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e n d o c r i n o l o g i e /m a l a d i e s m ta b o l i q u e s

www.masson.fr/revues/pm

Mise au point

Presse Med. 2007; 36: 18937


2007 Elsevier Masson SAS
Tous droits rservs.

Obsit, insulinorsistance
et complications mtaboliques :
ce que lobsit morbide apprend
au mdecin
Hlne Bihan, Carine Choleau, Rgis Cohen, Grard Reach

Service dendocrinologie, diabtologie et maladies mtaboliques,


Hpital Avicenne AP-HP, et Centre de recherche en nutrition humaine
le-de-France, Universit Paris 13, EA 3412, Bobigny (93)

Correspondance :

Key points

Points essentiels

Obesity, immune resistance and metabolic complications:


What morbid obesity can teach the doctor

Cest lobsit abdominale qui entrane une insulinorsistance.


Lobsit morbide ne saccompagne pas toujours dun diabte sucr
ou dun syndrome mtabolique.
Le dveloppement dune obsit morbide peut en effet ncessiter la prsence dune insulinoscrtion approprie ainsi que la possibilit de recruter un nombre important de petits adipocytes insulinosensibles capables de stocker les acides gras.
Les acides gras ne se dposent donc pas dans des sites ectopiques
(muscle, foie, lots de Langerhans) et il ny a donc souvent ni insulinorsistance ni glucolipotoxicit responsable dune insulinopnie.
Ceci explique la relative raret du diabte dans lobsit morbide.
Les patients ayant une obsit morbide sont souvent davantage
menacs par la survenue de complications mcaniques (cardiaques,
pulmonaires, syndrome dapne du sommeil, rhumatologiques) que
de complications mtaboliques et vasculaires.

Abdominal and not peripheral obesity induces insulin


resistance.
Morbid obesity is not always accompanied by either diabetes mellitus or metabolic syndrome.
Development of morbid obesity can require appropriate insulin
secretion and recruitment of small insulin-sensitive adipocytes, able
to store fatty acids.
These fatty acids are therefore not stored in ectopic sites (muscle, liver, islets of Langerhans), and neither insulin resistance nor glucolipid toxicity develops and causes insulin deficiency. This explains
the relative rarity of diabetes in morbid obesity.
Patients with morbid obesity are at greater risk of developing
mechanical complications (e.g. cardiac, pulmonary, or locomotor
system, or sleep apnea) than metabolic complications or cardiovascular heart disease.
tome 36 > no 12 > dcembre 2007 > cahier 3
doi: 10.1016/j.lpm.2007.04.001

1893

Disponible sur internet :


le 24 avril 2007

Grard Reach, Hpital Avicenne, Service de mdecine interne


et dendocrinologie, 93009 Bobigny Cedex.
Tl. : 01 48 95 51 58
Fax : 01 48 95 55 60
gerard.reach@avc.aphp.fr

Bihan H, Choleau C, Cohen R, Reach G

e diabte de type 2 est d lincapacit par le pancras


de rpondre laugmentation des besoins en insuline secondaire une insulinorsistance, elle-mme en gnral lie la
survenue dune obsit. Le tissu adipeux libre des acides gras
et des facteurs hormonaux (TNF-a : Tumor Necrosis Factor a,
rsistine, IL-6 : interleukine 6) qui inhibent leffet de linsuline
sur son rcepteur. Lobsit est galement associe une
diminution de la scrtion dadiponectine, une hormone qui
au contraire favorise la sensibilit des tissus linsuline.
La logique voudrait donc que lorsquon passe du simple surpoids lobsit modre, pour aller lobsit svre et,
enfin, lobsit morbide, on chemine sur un continuum o
lon voit augmenter progressivement la frquence de linsulinorsistance et son corollaire, la prvalence du syndrome
mtabolique et du diabte de type 2. Cette ide ne peut tre
que conforte par la constatation du paralllisme de la progression, dEst en Ouest, des pidmies dobsit et de diabte de type 2 [1].
Le but de cet article est de montrer que cette notion de continuum, bien que logique en apparence, est en fait fausse : en
un mot, lobsit morbide saccompagne rarement dun diabte de type 2. En fait, ces patients, non seulement ne sont
souvent pas insulinorsistants, mais sont au contraire
insulinosensibles. On ne trouve pas alors les lments du syndrome mtabolique qui confrent un risque accru de complications vasculaires (hyperlipidmie, hypertension artrielle).
Pour comprendre ce paradoxe apparent, il suffit de raliser que
le dveloppement dune obsit morbide ncessite dabord la
possibilit de recruter un nombre important de petits adipocytes insulinosensibles capables de stocker les acides gras : les
acides gras ne se dposent donc pas dans des sites ectopiques
(muscle, foie) et il ny a donc pas dinsulinorsistance et de
syndrome mtabolique qui accompagne cette dernire. De
plus le dveloppement dune obsit morbide pourrait ncessiter la prsence dune insulinoscrtion approprie ; de fait,
les acides gras libres ne se dposent pas non plus dans les

Glossaire
HDL
hs-CRP
IL-6
LDL
MHO
MONW
PPAR-gamma

1894

TNF-a
a

High Density Lipoprotein


high sensitivity C-Reactive Protein
interleukine 6
Low Density Lipoprotein
Metabolically Healthy, but Obese
individuals
Metabolically Obese, but Normal
Weight
Peroxisome Proliferator-Activated
Receptors g
Tumor Necrosis Factor a

cellules b pancratiques, et il ny a pas de risque de glucolipotoxicit risquant de conduire une insulinopnie. Sil ny a ni
insulinopnie ni insulinorsistance, on comprend que le diabte soit en fait rare dans lobsit morbide.

Bases physiopathologiques de lhypothse


Cest lobsit viscrale qui entrane
une insulinorsistance
Ds 1956, Jean Vague distingue dun ct obsit centrale, viscrale, androde, touchant labdomen, mesure par le tour de
taille et, de lautre, lobsit priphrique, gynode, touchant
les fesses et les hanches. La diffrence entre ces 2 types
dobsit en termes dinsulinosensibilit a t dmontre la
fois chez lanimal et chez des patients obses. Exprimentalement, des hamsters adultes sont par exemple soumis une
lipectomie priphrique, suivie dun rgime hypergras qui
entrane une augmentation de leur graisse abdominale, sans
rgnration du tissu adipeux sous-cutan ; ils dveloppent
une insulinorsistance, marque par un hyperinsulinisme, une
hypertriglycridmie, une statose hpatique [2]. Inversement,
chez des patients ayant une obsit morbide ayant bnfici de
la pose dun anneau gastrique, le fait de raliser galement une
ablation du tissu adipeux viscral entrane une amlioration de
la tolrance au glucose, de la sensibilit linsuline, de la glycmie et de linsulinmie jeun 2 3 fois plus importante que
dans le groupe sans omentectomie, et ce, indpendamment
de la baisse de lindice de masse corporelle [3].
On peut remarquer que cest peut-tre un des modes dactions
des glitazones utilises dans le traitement du diabte de type 2,
qui amliorent la sensibilit linsuline, en induisant une fonte
de la graisse abdominale au profit de la graisse priphrique [4].

Obsit viscrale : des adipocytes naturellement


insulinorsistants
On peut expliquer linsulinorsistance particulire de lobsit
abdominale par certaines caractristiques des adipocytes viscraux [5]. Ces adipocytes sont pauvres en rcepteurs linsuline et peuvent ainsi tre considrs comme tant naturellement insulinorsistants et, par consquent, le sige dune
lipolyse active, puisque linsuline est antilipolytique. Les acides
gras librs par le tissu adipeux abdominal vont directement
dans le foie pour y produire un tat dinsulinorsistance hpatique. Par ailleurs, les adipocytes viscraux sont riches en
rcepteurs aux corticodes, aux andrognes, et aux rcepteurs
b3 adrnergiques. Ces patients ayant une obsit abdominale
auront donc une lipolyse importante en cas de stress, et on
peut voir ici un lien physiopathologique entre stress et
insulinorsistance.
tome 36 > no 12 > dcembre 2007 > cahier 3

Obsit, insulinorsistance et complications mtaboliques :


ce que lobsit morbide apprend au mdecin

Au cours de la constitution dune obsit, les adipocytes recruts sous leffet de lactivation du facteur PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors g) par les acides gras
prsents dans lalimentation sont de petite taille. Ceci a t en
particulier montr dans un essai clinique dans lequel des
Indiens Pima ont t soumis pendant 12 jours une suralimentation (4 600 kcal/jour) : lanalyse des histogrammes des
tailles des adipocytes avant et aprs la suralimentation met
clairement en vidence une augmentation du nombre des
petits adipocytes [6].
Ces petits adipocytes qui sont recruts lors de la constitution
de lobsit sont insulinosensibles. Ceci a t montr il y a une
trentaine dannes par Olefsky : in vitro, des petits adipocytes
rpondent linsuline par une augmentation de loxydation du
glucose en rponse des concentrations croissantes dinsuline,
ce qui nest pas le cas des grands adipocytes [7].

Ta bl e au I
Absence de syndrome mtabolique chez des patients non diabtiques
ayant une obsit morbide et une concentration sanguine de peptide
C basse
Peptide C bas
(n = 10)

Peptide C lev
(n = 10)

Peptide C 8h (pmol/L)

565 30

1 181 120

< 0,0001

Peptide C 14h (pmol/L)

1 339 156

2 074 265

< 0,03

ge (ans)

44 3

38 3

0,21

IMC (kg/m2)

44 1

45 2

0,72

Glycmie 8h (mmol/L)

6,0 0,5

6,0 0,5

0,96

Glycmie 14h (mmol/L)

6,3 0,6

5,9 0,6

0,58

HbA1c (%)

5,7 0,3

5,6 0,6

0,96

Triglycrides (mmol/L)

1,0 0,1

2,0 0,2

0,0009

HDL-cholestrol (mmol/L)

66 3

50 0,4

0,009

PA systolique (mmHg)

119 9

141 9

0,09

PA diastolique (mmHg)

74 4

80 7

0,39

Mise au point

Constitution de lobsit : des petits adipocytes


insulinosensibles

e n d o c r i n o l o g i e /m a l a d i e s m ta b o l i q u e s

IMC : indice de masse corporelle.

Hypothse physiopathologique

Dmonstration clinique de lhypothse


On peut dabord remarquer que si la contre-hypothse du
continuum obsit-diabte correspondait la ralit, on
devrait trouver une corrlation entre indice de masse corporelle et degr de linsulinorsistance, telle que, par exemple,
on peut lapprcier par le test HOMA. En fait, une tude [8] a
montr quune telle corrlation ntait pas observe lorsquon
prenait une gamme dindices de masse corporelle allant de 30
55 kg/m2 (r2 = 0,04).
Nous-mmes, sur les 46 premiers patients ayant bnfici
dune chirurgie bariatrique lhpital Avicenne en 2003
et 2004, avons observ que seuls 7 patients taient diabtiques. Nous avons montr labsence de corrlation entre
lindice de masse corporelle et le taux de peptide-C circulant
jeun chez les patients qui avaient une glycmie normale [9].
Le tableau I montre les caractristiques des 10 patients les
tome 36 > no 12 > dcembre 2007 > cahier 3

plus sensibles linsuline (taux de peptide-C le plus bas) et


des 10 patients les plus rsistants linsuline (taux de
peptide-C le plus lev). Les 2 groupes de patients ne diffraient pas par leur ge, leur indice de masse corporelle, leur
glycmie jeun ou 14 heures, leur taux dHbA1c ; mais les
patients les plus insulinosensibles avaient une concentration
sanguine de triglycrides significativement plus basse et de
cholestrol HDL (High Density Lipoprotein) plus leve, une
pression artrielle systolique plus basse. Ces donnes suggrent quil est possible didentifier dans une population
dobses morbides des patients trs insulinosensibles, qui
sont a priori labri du syndrome mtabolique et de ses possibles consquences vasculaires.
De fait, on a identifi rcemment une entit nosologique,
connue sous le nom de MHO (Metabolically Healthy, but Obese
individuals), sujets mtaboliquement sains, mais obses [10]. Ils
pourraient reprsenter 15 30 % des patients obses. Ils ont
une haute sensibilit linsuline, une pression artrielle normale, un bilan lipidique favorable (triglycrides < 1,7 mmol/L,
cholestrol total < 5,2 mmol/L, LDL (Low Density Lipoprotein)cholestrol < 2,6 mmol/L, HDL-cholestrol > 1,3 mmol/L). Fait
intressant, leur concentration de hs-CRP (high sensitivity
C-Reactive Protein) est plus basse que celle des sujets obses
insulinorsistants [11]. On a aussi pu montrer que les adolescents obses, lorsquils sont sensibles linsuline, ont moins de
graisse viscrale et intramusculaire, et ont des concentrations
dadiponectine circulante plus leves que leurs pairs insulinorsistants [12]. Ceci suggre quils pourraient tre protgs
vis--vis du risque vasculaire. Enfin, il a t montr quil existe
une relation inverse entre linsulinmie et les taux de ghrline,

1895

partir de ces donnes, on voit se dgager la possibilit que


le dveloppement dune obsit morbide ncessite la prsence dune insulinoscrtion approprie et la possibilit de
recruter indfiniment un nombre important de petits adipocytes insulinosensibles capables de stocker les acides gras. Tant
que le patient est capable de recruter ces petits adipocytes
insulinosensibles, il va rester trs sensible linsuline et non
diabtique. Si, par ailleurs, son potentiel insulinoscrteur est
adquat, manqueraient les deux conditions qui normalement
conduisent au diabte sucr : linsulinorsistance et linsulinopnie relative : il deviendrait obse morbide mais ne pourrait donc pas devenir, en mme temps, diabtique. La notion
dun continuum de la relation entre indice de masse corporelle
et prvalence du diabte est donc fausse.

Bihan H, Choleau C, Cohen R, Reach G

lhormone orexigne. Lobservation de taux levs de ghrline


chez les obses insulinosensibles [13] ne conduit-elle pas
suggrer lexistence dun cercle vicieux dans lequel la ghrline
participerait la prise alimentaire permanente conduisant la
constitution dune obsit morbide (figure 1) ?
linverse, on a dcrit rcemment lentit nosologique des
MONW (Metabolically Obese, but Normal Weight, mtaboliquement obses, mais de poids normaux !) : il sagit de

F ig u r e 1
Hypothse : un cercle vicieux contribuant au dveloppement
de lobsit morbide
Lors dun repas, ici un gteau dans le coin en bas et gauche, les acides gras activent PPARgamma et stimulent le recrutement de petits adipocytes insulinosensibles, capables de stocker
les acides gras. Lobsit qui sensuit saccompagne dune hs-CRP basse, dun taux
dadiponectine lev. Il ny a donc pas dinsulinorsistance. Labsence dlvation
de linsulinmie saccompagne dun taux lev de ghrline, hormone stimulant lapptit,
et on peut mettre lhypothse que ce dernier phnomne ralise un cercle vicieux qui
conduit la poursuite, sans fin, du dveloppement de lobsit morbide.

sujets ayant un indice de masse corporelle normal, un tour


de taille lev, une insulinmie leve, des concentrations
sanguines de triglycrides leves et de cholestrol HDL
basses, une pression artrielle systolique leve, en fait les
lments permettant habituellement de dfinir le syndrome
mtabolique [14].

Conclusion
La graisse viscrale, spontanment insulinorsistante, est
cause de la libration dacides gras et dinsulinorsistance ;
laugmentation de la masse grasse viscrale est celle qui
confre le risque vasculaire. Dans lobsit morbide, il existe
souvent une augmentation de la graisse priphrique insulinosensible, et ces patients, souvent, ne sont pas diabtiques et
nont pas les lments du syndrome mtabolique.
Selon lhypothse dcrite ici, une limite du potentiel adipognique, empchant la formation de dpts priphriques, pourrait conduire la formation de dpts de graisse au niveau
viscral, mais aussi au niveau du muscle, conduisant linsulinorsistance, et des cellules b des lots de Langerhans, conduisant linsulinopnie, par le phnomne de glucolipotoxicit
[15]. Au contraire, tant que le potentiel adipognique permet
le recrutement de petits adipocytes priphriques sensibles, le
patient poursuit sa course vers le dveloppement de lobsit
morbide, mais est en quelque sorte protg contre le syndrome mtabolique et le diabte. On comprend le sens dun
ditorial publi en 2000 dans lequel lauteur se demandait si
lobsit ne protge pas du diabte [16] !
Nanmoins, il reste dterminer pourquoi certains sujets
dveloppent une obsit morbide et dautres non : on peut
voquer lintervention de facteurs gntiques, du sexe, de
lethnie, mais aussi de facteurs ventuellement modifiables
comme la nature des habitudes alimentaires ou lactivit physique, voire larrt du tabac.
Dans lobsit morbide, les complications mcaniques (appareil locomoteur, respiratoire, cardiaque, syndrome dapne du
sommeil) sont sans doute souvent plus craindre que les complications mtaboliques et vasculaires.
Conflits dintrts : aucun

1896

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Obsit, insulinorsistance et complications mtaboliques :


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