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Warmi: Terapia Natural para el Climaterio

indice
Introduccin .............................................................................................................................................................................................. 5
Efectos sobre sntomas menopusicos
Warmi puede ser utilizado para la prevencin y tratamiento de los desrdenes del climaterio ................................................. 7
Seguridad y tolerancia
Warmi no presenta efectos adversos ........................................................................................................................................................ 7
Estudios Clnicos con Warmi
Efectos sobre el Estradiol
Warmi incrementa significativamente los niveles de hormona estradiol, exhibiendo un perfil estrognico dbil ................. 8
Efectos sobre el IL-6
Warmi disminuye los niveles de IL-6 en mayor proporcin que otras terapia de reemplazo hormonal .................................... 9
Efectos Sobre el perfil lipdico ........................................................................................................................................................ 10
Efecto sobre la protena C reactiva (PCR)
Warmi reduce la PCR, reduciendo el riesgo de problemas cardiovasculares ................................................................................. 14
Efecto sobre la osteocalcina
Warmi reduce el riesgo de la osteoporosis reduciendo los niveles de osteocalcina
en suero en mujeres postmenopusicas ................................................................................................................................................... 15
Eficacia de warmi en el tratamiento de los sntomas de la menopausia:
Estudio clnico randomizado, doble ciego comparativo con tibolona y soya .................................................................................. 16
EFECTO SOBRE LAS HORMONAS SEXUALES .......................................................................................................................................... 18
EFECTOS SOBRE EL PERFIL LIPDICO ....................................................................................................................................................... 23
EFECTO SOBRE LAS CITOQUINAS ............................................................................................................................................................ 28
EFECTO SOBRE LOS MARCADORES OSEOS ........................................................................................................................................... 32
El compuesto fitofarmacetico Warmi ................................................................................................................................... 34
Agradecimientos ..................................................................................................................................................................................... 35
referencias ................................................................................................................................................................................................. 35

WARMI
Terapia Natural para el Climaterio

INTRODUCCIN

Llega un momento en la vida de la mujer en el que


su funcin ovrica se ve afectada, esta va cesando
poco a poco y ocasiona una brusca reduccin en la
produccin del estrgeno. El dficit de estrgeno
hace que los ciclos menstruales se vuelvan
irregulares ocasionando una serie de sntomas
a corto y largo plazo, sintomatologa que acaba
repercutiendo en la calidad de vida de la mujer post
menopusica.
- Sntomas a corto plazo:
Alteraciones neurovegetativas con sntomas
vasomotores como bochornos, sudoracin e
insomnio. Alteraciones psicolgicas como depresin
y disminucin del estado de nimo.
- Sntomas a largo plazo:
Osteoporosis y enfermedades cardiovasculares.
Warmi es una alternativa natural para el climaterio.
Su seguridad y efectividad han sido evaluadas en
estudios pre-clnicos y clnicos. En estos estudios
se ha demostrado que Warmi alivia los sntomas
del climaterio mejorando la calidad de vida de la
mujer y reduce el riesgo cardiovascular y el de la
osteoporosis. As mismo se ha demostrado que se
encuentra libre de efectos secundarios indeseables,
los que normalmente estn asociados con la Terapia
de Reemplazo Hormonal (TRH).
Warmi es una composicin fitofarmacutica que
entre sus componentes contiene glucosinolatos,
-sitosterol y citroflavonoides, todos provenientes
de fuentes vegetales. Los componentes de Warmi
tienen una accin sinrgica. El trmino sinrgico se

utiliza aqu en el sentido de que el efecto es mayor


que sus propiedades aditivas. La composicin
fitofarmacutica resultante es una cpsula de 510
mg para ser administrada oralmente. Warmi es
un producto muy estable, durante el proceso de
manufactura y almacenamiento.
Los metabolitos de Warmi:
- Los glucosinolatos y sus derivados los isotiocianatos
han sido reportados como capaces de reducir el
riesgo a varios tipos de cncer (Li G. et al., 2001).
- El -sitosterol (un fitoesterol) es uno de los
componentes ms abundantes en las plantas. Los
estudios sugieren que los fitoesteroles afectan
positivamente al sistema reproductivo en animales
y que tienen efecto estrognico (Malini T et al., 1993;
Rosenblum et al., 1993). Este es adems un agonista
dbil para el receptor de estrgeno y , unindose
preferentemente al receptor de estrgeno (ER ),
a diferencia de los estrgenos esteroidales que se
unen preferentemente y ms fuertemente al ER .
- Los citroflavonoides, son estructuralmente similares
al ATP (Graziani et al., 1983) y se ha reportado que
actan como agentes quimoprotectivos para el
cncer de colon (Frydoonfar HR et al., 2001).
El tratamiento habitual para el climaterio es la
Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH), la que alivia
muchos de los sntomas climatricos (Burkman
RT. Et al., 2001), especialmente los vasomotores,
urogenitales y osteoporosis. Sin embargo, hay una
asociacin entre el TRH con el cncer de mama,
el endometrial y el de ovario, adems de un

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

incremento en el riesgo de eventos ateroesclerticos


y enfermedades cardiovasculares (Skouby S.O. et al.,
2004). Los efectos exactos de un rgimen particular
de TRH dependen de la dosis del estrgeno, las
propiedades farmacolgicas de la progestina y la
ruta de la administracin (Kraemer G. et al., 2003).
Los recientes datos sobre el uso de las terapias
hormonales convencionales han llevado a muchas
mujeres a considerar terapias alternativas. Estas
terapias incluyen productos naturales tales como
fitoestrgenos u otros similares de igual accin
biolgica, as como el raloxifeno, un modulador
selectivo del receptor del estrgeno. Se sugiere que
esas terapias naturales alternativas proporcionen

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

beneficios para la salud, mientras que protejan


del cncer de mama y de endometrio, evitando la
necesidad de progestina, y teniendo pocos efectos
secundarios (Warren M. et al., 2004).
Warmi contiene compuestos que pueden presentar
una actividad estrognica dbil, por consiguiente,
ste seran ideal para el tratamiento de los
desordenes presentes en el climaterio. La actividad
estrognica de Warmi se ha determinado in vivo en
un modelo de ratones ovariectomatizados. Warmi
fue ms efectiva, ya que los rganos estrgeno
dependientes no involucionaron significativamente
en comparacin con sus pares del grupo control.

EFECTO SOBRE SNTOMAS MENOPUSICOS:


Warmi puede ser utilizado para la prevencin y tratamiento de los
desrdenes del climaterio*

Valores Promedios

En un ensayo clnico preliminar de 3 meses se


evalu la efectividad y seguridad en la reduccin de
los sntomas menopusicos de 2 dosis de Warmi; 3
cpsulas/da (W1) y 6 cpsulas/da (W2) comparados
con un grupo que recibi estrgeno conjugados
ms medroxiprogesterona acetato (TRH). El estudio
fue simple ciego, randomizado, de triple armada,
controlado con TRH y se realiz en 60 mujeres
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40

postmenopusicas
con
sntomas menopusicos de
moderados a severos. Estos
sntomas fueron clasificados
en: vasomotores, fsicos,
psicolgicos y sexuales.
(Figura 1).

meses

W1 (3 cpsulas/da)
W2 (6 cpsulas/da)
HRT

Figura 1. Warmi reduce significativamente los sntomas menopusicos.


Los datos son promedios ES. * p 0.05. Warmi1(W1): n = 20, Warmi2(W2):
n = 20, TRH: n = 20.

SEGURIDAD Y TOLERANCIA:
Warmi no presenta efectos adversos.
Warmi presenta novedosas actividades que estn
exentas de efectos secundarios indeseables, los que
normalmente se encuentran asociados con la TRH,
tales como dolor de cabeza, dolor de mama, mayor
proporcin de incremento de peso, nausea y edema
(Tabla 1).

Tabla 1.

Efectos adversos segn grupo de tratamiento


Adverse effect

Warmi
(%)

HRT
(%)

Somnolence
Increase of appetite
Headaches
Pain breast
Increase of weight
Nausea
Edema

15
10
0
0
5
0
0

10
10
35
50
45
15
15

P 0.05 comparado con niveles basales

*Efecto del consumo de Warmi en mujeres posmenopusicas


Osorio J., Osorio A., Fernandez J., Cruz W., Moya E., Rojas PA., Brinckmann
JA., Villar M.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

ESTUDIOS CLNICOS CON WARMI


EFECTO DE LA SUPLEMENTACIN DE WARMI EN MUJERES POSMENOPAUSICAS: ESTUDIO RANDONIZADO, DOBLE
CIEGO Y COMPARADO CON PLACEBO Y TIBOLONA
Maradiegue E., Rojas PA., Rechkemer A., Rojas J., Salvador J., Cabrera S., Timoteo O., Caparo C., Galloso M., Ros D.

Se estudi el efecto de la suplementacin de


Warmi en mujeres postmenopusicas, en un
ensayo clnico multicntrico, randomizado y doble
ciego. Los estudios se realizaron en mujeres que
asistieron a los servicios de ginecologa y obstetricia
del Hospital Nacional Arzobispo Loayza, Hospital
Nacional Cayetano Heredia y Hospital Docente
Madre Nio San Bartolom. Se evalu un total de
122 pacientes con una edad promedio de 50.29
3.89 aos y 4.32 aos de menopausia.
Se dividi aleatoriamente a las pacientes en tres
grupos de tratamiento, en donde a todas las

pacientes se les evalu antes de iniciar el tratamiento


y luego de 1, 3 y 6 meses de tratamiento (placebo,
2.5mg Tibolona y 510 mg/cpsula Warmi, todas las
cpsulas con la misma apariencia). Las mediciones
evaluadas fueron las hormonas FSH, LH y estradiol,
medicin de colesterol total, triglicridos, LDL- c, HDLc, las citoquinas IL- 6, TNF e INF, adicionalmente la
protena C reactiva y la osteocalcina. Se concluy
que Warmi fue tan eficaz y seguro como la tibolona
en mujeres postmenopusicas en reducir los
sntomas climatricos.

EFECTOS SOBRE EL ESTRADIOL:

EFECTO SOBRE IL6:

Warmi incrementa significativamente los


niveles de hormona estradiol, exhibiendo
un perfil estrognico dbil.

Warmi disminuye los niveles de IL-6 en


mayor proporcin que otras terapias de
reemplazo hormonal

La frecuencia de los bochornos se asocia con


el aumento de FSH, disminucin de estradiol, y
un historial de complicaciones premenstruales
(Guthiere JR al, 1996). El aumento de los niveles
de estradiol en suero ayuda a aliviar los sntomas
postmenopusicos (bochornos, sudoracin, mal
humor, depresin y disminucin del estado de
nimo).
Warmi administrada oralmente incrementa
los niveles de estradiol en suero en mujeres
postmenopusicas hasta un 85% en seis meses
(Figura 2). Los niveles de estradiol (E2) en suero se
ensayan mediante la tcnica de inmunoensayo
competitivo por quimioluminiscencia. Estos
cambios posiblemente se deben al perfil dbil
estrognico en las vas enzimticas involucradas en
la sntesis de E2.

Hay evidencia que sugiere que la disminucin de la


funcin ovrica con el climaterio esta asociada con
incremento espontneo de IL-6 (Pfeilschifter J et al,
2002). Esta citoquina ha sido reportada como un
potente vasodilatador. En mujeres con bochornos
severos o moderados se tienen mayores niveles
de IL-6 en comparacin con las que no reportan
los bochornos (Yasui T et al, 2006), adems en
mujeres postmenopusicas aparentemente sanas
se asoci a la IL-6 a un incremento en el riesgo de
enfermedades cardiovasculares (Ridker PM et al,
2005), y a un incremento en la resorcin sea.
Warmi favorece la disminucin de los niveles
de IL-6 en suero de mujeres post-menopausicas
hasta un 27% en seis meses (Figura 3.). Warmi al
disminuir esta citoquina favorece la disminucin
de intensidad o frecuencia de bochornos, adems

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

indirectamente tiene un rol benfico en prevenir


o limitar condiciones relacionadas con la tercera
edad. Adicionalmente se ha observado que Warmi
incrementa los niveles de la citoquina interfern

gamma (INF ) en un 34.14%, mientras sque reduce


el factor de necrosis tumoral alpha (TNF ) en solo
7.84% (figuras no incluidas).

Estradiol

Basal
3 meses
6 meses

60
50
pg / mL

40
30
20
10
0
Placebo

Tibolona

Warmi

Figura 2. Warmi eleva los niveles de estradiol despus de 3 meses de tratamiento.


Los datos son promedios ES. * p 0.001, ** p 0.0001. Placebo: n = 39, Tibolona: n = 40,
Warmi: n = 43.

IL - 6

Basal

3 meses

6 meses

2.5
pg / mL

2
1.5
1
0.5
0
Placebo

Tibolona

Warmi

Figura 3. Warmi reduce significativamente los niveles de la IL-6 (interleuquina 6).


Los datos son promedios ES. * p 0.001, ** p 0.0001. Placebo: n = 39, Tibolona: n = 40,
Warmi: n = 43.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

EFECTOS SOBRE EL PERFIL LIPDICO


La deplecin del estrgeno asociado a la menopausia
causa alteraciones en el metabolismo lipdicolipoprotico. Hay un incremento del colesterol total
y de la lipoprotena de baja densidad (LDLc), de los
triglicridos y una disminucin de la lipoprotena
de baja densidad (HDLc) y apolipoprotenas A1
(ApoA1).

Warmi luego de 6 meses de tratamiento


reduce significativamente (en un 9.32%) los
niveles de colesterol total en suero en mujeres
postmenopusicas (Figura 4).

Basal

1 mes
3 meses

6 meses

Colesterol Total

250

mg / dL

200
150
100
50
0
Placebo

Tibolona

Warmi

Figura 4. Warmi reduce los niveles de colesterol total de manera significativa luego de 6 meses de
tratamiento. Los datos son promedios ES. * p 0.001, ** p 0.0001. Placebo: n = 39, Tibolona: n = 40,
Warmi: n = 43.

10

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

Warmi reduce en un 14.34% los niveles de LDLc


en suero en mujeres postmenopusicas luego de
seis meses. (Figura 5)

Basal

1 mes
3 meses

6 meses

LDL
160
140

mg / dL

120
100
80
60
40
20
0
Tibolona

Placebo

Warmi

Figura 5. Warmi disminuye los niveles de LDL de forma significativa. Los datos son promedios
ES. * p 0.005, ** p 0.0001. Placebo: n = 39, Tibolona: n = 40, Warmi: n = 43.

Warmi luego de 6 meses de tratamiento aumenta


en un 5.62% los niveles de HDLc en suero en
mujeres postmenopusicas. (Figura 6)

Basal

1 mes
3 meses

6 meses

HDL
40
35

mg / dL

30
25
20
15
10
5
0
Placebo

Tibolona

Warmi

Figura 6. Warmi eleva significativamente los niveles de HDL. Los datos son promedios ES.
* p 0.05, ** p 0.0001. Placebo: n = 39, Tibolona: n = 40, Warmi: n = 43.

12

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

Warmi disminuye la relacin LDLc (colesterol


malo)/ HDLc (colesterol bueno) en suero en mujeres
postmenopusicas hasta en un 12.8% luego de seis
meses (Fig. 7), disminuyendo significativamente el
riesgo cardiovascular. La relacin LDL c/ HDLc es
el mejor pronosticador de eventos cardiacos (6).

Basal

1 mes
3 meses

LDL/HDL

6 meses

6
5

ratio

4
3
2
1
0
Placebo

Tibolona

Warmi

Figura 7. Warmi disminuye la relacin LDL / HDL de manera significativa despus de 3 meses de
tratamiento. Los datos son promedios ES. * p 0.05, ** p 0.005, *** p 0.0001. Placebo: n = 39,
Tibolona: n = 40, Warmi: n = 43.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

13

EFECTO SOBRE LA PROTENA C


REACTIVA (PCR):
Warmi reduce la PCR, reduciendo el
riesgo de problemas cardiovasculares.
PCR es un marcador independiente para el
riesgo de enfermedades cardiovasculares en
mujeres postmenopusicas sin evidencia clnica
de enfermedades arterio coronarias (Walsh BW
et al, 2000). La PCR es medida por la tcnica de
ELISA. Estudios han encontrado un aumento
de la PCR en mujeres postmenopusicas con
riesgo cardiovascular incrementado que haban
seguido TRH (Ross R.N et al, 1998). Warmi reduce
significativamente los niveles de la PCR cuantitativa
en suero en mujeres postmenopusicas luego de
seis meses en un 37.29%, lo que podra ayudar a
prevenir problemas cardiovasculares.
(Fig. 8)
Basal

PCR

6 meses

5
mg / L

4
3
2
1
0
Placebo

Tibolona

Warmi

Figura 8. Warmi reduce de forma significativa los niveles de la


protena C reactiva (PCR) despus de 6 meses de tratamiento. Los
datos son promedios ES. * p 0.001. Placebo: n = 35, Tibolona: n = 37,
Warmi: n = 38.

14

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

EFECTO SOBRE LA OSTEOCALCINA:


Warmi reduce el riesgo de la osteoporosis
reduciendo los niveles de osteocalcina en
suero en mujeres postmenopusicas.
La TRH es conocida por reducir la prdida sea
en mujeres posmenopusicas (Cristiansen C et al.,
1980). Los estrgenos pueden prevenir la prdida
sea estimulado la formacin del hueso as como
suprimiendo la resorcin sea (Tobias JH., et al.,
1999). La osteocalcina es sintetizada en el hueso por
los osteoblastos. Despus de su produccin, sta
es parcialmente incorporada en la matriz sea y el
resto es encontrado en la circulacin sangunea, esta
protena se une a la hidroxiapatita y afecta la resorcin
sea al modular el reclutamiento de los osteoclastos
y la diferenciacin. Altos niveles de osteocalcina han
sido correlacionados con reducida densidad mineral
sea en la primera dcada siguiendo el inicio de la
menopausia (Kapen MHJ., et al., 1998). Acorde a
los resultados en estudios anteriores, la Tibolona
disminuye las concentraciones de osteocalcina en
suero en mujeres postmenopusicas, observndose
un efecto similar con warmi.
(Fig. 9)
16

Osteocalcina
Basal

14

6 meses

ng / mL

12
10
8
6
4
2
0
Placebo

Tibolona

Warmi

Figura 9. Niveles de Osteocalcina a los 6 meses de tratamiento. Los


datos son promedios ES. * p 0.05. Placebo: n = 39, Tibolona: n = 40,
Warmi: n = 43.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

15

EFICACIA DE WARMI EN EL TRATAMIENTO DE LOS SNTOMAS DE LA MENOPAUSIA:


ESTUDIO CLNICO RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO COMPARATIVO CON TIBOLONA Y SOYA

Rojas J*., Naccha G., Timoteo O., Espinoza J., Rojas P.A., Maradiegue E.
*Servicio de ginecologa y obstetricia del Hospital Nacional Arzobispo Loayza, Lima, Per

En otro ensayo clnico se estudi el efecto


de la suplementacin de Warmi en Mujeres
Posmenopusicas, en un ensayo clnico
multicntrico, randomizado, doble- ciego, y se
compar estos efectos con tibolona y soya, en
mujeres postmenopusicas que asistieron a los
servicios de ginecologa y obstetricia del Hospital
Nacional Arzobispo Loayza, y a otros dos Centros
de Atencin de la Salud de Lima Este y Lima Norte,
en un total de 131 pacientes posmenopusicas,
con una edad promedio de 52.77 5.0 aos y 6.72
5.58 aos de menopausia que completaron la
evaluacin de seguimiento de 12 meses. Se dividi
aleatoriamente a las pacientes en tres grupos de
tratamiento, en donde a todas las pacientes se les
evalu antes de iniciar el tratamiento y 1, 3, 6 y 12
meses de tratamiento con 3 capsulas/da (510 mg/

capsula Warmi, 2.5 mg tibolona y 700 mg soya,


todas las capsulas con la misma apariencia). Las
mediciones evaluadas fueron las Hormonas FSH,
LH, Progesterona y Estradiol, medicin de glucosa,
colesterol-t, triglicridos, LDL-c, HDL-c, las citoquinas
IL-6, e IL-8, adicionalmente se midi los niveles en
suero de Osteocalcina y Osteoprotengerina, IGF-1,
SHBG, Cortisol, Insulina, Leptina y se aplicaron las
encuesta del Climaterio de Greene, Escala Sexual
Modificada de McCoy. Se concluy que Warmi
fue tan eficaz y seguro como la tibolona y soya en
mujeres postmenopusicas en reducir los sntomas
climatricos.
Flujograma describiendo el progreso
participantes durante el ensayo clnico.

Participantes potenciales
(n=451)

Criterio de Inclusin
(n=207)
No enrolados
(n=54)
Enrolados
(n=153)

Asignacin randomisado
a los 3 grupos
(n=153)

WARMI
(n=52)

16

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

TIBOLONA
(n=50)

SOYA
(n=51)

de

los

Tabla N 1

Valores basales de los marcadores analizados en las mujeres postmenopausicas


Basal

Variable
WARMI
(n= 47)
Estradiol
FSH

ng/mL
mIU/mL

LH

mIU/mL

Progesterona

ng/mL

TIBOLONA
(n= 41)

SOYA
(n= 43)

22,97 4,6

23,23 4,9

23,73 5,9

0,78

56,99 19,8

67,72 28,2

62,58 22,8

0,11

23,23 8,8
0,22 0,05
5,98 2,09

27,69 12,7

28,54 9,7

0,04

0,23 0,09

0,22 0,06

6,23 2,3

0,54

0,87

Cortisol

pg/mL

IGF-1

ng/mL

154,2 67,5

149,8 64,5

150,1 72,5

0,94

IL-6

pg/mL

2,14 1,2

2,20 1,4

2,05 1,4

0,88

6,12 2,4

IL-8

pg/mL

23,25 16,3

25,63 18,5

23,98 16,8

0,8

Insulina

pg/mL

582,4 344,5

519,9 280,8

550,3 274,1

0,63

Leptina

pg/mL

22614 9852

22578 9879

21677 10064

SHBG

pg/mL

46,93 17,1

53,0 20,4

48,78 17,4

0,29

Osteocalcina

pg/mL

11287 2929

11836 2815

11263 3803

0,65

Osteoprotegerina pg/mL

471,5 193

438,2 145,5

Colesterol Total

mg/dL

195,2 33,5

203,6 35,3

Trigliceridos

mg/dL

157,5 64,5

160,5 52,6

HDL-c

LDL-c

Glucosa

mg/dL

mg/dL

mg/dL

36,56

7,1

37,66 6,5

83,9 9,7

144,2 30,9

456,7 172,5

0,88

0,67

194,9 32,7

0,40

154,4 56,6

0,89

148,2 35,7

36,51 3,82

142,0 28,2

0,61

80,5 8,5

85,2 14,1

0,66

0,66

M ediaDS. La significancia fue considerada a P< 0,05. Se utiliz el anlisis de varianza de una va

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

17

EFECTO SOBRE LAS HORMONAS


SEXUALES
Todas las mujeres en algn momento de su vida
van a experimentar la menopausia. La menopausia
natural se produce cuando los ovarios se vuelven
incapaces de producir las hormonas estrgeno y
progesterona. Como la cantidad y la calidad de
los vulos disminuyen en los ovarios, la respuesta
de los ovarios declina, los niveles de estrgeno
disminuyen y los niveles de las hormonas de la
glndula pituitaria, la hormona folculo estimulante
(FSH) y la hormona luteinizante (LH) aumentan y
una medida de FSH se usa a veces para diagnosticar
la menopausia. ltimamente se ha presentado
evidencia sobre el rol de las hormonas sexuales,
particularmente sobre la FSH.
La investigacin gentica por Sun L. et al. (2006)
mostr que la FSH puede estimular la resorcin sea
osteoclstica a travs del factor de necrosis tumoral
- alfa (TNF - ) y puede regular directamente la masa
sea y, adems, se sugiri que la prdida de hueso
hipogonadal es causada por altos niveles de FSH
circulante y no por la disminucin de los niveles
de estrgeno. Durante la menopausia, las mujeres
con mayores niveles de FSH srico mostraron una
mayor prdida sea (Hui SL et al., 2002) y la FSH
srica fue un mejor predictor de la prdida de masa
sea que el estradiol (E2) o testosterona (Sowers
MF et al., 2006). Los fuertes aumentos en FSH en
lugar de una disminucin leve en los estrgenos
contribuyen a la rpida prdida sea observada en
la perimenopausia y la posmenopausia temprana
(Sun L et al., 2010). Wu XY et al (2013), determinaron
la relacin entre las gonadotropinas circulantes y los
niveles de estrgeno y la tasa de disminucin de la
DMO en mujeres, y encontraron que la temprana
disminucin del valor de la DMO en la menopausia
se asocia con un aumento de los niveles de LH y
FSH, ms que con la disminucin de los estrgenos.
Adems se ha reportado que la eficacia de la terapia
de estrgeno vara con el grado de supresin de

18

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

la FSH (Kawai H et al., 2004). Incluso a partir de


observaciones, las mujeres con niveles altos de
FSH sufren una mayor prdida sea que aquellas
con niveles de FSH bajo-a normal, con los mismos
niveles de estrgeno (Devleta B et al., 2004). Adems
de los efectos directos de la FSH en la formacin
de osteoclastos, la hormona tambin estimula la
produccin de varias citoquinas osteoclastogenicas,
como la TNF-, IL-1b e IL-6 (Cannon JG et al., 2009).
Warmi disminuye progresivamente la hormona LH,
desde el tercer mes de tratamiento (P< 0.03), hasta
el ao de tratamiento (P< 0.001) con una reduccin
del 23.32% (Grfica No 1). De igual manera Warmi
logra una disminucin significativa (P< 0.04) del
nivel de la FSH a partir del tercer mes de tratamiento,
llegando hasta una disminucin significativa (P<
0.001) del 11.33% al ao de tratamiento (Grafica
No 2). Los resultados sugieren que en los cambios
ocurridos en la postmenopausia es influenciada por
la FSH y Warmi ayuda a aminorar esos cambios.
En el estudio Tibolona y Soya logran una
disminucin significativa de la FSH hasta el sexto
mes de tratamiento, pero no al ao de tratamiento,
mientas que solo Tibolona logra una disminucin
significativa del LH solo en el sexto mes de
tratamiento.

Grafica No 1. Niveles de Hormona LH en los tres grupos de tratamiento

NIVELES LH

Basal
3 Mes
6 Mes
12 Mes

LH (mlU/mL)

40
30
20

*
**

**

10
0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO
Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05, ** P<0.001
La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos pareados fue usada
para investigar las diferencias entre el basal y los niveles finales en cada mes de evaluacin.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

19

Grafica No 2. Niveles de Hormona FSH en los tres grupos de tratamiento


NIVELES

FSH

Basal
3 Mes
6 Mes
12 Mes

FSH (mlU/mL)

80
60

*
**

**

**

40
20
0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO
Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05, ** P<0.0001
La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos pareados
fue usada para investigar las diferencias entre el basal y los niveles finales en cada mes de
evaluacin.

El Metabolismo del estradiol (E2) vara segn


la etapa del ciclo menstrual, la menopausia, los
antecedentes tnicos y polimorfismos de genes.
La prdida de estrgenos produce incmodos
sntomas para la mujer, tales como bochornos,
sequedad vaginal, dispareunia, labilidad emocional,
atrofia urogenital y osteoporosis (Simpson ER et al.,
2005). El tratamiento habitual para esta enfermedad
es la Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) que
alivia muchos de los sntomas climatricos (Burkman
RT et al., 2001), especialmente los vasomotores,
urogenitales, osteoporosis y reduccin del cncer
colorectal, sin embargo hay una asociacin con
el cncer de mama, endometrial y de ovario,
adems del incremento en el riesgo de eventos
ateroesclerticos y enfermedades cardiovasculares,
que son complicaciones de mayor riesgo (Skouby
SO., 2004). Adems en varios estudios de casos

20

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

y controles y estudios de cohortes mostraron


efectos neuroprotectores en las mujeres que
recibieron el tratamiento con estrgeno en la etapa
posmenopusica temprana (con mayor frecuencia
en edades de 50-60 aos). (Zandi et al., 2002).
Warmi exhibe un ligero efecto estrogenico
dbil en mujeres postmenopusicas temprana
con altos valores de FSH (56.99 19.75 mUI/mL) y
bajos valores de progesterona (0.22 0.05 ng/mL),
logrando un incremento significativo del 21.94 %
(P< 0.0001) y 48.8 % (P< 0.0003) al sexto mes y ao
de tratamiento respectivamente (Grafico No 3). La
medicin de la hormona progesterona no muestra
cambios al tratamiento con Warmi. Los valores
obtenidos se muestran en la Tabla N 2.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

21

27,69 12,73

23,23 8,81
0,22 0,05

mIU/mL
ng/mL

LH

Progesterona

0,22 0,06

28,53 9,68

62,58 22,81

23,73 5,87

SOYA
(n= 43)

19,15 6,91c

21,35 7,98a
0,23 0,06

49,58 16,99b

53,39 17,92a

0,21 0,03

34,18 19,61c

28,01 7,68c

22,14 4,69

0,23 0,06

17,81 6,12c

46,22 17,51c

12 MES

6 MES

3 MES

WARMI

23,11
0,23

0,21 0,03

49,06

25,85

0,05

9,05b

17,11c

13,86

6 MES

25,40 14,34

57,16 27,41b

21,78 5,00

3 MES

TIBOLONA

0,22 0,04

27,01 9,57

61,99 18,06

22,55 3,00

12 MES

Intervencin con los Diferentes Tratamientos

M edia DS. La significancia fue considerada a P< 0,05. Se utiliz la prueba T de Student para datos pareados. a < 0,05 b < 0,01 c < 0,001, basal vs post-tratamiento

0,24 0,09

67,72 28,22

56,99 19,75

mIU/mL

FSH

23,23 4,97

22,97 4,64

TIBOLONA
(n= 41)

ng/mL

WARMI
(n= 47)

BASAL

Estradiol

Variable

Tabla No. 2
Efecto de los diferentes tratamientos sobre los niveles sericos de las hormonas sexuales en las mujeres postmenopausicas

0,21 0,05

25,49 10,20

58,47 17,37

22,52 6,94

3 MES

0,23 0,07

26,08 8,04a

60,25 22,13

24,08 5,33

6 MES

SOYA

0,24 0,07

26,88 7,95

64,26 19,14

24,78 5,63

12 MES

Grafica No 3. Niveles de Hormona Estradiol en los tres grupos de tratamiento

Basal
3 Mes
6 Mes
12 Mes

NIVELES ESTRADIOL
40

E(pg/mL)

30

**
**

20
10
0

Warmi

Tibolona

Soya

Los datos son expresados como medias ES. ** P<0.001


La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos pareados
fue usada para investigar las diferencias entre el basal y los niveles finales en cada mes de
evaluacin.

22

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

EFECTOS SOBRE EL PERFIL LIPDICO


La deplecin del estrgeno asociado a la
menopausia causa alteraciones en el metabolismo
lipidico-lipoproteico. Hay un incremento del
colesterol total y de la lipoprotena de baja densidad
(LDL-c), de los triglicridos, de las lipoprotenas
Lp(a) y apoliproteinas B (Apo B) y una disminucin
de la lipoprotena de baja densidad (HDL-c) y
apoliproteinas A1 (ApoA1) (Ossewaarde ME et al.,
2001; Ylikorkala O et al., 2000).
Adems se ha evidenciado que los niveles de
HDL-c parecen tener una mayor asociacin con
la enfermedad cardaca en las mujeres que en
los hombres (Stensvold I ET AL., 1992). Se estima
que un aumento de 1 mg/dl en el HDL-c reduce el
riesgo de enfermedades del corazn en un 3% en
las mujeres en comparacin con el 2% en hombres
(Gordon DJ et al., 1989). Los niveles bajos de HDL-c
sigue siendo un importante factor de riesgo para
la enfermedad arteria coronaria, incluso cuando el
nivel de LDL-c se redujo de manera apropiada (Shao
B et al.,2009 y Felix-Getzik EM et al., 2010).

Christodoulakos GE et al (2004) reportaron


disminucin del nivel de colesterol total (CT)
entre 4.2 a 20.4%, del LDL entre el 4 al 11%, de los
triglicridos entre el 20% al 24%, y una variacin
del nivel del HDL-c, en mujeres segn la terapia
escogida y el nivel de colesterol total al basal. En
nuestro estudio encontramos similar efecto sobre
el colesterol total observando una disminucin
entre 5 y 11% en el grupo Warmi (Grfica N 4).
Mientras que en los triglicridos encontramos una
reduccin entre 9% al 13% (Grfica N 5). En los
niveles de HDL-c hay un efecto benfico, es decir un
aumento entre 14% al 16% cuando el tratamiento
se da por ms de tres de meses (Grfico N 6). La
reduccin tambin se da en el nivel del LDL-c que
oscila entre 6 al 17% (Grfica N 7). Warmi adems
de reducir los niveles de grasas malas, incrementa la
grasa buena (HDL-c), lo que podra tener un efecto
benfico en la reduccin del riesgo cardiovascular.
Los diferentes rgimen de TRH o las diferentes
rutas de administracin pueden afectar el perfil
lipdico diferentemente, incluso diferencialmente
dependiendo de los valores bsales (Sanada M et
al., 2000).

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

23

Grafica No 4. Niveles sricos de Colesterol Total en los tres grupos de tratamiento

Basal
1 Mes
3 Mes
6 Mes
12 Mes

NIVELES COLESTEROL
250

mg/dL

200

** **

** **
**

150

**

100
50
0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO

Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05, ** P<0.0001


La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos pareados fue
usada para investigar las diferencias entre el basal y los niveles finales en cada mes de evaluacin.

24

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

Grafica No 5. Niveles sricos de Triglicridos en los tres grupos de tratamiento

Basal
1 Mes
3 Mes
6 Mes
12 Mes

NIVELES TRIGLICERIDOS
200

mg/dL

150

** ** **

*
**

100
50
0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO
Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05, ** P<0.0001
La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos pareados fue usada
para investigar las diferencias entre el basal y los niveles finales en cada mes de evaluacin.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

25

Grafica No 6. Niveles sricos de HDL-c en los tres grupos de tratamiento

Basal
1 Mes
3 Mes
6 Mes
12 Mes

NIVELES HDL - c
50

mg/dL

40

** **

**

*
** **

30

** **

** **

20
10
0

Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO
Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05, ** P<0.0001
La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos pareados
fue usada para investigar las diferencias entre el basal y los niveles finales en cada mes de
evaluacin.

26

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

Grafica No 7. Niveles sricos de LDL-c en los tres grupos de tratamiento

Basal
1 Mes
3 Mes
6 Mes
12 Mes

NIVELES L D L - c
200

mg/dL

150

** **

** ** **
**

100
50
0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO
Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05, ** P<0.0001
La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para
datos pareados fue usada para investigar las diferencias entre el basal y
los niveles finales en cada mes de evaluacin.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

27

EFECTO SOBRE LAS CITOQUINAS


La sobreproduccin de Interleuquina-6 (IL-6) se
asocia con el desarrollo de resistencia a la insulina,
aterosclerosis, la enfermedad cardiovascular y
la hemostasia. IL-6 tambin se ha demostrado
que estimula la actividad de resorcin sea de
los osteoclastos y est implicada como un factor
patognico en la osteoporosis. Adems, la IL-6 es
un fuerte activador del eje hipotalmico-pituitarioadrenal (HPA) y concentraciones de IL-6 plasmtica
estn elevadas en pacientes con trastornos
depresivos. Por lo tanto, la IL-6 puede desempear
un papel clave en muchas enfermedades en las
mujeres. (Yasui T et al., 2008)
Las citoquinas inflamatorias como IL-6 y el Factor
de Necrosis Tumoral alpha (TNF-) son focos
de investigacin debido a que las hormonas
esteroideas alteran la secrecin de las citoquinas y
porque estas citoquinas tienen accin directa sobre
los osteocitos y sobre el endotelio vascular (Pacifici
R et al., 1991). Otros estudios han evidenciado una
disminucin de la produccin de IL-6 en pacientes
posmenopusicas con el uso de estrgenos
(Berg G et al., 2002). Mientras que comparndolas
con la contraparte mujeres frtiles, las mujeres
menopasicas presentan una alteracin en el perfil
de citoquinas sricas sugiriendo una prevalencia
de linfocitos Th2, principalmente en IL-6, IL-18,
TNF-, TNF- (Cioffi M et al., 2002). Por otra parte,
se ha reportado que IL-6, IL-8 y TNF- son potentes
vasodilatores que podran incrementar el flujo de
sangre en varias partes del cuerpo. Tani A et al, (2013),
por otro lado, report que el nivel de IL-8 aumenta
despus de la menopausia y mostr una correlacin
negativa con la FSH en la etapa posmenopusica.
IL-8 es producida tanto por las clulas inmunes,
tales como monocitos, linfocitos T y neutrfilos, y
clulas no inmunes, tales como clulas endoteliales,
clulas epiteliales y adipocitos. El nivel de IL-8
empieza a aumentar debido a la produccin de las

28

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

clulas inmunes en respuesta a la persistencia de un


bajo nivel de estrgenos despus de la menopausia.
Adems, niveles circulantes de IL-8 en mujeres con
bochornos severos ha demostrado ser ms alta que
en las mujeres sin bochornos. (Yasui T et al., 2006)
El tratamiento de Warmi en mujeres
postmenopusicas registra una disminucin
significativa de la IL-6 (P< 0.00001), alcanzando una
reduccin del 40.5% a los doce meses de tratamiento
(Grfica N 8). Mientras que la IL-8 muestran una
tendencia a disminuir sus valores con el tratamiento,
alcanzando una disminucin significativa (P<
0.0174) del 29.4% a los doce meses de tratamiento
(Grfica N 9). Es probable que uno de los efectos
deseables de Warmi sea en parte por una mejora
del sistema inmune, ya que muchos de los cambios
en el sistema inmune se dan como resultado de la
deficiencia de estrgenos. Los valores se resumen
en la Tabla N 3.

Grafica No 8. Niveles sricos de IL-6 en los tres grupos de tratamiento

NIVELES DE IL -6

IL -6 (pg/mL)

4
3
2

**

1
0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO

Los datos son expresados como medias ES. ** P<0.001


La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para
datos pareados fue usada para investigar las diferencias entre el basal y los
niveles finales en cada mes de evaluacin.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

29

Grafica No 9. Niveles sricos de IL-8 en los tres grupos de tratamiento

NIVELES DE IL -8

IL -8 (pg/mL)

30
20

10
0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO
Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05
La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos pareados
fue usada para investigar las diferencias entre el basal y los niveles finales en cada mes
de evaluacin.

30

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

31

2,14
23,25 16,3
582,36 344,5

ng/mL
pg/mL
pg/mL
pg/mL

IL-6

IL-8

Insulina

5,98

0,9

1,27

0,0012

9242 2956
395,10 150,5

11287 2929
471,52 193

pg/mL
pg/mL

Osteocalcina

Osteoprotegerina

2,4

1,4

438,17 145,5

11836 2815

53,00 20,4

22578 9878

519,96 280,8

25,64 18,5

2,20

149,90 64,5

6,12

BASAL
2,6

2,2

322,84 137,7

7646 2425

35,26 16,4

25376 11292

388,39 266,1

21,23 16,2

2,66

137,85 58,1

8,51

12 MES

TIBOLONA (n=41), T

0,00001

0,00001

0,0001

0,034

0,034

0,143

0,179

0,383

0,0001

P*

2,3

16,8

1,4

72,5

17,4

456,69 172,5

11263 3803

48,78

21677 10064

550,27 274,1

23,98

2,05

150,05

6,23

BASAL

1,6

1,6

447,53 162,2

12622 3983

47,43 19,5

21157 9868

489,06 269,7

21,65 17,6

1,93

153,88 62,2

6,09

12 MES

SOYA (n=43), S

0,79

0,14

0,54

0,76

0,16

0,44

0,70

0,79

0,71

P*

0,0218

0,0074

0,09

0,001

0,36

0,146

0,0002

0,022

0,21

(W,T)

0,3040

0,00001

0,10

0,12

0,63

0,127

0,0206

0,00001

0,0004

(W,S)

P **

0,0003

0,00001

0,00

0,07

0,62

0,911

0,088

0,785

0,00001

(T,S)

M edia DS. La significancia fue considerada a P< 0,05. Se utiliz * la prueba de T de Sudent para datos pareados. ** la prueba T de student para datos independientes despues del tratamiento

0,0230

0,0345

16,2

41,16

46,93 17,1

pg/mL

SHBG

0,0185
0,0002

18086 8422

458,43 339,7

22614 9852

pg/mL

0,0174

0,00001

0,0041

0,0001

P*

14,5

16,42

2,6
54,4

7,80
120,14

12 MES

Leptina

1,2

154,17 67,5

2,1

pg/mL

Cortisol

IGF-1

BASAL

WARMI (n=47), W

Unidades

Variable

Valores antes y desp ues del tratamiento de los marcadores analizados en las mujeres postmenopausicas

Tabla No. 3

EFECTO SOBRE LOS MARCADORES


OSEOS
Los marcadores bioqumicos de metabolismo seo
son divididos en dos grupos como marcadores
de resorcin y de formacin. La tasa de recambio
seo en mujeres postmenopusicas es alta, que es
detectado por un incremento de los marcadores
de resorcin sea seguido por incremento de los
marcadores de formacin. Este incremento de
recambio seo puede ser disminuido por la TRH y
esto puede ser demostrado por una disminucin
de los marcadores de formacin y resorcin
(Dogan E et al., 2002). Osteocalcina es sintetizada
por osteoblastos y depositado principalmente en
la matrix extracelular del hueso, pero pequeas
cantidades ingresan a la sangre. Osteoprotegerina
(OPG) es una de las principales citoquinas secretadas
por osteoblastos, que juegan un rol importante en
el balance de la remodelacin osea (Hofbauer LC
et al., 2000). Segn Wu X et al (2010) los niveles de
FSH y LH son correlacionados positivamente con
los niveles de OPG en mujeres postmenopusicas,
sugiriendo que la secrecin de OPG por clulas
osteoblastos/estromales en vivo fue alto en mujeres
con altos niveles de FSH y LH, sugiriendo que los
cambios en los niveles de gonatropinas en mujeres
postmenopusicas fueron principalmente afectadas
por OPG, leptina y TGF-1. Segn los autores
el nivel de OPG en mujeres postmenopusicas
fue 61% ms alto que el reportado para mujeres
premenopusicas.
Segn Cretu A et al., (2003) los niveles de OPG en
suero se incrementan con la edad y son altas en
mujeres postmenopusicas que tienen una tasa
incrementada de perdida osea, adems se sugieren
que los niveles de OPG circulantes son altas en
mujeres osteoporoticas cuando se compara con los
controles.

32

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

Warmi reduce significativamente (P < 0.0012) los


niveles de OC en 18.1 % (Grfica N 10), adems
logra una disminucin significativa (P < 0.023) de la
OPG alcanzado una reduccin del 16.21% (Grfica
N 11), lo que indica que Warmi podra reducir el
riesgo de osteoporosis.

Grafica No 10. Niveles sricos de osteocalcina en los tres grupos de tratamiento


Basal
12 Mes

NIVELES DE OSTEOCALCINA

OST (pg/mL)

15000

10000

**

5000

0
Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO

Los datos son expresados como medias ES. * P <0.05, ** P<0.001


La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para datos
pareados fue usada para investigar las diferencias entre el basal y los niveles
finales en cada mes de evaluacin.

Grafica No 11. Niveles sricos de osteoprotegerina en los tres grupos de tratamiento


NIVELES DE OSTEOPROTEGERINA

Basal
12 Mes

O P G ( p g /m L )

600

400

**

200

Warmi

Tibolona

Soya

TRATAMIENTO

Los datos son expresados como medias ES. * P<0.05, ** P<0.001


La significancia fue considerada a P < 0.05. La prueba T de student para
datos pareados fue usada para investigar las diferencias entre el basal y los
niveles finales en cada mes de evaluacin.

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

33

El compuesto fitofarmacetico Warmi no produce efectos


antiproliferativos en la lnea celular de adenocarcinoma mamario
humano MCF-7.
Maxy de los Santos D1,3. Teresa Barreto G2. Patricia Herrera-Velit2 Percy A. Rojas3
1Naval Medical Reseach Unit 6 (NAMRU-6). 2 Unidad de Sealizacin Celular, LID, UPCH. 3Hersil S.A.

34

WARMI: Terapia Natural para el Climaterio

siguientes das a 50 y 5 g/ml. En el caso de Warmi


el efecto proliferativo slo se vio en el da 2 a 500
g/ml, este disminuy de forma importante en los
dems das.
Conclusiones: En comparacin al extracto seco
de C. racemosa y a las isoflavonas de soya,
los componentes de Warmi a largo plazo, no
promovieron un efecto proliferativo en las clulas
MCF-7.

Efecto Antiproliferativo de Warmi (W) en clulas MCF-7

0.270

Control
E2 10uM

A 630 nm

Introduccin: La lnea celular de adenocarcinoma


mamario humano MCF-7 es ampliamente usada
como tipo celular, que prolifera en respuesta a los
estrgenos. Warmi se presenta como un producto
alternativo a la terapia de remplazo hormonal
(TRH) en mujeres postmenopusicas, sin los
efectos secundarios adversos de otros compuestos
debidos a los estrgenos. Warmi contiene los
derivados vegetales glucosinolato, sitosterol y
citroflavonoides. Nuestro objetivo fue demostrar el
efecto no proliferativo y por ende estrognico de
Warmi sobre las clulas MCF-7.
Mtodos: Para los ensayos se usaron 5 mil clulas
MCF-7 sembradas en DMEM y mantenidas en 5% de
CO2 a 37 C. Se ensayaron diferentes concentraciones
de Warmi (500 y 50 g/ml, 0.2, 2, y 20 ng/ml) en
comparacin a diferentes dosis de Isoflavonas
de soya (500, 50, 5 g/ml y 500 ng/ml) y extracto
seco de Cimifuga racemosa (500, 50, y 5 g/ml y
500 ng/ml). Como control de proliferacin se us
17 -estradiol, y como controles antiproliferativos
ICI 182,780 (Fulvestrant) y Tamoxifeno, cada uno a
diferentes dosis. Los tratamientos se hicieron por
6 das y cada 2 das se monitoriz la proliferacin
mediante el ensayo colorimtrico basado en MTT.
Los ensayos se repitieron 6 veces.
Resultados: Las clulas MCF-7 proliferaron en
respuesta al 17 -estradiol. Fulvestrant tuvo
un efecto antiproliferativo que fue mayor a 10
M. Tamoxifeno no mostr homogeneidad
antiproliferativa. De otro lado, C. racemosa a
50g/ml, 5 g/ml y 500 ng/ml tuvo un efecto
proliferativo en el da 2, este disminuy en los das
posteriores. Con las Isoflavonas de soya se observ
un efecto proliferativo en todas las concentraciones
ensayadas en el da 2, siendo notable en los

E2 100 nM

0.220

ICI 10 uM
ICI 100 nM

0.170

W 500 ug/ml
W 50 ug/ml
0.120

Das de Tratatamiento

AGRADECIMIENTOS
A la Unidad Cordinadora del Programa de Ciencia y Tecnologa. Contrata No 153-FINCYT-PITEA

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