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REVISION
LA NEUROPATA DIABTICA
PEGGY MARTNEZ* M.D, TULIO E. BERTORINI** M.D
*Peggy Martnez, MD. Resident of Neurology. Instituto de Ciencias Neurolgicas
**Professor of Neurology Department of Neurology University of Tennessee at Memphis
Resumen
Diabetic neuropathy (DN) is one of the most frequent complications of diabetes and it occurs in
about 65% of persons that suffer with this disease. This could manifest in a chronic and
progressive form and it could be symmetric or asymmetric. The distal symmetrical polyneuropathy appears to
have a metabolic cause whereas the focal one is caused by a vascular insufficiency which sometimes could
be from inflammation. Pain is one of the most frequent symptoms of diabetic polyneuropathy, this is treated
with multiple drugs. In this article we discuss the classification of diabetic neuropathy, its etiology, diagnosis
and treatment.
Key word: neuropathy, diabetes, hyperglycemia, autonomic, pain
Introduccin
Clasificacin
Recibido: 16/04/04
Aceptado: 16/05/04
NEUROPATIAS DIABETICAS
Neuropata autonmica
Neuropata de fibras grandes
Neuropatas asimtricas
Neuropata craneal
Neuropata troncal (radiculopata torcica)
proximal asimtrica)
Combinaciones
Poliradiculoneuropata
Neuropata diabtica caquxica
Adaptado de la referencia 3.
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Mecanismo inmune
La activacin de efectores inmunes podra ser otro mecanismo capaz de causar neuropata o perpetuarla una
vez que est establecida. A la luz de los hallazgos patolgicos se ha propuesto un mecanismo inmune en la
fisiopatologa de la neuropata diabtica, en especial en
los pacientes con neuropata proximal y en aquellos con
marcado compromiso motor. La DM por s misma puede
ser causada por mecanismos autoinmunes dirigidos contra las clulas " del pncreas. Estudios en pacientes con
neuropata diabtica proximal han hallado inflamacin de
los vasos sanguneos atribuyendo el dao nervioso a
vasculitis11. Dyck estudi biopsias del nervio sural de diabticos con neuropata proximal y encontr una prominente inflamacin vascular y perivascular, y en algunos
casos, vasculitis necrotizante de las arteriolas12. En un
estudio de 15 pacientes con neuropata diabtica proximal
(amiotrofia diabtica), en 4 se encontr en la biopsia de
nervio y msculo, vasculitis neutroflica en vasos pequeos con infiltracin de PMN en venulas poscapilares, y
depsito de IgM y complemento en el endotelio. Tres de
estos 4 pacientes fueron evaluados dentro de las 6 se-
manas de inicio del cuadro clnico sugiriendo inflamacin va mecanismo inmune en la fase inicial de la
neuropata diabtica proximal13. En el suero de pacientes diabticos se han detectado anticuerpos (Ac)
antineuronales y Ac dirigidos contra estructuras de nervios sensitivos y motores; adems de depsito de Ac y
complemento (C) detectados por inmunofluorescencia
indirecta en varios componentes del nervio sural14. En
un estudio de anlisis inmunocitoqumico de protenas
del complemento, realizada en biopsias de nervio sural
de pacientes con ND, se hall protenas del C en las
paredes engrosadas de los microvasos endoneurales.
Se ha encontrado la expresin de neoantgenos C3b,
C5b y complejos de ataque de membrana (MAC). Los
hallazgos descritos indican una activacin local del sistema de complemento. Los MAC pueden inducir injuria
o muerte celular y esto podra ser en parte responsable
de la microangiopata diabtica 15. En un estudio
inmunopatolgico en 14 (20,8%) de 67 pacientes
con polineuropata distal simtrica se encontr una significativa cantidad de anticuerpos anti gangliosido GM1
(Ac GM1) relacionados con la severidad de la
neuropata16.
NEUROPATIAS DIABETICAS
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Factor neurotrfico
Sntomas prominentes de dolor de tipo fibras C: quemante, asociado con alodinia (interpretacin de todos los
estmulos como dolorosos)
Alteracin en la percepcin trmico y dolorosa
Disfuncin autonmica: disminucin de la sudoracin, piel
seca, deterioro vasomotor y en el flujo sanguneo, manifestada por pies fros.
Reflejos osteotendinosos y funcin motora conservada.
Electrofisiolgicamente es silente o normal.
Hay prdida de fibras cutneas (PGP 9,5).
Riesgo de ulceracin del pie y subsecuente gangrena.
Modificado de referencia 2
Modificado de la referencia 2
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ataxia sensitiva. La prdida de propiocepcin y de reflejos se atribuye a las fibras grandes. El componente autonmico est tambin presente y se incrementa con la
duracin de la DM y la severidad de la neuropata. Las
lesiones patolgicas de la PDS han sido ampliamente
investigadas. El nervio sural muestra prdida de fibras
mielnicas, degeneracion axonal, algun grado de
desmielinizacin y, casi invariablemente, evidencia de
vasculopata con estrechamiento de la luz capilar
endoneural, engrosamiento de la pared capilar y membrana basal redundante. Sugimura y Dyck examinaron
el nervio citico y sus ramas encontrando prdida de fibras focal y multifocal, ms severa y difusa en nervios
distales22. La mayora de pacientes diabticos tienen una
mezcla de sntomas sensoriales, motores y autonmicos; sin embargo, existen pacientes con polineuropata
diabtica con compromiso desproporcionado de una de
estas modalidades21, las cuales describimos a continuacin.
Polineuropata sensitiva tipo fibras
de dimetro pequeo
Esta neuropata afecta predominantemente a los
axones de dimetro pequeo, tpicamente a las fibras C.
(Tabla 3). Frecuentemente est presente sin signos objetivos o evidencia electrofisiolgica de dao nervioso.
Se manifiesta por sntomas en las extremidades inferiores, produciendo dolor e hiperalgesia seguida de una
prdida de la sensibilidad termoalgsica y, al tacto ligero, relativa preservacin de la propiocepcin y reflejos.
Hay evidencia a favor del deterioro del flujo sanguneo
neurovascular y prdida de fibras nerviosas cutneas que
son positivas para el marcador neuronal producto del gen
de la protena 9,5 (PGP 9, 5)23, 24. Se pueden distinguir
dos tipos de neuropata dolorosa: la aguda, que es aquella
presente por lo menos durante 6 meses, y la crnica,
que tiene una duracin mayor de 6 meses. Neuropata
dolorosa aguda: algunos pacientes desarrollan una
neuropata predominantemente de las fibras pequeas
que se manifiesta con dolor y parestesias. Se puede asociar con el inicio de la terapia con insulina2 o sulfonilureas.
Los sntomas se exacerban por las noches y se manifiesta ms en los miembros inferiores que en las manos.
Los episodios de dolor pueden ser incapacitantes. El dolor
vara en intensidad y caractersticas: algunos lo describen como quemante, lancinante, punzante o intenso.
Parestesias o episodios de sensacin alterada como
agujas, frialdad, adormecimiento o quemante, acompaan frecuentemente al dolor. En el examen clnico se
puede evidenciar hiperestesia intensa7. Se puede asociar con un sndrome caracterizado por considerable
prdida de peso y depresin severa, cuadro que ha sido
llamado caquexia neuroptica. Neuropata dolorosa crnica: es otra variedad de neuropata dolorosa, que se
Taquicardia en reposo
Hipotensin ortosttica
Gastroparesia
Diarrea, constipacin
Genitourinaria
Disfuncin vesical
Disfuncin erctil Perifrica
Anormalidades pupilares
Disturbio en el flujo neurovascular
Edema
Metablicas
Hipoglucemia desapercibida y falta de respuesta a la
hipoglucemia.
Referencia 2.
NEUROPATIAS DIABETICAS
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Neuropata autonmica
Es raro encontrar una neuropata autonmica diabtica
(NAD) pura; sin embargo, el espectro del compromiso
autonmico en la polineuropata diabtica va desde los
rangos de NAD subclnica a disfuncin severa a nivel
cardiovascular, gastrointestinal y genitourinario (Tabla 5).
La presencia de NAD es de particular importancia, influye probablemente en el pronstico, el desarrollo de actividades de la vida diaria, as como en el riesgo anestsico. La evidencia clnica o de laboratorio usualmente no
est presente al inicio de la diabetes, aunque puede desarrollarse durante el primer ao posterior al diagnstico. Despus de 10 a 15 aos, se pueden detectar signos
de NAD en aproximadamente 30% de los pacientes, aunque las manifestaciones de falla autonmica son mucho
menos frecuentes variando entre 1 y 5%. La severidad
de la NAD se incrementa con la duracin de la DM, la
severidad de la hiperglucemia, la neuropata perifrica y
la edad28.
La hipotensin ortosttica (HO) afecta de 10 a 30% de
pacientes diabticos de larga evolucin. Se presenta por
falla del sistema nervioso simptico para incrementar la
resistencia vascular sistmica al estar en posicin de pie
y deterioro en la aceleracin compensatoria de la frecuencia cardaca. La HO suele empeorar luego de la ingestin
de carbohidratos, actividad fsica, temperatura ambiental
incrementada o baos calientes. Es crucial excluir un efecto
de medicacin o hipovolemia coexistente. La denervacin
vagal del corazn produce frecuencia cardaca acelerada
en reposo y prdida de arritmia sinusal. Se ha reportado
una incidencia incrementada de infarto de miocardio silente en pacientes con neuropata autonmica diabtica.
La disfuncin erctil es frecuentemente la primera manifestacin de falla autonmica en los varones. Los probables mecanismos involucrados son la neuropata autonmica y el compromiso arteriosclertico acelerado de la
arteria pudenda interna, disminucin de factores relajantes
del msculo peneano dependientes del endotelio, la calidad del control metablico y una disminucin de la sensibilidad a nivel testicular y peneano. La neuropata
gastrointestinal puede involucrar desde el esfago hasta
el recto. La gastroparesia se manifiesta con nuseas, vmitos, saciedad precoz y dolor epigstrico difuso. El sntoma intestinal prominente es la diarrea acuosa, que es sbita, paroximal, con frecuencia se presenta en las noches,
persiste por varios das y puede acompaarse de incontinencia fecal. Los probables mecanismos involucrados son
la neuropata autonmica, sobre-poblacin bacteriana intestinal, insuficiencia pancretica exocrina e isquemia de
la mucosa intestinal por microangiopata.
La constipacin, que es la manifestacin colnica ms
prominente, puede deberse a una denervacin extensa
del colon. La incontinencia fecal es menos frecuente como
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Neuropatas asimtricas
Radiculopata torcica o neuropata troncal
Mononeuropatas craneales
La neuropata craneal ms comn en diabticos es la
mononeuropata ocular (nervios craneales III, IV o VI)
dolorosa, aguda o subaguda, con tpica recuperacin
completa o parcial en semanas o meses. Es caracterstico la preservacin de la respuesta pupilar a la luz, reflejando injuria de axones centro fasciculares, que la diferencian de los procesos compresivos. El abrupto inicio
de la parlisis del III nervio craneano es consistente con
bases isqumicas y hay estudios patolgicos que lo sustentan. Es interesante que dichos estudios han mostrado una desmielinizacin focal que va de acuerdo con la
recuperacin satisfactoria; sin embargo, hay que resaltar que la isquemia causa normalmente dao axonal ms
que desmielinizacin y es posible que la lesin diabtica
focal sea el resultado de injuria por reperfusin, la cual
puede causar desmielinizacin. Otros sndromes incluyen
la neuropata facial y, menos frecuentemente, neuropata
craneal simple o mltiple asociada con infecciones serias
y de alta mortalidad, como la mucormicosis rinocerebral y
la otitis externa maligna causada por la pseudomona
aeruginosa de presentacin casi exclusiva en diabticos
con pobre control de la glucemia.
Mononeuropata en extremidades
Puede presentarse compromiso de un solo nervio en
los diabticos, ya sea por infarto o atrapamiento. Los
infartos se presentan con dolor agudo focal, seguido
por debilidad, atrofia y prdida sensitiva. Debido a degeneracin axonal, la recuperacin es lenta e incompleta. Los nervios ms frecuentemente comprometidos
son el mediano, cubital y tibial. Las mononeuropatas
deben distinguirse de los sndromes por atrapamiento,
que se inician lentamente, progresan y persisten si no
se interviene1.
Se considera que en los diabticos existe una
incrementada vulnerabilidad del tejido nervioso a la compresin focal. En estas neuropatas el mecanismo fundamental es la desmielinizacin segmentaria focal primaria
que explica la recuperacin ms rpida. Las neuropatas
por atrapamiento comunes en la diabetes son a nivel del
NEUROPATIAS DIABETICAS
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clnica es la de una neuropata predominantemente motora proximal dolorosa, debilitante con profunda atrofia
en msculos afectados. El dolor, por lo general, cede
antes que la atrofia inicie su recuperacin, la cual toma
periodos largos (hasta 24 meses) debido a la lenta regeneracin axonal y en algunos casos persiste una paresia
leve a moderada. En este sndrome los estudios
neurofisiolgicos y el examen clnico detallado son tiles
para confirmar el diagnstico y muestra que en aproximadamente un 75% de los casos cursa en forma concomitante con la PDS. En el lquido cefalorraqudeo las protenas estn usualmente aumentadas, sin acompaarse
de pleocitosis. Los hallazgos patolgicos muestran infiltrado de clulas inflamatorias y vasculitis.
Combinaciones
Existen cuadros que combinan los diferentes sndromes
descritos entre los cuales resaltamos la caquexia
neuroptica, sndrome caracterizado por prdida marcada de peso, depresin severa, insomnio e impotencia,
asociado frecuentemente con neuropata dolorosa aguda o con poliradiculoneuropata diabtica2. Con mayor
frecuencia se presenta en el sexo masculino, tanto en la
DM tipo 1 como 2. Se puede presentar en cualquier tiempo de la evolucin, es autolimitada y responde con facilidad al tratamiento sintomtico. Debe excluirse la enfermedad de Fabry, infeccin por el VIH, intoxicacin por
arsnico y alcoholismo. Otra probable combinacin de
sndromes incluye la polineuropata con sndrome del
tnel del carpo u otra neuropata por atrapamiento, y
polineuropata con radiculopata lumbar. Hay que tener
en cuenta que en ocasiones el paciente diabtico presenta sntomas que podran equivocadamente ser atri-
Neuropata de
fibras grandes
Dficit sensitivo
(tactil y vibratoria):
Dolor: +++
ROT*: N-4 %%%
Dficit motor: distal
leve a severo
EMG y NC: anormal
Curso progresivo
Neuropata de
fibras pequeas
Dficit sensitivo
(Trmico y alodinia):
Dolor: +++
ROT*: N-4 %
Dficit motor: ausente
EMG y NC: normal
Curso progresivo
buidos a un deterioro de la neuropata diabtica, cuadros enmascarados por la neuropata diabtica o acompaados por la misma como la neuropata dolorosa del
III nervio craneano en caso de aneurisma cerebral, o una
enfermedad maligna a nivel de pelvis confundida con
radiculoplexopata lumbosacra3.
Diagnstico
El diagnstico de la neuropata diabtica est basado en
una historia clnica detallada y una evaluacin clnica
orientada a la deteccin de signos del sistema nervioso
aferente afectado por la diabetes. Se recomienda usar
instrumentos adecuados, por ejemplo diapasones de
128Hz y monofilamentos de 1,0 g. La sensibilidad debe
ser cuidadosamente evaluada en pies y manos. Descartar sndromes por atrapamiento y el signo de Tinel no
slo es til en el sndrome del tunel del carpo, sino que
tambin lo es para evaluar la compresin del nervio cubital
(mueca y codo), del peroneal (cabeza del peron) y plantar medial (debajo del epicndilo tibial medial). La Conferencia de San Antonio (1988) y la Conferencia de la
Academia Americana de Neurologa recomend que por
lo menos una variable de cada una de las siguientes
categorias sea medida para clasificar la ND: descripcin
de sntomas, examen clnico, estudios de conduccin nerviosa, pruebas sensoriales cuantitativas (QST) y pruebas de funcin autonmicas (AFT).
Las QST son prueb-as no invasivas en las cuales se
usan instrumentos estandarizados para controlar y enviar estmulos con diferentes intensidades para probar
los umbrales y facilitar el diagnstico precoz de la
neuropata diabtica. Las AFT son pruebas simples y las
Neuropata
motora proximal
Dficit sensitivo
Dolor: en muslos y
cintura plvica: +++
ROT*: N %%
Dficit motor: proximal leve a moderado
EMG: plexopata
lumbosacra
Curso agudo
Mononeuropatas
agudas
Dficit sensitivo
(distribucin del
nervio o raz)
Dolor: +++
ROT*: N**
Dficit motor: leve a
moderado en la distribucin correspondiente
Curso: agudo
Neuropatas
compresin
Dficit sensitivo
(distribucin del
nevio afectado)
+++
Dolor: ++
ROT*: N**
Dficit motor: leve a
severo
EMG y NC: anormalidad focal
Curso: progresivo
* Reflejos osteotendinosos
** Normal
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NEUROPATIAS DIABETICAS
mielinizadas. Probablemente en el futuro se requiera terapia con combinacin de varios factores neurotrficos
para obtener una mejora en la funcin de fibras de gran
dimetro9.
Acido-lipico
Los resultados son aun controvertidos; un estudio ha
demostrado reducir la sintomatologa y mejorar el dficit
neuroptico42, pero en otro no se hall mejora en la
sintomatologa43. Recientemente, en un estudio en 10
pacientes diabticos en los cuales el cido &-lipico demostr reducir el ndice de peroxidacin lipdica de las
membranas, la cual se ha sugerido como mecanismo
patognico en la neuropata diabtica44. En estudios experimentales en ratas diabticas ha demostrado mejorar
la neuroconduccin sensitiva, el flujo sangneo en los nervios, la actividad de la Na+ K+ ATPasa y la disponibilidad de antioxidantes45.
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ltima con menores efectos adversos. La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 10 a 25 mg con
incremento gradual hasta obtener alivio del dolor con
suficiente dosis, tratando de evitar efectos adversos. Los
antidepresivos tricclicos pueden ser menos efectivos que
el gabapentn, pero producen menos sedacin46.
Los anticonvulsivantes son considerados tiles en el
tratamiento del dolor neuroptico de tipo paroxismal y
lancinante, como en la neuralgia del trigmino, el mecanismo de alivio del dolor puede estar relacionado con la
estabilizacin de la membrana (fenitona), alteracin de
la actividad de canales de sodio (carbamazepina) y modulacin de actividad del cido gaminobutrico (clonazepan y valproato). La fenitona fue usada y demostr
efectos teraputicos en el alivio del dolor en neuropata;
sin embargo, esta frmaco inhibe la secrecin de insulina
y puede precipitar un coma diabtico hiperosmolar. La
carbamazepina es efectiva y se recomienda iniciar con
dosis bajas e ir incrementando progresivamente, requiere
control sanguneo por la posibilidad de desarrollar
leucopenia. El gabapentin anticonvulsivante de mecanismo no conocido es actualmente una de las terapias ms
efectivas para el control del dolor en la neuropata diabtica. Los estudios sugieren que si bien puede causa mayor sedacin respecto a los tricclicos, en general tiene
menos efectos adversos y es un frmaco seguro especialmente en ancianos51. La dosis recomendada para el
inicio del tratamiento es de 300 mg/d e ir incrementando
gradualmente hasta obtener efecto. Algunos estudios han
demostrado que dosis bajas de gabapentin no son efectivas para el tratamiento del dolor neuroptico52 y mostr
mejores efectos a dosis altas (3600 mg/d)53. El topimarato
tambin es til y tiene la ventaja de que ayuda a bajar de
peso.
Los analgsicos comunes con frecuencia no son efectivos en el tratamiento del dolor en neuropata diabtica.
Su mayor utilidad es el tratamiento de corto plazo para
algunos sndromes autolimitados como la neuropata del
III nervio craneano que cursa con dolor, o para la
neuropata dolorosa crnica asociada con anormalidades musculoesquelticas. Los antiinflamatorios no
esteroides pueden ser efectivos pero tambin pueden
exacerbar los sntomas de la neuropata autonmica y
precipitar insuficiencia renal.
La estimulacin nerviosa transdrmica (electroterapia): puede tambin ayudar en el tratamiento
del dolor. En esta tcnica se liberan impulsos elctricos
de bajo voltaje al sistema nervioso desde electrodos
colocados en la superficie de la piel, usualmente en
puntos de gatillo. Puede ser efectiva en combinacin
con otros tratamientos54. Manejo de la neuropata autonmica.
NEUROPATIAS DIABETICAS
Conclusin
La neuropata es una complicacin frecuente de la diabetes mellitus. Se trata de un desorden heterogneo que
afecta a los nervios sensitivos, motores y al sistema nervioso autnomo y se manifiesta por una amplia variedad
de sndromes clnicos, establecindose el diagnstico de
neuropata diabtica luego de excluir otras etiologas. Los
mecanismos fisiopatolgicos no estn totalmente aclarados, pero la hiperglucemia parece jugar un papel esencial; sin embargo, en los diferentes sndromes clnicos predomina alguna de las teoras mencionadas. El conocimiento detallado de la fisiopatologa nos llevar en el futuro a
mejores opciones teraputicas.
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