MONOGRFICO

MTODE Science Studies Journal, 4 (2014): 87-91.

University of Valencia.
DOI: 10.7203/metode.78.2627
Artculo recibido: 01/03/2013, aceptado: 08/07/2013.

UN ECOSISTEMA ENFERMO
LA LUCHA CONTRA LA RESISTENCIA A ANTIBITICOS
DESDE UNA PERSPECTIVA GLOBAL

FERNANDO BAQUERO Y MARIA C. TURRIENTES

La produccin antropognica de antibiticos ha provocado una enfermedad de los ecosistemas microbianos de dimensin planetaria, cuya repercusin ms inmediata para el hombre es la intratabilidad de
las infecciones. La comprensin del fenmeno y las posibilidades de intervencin requieren nuevos mtodos conceptuales, analticos y tecnolgicos.
Palabras clave: estrategias eco-evo, medicina planetaria, resistencia a antibiticos, sistemas multijerrquicos.
Para prevenir y remediar la salud humana, la salud priana a los antibiticos, es un buen ejemplo para ilustrar
blica requiere informacin de carcter epidemiolgico
los efectos deletreos para la especie humana de la moque describa la dimensin (incidencia y prevalencia) del
dificacin antropognica del medio ambiente.
fenmeno bajo estudio y permita inducir sus posibles asoProbablemente necesitaremos el establecimiento de
ciaciones causales. Es cada vez ms patente que la salud
una verdadera medicina planetaria. La idea es que el
humana es dependiente de la salud global, esto es, de la
planeta entero debe ser considerado como un sujeto
salud de todo el medio ambiente en que el hombre est inque requiere atencin mdica. La refinada metodologa
serto. En este sentido, los esfuerzos para controlar las caumdica destinada al enfermo individual debe escalarse
sas que pueden afectar negativamente a la salud humana
a la dimensin del planeta, empezando por definir los
deben abarcar el anlisis de las enfermedades del hombre,
signos y sntomas de las enfermedades planetarias, espero tambin de todos los dems
tudiando su patognesis y patofianimales (one-health perspective),
siologa, tratando de evaluar las
las enfermedades de los vegetales
posibilidades de diseminacin de
EL HOMBRE HA
y de nuestra extenssima microbiosla enfermedad al conjunto del plaDETERMINADO UNA NUEVA
fera, el conjunto de microbios que
neta, estableciendo mtodos para
POCA GEOLGICA EN LA
cubren nuestro planeta sin conocer
diagnosticarla, desde tecnologas
fronteras, y de cuya existencia y
de imagen a tecnologas avanzaQUE LA NATURALEZA HA
equilibrio depende la existencia de
das de identificacin molecular, y
QUEDADO ESTRESADA
los seres que, sin mucha objetividad,
con todo ello intentar realizar preY MODIFICADA POR SU
llamamos superiores.
dicciones ecolgicas y evolutivas.
ACCIN
Esto se seguira de la aplicacin
de intervenciones especficas, sin
UNA MEDICINA PLANETARIA
excluir la ciruga; desarrollo de traLa salud humana depende de la que posea nuestro planetamientos, como los futuros frmacos eco-evo1 (Baqueta. Por supuesto, el xito biolgico de Homo sapiens ha
ro et al., 2011), mtodos de contencin y aislamiento, o
modificado profundamente la Tierra, de tal forma que se
incluso aplicacin de cuidados intensivos y medidas prepuede concebir que el hombre ha determinado una nueventivas. Como decamos, el problema de la resistencia
va poca geolgica, el Antropoceno, en la que la naturaleza ha quedado estresada y modificada por la accin
1
El trmino eco-evo, acrnimo de Ecologa y Evolucin, se refiere a la aprodel hombre. Esta actividad antropognica determinar
ximacin biolgica que considera la posibilidad de estudiar y actuar integrael futuro de la evolucin biolgica de nuestro planeta. El
damente en la ecologa (seales ambientales) y la evolucin (modificacin
problema que aqu nos ocupa, el de la resistencia bactehereditaria de los organismos como respuesta adaptativa a esas seales).
A la izquierda, Tania Blanco. Overdose Prescription, 2007-2010. Escayola, acrlico y cartn, dimensiones variables.

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a los antibiticos es un problema-modelo para la futura

medicina planetaria; sin duda el planeta est enfermo
de resistencia a los antibiticos, y esa enfermedad, que
afecta a la microbiosfera, hace que muchos humanos estn colonizados por comunidades bacterianas anormales, frecuentemente microorganismos resistentes a los
antibiticos.
El diagnstico preciso de las enfermedades de la microbiosfera del planeta requiere mejorar la sensibilidad
de nuestros criterios y mtodos para medir la diversidad
microbiana. Los cambios en la diversidad deben constituir uno de los anlisis-clave para detectar los sntomas
y evolucin de la enfermedad. Sin duda este objetivo requiere en primer lugar una reconsideracin de las unidades biolgicas bacterianas. No podemos seguir utilizando la vieja clasificacin linneana de las especies microbianas. Por supuesto no podemos mantener seriamente
que hay 20.000 especies bacterianas bien definidas,
si hemos identificado 300.000 especies de plantas o
10 millones de artrpodos. Debera haber al menos unos
mil millones de especies bacterianas, segn algunas estimaciones basadas en extrapolacin matemtica a partir
de estudios metagenmicos. Por supuesto tenemos que
mejorar nuestras tcnicas de cultivo; la reciente propuesta de la culturmica (inculo de muestras naturales en
mltiples medios) probablemente mejorar nuestra capacidad analtica. Y, por supuesto, tenemos que redefinir el
concepto de especie bacteriana.

Agencia SINC

La luz de la evolucin

La produccin industrial de los antibiticos ha creado una verdadera

polucin antibitica planetaria. Una de las enfermedades del planeta es debida a este efecto de la produccin masiva de antibiticos
que acaban liberndose al medio ambiente.

La produccin industrial de antibiticos es un ejemplo paradigmtico del tipo de sustancias antropognicas

LA POLUCIN ANTIBITICA
que ejercen un poderoso efecto en la microbiosfera. Con
El hombre ha desarrollado la capacidad de producir
la produccin anual de frmacos antibiticos se podra
substancias antimicrobianas para defenderse de las encubrir la superficie de la Tierra de una capa capaz de elifermedades infecciosas, que en forma individual o bajo
minar bacterias. No solo los antibiticos acaban inespeel espanto de las grandes epidemias han asolado nuestra
cficamente con trillones de bacterias, sino que esta eliespecie. Bajo el paraguas protector de los antibitiminacin va asociada a la seleccin de microorganismos
cos se ha desarrollado toda la medicina moderna. Sin
resistentes. La importancia de la polucin antibitica del
antibiticos una enorme proporcin de nuestras persoplaneta no es tanto la seleccin de bacterias resistentes
nas mayores y nuestros recin nacidos (con defensas
potencialmente patgenas para los humanos (y por tanto
disminuidas ante la infeccin) moriran de infecciones.
causantes de infecciones intratables), sino sobre todo los
Sin antibiticos seran inconcebibles las unidades de
efectos de carcter ecolgico que podran resultar de
cuidados intensivos, la terapia del
la eliminacin de poblaciones nacncer, el cuidado de los nios preturales y su substitucin por otras.
maturos, las cirugas complejas o
Incrementando las fuerzas selectiEL PLANETA EST
los trasplantes de rganos. El provas y estimulando la capacidad de
ENFERMO DE RESISTENCIA
blema es que la produccin indusvariacin de los microorganismos
trial de los antibiticos ha creado
A LOS ANTIBITICOS, Y
(mutacin, recombinacin, transuna verdadera polucin antibitiposicin, modularizacin, transfeESA ENFERMEDAD HACE
ca planetaria. Una de las enfermerencia gentica) (Galn et al., 2013)
QUE MUCHOS HUMANOS
dades del planeta es debida a este
los antibiticos de origen industrial
ESTN COLONIZADOS
efecto de la produccin masiva de
estn modificando la ecogentica
POR COMUNIDADES
antibiticos y la liberacin en el
de las bacterias y acelerando la
medio ambiente.
evolucin de la microbiosfera.
BACTERIANAS ANORMALES

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Carl Jones

La luz de la evolucin

El mal uso de los antibiticos en los lugares donde existen grandes masas de poblacin humana y animal y un medio sanitario subptimo puede
tener consecuencias a nivel global. La bacteria Staphylococcus aureus fue humana en China hace muchos aos, pas a los cerdos, se transmiti activamente en las granjas, se adapt a los animales y redujo su patogenicidad para el hombre, pero en este proceso adquiri los mecanismos
genticos de resistencia a antimicrobianos. En Europa, de nuevo el clon resistente CC398 ha contaminado a humanos.

Es esencial comprender que la mayor parte de los antibiticos son substancias naturales. En realidad, debe
existir un nmero muy elevado (cientos de miles?) de
antibiticos naturales, y solo una pequesima parte
(menos de cien) han llegado a ser producidos industrialmente y utilizados en la medicina humana y animal.
Cul es la funcin natural de los antibiticos? Los antibiticos son substancias que median en las comunicaciones intercelulares, substancias organizadoras de
los ciclos vitales y la homeostasis de las poblaciones y
comunidades microbianas. El papel de los antibiticos
en la naturaleza no es necesariamente, como podra parecer a primera vista, el de intervenir como armas en
la guerra entre bacterias. Su efecto inhibidor del crecimiento de otros microorganismos tendra, en primer
lugar, una funcin defensiva, no ofensiva; por otra parte,
este efecto inhibidor no tiene por objeto eliminar otras
bacterias, sino solo la prevencin de un crecimiento
excesivo de los microorganismos en un ecosistema integrado. La difusin de los antibiticos segregados por
bacterias productoras asegura una zona exclusiva a
una cierta distancia de estas. En los lmites de esa zona,
las bacterias potencialmente competidoras se enfrentan
a concentraciones antibiticas muy bajas, insuficientes
para eliminarlas, pero s para reducir su tasa de creci-

miento y evitar la sobrepoblacin. Estos fenmenos de

inhibicin son frecuentemente recprocos y multilaterales, lo que asegura la diversidad y el equilibrio del conjunto; las bacterias son profundamente demcratas, o, al
menos, son un perfecto ejemplo, totalmente compatible
con los enunciados de Thomas Hobbes (1588-1679), de
cmo las leyes naturales, reduciendo la libertad (libertad
para dominar) de cada individuo, aseguran el mantenimiento de la existencia comn, y, en suma, de la existencia biolgica misma. Los antibiticos son una parte de
la red de seales intercelulares e interpoblacionales que
mantienen la diferenciacin y la diversidad en la microbiosfera (Linares et al., 2006). Actan por tanto como
molculas-seales, como hormonas que integran el funcionamiento de sistemas complejos. Como ocurre con la
mayor parte de seales, su concentracin sealadora
fisiolgica es probablemente muy baja.
La produccin antropognica de antibiticos equivale
a la produccin de seales intercelulares en cantidades inimaginablemente altas, que se liberan a la microbiosfera. La alta densidad de seales debe producir un
alto nivel de ruido indescifrable, con efectos deletreos sobre las redes informacionales de los sistemas
biolgicos, cuyas consecuencias ecolgicas y evolutivas
estamos lejos de poder descifrar.

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La luz de la evolucin

Por supuesto, el peligro ms inmediato y visible de la

liberacin al medio (incluyendo los individuos tratados)
de altas cantidades de antibiticos de origen industrial
es el desarrollo de microorganismos resistentes entre las
poblaciones bacterianas patgenas, que pueden dar lugar
a infecciones intratables. Como dijo Stuart Levy en su
famoso libro The Antibiotic Paradox, el mal uso de los
antibiticos por parte del hombre est causando su propia devaluacin como frmacos curativos. En realidad,
el problema de la resistencia a antibiticos ha llegado a
un punto de no-retorno. Durante mucho tiempo demasiado tiempo se ha postulado que un uso adecuado de
los antibiticos (en romance paladino: menor uso, con
mejor deteccin de los casos en que el tratamiento es
realmente necesario) debera llevar a una reduccin de
las resistencias. Esta sera la consecuencia de un menor
efecto selectivo, y tambin se ha supuesto que las bacterias resistentes deberan pagar un cierto coste biolgico para mantener esa nueva funcin, de forma que en
ausencia de antibiticos las bacterias sensibles tendran
ventaja y acabaran por prevalecer. Es verdad que a nivel
individual, de hospital o incluso de regin geogrfica,
hay ms resistencia cuantos ms antibiticos se consumen. Sin embargo, la polucin antibitica global ha llevado a una verdadera invasin planetaria de bacterias resistentes. Como deca Carl Sagan en su novela Contact,
las fronteras son siempre arbitrarias, el planeta es real,
y en las regiones con mejor poltica de antibiticos
asistimos ya a la invasin, desde fuentes externas, de
bacterias con resistencias a los antimicrobianos.
Los pases de Oriente, cada vez ms interconectados con Occidente, poseen grandes masas de poblacin
humana y animal, un medio sanitario subptimo con
graves deficiencias en la sanidad medioambiental, y su
creciente desarrollo les permite un alto grado de utilizacin de antimicrobianos. El resultado es un reactor
donde la evolucin de la resistencia a antimicrobianos se
est precipitando. Dos ejemplos reflejan esta situacin.
El primero es la inesperada aparicin en casos humanos
en Holanda de Staphylococcus aureus con resistencia a
meticilina (a todos los antibiticos beta-lactmicos). Estudios moleculares han demostrado que el clon bacteriano responsable, S. aureus CC398, lleg a Europa a travs
de animales (cerdos) de origen chino. Esta bacteria fue
humana en China hace muchos aos, pas a los cerdos, se transmiti activamente en las granjas, se adapt
a los animales y redujo su patogenicidad para el hombre,
pero en este proceso adquiri los mecanismos genticos
de resistencia a antimicrobianos. En Europa, de nuevo
el clon resistente CC398 ha contaminado a humanos. El

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Agencia SINC

LA LUCHA CONTRA LAS BACTERIAS PATGENAS:

UN PROBLEMA GLOBAL

Uno de los principales problemas ambientales es la masiva produccin industrial de frmacos antimicrobianos, su uso masivo en medicina, veterinaria y agricultura, y la liberacin consecuente de estas
substancias al medio ambiente. Sera necesario regular no solo el uso
adecuado, sino la biodegradacin (antibiticos biodegradables) o al
menos el connamiento y tratamiento de los residuos que contengan
antibiticos. En la imagen, el marjal de Pego-Oliva (entre Alicante y
Valencia), donde recientemente se han encontrado restos de diversos frmacos.

segundo ejemplo se relaciona con la aparicin en Europa

(Suecia y Reino Unido) de cepas de enterobacterias con
un nuevo enzima de multiresistencia a beta-lactmicos,
la Nueva Delhi metalobetalactamasa (NDM), procedente de la importacin de un caso humano desde Nueva
Delhi, en la India. Se ha demostrado de hecho que la
cepa est muy diseminada en la India, donde probablemente se produjo su emergencia. En Europa ha tenido
lugar una diseminacin secundaria que tambin ha alcanzado a Espaa.
CLAVES EVOLUTIVAS
Cules son las claves evolutivas de la invasin planetaria de la resistencia a los antibiticos? Qu podemos
hacer para controlar esta situacin? La primera clave
evolutiva es la masiva produccin industrial de frmacos
antimicrobianos, su uso masivo en medicina, veterinaria
y agricultura, y la liberacin consecuente de estas substancias al medio ambiente. Como hemos visto, el efecto
esperado es la seleccin de poblaciones resistentes, pero
tambin la aceleracin de la variacin bacteriana y la
distorsin del sistema de seales que regula la homeostasis de la microbiosfera. Sera necesario regular no solo el
uso adecuado, sino la biodegradacin (antibiticos biodegradables) o al menos el confinamiento y tratamiento
de los residuos que contengan antibiticos.
La segunda clave evolutiva es la interaccin entre
las bacterias colonizadoras o patognicas de hombres y

MONOGRFICO
La luz de la evolucin

animales con los microorganismos del medio ambiente.

lula a clula) en que se insertan dichas plataformas, las
Las bacterias medioambientales (del suelo, en particular
clulas bacterianas donde entran los elementos mviles,
de la rizosfera; y del agua, en especial de los sedimenlos complejos clonales a los que pertenecen esas clulas,
tos) contienen un completsimo repertorio de genes de
las especies y comunidades microbianas, los ecosistemas,
resistencia (el resistoma medioambiental) que pueden
constituyen distintas unidades evolutivas embutidas unas
ser transferidos por elementos genticos mviles a las
dentro de las otras, esto es, formando una estructura inbacterias peligrosas para la salud pblica. Las bacterias
trogresiva en mltiples niveles (Bapteste et al., 2012). De
de origen humano y animal (imaginemos aguas residuahecho, habra que desarrollar una epidemiologa integrales de hospitales, de granjas) estn pasando con pocas
da multijerrquica para poder realizar estudios de biololimitaciones al medio ambiente, contaminan los ecosisga de poblaciones independientemente para cada unidad
temas con genes de resistencia amplificados por accin
evolutiva, e inducir los efectos de las variaciones de los
antropognica, y pueden a su vez recibir nuevos genes
distintos elementos en el sistema complejo (Baquero et
desde las bacterias medioambientales. La densidad de inal., 2013). Conociendo estos datos, ser posible en el futeracciones es enorme en pases hiperpoblados con bajo
turo realizar una verdadera intervencin eco-evo (inclunivel sanitario. Es incomprensible que los epidemilogos
yendo frmacos para curar de resistencia determinados
y sanitarios no hayan sido capaces
ecosistemas, como el microbioma
de proponer seriamente la absoluta
humano; Baquero et al., 2011).
necesidad de impedir el contacto
En suma, la confluencia de conoEL PELIGRO MS
entre bacterias humanas-animales
cimientos ecolgicos y evolutivos
INMEDIATO Y VISIBLE DE
y medioambientales (Baquero et
ser necesaria en el prximo futuro
al., 2008). Necesitamos tecnologa
para comprender y corregir el imLA LIBERACIN AL MEDIO
de esterilizacin de nuestros resiportante problema de salud pblica,
DE ALTAS CANTIDADES
duos (aguas fecales) antes de ser
o, si se quiere, de salud global, que
DE ANTIBITICOS DE
liberados al medio, tanto a nivel inconstituye la exposicin de la miORIGEN INDUSTRIAL
dustrial (por ejemplo depuradoras
crobiosfera a cantidades masivas de
ES EL DESARROLLO
a la salida de los hospitales) como
antibitico, cuyo reflejo ms prxifamiliar, en regiones de bajo nivel
mo es la resistencia a antibiticos
DE MICROORGANISMOS
sanitario (mini-tanques spticos).
en bacterias que infectan al hombre
RESISTENTES ENTRE LAS
La tercera clave evolutiva es la
y a los animales.
POBLACIONES BACTERIANAS
diseminacin global de los clones
BIBLIOGRAFA
PATGENAS
bacterianos de alto riesgo que hacen
BAPTESTE, E. et al., 2012. Evolutionary Analyses of Non-genealogical Bonds Produced by Incircular la resistencia a antibiticos
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BAQUERO, F.; COQUE, T. M. y F. DE LA CRUZ, 2011. Ecology and Evolution as
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tecnologa para detectar con tcnicas rpidas estos clones
BAQUERO, F.; T EDIM, A. P. y T. M. COQUE, 2013. Antibiotic Resistance Shaping
de alto riesgo en los hombres, animales y medio ambienMultilevel Population Biology of Bacteria. Frontiers in Antimicrobials, Resistance and Chemotherapy. Prepublicado online: 6 de marzo de 2013. DOI:
te, e identificar las autopistas por las que circulan en
<10.3389/ fmicb.2013.00015>.
el planeta. Debemos mejorar nuestras posibilidades para
GALN, J. C.; GONZLEZ-CANDELAS, F.; ROLAIN, J. M. y R. CANTN, 2013.
eliminar dichos clones peligrosos, con una teraputica
Antibiotics as Selectors and Accelerators of Diversity in the Mechanisms
of Resistance: from the Resistome to Genetic Plasticity in the -lactamases
dirigida a clon (clone-directed therapy) o aplicando esWorld. Frontiers in Antimicrobials, Resistance and Chemotherapy. Pretrategias vacunales especficas. Existen precedentes del
publicado online: 8 de febrero de 2013. DOI: <10.3389/fmicb.2013.00009>.
xito potencial de estas intervenciones, como la vacunaLEVY, S. B., 2002. The Antibiotic Paradox. Da Capo Press. Cambridge, MA.
LINARES, J. F.; GUSTAFSSON, I.; BAQUERO, F. y J. L. MARTNEZ, 2006.
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niae o Haemophilus influenzae.
103(51): 19.484-19.489. DOI: <10.1073/pnas.0608949103>.
La cuarta clave evolutiva radica en que la evolucin de
la resistencia a los antibiticos se desarrolla en el seno de
Fernando Baquero. Director cientfico del Instituto Ramn y Cajal de Investiun sistema multi-jerrquico complejo. Los genes de resisgacin Sanitaria. Madrid.
tencia, las plataformas genticas en las que estn situados,
Maria C. Turrientes. Colaboradora de Investigacin del departamento de
Microbiologa, Instituto Ramn y Cajal de Investigacin Sanitaria. Madrid.
los elementos genticos mviles (capaces de pasar de c-

MTODE

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