientes, aunque debe usarse un IP para el VHC en el tratamiento de los pacientes con coinfección por VHB y VHC de genotipo 1.

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Recomendaciones

• Los pacientes deben ser tratados con IFN-α pegilado, ribavirina y un IP siguiendo las mismas reglas que para los pacientes con monoinfección (recomendación B2)

• Si hay una replicación del VHB a niveles significativos antes, durante o después de la eliminación del VHC, puede estar indicado un tratamiento simultáneo con análogos de nucleósido/nucleótido para el VHB (recomendación C2)

Tratamiento de los pacientes con comorbilidades Pacientes en hemodiálisis. La infección por VHC tiene una prevalen- cia elevada en la población hemodializada y se asocia a un aumen- to del riesgo de mortalidad por todas las causas y de causa hepáti- ca. Sin embargo, la enfermedad cardiovascular continúa siendo la principal causa de muerte en los pacientes dializados, con inde- pendencia de su estado respecto al VHC. Como en todos los con- textos, la candidatura de un paciente dializado al tratamiento an- tiviral requiere una especial consideración de las comorbilidades, puesto que la hepatopatía puede tener poca influencia en la mor- bilidad y mortalidad esperada en ese paciente. El daño hepático asociado al VHC puede acelerarse con la inmunosupresión, y el IFN-α puede desencadenar un rechazo del trasplante renal. Por estas razones, debe considerarse la posible conveniencia del trata- miento antiviral en todos los pacientes en hemodiálisis que sean candidatos a un trasplante renal. Como reflejo de la preocupación generada por el uso de ribavirina en este contexto, la mayor parte de los datos publicados describen el uso de IFN-α en monoterapia, principalmente en estudios pequeños con el empleo de IFN-α convencionales [154]. Puede usarse IFN-α pegilado que puede asociarse a una mejora de las tasas de RVS [155,156]. El IFN-α pe- gilado se acumula en los pacientes con una disfunción renal avan- zada, por lo que requiere reducciones de dosis. La dosis recomen- dada de PEG IFN-α 2a en este contexto es de 135 μg/semana. Cabe contemplar un tratamiento combinado con PegIFN/RBV en manos de médicos experimentados, y ello puede mejorar las tasas de RVS [157]. Es esencial utilizar una posología individualizada de ribavi- rina con 200 mg/día o 200 mg/a días alternos o 200 mg tres veces por semana después de la hemodiálisis, así como un apoyo hema- topoyético sustancial. Los estudios de farmacocinética en pacien- tes con enfermedad renal terminal no muestran una influencia significativa de la disfunción renal en la exposición al fármaco, lo cual sugiere que tanto TVR como BOC podrían usarse para tratar la infección por VHC en este contexto [158,159]. No hay datos publi- cados que describan la seguridad y eficacia del tratamiento antivi- ral con inclusión de IP en los pacientes con insuficiencia renal e infección por VHC, por lo que son esenciales los estudios en esta población. Un estudio recientemente presentado, que se realizó en 36 pacientes en hemodiálisis con infección por el genotipo 1 no tratados con anterioridad, puso de manifiesto que la terapia triple con contenido de TVR mostraba una eficacia superior a la de la terapia doble de PegIFN/RBV, pero la terapia triple se asoció a más anemia [160].

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica Recomendaciones cardiacos no puede recomendarse, y su

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Recomendaciones

cardiacos no puede recomendarse, y su indicación debe evaluarse individualmente en cada caso, si la infección por VHC comporta un peligro para la vida. Las guías internacionales incluyen la infección crónica por VHC entre las contraindicaciones para el trasplante de pulmón [165]. Algunos autores han recomendado el tratamiento de los pa- cientes candidatos a un trasplante de pulmón antes de realizar el trasplante, pero la experiencia existente con este enfoque es limi- tada. No existen datos sobre la influencia de la infección por VHC y su tratamiento después de un trasplante de páncreas o de intes- tino delgado.

 

• En los pacientes en hemodiálisis, y en especial los que son candidatos adecuados para un trasplante renal, debe contemplarse el uso de un tratamiento antiviral (recomendación A)

• El tratamiento antiviral debe incluir IFN-α pegilado a dosis adecuadamente reducidas (recomendación A1)

• Puede usarse ribavirina en dosis muy bajas, pero con precaución (recomendación B2)

Recomendaciones

• Puede usarse BOC o TVR con precaución en los pacientes con un deterioro del aclaramiento de creatinina, y es probable que no sea necesario un ajuste de la dosis (recomendación C1)

• El tratamiento del VHC antes del trasplante renal puede evitar la mortalidad de causa hepática en el paciente trasplantado, y puede prevenir las causas de disfunción del trasplante renal específicas del VHC. Cuando sea posible, deberá administrarse un tratamiento antiviral a los posibles receptores de trasplantes antes de incluirlos en la lista de espera para el trasplante renal (recomendación B1)

• El tratamiento antiviral basado en IFN-α se asocia a un riesgo significativo de rechazo del trasplante renal, y debe

Pacientes con trasplantes de órganos sólidos distintos del hígado. La infección por VHC en pacientes trasplantados renales puede aso- ciarse a un aumento de la rapidez de progresión de la fibrosis he- pática. La mayor parte de los estudios de cohortes de pacientes trasplantados renales ponen de manifiesto que la positividad para

el

VHC se asocia a un deterioro de la supervivencia del riñón tras-

evitarse a menos que haya una indicación concluyente para el tratamiento antiviral, p. ej. una hepatitis colestásica agresiva (recomendación A1)

plantado y de los pacientes. El deterioro de la supervivencia del órgano trasplantado refleja el aumento de mortalidad de los pa- cientes. Además, hay causas específicas relacionadas con el VHC, como la glomerulonefritis y el aumento del riesgo de diabetes, que afectan a la evolución del órgano trasplantado. La positividad para VHC se asocia a un aumento de la mortalidad por todas las causas y de causa hepática, aunque la enfermedad cardiovascular continúa siendo la principal causa de muerte de los pacientes [161]. Dado que la cirrosis es un factor predictivo importante de la mala supervivencia tras el trasplante renal, es aconsejable realizar una evaluación del estadio de la fibrosis hepática en todos los pa- cientes VHC-positivos candidatos a un trasplante renal [162]. En los pacientes con una cirrosis establecida en los que fracasa el tra- tamiento antiviral para el VHC (o no es posible aplicar dicho trata- miento), el trasplante renal aislado puede estar contraindicado y debe considerarse la posibilidad de un trasplante combinado de hígado y riñón [163]. El tratamiento de la infección crónica por VHC mediante el empleo de PegIFN/RBV en pacientes trasplantados renales se aso-

cia a un riesgo de rechazo celular agudo o crónico en un 30% o más de los casos, que conducirá a una pérdida del órgano trasplantado

y una reducción de la supervivencia de los pacientes. En conse-

cuencia, el tratamiento con PegIFN/RBV comporta riesgos adicio- nales en estos pacientes, y la decisión de utilizar un tratamiento antiviral debe tener en cuenta tales riesgos. Cuando sea posible, los pacientes en los que está indicado un trasplante renal deben ser tratados de la hepatitis C antes del trasplante [164]. Los datos existentes sobre la infección por VHC después de un trasplante de corazón son escasos y controvertidos, con estudios que indican unas tasas de supervivencia inalteradas o reducidas en los pacientes con infección por VHC. No disponemos de estu- dios sobre los riesgos y beneficios del tratamiento antiviral en es- tos pacientes y continúa sin estar claro el riesgo de rechazo del trasplante con un tratamiento de IFN-α. En este contexto, el trata- miento de la infección crónica por VHC en pacientes trasplantados

Individuos con adicciones activas a drogas y pacientes en tratamiento sustitutivo estable. El avance de la edad de las cohortes de PQID con infección crónica por VHC y una baja utilización de tratamiento está contribuyendo de manera importante a la población con hepatopa- tía avanzada y mortalidad relacionada con el cáncer [166,167]. En varios países en los que las PQID son la principal población afectada por el VHC, un 20%–25% de las muertes en las personas infecta- das por el VHC se producen en individuos con hepatopatía y un 15%–30% se deben a causas relacionadas con las drogas [17]. La pre- valencia del VHC en las PQID es de 65% [168-170] y > 80% en las PQID a largo plazo [169]. Los genotipos 1a, 1b y 3a del VHC son fre- cuentes en las PQID [171], mientras que el 4d lo es en las PQID de Europa [172,173], y el 6 lo es en el Sudeste Asiático [7]. La incidencia del VHC en las PQID es de un 5%–45% al año [174,175]. Los factores asociados al VHC en las PQID son el sexo femenino [176], el origen étnico [177], el alojamiento inestable [178], el consumo frecuente de cocaína por inyección [176,179], el encarcelamiento [180], las re- des de consumo por inyección [181] y el uso compartido del mate- rial usado para las inyecciones [179]. Una cobertura amplia de los programas combinados de reducción del daño (p.ej., tratamiento sustitutivo de opiáceos [TSO] y programas de intercambio de agu- jas) pueden reducir la incidencia del VHC [182,218]. A pesar de los conceptos erróneos que se dan en las poblacio- nes afectadas y los profesionales de la salud, no se ha descrito una toxicidad hepática de la heroína [183] ni de la metadona [184]. Se producen ocasionalmente aumentos de las transaminasas con bu- prenorfina [185]. El consumo de metilendioximetanfetamina (MDMA) rara vez causa una insuficiencia hepática aguda por toxi- cidad hepática directa [186] y es poco lo que se sabe acerca de la toxicidad hepática asociada al consumo de metanfetamina [187]. El consumo diario de cannabis puede asociarse a una fibrosis he-

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica pática más avanzada, tras introducir un ajuste respecto al alcohol y la

pática más avanzada, tras introducir un ajuste respecto al alcohol y la edad [188], y también a una esteatosis hepática [189]. Un con- sumo intenso de alcohol se asocia a un mayor riesgo de cirrosis [190]. El tabaquismo puede aumentar la inflamación y acelerar la fibrosis [19], pero serán necesarios más estudios al respecto [218]. Cabe considerar un tratamiento del VHC en PQID, siempre que deseen recibir tratamiento y sean capaces y estén dispuestos a acudir a visitas concertadas regulares. Existen guías para la eva- luación previa al tratamiento en los individuos con infección por VHC [18,1]. Los estudios de modelización sugieren que la aplica- ción del tratamiento para el VHC en las PQID podría reducir la transmisión [10,191]. Los antecedentes de CDI y el consumo re- ciente de drogas al iniciar el tratamiento no se asocian a una re- ducción de la RVS y las decisiones de tratar deben tomarse de for- ma individualizada. Las PQID con problemas sociales persistentes y/o antecedentes de enfermedades psiquiátricas o que consumen drogas de manera más frecuente durante el tratamiento presen- tan un riesgo de menor adherencia y una reducción de la probabi- lidad de alcanzar una RVS, por lo que es necesaria una vigilancia estricta durante el tratamiento y se precisan también más medi- das de apoyo. Los factores asociados de manera independiente a un deterioro de la adherencia y a una falta de finalización del tra- tamiento en los consumidores de drogas son el bajo nivel de estu- dios y el alojamiento inestable [84]. Los factores asociados de ma- nera independiente a una menor RVS en los consumidores de drogas son la mala función social [192], los antecedentes de de- presión no tratada [193] y el consumo continuado de drogas du- rante el tratamiento [193,218]. Las PQID con infección por VHC presentan a menudo comor- bilidades sociales, médicas y psiquiátricas complejas que compli- can las decisiones relativas al tratamiento [194]. El conocimiento insuficiente y las percepciones inexactas respecto al VHC son obs- táculos para acceder al tratamiento del VHC [195,196]. Los facto- res asociados al hecho de que no se use un tratamiento para el VHC son la edad avanzada [197], el origen étnico correspondiente

a una minoría [197], el consumo de drogas actual o previo

[194,198-200], el consumo continuado de alcohol [197,198], la he- patopatía avanzada [199], las comorbilidades médicas [197,200],

la enfermedad psiquiátrica [197,199] y el tratamiento sustitutivo

de opioides (TSO) [194,198]. Varios de estos factores son impor- tantes en las PQID [218]. El tratamiento para el VHC se ha aplicado con éxito en consu- midores de drogas mediante diversos modelos clínicos, como el

de las clínicas de hepatopatía y hepatitis vírica de hospitales gene-

rales, las clínicas de destoxificación de drogas, las clínicas de TSO, las cárceles y las clínicas de la comunidad. Las estrategias para potenciar la adherencia al tratamiento se han comentado en el apartado anterior de ‘Adherencia al tratamiento’ [218]. En general, los estudios realizados han observado que los ante- cedentes de CDI no comprometen la adherencia [84,85], la finaliza- ción del tratamiento [84,201] ni la RVS. De hecho, el consumo re- ciente de drogas al iniciar el tratamiento tiene una influencia limitada en la adherencia [84,85], la finalización del tratamiento [202-204] o la RVS [192,203-206]. Sin embargo, un estudio ha des- crito un menor porcentaje de pacientes que completan el trata- miento entre los que tienen un consumo de drogas reciente al ini- ciar el tratamiento [202]. El consumo ocasional de drogas durante

el tratamiento no parece influir en la adherencia [84], la finaliza-

ción del tratamiento [84,204] ni la RVS [204,206]. Sin embargo, se ha observado una menor adherencia [84,85] y una menor RVS

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[94,207] en las personas con un consumo de drogas frecuente (diario/a días alternos) durante el tratamiento. Cuando se produce un abandono, suele tener lugar en una fase inicial del tratamiento [208]. En los pacientes con una buena adherencia, el consumo de alcohol no tiene una repercusión negativa en la RVS [102]. El trata- miento del VHC no tiene influencia en el tratamiento de la depen- dencia de drogas ni aumenta el consumo de estas [206,218]. En los programas de desarrollo clínico de AAD se ha excluido a las personas con un consumo activo de drogas, pero muchos en- sayos han incluido a pacientes tratados con TSO. No se han pre- sentado datos de resultados de seguridad y eficacia basados en AAD en subpoblaciones de individuos tratados con TSO en ensa- yos clínicos. Se han realizado estudios de interacciones farmaco- lógicas entre TVR y metadona [209] y buprenorfina [210], sin que se hayan observado interacciones clínicamente importantes. Tam- bién se han realizado estudios de interacción de BOC con metado- na y buprenorfina, y no se observaron cambios clínicamente rele- vantes en la exposición a metadona y buprenorfina [211,212,218]. Además del TSO, los antidepresivos, los antipsicóticos y los sedantes se emplean con frecuencia o son consumidos por los pa- cientes con problemas de adicción. Escitalopram y muy probable- mente citalopram pueden usarse con los dos IP empleados para el VHC. Zolpidem puede considerarse seguro. Dada la inhibición del CYP3A4 producida por los IP, no deben administrarse midazolam ni alprazolam conjuntamente con BOC o TVR. Pimozida no debe administrarse junto con BOC o TVR. El CYP3A4 interviene también en el metabolismo de sertralina y mirtazepina. En cambio, puede considerarse que olanzapina no tiene interacciones significativas. Fluoxetina y paroxetina son fármacos seguros cuando se utilizan con BOC o TVR [213-216,218]. Naturalmente, no se han realizado estudios de farmacocinética sobre el consumo de drogas recreativas o ilegales. Sin embargo, es evidente la importancia práctica de este aspecto en los pacientes con una base de consumo de drogas. La heroína, como derivado 3,6-diacetilo de morfina, es metabolizada finalmente de forma mayoritaria por el CYP3A4. Por ello, es posible que se produzca un aumento de los niveles de heroína cuando se emplea BOC o TVR. Lamentablemente, no disponemos de datos de farmacocinética. En el caso del tetrahidrocannabinol (THC), no es probable que haya una interacción profunda. Debe evitarse el consumo concomitante de anfetamina (MDMA) y éxtasis (PMA, PMMA). Las consecuencias de una sobredosis pueden ser mortales debido a la hipertermia, arritmias cardiacas o insuficiencia hepática. Dada la complejidad del metabolismo de la cocaína, el efecto de un consumo simultá- neo con BOC o TVR es difícil de predecir y debe evitarse. Lo mismo ocurre con el consumo de crack y cocaína. Las interacciones de los barbitúricos y benzodiazepinas con TVR y BOC pueden aumentar los niveles de barbitúricos y benzodiazepinas (dando lugar a una sobredosis de midazolam que puede poner en peligro la vida) y reducen también los niveles TVR y BOC, lo cual afecta a la eficacia antiviral. En resumen, el consumo de drogas ilegales debe evitarse durante el tratamiento antiviral con TVR y BOC [217-219]. El porcentaje de pacientes con antecedentes de CDI tratados con trasplante hepático por cirrosis asociada al VHC o por CHC es de un 5%–10% [220,221]. La recaída en el consumo de drogas tras el trasplante es muy poco frecuente [220,221]. Los criterios de se- lección para el trasplante hepático son los siguientes: 6–24 meses de abstinencia de drogas, enfermedad psiquiátrica controlada y presencia de redes de apoyo social estables [221,222]. El TSO no constituye una contraindicación [218,220,222-228].

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica Recomendaciones • Las PQID deben someterse de manera

Guías de Práctica Clínica

Recomendaciones

• Las PQID deben someterse de manera ordinaria y voluntaria a análisis de anticuerpos para el VHC que, si son negativos, se repiten cada 6-12 meses (recomendación B1)

• A las PQID se les debe proporcionar material de inyección de drogas limpio y acceso al TSO como parte de programas más amplios de reducción del daño, incluidos los de las cárceles (recomendación B1)

• La educación sanitaria previa al tratamiento debe incluir comentarios sobre la transmisión del VHC, los factores de riesgo para la progresión de la fibrosis, el tratamiento, el riesgo de reinfección y las estrategias de reducción del daño (recomendación B1)

• A las PQID se les debe aconsejar que moderen el consumo de alcohol o que lo eviten si hay signos de hepatopatía avanzada (recomendación A1)

• A las PQID se les debe aconsejar que moderen el consumo de cannabis o que lo eviten si hay signos de hepatopatía avanzada (recomendación B2)

• El tratamiento del VHC en las PQID debe contemplarse de forma individualizada y debe ser aplicado en el contexto de un equipo multidisciplinario (recomendación A1)

• La evaluación previa al tratamiento debe incluir una valoración del alojamiento, los estudios, los problemas culturales, la función y el apoyo social, la situación económica, la nutrición y el consumo de drogas y alcohol. Debe integrarse a las PQID en servicios de apoyo social y grupos de ayuda de pacientes, si se dispone de ellos (recomendación A1)

• Los antecedentes de CDI y el consumo reciente de drogas al iniciar el tratamiento no se asocian a una reducción de la RVS y las decisiones de tratar deben tomarse de forma individualizada (recomendación B1)

• Los consumidores de drogas y de alcohol o cualquier otro paciente con problemas sociales persistentes y/o antecedentes de enfermedad psiquiátrica, así como las personas con un consumo más frecuente de drogas durante el tratamiento, tienen un riesgo de menor adherencia y menor probabilidad de alcanzar una RVS. Requieren una vigilancia más estricta durante el tratamiento y necesitan un apoyo multidisciplinario más intensivo (recomendación B1)

• Es necesaria una evaluación de la seguridad y la eficacia de TVR y BOC en las PQID (recomendación C1)

• TVR y BOC pueden usarse en las PQID tratadas con TSO (recomendación B1). El tratamiento de TVR o BOC no requiere un ajuste de dosis específico de metadona y buprenorfina, pero debe aplicarse una vigilancia para detectar posibles signos de toxicidad o de abstinencia de opioides (recomendación B1)

• Debe considerarse el posible uso de TVR o BOC en las PQID de manera individualizada, pero en los individuos con una hepatopatía temprana puede recomendarse esperar a que se disponga de nuevos datos y/o un posible desarrollo de mejores tratamientos de AAD (recomendación B1)

• Debe aumentarse el reconocimiento de que el TH constituye una opción terapéutica en los pacientes con antecedentes de CDI (recomendación B2)

• El TSO no es una contraindicación para el trasplante hepático y a los individuos tratados con TSO no se les debe recomendar que reduzcan o interrumpan el tratamiento (recomendación A1)

Hemoglobinopatías. La hemoglobinopatía más frecuente asociada a la hepatitis crónica C es la talasemia major, que requiere transfu- siones de sangre frecuentes y tiene una prevalencia elevada en países en los que las pruebas de detección en los bancos de sangre pueden ser o han sido subóptimas. En los pocos ensayos clínicos publicados al respecto, estos pacientes han presentado una inci-

dencia de anemia superior durante el tratamiento con PegIFN/ RBV. En consecuencia, se les puede aplicar un tratamiento combi- nado estándar, pero es preciso controlar cuidadosamente estas complicaciones con factores de crecimiento y transfusiones de sangre cuando sea necesario [229]. La infección crónica por VHC es también frecuente en los pa- cientes con anemia de células falciformes. No se han publicado

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Guías de Práctica Clínica ensayos con el tratamiento antiviral en esta población. Hay casos individuales que

ensayos con el tratamiento antiviral en esta población. Hay casos individuales que han sido tratados con éxito utilizando PegIFN/ RBV. A falta de estudios publicados que examinen la seguridad de BOC y TVR en el tratamiento de los pacientes con hemoglobinopa- tías, no hay motivo para considerar que estos fármacos están es- pecíficamente contraindicados. Ambos se asocian a anemia cuan- do se emplean junto con PegIFN/RBV, por lo que pueden ser necesarias transfusiones de sangre.

Seguimiento de pacientes no tratados y de pacientes con fracaso terapéutico

Los pacientes con hepatitis crónica C no tratados y aquellos que no han respondido al tratamiento previo deben ser objeto de un se- guimiento regular. Debe documentarse claramente la razón o ra- zones por las que no se ha aplicado tratamiento o este ha fracasa- do. En los pacientes en los que ha fracasado un tratamiento previo con PegIFN/RBV o con una terapia triple basada en IP, debe docu- mentarse claramente el patrón de respuesta virológica y fracaso terapéutico. El examen debe incluir una evaluación de la idonei- dad del paciente para la participación en ensayos clínicos de AAD en fase de investigación, así como de la idoneidad para un retrata- miento con fármacos recientemente autorizados, cuando se dis- ponga de ellos. La guía previa recomendaba realizar una biopsia hepática cada 3 a 5 años. Con los métodos no invasivos, pueden realizarse exámenes de detección más frecuentes. Así pues, los pacientes no tratados deben ser evaluados cada 1 a 2 años con un método no invasivo. Los pacientes con cirrosis deben ser objeto de un examen específico de detección del CHC cada 6 meses.

Recomendaciones

• Los pacientes con hepatitis crónica C no tratados y aquellos que no han respondido al tratamiento previo deben ser objeto de un seguimiento regular (recomendación C2)

• Los métodos no invasivos para el estadiaje de la fibrosis son los más apropiados para las evaluaciones de seguimiento a intervalos regulares (recomendación C2)

• La realización de exámenes de detección del CHC debe continuarse indefinidamente en los pacientes con cirrosis (recomendación A)

Tratamiento de la hepatitis aguda C

La mayor parte de pacientes con hepatitis aguda C son asintomá- ticos, pero cabe prever en ellos una alta tasa de cronicidad (50%– 90%). La enfermedad sintomática, el sexo femenino, la menor edad y los polimorfismos genéticos en la región proximal del gen IL28B se han asociado a la eliminación espontánea del virus, pero ninguno de esos parámetros predice con exactitud la resolución espontánea a nivel individual. En los pacientes con hepatitis aguda C debe considerarse la posible conveniencia de un tratamiento antiviral con objeto de prevenir la progresión a una hepatitis crónica C. Se han descrito tasas elevadas de RVS (> 90%) con el empleo de IFN-α pegilado en monoterapia, fundamentalmente en series de pacientes sintomá- ticos, con independencia del genotipo del VHC. El tratamiento combinado con ribavirina no aumenta la tasa de RVS en este con-

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texto, pero puede contemplarse su uso durante el tratamiento en pacientes con una respuesta lenta y otros factores predictivos ne- gativos de la respuesta al tratamiento [230-236]. No disponemos de datos sobre el uso de la terapia triple en este grupo. El momento ideal para iniciar el tratamiento no se ha estable- cido claramente. Algunos investigadores estiman que el inicio de la elevación de la ALT, con o sin síntomas clínicos, puede ser el momento ideal para el tratamiento [237-240]. También se ha su- gerido que los pacientes deben ser objeto de un seguimiento con cuantificación del RNA de VHC cada 4 semanas, y que tan solo los que continúan siendo VHC-positivos a las 12 semanas del inicio deben recibir tratamiento [241]. El tratamiento de la hepatitis aguda C debe basarse en IFN-α pegilado en monoterapia, es decir, IFN-α2a pegilado en dosis de 180 μg/semana, o IFN-α2b pegilado en dosis de 1,5 μg/kg/semana, durante 24 semanas. En los pacien- tes que no alcanzan una RVS con esta pauta de tratamiento puede aplicarse un retratamiento durante 48 semanas, con o sin ribaviri- na a las dosis habituales. En los pacientes con infección por el ge- notipo 1 que no responden al IFN-α en monoterapia, podría con- templarse también una terapia triple basada en IP que incluya TVR o BOC. En la actualidad no hay indicación alguna para la administra- ción de IFN-α como profilaxis tras la exposición en ausencia de una transmisión documentada del VHC.

Recomendaciones

• Se recomienda el empleo de IFN-α pegilado en monoterapia (IFN-α2a pegilado, 180 μg/semana o IFN-α2b pegilado, 1,5 μg/kg/semana, durante 24 semanas) en los pacientes con hepatitis aguda C, con lo que se alcanza una RVS en hasta el 90% de los pacientes tratados (recomendación B2)

• Los pacientes que no responden a la monoterapia deben recibir un retratamiento con PegIFN/RBV o terapia triple basada en IP (recomendación C2)

Perspectivas respecto a tratamientos nuevos y en desarrollo

Los inhibidores de proteasa, TVR y BOC, han cambiado pero no han transformado el tratamiento de la infección crónica por el VHC. Han sido autorizados tan solo para la infección por el genoti- po 1, y el resultado de la terapia triple continúa dependiendo del uso de IFN y de la sensibilidad del paciente y el virus al tratamien- to con IFN y ribavirina. Así pues, su principal influencia ha sido en el tratamiento de los pacientes con el VHC de genotipo 1 no trata- dos con anterioridad y en el tratamiento de los pacientes con el VHC de genotipo 1 que sufren una recaída después del tratamien- to previo con PegIFN/RBV. Los efectos secundarios de la terapia triple son importantes, sobre todo en los pacientes con cirrosis. Las tasas de respuesta a la terapia triple de los pacientes con res- puesta previa parcial o nula a PegIFN/RBV continúan siendo des- alentadoras, en especial en los pacientes con cirrosis, y a pesar de la mayor duración del tratamiento. Mientras tanto, estamos celebrando los resultados de los ensa- yos clínicos de fármacos AAD y combinaciones de fármacos, inclui- das las pautas sin IFN [25]. Se han descrito tasas de RVS superiores al 90% con una duración del tratamiento de 12 semanas. La mayor parte de los estudios continúan centrándose en la infección por el

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Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica genotipo 1, y en su mayor parte excluyen

Guías de Práctica Clínica

genotipo 1, y en su mayor parte excluyen la cirrosis. No obstante, médicos y pacientes comparten el optimismo respecto a la apari- ción de antivirales que permitirán tratar todos los genotipos, con una curación en la mayoría de los casos y con menos efectos secun- darios en tratamientos de menos duración. Como reflejo de ese op- timismo, muchos médicos y pacientes con infecciones de todos los genotipos del VHC están optando por aplazar el tratamiento en vez de usar la terapia doble o triple. La evaluación del estadio de la he- patopatía es probablemente el principal factor que influye en esa decisión. Sin embargo, el umbral para optar por el aplazamiento en vez del tratamiento inmediato difiere en los distintos expertos, y es probable que se esté modificando en respuesta a los resultados de los ensayos más recientes. Como consecuencia de los inconvenien- tes que tiene la terapia doble y triple, y como reflejo de nuestro optimismo acerca de los fármacos que están en fase de desarrollo, nuestras clínicas están llenas de pacientes que tienen unas expecta- tivas altas pero realistas de ser curados con un tratamiento antiviral indoloro, y en un futuro no demasiado lejano. Cuando sea posible, debe alentarse a los pacientes a participar en ensayos clínicos, que son esenciales para un desarrollo y una autorización rápidos de los nuevos fármacos y pautas de tratamiento antivirales. Parece probable que se produzca una entrada sostenida de nuevos fármacos en el mercado. Sin embargo, con muchos de esos nuevos fármacos habrá poca experiencia de uso en grupos de pa- cientes difíciles de tratar como los que presentan cirrosis, insufi- ciencia hepática, insuficiencia renal o coinfección por VIH y otras formas de inmunosupresión. Tampoco es probable que haya habi- do mucha exposición de pacientes con otras comorbilidades que requieren tratamiento con diversos fármacos que interaccionan de múltiples formas con los antivirales que se están desarrollan- do. Debemos tener precaución al aumentar las expectativas de estos pacientes difíciles de tratar. También será preciso abordar los probables problemas futuros de prestación de servicio, cues- tión esta que no ha sido abordada de manera importante en esta guía. La acumulación de pacientes difíciles, junto con el “almace- namiento” de los pacientes relativamente fáciles de tratar, segui- do de la comercialización y disponibilidad de diversas pautas de tratamiento con AAD, crearán un enorme reto práctico y logístico. Los médicos tienen que adquirir el conocimiento experto apropia- do, desarrollar un servicio apropiado para proporcionar la asisten- cia y asegurar una financiación suficiente y proporcionada para el tratamiento de la cohorte de pacientes. La falta de atención a cual- quiera de estos aspectos limitará la enorme capacidad que pueden aportar los avances que se han realizado recientemente y se están realizando ahora en el desarrollo de los fármacos.

Conflictos de intereses

Alessio Aghemo: Subvenciones y apoyo para investigación: Roche, Gilead Sciences. Consejo asesor: Roche. Conferencias y docencia:

Roche, Janssen, Merck. Helmut Diepolder: ninguna declaración relevante. David Mutimer: Asesor de Roche, MSD, Janssen, Gilead, Boeh- ringer-Ingelheim, BMS, AbbVie. Francesco Negro: Asesor de Roche, MSD, Janssen, Gilead. Fi- nanciación de investigación no condicionada de Roche, Novartis. Geert Robaeys: Consejo asesor: Merck, Gilead, Janssen. Confe- rencias y docencia: Janssen, Merck. Subvenciones y apoyo para investigación: Merck. Stephen Ryder ha participado en consejos asesores y/o ha ac- tuado como consultor para Jannsen, MSD, Roche, Boehringer. Fabien Zoulim: Asesor de Janssen, BMS y Gilead.

Agradecimientos

Los autores agradecen a Andrew Ferguson y Lampyris Media (http://lampyrismedia.com/) la ayuda editorial.

Bibliografía

[1] EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infec- tion. J Hepatol 2011;55:245–264.

[2]

Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol In-

[3]

fect 2011;17:107–115. Hepatitis C. Wkly Epidemiol Rec 1997;72:65–69.

[4]

Cornberg M, Razavi HA, Alberti A, Bernasconi E, Buti M, Cooper C, et al. A

systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int 2011;31:30–60. [5] Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla D-C, Roudot-Thoraval F.

[6]

The burden of liver disease in Europe, a review of available epidemiological data. Geneva: European Association for the Study of the, Liver; 2013. www. easl.eu. Rantala M, van de Laar M. Surveillance and epidemiology of hepatitis B and

C

in Europe – a review. Eur Surveill 2008;13(21): <http://www.eurosurveil-

[7]

lance. org/ViewArticle.aspx?ArticleId=18880>. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, et al. Expand-

[8]

ed classification of hepatitis C Virus into 7 genotypes and 67 Subtypes: up- dated criteria and assignment web resource. Hepatology 2013. http://dx.doi. org/10.1002/hep.26744 [Epub ahead of print, PubMed PMID: 24115039.]. Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S, et al. The

[9]

neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consen- sus report. Liver Int 2010;30:342–355. Murphy D, Chamberland J, Dandavino R, Sablon E. A new genotype of hepa-

[10]

titis C virus originating from central Africa. Hepatology 2007;46:623A. Martin NK, Vickerman P, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, Hickman M.

[11]

Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of HCV among injecting drug user populations? A modeling analysis of its prevention util- ity. J Hepatol 2011;54:1137–1144. van de Laar TJ, Matthews GV, Prins M, Danta M. Acute hepatitis C in HIV-

[12]

infected men who have sex with men: an emerging sexually transmitted infection. AIDS 2010;24:1799–1812. Esteban JI, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus

[13]

infection in Europe. J Hepatol 2008;48:148–162. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage-specific fibrosis pro-

[14]

gression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008;48:418–431. John-Baptiste A, Krahn M, Heathcote J, Laporte A, Tomlinson G. The natural

[15]

history of hepatitis C infection acquired through injection drug use: meta- analysis and meta-regression. J Hepatol 2010;53:245–251. Yang JD, Roberts LR. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat Rev Gas-

[16]

troenterol Hepatol 2010;7:448–458. Hepatitis B and C in the EU neighbourhood: prevalence, burden of disease

[17]

and screening policies. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2010. McDonald SA, Hutchinson SJ, Bird SM, Mills PR, Dillon J, Bloor M, et al. A

[18]

population-based record linkage study of mortality in hepatitis C-diag- nosed persons with or without HIV coinfection in Scotland. Stat Methods Med Res 2009;18:271–283. Grebely J, Dore GJ. What is killing people with hepatitis C virus infection? Semin Liver Dis 2011;31:331–339.

[19] Seeff LB. The history of the ‘‘natural history’’ of hepatitis C (1968–2009). Liver Int 2009;29:89–99.

[20]

Mallat A, Hezode C, Lotersztajn S. Environmental factors as disease accel-

2013;57:663–670.

[21]

erators during chronic hepatitis C. J Hepatol 2008;48:657–665. Brunet L, Moodie EE, Rollet K, Cooper C, Walmsley S, Potter M, et al. Mari-

juana smoking does not accelerate progression of liver disease in HIV-hep- atitis C coinfection: a longitudinal cohort analysis. Clin Infect Dis

[22]

Costentin CE, Roudot-Thoraval F, Zafrani ES, Medkour F, Pawlotsky JM, Mal- lat A, et al. Association of caffeine intake and histological features of chron-

ic

hepatitis C. J Hepatol 2011;54:1123–1129.

[23]

Modi AA, Feld JJ, Park Y, Kleiner DE, Everhart JE, Liang TJ, et al. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Hepatol- ogy 2010;51:201–209.

26

Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx

Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica JOURNAL OF HEPATOLOGY [24] Ohfuji S, Fukushima W, Tanaka T, Habu D,

JOURNAL OF HEPATOLOGY

[24]

Ohfuji S, Fukushima W, Tanaka T, Habu D, Tamori A, Sakaguchi H, et al. Cof- fee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma among pa-

 

annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA, November 9–13; 2012 [abstract LB8].

tients with chronic type C liver disease: a case-control study. Hepatol Res

[46]

Marcellin P, Forns X, Goeser T, Ferenci P, Nevens F, Carosi G, et al. Telaprevir

2006;36:201–208.

is effective given every 8 or 12 h with ribavirin and peginterferon alfa-2a or

[25]

Manns MP, von Hahn T. Novel therapies for hepatitis C – one pill fits all? Nat Rev Drug Discov 2013;12:595–610.

-2b to patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2011;140: 459– 468, [quiz e414].

[26] Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the sig- nificance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol

[47]

Manns M, Zeuzem S, Sood A, Lurie Y, Cornberg M, Klinker H, et al. Reduced dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribavirin in pa- tients with genotype 2 and 3 chronic hepatitis C. J Hepatol 2011;55: 554–563.

 

2013;66:719–725.

[48]

Marcellin P, Cheinquer H, Curescu M, Dusheiko GM, Ferenci P, Horban A, et

[27]

Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hep-

al. High sustained virologic response rates in rapid virologic response pa-

atitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroen- terol 2008;22:1031–1048. [28] Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. Laboratory diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2012;55:S43–S48.

[49]

tients in the large real-world PROPHESYS cohort confirm results from ran- domized clinical trials. Hepatology 2012;56:2039–2050. De Nicola S, Aghemo A, Rumi MG, Galmozzi E, Valenti L, Soffredini R, et al. Interleukin 28B polymorphism predicts pegylated interferon plus ribavirin

[29]

Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et al.

treatment outcome in chronic hepatitis C genotype 4. Hepatology 2012;55:

A

sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis

336–342.

C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology

[50]

Vermehren J, Kau A, Gartner BC, Gobel R, Zeuzem S, Sarrazin C. Differences

2010;139:1593–1601.

between two real-time PCR-based hepatitis C virus (HCV) assays (RealTime

[30]

Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N, Leclere L, et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to deter- mine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus re-

HCV and Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan) and one signal amplification as- say (Versant HCV RNA 3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Mi- crobiol 2008;46:3880–3891.

ceiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology 2010;51:1122–1126.

2005;128:343–350.

[51]

Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Overestimation and

[31]

Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Pro- spective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver bi-

underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used real-time polymerase chain reaction-based method. Hepatology 2007;46:22–31.

opsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology

[52] Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, Lin A, Colucci G, Ishida H, et al. Definition of rapid virologic response with a highly sensitive real-time PCR-

[53]

[32] Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P, Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive meth- ods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:

based HCV RNA assay in peginterferon alfa-2a plus ribavirin response-guid- ed therapy. J Hepatol 2010;52:832–838.

 

191–198.

Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-

960.

[33]

Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus (HCV)

 

2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised

genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and fu- ture clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209.

[54]

trial. Lancet 2001;358:958–965. Diago M, Shiffman ML, Bronowicki JP, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Pap-

[34]

Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna KV, et al. Inter- leukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pre- treatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis

pas SC, et al. Identifying hepatitis C virus genotype 2/3 patients who can receive a 16-week abbreviated course of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin. Hepatology 2010;51:1897–1903.

C

virus. Gastroenterology 2010;139:e118.

[55]

Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Sola R, et al. Peginter-

[35]

Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, et al. Genetic

feron alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl

variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461:399–401.

[56]

J Med 2007;357:124–134. Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, Pockros PJ, Reddy KR, Hadziyannis SJ, et

[36]

Hezode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V, et al. Triple

al. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks

therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multi- centre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) –

peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006;43:954–

[37]

NCT01514890. J Hepatol 2013;59:434–441. Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al.

[57]

Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Gschwantler M, Maieron A, Brunner H, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4

Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med

patients with rapid virological response. Gastroenterology 2008;135:451–

2011;364:1195–1206.

458.

[38] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR,

[58]

Berg T, Sarrazin C, Herrmann E, Hinrichsen H, Gerlach T, Zachoval R, et al.

[39]

Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C vi- rus infection. N Engl J Med 2011;364:2405–2416. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus

Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales Jr FL, et al.

[59]

Prediction of treatment outcome in patients with chronic hepatitis C: sig- nificance of baseline parameters and viral dynamics during therapy. Hepa- tology 2003;37:600–609. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. Efficacy of

[40]

infection. N Engl J Med 2011;365:1014–1024.

24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment

Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982.

[60]

viremia. J Hepatol 2006;44:97–103. Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. Early

[41]

Hadziyannis SJ, Sette Jr H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al.

virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in

Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepa- titis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann

[61]

patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645–652. Mangia A, Minerva N, Bacca D, Cozzolongo R, Ricci GL, Carretta V, et al. Indi-

[42]

Intern Med 2004;140:346–355. Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy,

vidualized treatment duration for hepatitis C genotype 1 patients: a ran- domized controlled trial. Hepatology 2008;47:43–50.

side effects, and complications. Gut 2006;55:1350–1359.

[62]

Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, Henrion J, Adler M, Mathurin P. Short-

[43]

McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, et al.

ened treatment duration in treatment-naive genotype 1 HCV patients with

Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009;361:580–593.

[63]

rapid virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010;52:25–31. Berg T, von Wagner M, Nasser S, Sarrazin C, Heintges T, Gerlach T, et al. Ex-

[44]

Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, Jacobson IM, Sulkowski MS,

tended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 vs. 72

et

al. Factors that predict response of patients with hepatitis C virus infec-

weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;130:

tion to boceprevir. Gastroenterology 2012;143:e601–e605.

 

1086–1097.

[45]

Buti M, Agarwal K, Horsmans YJ, Sievert W, Janczewska E, Zeuzem S, et al. OPTIMIZE trial: non-inferiority of twice-daily telaprevir vs. administration every 8 h in treatment-naive, genotype 1 HCV infected patients. In: 63rd

[64]

Pearlman BL, Ehleben C, Saifee S. Treatment extension to 72 weeks of pegin- terferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected slow responders. Hepatology 2007;46:1688–1694.

Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx

27

Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica [65] Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, Enriquez

Guías de Práctica Clínica

[65]

Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, Enriquez J, Romero-Gomez M, Bar-

[86]

Smith SR, Wahed AS, Kelley SS, Conjeevaram HS, Robuck PR, Fried MW. As-

cena R, et al. Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 vs. 72 weeks in pa- tients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastro- enterology 2006;131:451–460.

[87]

sessing the validity of self-reported medication adherence in hepatitis C treatment. Ann Pharmacother 2007;41:1116–1123. Evon DM, Simpson K, Kixmiller S, Galanko J, Dougherty K, Golin C, et al. A

[66]

Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Maieron A, Hofer H, Stauber R, et al. Pegin- terferon alfa-2a/ribavirin for 48 or 72 weeks in hepatitis C genotypes 1 and

randomized controlled trial of an integrated care intervention to increase eligibility for chronic hepatitis C treatment. Am J Gastroenterol 2011;106:

4

patients with slow virologic response. Gastroenterology 2010;138:503–

1777–1786.

512, [512 e501].

[88]

Grebely J, Knight E, Genoway KA, Viljoen M, Khara M, Elliott D, et al. Optimi-

[67]

Buti M, Lurie Y, Zakharova NG, Blokhina NP, Horban A, Teuber G, et al. Ran- domized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin for 48 or 72 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 1 and slow virologic response. Hepatology 2010;52:1201–1207.

[89]

zing assessment and treatment for hepatitis C virus infection in illicit drug users: a novel model incorporating multidisciplinary care and peer support. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:270–277. Arora S, Thornton K, Murata G, Deming P, Kalishman S, Dion D, et al. Outco-

[68] Farnik H, Lange CM, Sarrazin C, Kronenberger B, Zeuzem S, Herrmann E.

mes of treatment for hepatitis C virus infection by primary care providers.

 

Meta-analysis shows extended therapy improves response of patients with

N

Engl J Med 2011;364:2199–2207.

chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. Clin Gastroenterol Hepatol

[90]

Larrey D, Salse A, Ribard D, Boutet O, Hyrailles-Blanc V, Niang B, et al. Edu-

2010;8:884–890.

cation by a nurse increases response of patients with chronic hepatitis C to

[69]

Dalgard O, Bjoro K, Ring-Larsen H, Bjornsson E, Holberg-Petersen M, Skov- lund E, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 vs. 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological re- sponse. Hepatology 2008;47:35–42.

[91]

therapy with peginterferon-alpha2a and ribavirin. Clin Gastroenterol Hepa- tol 2011;9:781–785. Schmidt C, Schulte B, Gansefort D, Goelz J, Gerken G, Scherbaum N, et al. Optimizing HCV therapy: the impact of psychoeducation on retention and

[70]

Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Pegin-

SVR in opiate substituted patients. Hepatology 2011;54:821A–822A.

terferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N

[92]

Lindenburg CE, Lambers FA, Urbanus AT, Schinkel J, Jansen PL, Krol A, et al.

[71]

Engl J Med 2005;352:2609–2617. von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al.

Hepatitis C testing and treatment among active drug users in Amsterdam: re- sults from the DUTCH-C project. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:23–31.

Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients

[93]

Waizmann M, Ackermann G. High rates of sustained virological response in

[72]

with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;129:522–527. Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 vs. 24 weeks in patients with genotype

hepatitis C virus-infected injection drug users receiving directly observed therapy with peginterferon alpha-2a (40KD) (PEGASYS) and once-daily ri- bavirin. J Subst Abuse Treat 2010;38:338–345.

2

chronic hepatitis C. Gut 2007;56:553–559.

[94]

Grebely J, Raffa JD, Meagher C, Duncan F, Genoway KA, Khara M, et al. Di-

[73]

Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained viro- logic response in hepatitis B and C. J Hepatol 2008;49:634–651.

2008;48:721–727.

rectly observed therapy for the treatment of hepatitis C virus infection in current and former injection drug users. J Gastroenterol Hepatol

[74]

Romero-Gomez M, Fernandez-Rodriguez CM, Andrade RJ, Diago M, Alonso

2007;22:1519–1525.

S, Planas R, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the

[95]

Bonkovsky HL, Tice AD, Yapp RG, Bodenheimer Jr HC, Monto A, Rossi SJ, et

incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C. J Hepatol

al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a/ribavirin in methadone maintenance patients: randomized comparison of direct observed therapy

[75]

Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, Goeser T, Marcellin P, Sanchez-Tapias

and self-administration. Am J Gastroenterol 2008;103:2757–2765.

J, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepati-

[96]

Sylvestre DL, Zweben JE. Integrating HCV services for drug users: a model to

tis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004;40:993–999.

[97]

improve engagement and outcomes. Int J Drug Policy 2007;18: 406–410. Norman J, Walsh NM, Mugavin J, Stoove MA, Kelsall J, Austin K, et al. The

[76]

Berg T, Shiffman ML, Zeuzem S, Berg CP, de Figueiredo-Mendes C, Dore GJ, et al. 48 Weeks of peginterferon alfa-2a/ribavirin improves SVR24 and de-

acceptability and feasibility of peer worker support role in community ba- sed HCV treatment for injecting drug users. Harm Reduct J 2008;5:8.

creases relapse across HCV genotype 2/3 patient subgroups not achieving a rapid virological response: N-CORE study. J Hepatol 2013;58:S323.

[98]

Rodis JL, Kibbe P. Evaluation of medication adherence and quality of life in patients with hepatitis C virus receiving combination therapy. Gastroente-

[77] Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management.

rol Nurs 2010;33:368–373.

 

Hepatology 2002;36:S237–S244.

[99]

Alavian SM, Aalaei-Andabili SH. Education by a nurse increases the adhe-

[78]

Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al. Neutropenia

rence to therapy in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol

[79]

during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273–1279. Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT, et al.

2012;10:203, [author reply 203]. [100] Weiss JJ, Alcorn MC, Rabkin JG, Dieterich DT. The critical role of medication adherence in the success of boceprevir and telaprevir in clinical practice. J

[102]

[80]

Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, riba- virin, and epoetin alpha. Hepatology 2007;46:371–379. Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS,

Hepatol 2012;56:503–504. [101] Bressler BL, Guindi M, Tomlinson G, Heathcote J. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic

et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a pros- pective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology

hepatitis C. Hepatology 2003;38:639–644.

2004;126:1302–1311.

 

Anand BS, Currie S, Dieperink E, Bini EJ, Shen H, Ho SB, et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gas-

[81]

Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT,

troenterology 2006;130:1607–1616.

et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients

[103]

Le Lan C, Guillygomarc’h A, Danielou H, Le Dreau G, Laine F, Vedeilhie C, et

[82]

receiving combination therapy. Hepatology 2004;40:1450–1458. Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, Bronowicki JP, Rajender Reddy K, Ha-

al. A multi-disciplinary approach to treating hepatitis C with interferon and ribavirin in alcohol-dependent patients with ongoing abuse. J Hepatol

rrison SA, et al. Anemia during treatment with peginterferon Alfa-2b/ riba-

2012;56:334–340.

virin and boceprevir: analysis from the serine protease inhibitor therapy 2

[104]

Bruggmann P, Dampz M, Gerlach T, Kravecz L, Falcato L. Treatment outcome

(SPRINT-2) trial. Hepatology 2013;57:974–984.

in

relation to alcohol consumption during hepatitis C therapy: an analysis of

[83]

Weiss JJ, Brau N, Stivala A, Swan T, Fishbein D. Review article: adherence to

the Swiss Hepatitis C Cohort Study. Drug Alcohol Depend 2010;110:

medication for chronic hepatitis C – building on the model of human immu-

 

167–171.

nodeficiency virus antiretroviral adherence research. Aliment Pharmacol

[105] Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis

Ther 2009;30:14–27.

 

2009;29:188–199.

[84]

Grebely J, Matthews GV, Hellard M, Shaw D, van Beek I, Petoumenos K, et al. Adherence to treatment for recently acquired hepatitis C virus (HCV) infec- tion among injecting drug users. J Hepatol 2011;55:76–85.

[106]

Serfaty L, Forns X, Goeser T, Ferenci P, Nevens F, Carosi G, et al. Insulin resis- tance and response to telaprevir plus peginterferon alpha and ribavirin in treatment-naive patients infected with HCV genotype 1. Gut 2012;61:

[85]

Marcellin P, Chousterman M, Fontanges T, Ouzan D, Rotily M, Varastet M, et

1473–1480.

al. Adherence to treatment and quality of life during hepatitis C therapy: a prospective, real-life, observational study. Liver Int 2011;31:516–524.

[107]

Harrison SA, Hamzeh FM, Han J, Pandya PK, Sheikh MY, Vierling JM. Chronic hepatitis C genotype 1 patients with insulin resistance treated with piogli-

28

Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx

Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica tazone and peginterferon alpha-2a plus ribavirin. Hepatology 2012;56:464– 473. Thevenot T,

tazone and peginterferon alpha-2a plus ribavirin. Hepatology 2012;56:464–

473.

Thevenot T, Cadranel JF, Di Martino V, Pariente A, Causse X, Renou C, et al. A national French survey on the use of growth factors as adjuvant treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 2007;45:377–383.

[109] Stickel F, Helbling B, Heim M, Geier A, Hirschi C, Terziroli B, et al. Critical review of the use of erythropoietin in the treatment of anaemia during the- rapy for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2012;19:77–87.

[110]

Alavian SM, Tabatabaei SV, Behnava B. Impact of erythropoietin on sustai-

ned virological response to peginterferon and ribavirin therapy for HCV in- fection: a systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat 2012;19:88–

[108]

JOURNAL OF HEPATOLOGY

Carrion JA, Martinez-Bauer E, Crespo G, Ramirez S, Perez-del-Pulgar S, Gar- cia-Valdecasas JC, et al. Antiviral therapy increases the risk of bacterial in- fections in HCV-infected cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a retrospective study. J Hepatol 2009;50:719–728.

[130] Everson GT, Trotter J, Forman L, Kugelmas M, Halprin A, Fey B, et al. Treat- ment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology 2005;42:255–262. [131] Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infec- tion following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepa- tology 1999;29:250–256.

[129]

93.

[132]

Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association be-

[111] Poordad F, Lawitz EJ, Reddy KR, Afdhal NH, Hézode C, Zeuzem S, et al. A

tween hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplanta-

randomized trial comparing ribavirin dose reduction vs. erythropoietin for anemia management in previously untreated patients with chronic hepati-

2012;56:S559.

[133]

tion. Gastroenterology 2002;122:889–896. Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical ben-

tis C receiving boceprevir plus peginterferon/ribavirin. J Hepatol

efits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8:679–687.

[112] Tandon P, Doucette K, Fassbender K, Vandermeer B, Durec T, Dryden DM. Granulocyte colony-stimulating factor for hepatitis C therapy-associated neutropenia: systematic review and economic evaluation. J Viral Hepat

[134] Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41:830–836.

2011;18:e381–e393.

[113] McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodriguez-Torres M, Sigal S, Bourliere M, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cir- rhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007;357:2227–2236.

[114] Homeida S, Ebdon C, Batty P, Jackson B, Kolade S, Bateman C, et al. New thrombopoietin receptor agonists for platelet disorders. Drugs Today (Barc)

[135] Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepa- titis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43:492–499.

[136]

Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Ahmed SN, Lemonnier C, et al. Inter-

feron-alpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after liver transplantation: a randomized study. Gastroenterology 2003;124: 642–

 

2012;48:293–301.

650.

[115]

Schaefer M, Capuron L, Friebe A, Diez-Quevedo C, Robaeys G, Neri S, et al. Hepatitis C infection, antiviral treatment and mental health: a European

[137] Carrion JA, Navasa M, Garcia-Retortillo M, Garcia-Pagan JC, Crespo G, Bru- guera M, et al. Efficacy of antiviral therapy on hepatitis C recurrence after

2007;132:1746–1756.

expert consensus statement. J Hepatol 2012;57:1379–1390. [116] Dalgard O. Follow-up studies of treatment for hepatitis C virus infection

liver transplantation: a randomized controlled study. Gastroenterology

among injection drug users. Clin Infect Dis 2005;40:S336–S338. [117] Backmund M, Meyer K, Edlin BR. Infrequent reinfection after successful treatment for hepatitis C virus infection in injection drug users. Clin Infect

[138] Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin. J Hepa- tol 2008;49:274–287.

Dis 2004;39:1540–1543.

[139]

Selzner N, Guindi M, Renner EL, Berenguer M. Immune-mediated complica-

2011;54:20–27.

[118]

Currie SL, Ryan JC, Tracy D, Wright TL, George S, McQuaid R, et al. A prospec- tive study to examine persistent HCV reinfection in injection drug users who have previously cleared the virus. Drug Alcohol Depend 2008;93:148–154.

[140]

tions of the graft in interferon-treated hepatitis C positive liver transplant recipients. J Hepatol 2011;55:207–217. Garg V, van Heeswijk R, Lee JE, Alves K, Nadkarni P, Luo X. Effect of telaprevir

[119] Grebely J, Pham ST, Matthews GV, Petoumenos K, Bull RA, Yeung B, et al. Hepatitis C virus reinfection and superinfection among treated and untreat-

on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology

ed participants with recent infection. Hepatology 2012;55: 1058–1069.

[141]

Hulskotte E, Gupta S, Xuan F, van Zutven M, O’Mara E, Feng HP, et al. Phar-

[120]

Grebely J, Knight E, Ngai T, Genoway KA, Raffa JD, Storms M, et al. Reinfec-

tion with hepatitis C virus following sustained virological response in injec- tion drug users. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:1281–1284. [121] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl

J Med 2011;364:1207–1217. [122] Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir

macokinetic interaction between the hepatitis C virus protease inhibitor boceprevir and cyclosporine and tacrolimus in healthy volunteers. Hepatol-

ogy 2012;56:1622–1630. [142] Coilly A, Roche B, Botta-Fridlund D, Leroy V, Pageaux P, Si-Ahmed S, et al. Efficacy and safety of protease inhibitors for severe hepatitis C recurrence after liver transplantation: a first multicentric experience. J Hepatol

2012;56:S21.

for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417–2428.

[143]

Qurishi N, Kreuzberg C, Luchters G, Effenberger W, Kupfer B, Sauerbruch T,

fact or fiction? AIDS 2012;26:2193–2199.

[123] Flamm SL, Lawitz E, Jacobson I, Bourliere M, Hezode C, Vierling JM, et al. Boceprevir with peginterferon alfa-2a-ribavirin is effective for previously treated chronic hepatitis C genotype 1 infection. Clin Gastroenterol Hepatol

[144]

et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet 2003;362:1708–1713. Solas C, Pambrun E, Winnock M, Salmon D, Poizot-Martin I, Dominguez S, et

2013;11:81, [e84; quiz e85]. [124] Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained

al. Ribavirin and abacavir drug interaction in HIV-HCV coinfected patients:

viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mor- tality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280–288, [288 e281].

[145] Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palu G, et al. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005;42:615–

[125]

van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al.

624.

Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593.

[146]

Opravil M, Rodriguez-Torres M, Rockstroh J, Snoeck E, Chung RT, Tietz A, et al. The dose-response relationship of peginterferon alfa-2a and ribavirin in the treatment of patients coinfected with HIV-HCV. HIV Clin Trials

[126]

Schmid M, Kreil A, Jessner W, Homoncik M, Datz C, Gangl A, et al. Suppression

1020.

2012;13:33–45.

of haematopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different inter-

[147]

Rodriguez-Torres M, Slim J, Bhatti L, Sterling R, Sulkowski M, Hassanein T, et

feron alpha mono and combination therapy regimens. Gut 2005;54:1014–

al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for HIV-HCV genotype 1 coinfected patients: a randomized international trial. HIV Clin Trials 2012;13:142–152.

[127] Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplanta- tion. Hepatology 2002;35:680–687.

[148]

Dieterich D, Soriano V, Sherman K, Girard P-M, Rockstroh J, Adiwijaya B, et al. Telaprevir in combination with pegylated interferon-alfa-2a+RBV in HCV/HIV-co-infected patients: a 24-week treatment interim analysis. In:

[128]

Forns X, Garcia-Retortillo M, Serrano T, Feliu A, Suarez F, de la Mata M, et al.

396.

19th conference on retroviruses and opportunistic infections, seattle, WA,

Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent re- currence of hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol 2003;39:389–

[149]

March 5–8; 2012 [abstract 46]. Sulkowski M, Pol S, Mallolas J, Fainboim H, Cooper C, Slim J, et al. Boceprevir vs. placebo with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin for treatment of

Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx

29

Guías de Práctica Clínica

Guías de Práctica Clínica Guías de Práctica Clínica   hepatitis C virus genotype 1 in patients

Guías de Práctica Clínica

 

hepatitis C virus genotype 1 in patients with HIV: a randomised, double- blind, controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13:597–605.

[170] Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject

[171]

[150] Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, Everson GT. Review and management of drug interactions with boceprevir and telaprevir. Hepatology 2012;55:1620–

drugs: results of systematic reviews. Lancet 2011;378:571–583.

 

1628.