Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina - Implicaciones para La Anemia de La ERC PDF

12/4/2014
Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: Implicaciones para la anemia de la ERC
Am J Kidney Dis. Autor manuscrito; disponible en PMC 01 de abril 2011.

Publicado en forma editada final como:
PMCID: PMC2905036
NIHMSID: NIHMS183350
. Am J Kidney Dis 04 2010, 55 (4) : 726-741.

. Publicado en Internet el 26 de febrero 2010 doi: 10.1053/j.ajkd.2009.12.030
Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: Implicaciones para la anemia

de la ERC
Jodie L. Babitt , MD y Herbert Y. Lin , MD, PhD
Programa de Biologa de la membrana de la Divisin de Nefrologa, Centro para la Biologa de Sistemas, el Hospital General de Massachusetts, Harvard
Medical School, Boston, MA
Dirigir correspondencia a: Jodie L. Babitt, MD, Programa de Biologa de la membrana de la Divisin de Nefrologa, Centro para la Biologa de Sistemas,
Hospital General de Massachusetts, 185 Cambridge St., CPZN-8218, Boston, MA 02114, Email: babitt.jodie @ mgh.harvard.edu , tel (617) -643 a 3181,
fax (617) -643 a 3182
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Negacin de la editorial
Versin editada definitiva del editor de este artculo est disponible en Am J Kidney Dis
Ver otros artculos en PMC que citan el artculo publicado.
Abstracto
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La anemia es frecuente en pacientes con enfermedad renal crnica (ERC) y se asocia con una menor calidad
de vida y un mayor riesgo de resultados adversos, incluyendo la enfermedad cardiovascular y la muerte.
Manejo de la anemia en pacientes con ERC gira actualmente en torno al uso de agentes estimulantes de la
eritropoyesis (AEE) y suplementos de hierro. Sin embargo, muchos pacientes no responden adecuadamente y
/ o requieren altas dosis de estos medicamentos. Adems, los ensayos clnicos recientes han demostrado que la
orientacin mayores niveles de hemoglobina con terapias convencionales conduce a un aumento de la
morbilidad y mortalidad cardiovascular, sobre todo cuando se utilizan dosis ms altas de los AEE, y en
pacientes que responden poco al tratamiento. Una explicacin para la escasa respuesta a las terapias
convencionales en algunos pacientes es que estos tratamientos no responde plenamente a la causa subyacente
de la anemia. En muchos pacientes con ERC, al igual que los pacientes con otras enfermedades inflamatorias
crnicas, mala absorcin de hierro en la dieta y la incapacidad para utilizar las reservas de hierro del cuerpo
contribuye a la anemia. Investigaciones recientes sugieren que estas anomalas en el equilibrio de hierro
pueden ser causadas por los niveles elevados de hierro clave hepcidina hormona reguladora. Este artculo
revisa la patogenia de la anemia en la enfermedad renal crnica, la funcin y la regulacin de la hepcidina en
la homeostasis del hierro sistmico y la anemia de la ERC, y las potenciales implicaciones diagnsticas y
teraputicas de estos hallazgos.
Palabras clave: Anemia, enfermedad renal crnica, dilisis, la inflamacin, la hepcidina
ANTECEDENTES
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El hierro es necesario para la sntesis de la hemoglobina en la produccin de clulas rojas de la sangre. El

hierro es tambin un constituyente de varias protenas, que llevan a cabo funciones de mantenimiento
esenciales, y por lo tanto es crtico para el crecimiento celular y la supervivencia. Sin embargo, el exceso de
hierro puede generar radicales libres que daan las membranas de lpidos, protenas y cidos nucleicos, lo que
lleva a la muerte celular. Como resultado, los niveles de hierro deben ser estrictamente regulados, tanto a
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2905036/
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nivel celular como sistmicamente. La hepcidina es ahora reconocido a ser un mediador clave de la
homeostasis del hierro sistmica. Cada vez ms se est dilucidado Un papel para la hepcidina en la
patognesis de la anemia de la enfermedad renal crnica (ERC).
Vignette Case
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Una mujer de 55 aos de edad con enfermedad renal en etapa terminal de hemodilisis dependientes (ESRD)
secundaria a nefropata diabtica tena anemia persistente a pesar de la escalada de agente estimulante de la
eritropoyesis (AEE) de dosificacin. Nivel de hemoglobina srica fue de 7,5 g / dl (rango de referencia, 12-16 g
/ dL), y el hematocrito fue de 23,4% (intervalo de referencia, 36-46%). El hierro srico fue de 22 mg / dl
(rango de referencia, 30-160 mg / dL), la capacidad total de fijacin del hierro fue de 188 mg / dl (rango de
referencia, 230-404 mg / dl), y la saturacin de transferrina en suero fue de 11,7%, en consonancia con bajos
niveles circulantes de hierro. Sin embargo, la ferritina srica se elev a 1.315 ng / ml (normal 10-200 ng /
ml). El paciente tena una fstula arteriovenosa y arteriovenosa injerto fracasado, y ahora tiene un catter
tunelizado para el acceso de hemodilisis. Ella tiene un historial de enfermedad arterial coronaria,
enfermedad vascular perifrica severa, calcifilaxis, mltiples episodios de infecciones de la piel y de la lnea, y
una amputacin del dedo de una lcera que no cicatriza. Este escenario de la anemia, la resistencia a la ESA,
Hipoferremia y alta de ferritina srica no es infrecuente en la poblacin con ERC / ERT, y manejo de la
anemia en estos pacientes es actualmente problemtico. Recientemente se ha planteado la hiptesis de que los
niveles de hepcidina elevadas pueden contribuir a la deficiencia funcional de hierro, la anemia, y la resistencia
a la ESA en esta configuracin.
PATOGENIA
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La anemia de la ERC
La anemia es frecuente en los pacientes con ERC y contribuye a una menor calidad de vida. 1 La anemia en
los pacientes con ERC tambin se asocia con numerosos efectos adversos, incluida la hospitalizacin, la
enfermedad cardiovascular, el deterioro cognitivo y la mortalidad. 1 La produccin inadecuada de
eritropoyetina que comnmente se cree ser el factor ms importante en la patognesis de la anemia en estos
pacientes, y muchos pacientes son tratados con AEE. Sin embargo, aproximadamente el 10-20% de los
pacientes son poco sensibles a los SEE. 1 de ensayos clnicos prospectivos controlados aleatorios, incluidos los
EE.UU. Estudio normal de hematocrito y el coro (Correccin de hemoglobina y los resultados en la
insuficiencia renal) estudio expresaron su preocupacin por la seguridad de los AEE cuando dosificado para
atacar los niveles de hemoglobina ms altos, especialmente cuando se utilizan dosis ms altas y en los
pacientes que responden mal al tratamiento. 2 - 4 Esto ha dado lugar a una advertencia de recuadro negro de
la FDA sobre el etiquetado de los productos de los AEE y controversia significativa en la gestin de la anemia
en la ERC pacientes.
De hecho, la etiologa de la anemia en la ERC es multifactorial. 5 - 6 Adems de la deficiencia de
eritropoyetina relativa, la supervivencia de los eritrocitos acortado 6 y los efectos inhibitorios de la
eritropoyesis de acumulacin de toxinas urmicas tambin contribuyen a la anemia de la ERC. 5 - 6 Es
importante destacar que los pacientes con ERC Tambin tienen varias anormalidades en la homeostasis
sistmica de hierro, un componente esencial en la produccin de glbulos rojos. 5 - 6 En primer lugar, los
pacientes en hemodilisis, en particular, son por lo general en el balance negativo de hierro, perdiendo
aproximadamente 1-3 gramos de hierro por ao, debido en parte de captura de la sangre en el aparato de
dilisis y la flebotoma repetida. 6 En segundo lugar, muchos pacientes son de SEE para gestionar su anemia,
que agota las reservas de hierro por la conduccin aumento de la produccin de clulas rojas de la sangre. 6
En tercer lugar, se ha reconocido que los pacientes con ERC tambin tienen alteracin de la absorcin de
hierro en la dieta. Los ensayos controlados aleatorios han demostrado que el hierro oral no es mejor que el
placebo para el tratamiento de la deficiencia de hierro en los pacientes en hemodilisis. 1 , 7 - 9 Estas
anormalidades del metabolismo del hierro en pacientes con nefropata crnica puede resultar en deficiencia de
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hierro verdadero, manifestado por una saturacin de la transferrina srica baja y bajo de ferritina, que puede
ser tratada con suplementos de hierro. Sin embargo, muchos pacientes tambin tienen una deficiencia
funcional de hierro o de hierro reticuloendotelial bloqueo celular, caracterizada por bajos niveles de hierro
circulante que limitan la eritropoyesis, incluso en la cara de las reservas de hierro del cuerpo adecuados o
elevados. El manejo de estos pacientes es menos clara. 1 Este secuestro de hierro de clulas reticuloendotelial
es caracterstico de la anemia de la inflamacin (tambin conocida como anemia de enfermedad crnica) que
se observa no slo en los pacientes con ERC, pero tambin en pacientes con otras enfermedades crnicas,
incluyendo enfermedades autoinmunes ., infecciones crnicas, y la malignidad 5 De hecho, muchos pacientes
con enfermedad renal crnica tienen un estado inflamatorio crnico, que puede ser debido a un aumento de
la incidencia de infecciones y / o la induccin de citoquinas inflamatorias por el procedimiento de
hemodilisis. 5 - 6 , 1 0 La investigacin reciente sugiere que la absorcin intestinal de hierro disminuida y
deterioro de liberacin de hierro de las reservas corporales en los pacientes con ERC, al igual que en otros
pacientes con anemia de la inflamacin, pueden ser causados
por un exceso de hierro clave hepcidina
1
1
1
3
hormona reguladora.
Sistmico Hierro Homeostasis y hepcidina
Hierro entra en el cuerpo por absorcin de fuentes dietticas en el duodeno. Plancha circula unida a la
transferrina y se suministra principalmente a la mdula sea para la eritropoyesis. Eritrocitos senescentes son
fagocitados por los macrfagos reticuloendoteliales de reciclar el hierro nuevo a la circulacin.
Almacenamiento de hierro y la liberacin tambin se produce en los hepatocitos. Muda de enterocitos y el
sangrado son los nicos medios significativos para eliminar el hierro del cuerpo (revisado en 1 4 - 1 6 ; Fig. 1. ).
En promedio, se proporciona aproximadamente 1 a 2 mg de hierro sobre una base diaria por la absorcin
intestinal, y esto se equilibra con una cantidad igual de la prdida de hierro por desprendimiento epitelial en el
tracto gastrointestinal y la prdida de sangre en las mujeres que menstran. La mayora de la hierro necesario
para la eritropoyesis, aproximadamente de 20 a 25 mg por da, es proporcionada por el reciclaje de hierro a
partir de eritrocitos senescentes. La piscina circulante de hierro unido a la transferrina es mucho ms
pequeo, de aproximadamente 3 mg, por lo que debe ser entregado cada pocas horas con el fin de garantizar
un suministro adecuado de hierro para la eritropoyesis. Excrecin de hierro no es un proceso regulado, y no
existe un mecanismo fisiolgico para la eliminacin de grandes cantidades de hierro, incluso en condiciones
de sobrecarga de hierro severa. Por lo tanto, el equilibrio de hierro sistmico es mantenida por una regulacin
estricta de la absorcin del hierro de la dieta y el hierro de liberacin de los almacenes reticuloendotelial y los
hepatocitos. 1 4 - 1 6
Figura 1
La hepcidina es un regulador central de la homeostasis del hierro
sistmico. Los niveles de hierro en suero se determinan por el equilibrio
de entrada de hierro de la absorcin intestinal, el reciclaje de hierro de los
macrfagos, y la movilizacin de las tiendas de hepatocitos, la utilizacin
del hierro frente, principalmente ...
Actualmente est bien establecido que la hepcidina es un mediador central de hierro sistmica la homeostasis.
1 5 - 1 6 . Una pequea hormona peptdica de 25 aminocidos, la hepcidina se produce y se secreta
principalmente por los hepatocitos, circula en el torrente sanguneo, y se excreta por los riones 1 7 - 1 9 La
hepcidina regula el equilibrio de hierro sistmica mediante la unin y la induccin de la internalizacin y la
degradacin de la ferroportina, un canal de hierro en la superficie de los enterocitos, los macrfagos y los
hepatocitos, que es importante en la exportacin de hierro en el plasma. 20 - 21 La hepcidina por lo tanto
disminuye tanto intestinal de hierro absorcin y liberacin de hierro de las tiendas y reticuloendoteliales de
hepatocitos ( . Fig. 1 ). La importancia central de la hepcidina en la homeostasis del hierro sistmico ha sido
establecido por los modelos animales y pacientes humanos con alteraciones en la expresin de la hepcidina.
La hepcidina ratones nulos 22 - 23 y los seres humanos con mutaciones en el gen de la hepcidina desarrollar
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una sobrecarga de hierro grave 24 , mientras que los ratones transgnicos que sobreexpresan la hepcidina y
los pacientes humanos con adenomas secretores de hepcidina tener profunda anemia por deficiencia de
hierro. 25 - 26
Regulacin de la Expresin hepcidina
En consonancia con su papel como regulador central de la homeostasis del hierro sistmico, la expresin de
hepcidina se regula en respuesta al hierro, la demanda eritropoytica, hipoxia, y las seales inflamatorias (
. Fig. 1 ). La administracin de hierro aumenta la expresin de hepcidina, proporcionando as un mecanismo
de retroalimentacin para limitar an ms la absorcin de hierro 1 8 , 27 - 28 , mientras que la anemia y la
hipoxia inhibir la expresin de hepcidina, aumentando as la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis. 27
hepcidina expresin tambin es inducida por la inflamacin 1 8 , 27 - 29 , que se piensa que es parte del
mecanismo de defensa del husped para combatir la infeccin y el cncer mediante la limitacin de la
disponibilidad de hierro. Sin embargo, en estados inflamatorios crnicos, esto conduce a una deficiencia de
hierro disponible para la eritropoyesis, y esto se cree ser el mecanismo subyacente a la captura de
reticuloendotelial hierro, deterioro absorcin intestinal de hierro, y los niveles de hierro circulantes bajos
caractersticos de la anemia de enfermedad crnica. 5 , 1 5 - 1 6 Las vas de sealizacin por la cual el hierro, la
demanda eritropoytica, la hipoxia y la inflamacin afectan a la expresin de hepcidina son cada vez
dilucidado.
La hepcidina Deficiencia y sobrecarga de hierro Trastornos
Los recientes avances en la comprensin de los mecanismos que regulan la expresin de hepcidina ha surgido
de los estudios de la gentica trastorno por exceso de hierro hemocromatosis hereditaria (revisado en 30 ).
Este trastorno heterogneo se caracteriza por una falta de prevencin de exceso de hierro que entra en el
torrente sanguneo desde los enterocitos y macrfagos reticuloendoteliales, progresiva que conduce a la
deposicin de hierro en los tejidos y el dao multiorgnico posterior. Adems de las mutaciones en el gen que
codifica la hepcidina ( HAMP ), las mutaciones en los genes que codifican la protena HFE hemocromatosis
31
, receptor de transferrina-2 ( TFR2 ) 32 , y hemojuvelina (HJV; smbolo oficial de genes, HFE2 ) 33
tambin causan la hemocromatosis hereditaria. Entre otros tejidos, estas protenas se expresaron en el hgado
31 , 33 - 34
, donde se produce la hepcidina. Todos los pacientes y modelos animales con hemocromatosis
deben a mutaciones en estos genes tienen inapropiadamente bajos niveles de expresin de hepcidina 33 , 35 42
, lo que sugiere que 1) la deficiencia de hepcidina y la consiguiente actividad ferroportina no regulada son
los mecanismos patognicos comunes para la sobrecarga de hierro en estas enfermedades, y 2) HFE, TFR2 y
HJV estn involucrados en la regulacin de la expresin de hepcidina por el hierro ( . Fig. 1 ).
AVANCES RECIENTES
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Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: hepcidina Activadores

La hepcidina Reglamento por el BMP6-HJV-SMAD Signaling Pathway Las mutaciones en el gen HJV son la
causa ms comn de la forma juvenil de aparicin ms grave de la hemocromatosis hereditaria, y dan como
resultado un fenotipo similar a las mutaciones en el gen que codifica la hepcidina en s. 24 , 33 Un enlace
entre la protena morfogentica sea (BMP) metabolismo de la va de sealizacin y de hierro fue descubierto
cuando HJV se demostr que era un BMP co-receptor 43 y las seales de BMP se muestran para regular la
expresin de hepcidina ( Figura 2 ). 43 - 44
Figura 2
Diagrama esquemtico que representa la funcin propuesta de la
protena morfogentica sea (BMP) va de sealizacin, HJV, HFE y
TFR2 en la deteccin de hierro y la regulacin de la hepcidina en el
hgado. En respuesta al hierro, protena morfogentica sea 6 (BMP6) se
une a la co-receptor de BMP ...
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Las BMP son miembros de la superfamilia de TGF- (factor de crecimiento transformante ) superfamilia de
molculas de sealizacin. Ligandos BMP se unen a la superficie celular de tipo I y tipo II receptores de serina
treonina quinasa. Tras la formacin del complejo, de tipo I receptores fosforilar receptores de tipo II, que
entonces fosforilan intracelular Smad1, Smad5, y protenas Smad8. Estas protenas SMAD forman un
complejo con el mediador comn SMAD4, y el complejo Smad se transloca al ncleo para modular la
transcripcin de genes (revisado en 45 ).
Como un co-receptor, HJV se une a ligandos BMP y receptores de BMP y mejora las seales de Smad
intracelulares en respuesta a los bajos niveles de ligandos BMP. 43 HJV es selectiva para su interaccin con
ligandos y receptores de BMP. HJV se une a BMP2, BMP4, BMP5, BMP6 y, pero no BMP7 o BMP9. 43 , 46 47 HJV seales a travs de los tres receptores BMP tipo I (ALK2, ALK3, y ALK6), pero slo dos de los tres
BMP tipo II receptores (ActRIIA y BMPRII). 48 En particular, HJV puede alterar la utilizacin de receptor
de tipo II por ligandos BMP, permitiendo ligandos BMP que normalmente seal a travs de BMPRII a la
sealizacin a travs ActRIIA. 48 Este puede ser un mecanismo por el cual HJV mejora de sealizacin Smad
en el hgado donde ActRIIA es el receptor predominante de tipo BMP II expres. 48
En cultivos de clulas de hgado derivados, las seales de BMP-Smad aumentan la expresin de hepcidina en
el nivel transcripcional. 43 - 44 , 46 , 49 HJV mejora induccin hepcidina en respuesta a BMP, 43 mientras que
los mutantes HJV asociados con hemocromatosis han mermado la capacidad de generar seales de BMP y
inducir la expresin de la hepcidina, y hgados de hjv ratones nulos tienen evidencia de la reduccin de la
sealizacin de BMP en el hgado. 43 Estos datos sugieren que las mutaciones en HJV gatillo sobrecarga de
hierro por causar deterioro de sealizacin BMP-SMAD heptica, disminucin de la expresin de la hepcidina,
y la consiguiente actividad ferroportina no regulado. 43
Varias lneas de evidencia apoyan adicionales de la importancia de la va de sealizacin de BMP-HJV-Smad
en la regulacin de la expresin de hepcidina y la homeostasis del hierro in vivo . Alteracin dirigida del
comn BMP / mediador de sealizacin de TGF- Smad4 en los resultados de hgado de ratn en los niveles
de hepcidina bajos y la sobrecarga de hierro, similar al fenotipo visto en la hemocromatosis. 44 Promotor
anlisis mutacional ha identificado dos motivos especficos en el promotor de la hepcidina, que aparecen para
mediar la induccin de la hepcidina a las seales de BMP-Smad. 50 - 53 Una mutacin en uno de estos
elementos de respuesta a BMP en el promotor de la hepcidina se ha asociado con un fenotipo de la sobrecarga
de hierro significativamente ms grave en un paciente con hemocromatosis debido a la ms comn HFE
mutacin, C282Y (una cistena a tirosina cambio en el aminocido 282). 54 En los ratones, la administracin
de BMP aumenta la expresin heptica de hepcidina y reduce el hierro srico, mientras que la administracin
de inhibidores de BMP reduce la expresin de hepcidina, moviliza las reservas de hierro de clulas retculoendotelial, y aumenta los niveles de hierro srico. 46 - 47 , 55
Los datos ms recientes ha identificado BMP6 como un ligando para HJV y un regulador endgeno clave de
la expresin de hepcidina y metabolismo del hierro in vivo . 47 , 56 Un perfil de transcripcin de hgado en
todo el genoma de los ratones alimentados con dietas de contenido de hierro variable identificada BMP6 como
uno de los ARNm, y el nico ligando BMP, que se redujo en una dieta baja en hierro y sumndole una dieta
alta en hierro, en forma concordante con la hepcidina. 57 BMP6 une a HJV, y los datos de un ensayo
bioinhibition sugiere que HJV puede tener una mayor afinidad de unin para BMP6 . en comparacin con
otros ligandos BMP, aunque esto an no se ha demostrado directamente 46 - 47 La administracin de
inhibidores BMP6 especficos in vivo reduce la expresin de hepcidina y aumenta el hierro srico. 47 Es
importante destacar que BMP6 nula ratones tienen un fenotipo de la sobrecarga de hierro que se asemeja a la
hemocromatosis juvenil debido a HJV mutaciones con expresin reducida hepcidina, una mayor expresin
ferroportina, aumento srico de hierro, y la sobrecarga de hierro en los tejidos. 47 , 56 Tomados en conjunto,
estos datos apoyan el papel central de la va de sealizacin BMP6-HJV-SMAD en la regulacin de la
expresin de hepcidina y el equilibrio de hierro sistmica in vivo ( Figura 2 ).
La hepcidina Reglamento por Iron Hierro estimula la expresin de hepcidina, proporcionando un mecanismo
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de retroalimentacin importante para mantener los niveles de hierro en el estado estacionario. Un principal
mecanismo por el que el hierro estimula la expresin de hepcidina es a travs de la activacin de la va de
sealizacin BMP6-HJV-SMAD ( Figura 2 ). Como se ha expuesto anteriormente, los aumentos crnicos en
la dieta aumento de hierro heptico BMP6 expresin del ARNm de forma concordante con la expresin de la
hepcidina, y hepticos BMP6 niveles de mRNA se correlacionan positiva y significativamente con la
concentracin de hierro en el hgado en ratones. 57 - 58 Adems, la administracin aguda de hierro a los
ratones aumenta la fosforilacin de Smad1 / 5/8 en el hgado dentro de 1 hora. 55 La capacidad de
transferrina saturada con hierro (holotransferrina) para aumentar la expresin de hepcidina en cultivos de
hepatocitos primarios depende de la sealizacin de BMP-SMAD porque est bloqueado por inhibidores de la
va de sealizacin de BMP. 59 Del mismo modo, la capacidad de hierro para inducir la expresin de
hepcidina en el pez cebra es bloqueado por un inhibidor de BMP. 55 Por lo tanto, la va de sealizacin SmadBMP6 en el hgado se activa por el hierro, y la capacidad de hierro para inducir la expresin de hepcidina es
dependiente de la sealizacin de BMP-SMAD. Los mecanismos por los que los niveles de hierro son
detectadas a aumentar en la sealizacin BMP6-HJV-SMAD todava no se entienden completamente. Se ha
postulado que el receptor de HFE, TFR2 y transferrina 1 (TFR1) pueden estar involucrados en este proceso. 60
- 61
Las mutaciones en HFE , que codifican una clase atpica I del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), son la causa ms comn de la hemocromatosis hereditaria, y dan como resultado un fenotipo menos
grave de inicio adulto en comparacin con HJV o HAMP mutaciones. 30 - 31 HFE se ha demostrado para
unirse a los receptores de transferrina tanto TFR1 y TFR2. 62 - 63 TFR1 es un receptor de superficie celular
expresada de forma ubicua que se une transferrina y media la transferrina dependiente de la absorcin de
hierro en las clulas (revisado en 1 4 ). El sitio de unin para HFE en TFR1 se solapa con el sitio de unin para
la transferrina y holotransferrina compite por la unin a HFE TFR1. 62 , 64 - 67 TFR2 es un homlogo TFR1
que tiene una expresin ms restringida, predominantemente en el hgado, 34 y las mutaciones en TFR2 son
una causa mucho ms rara de inicio en el adulto la hemocromatosis hereditaria. 31 - 32 La importancia
central de la expresin heptica de HFE y TFR2 para la regulacin del metabolismo del hierro se apoya en el
hecho de que especfico de hepatocitos knockout condicional de cualquiera Hfe o TFR2 en ratones recapitula
el fenotipo de la sobrecarga de hierro visto en mundial Hfe o TFR2 ratones knockout. 68 - 69 Un modelo
propone que los niveles de hierro cuando circulantes aumentan, holotransferrina se une a TFR1 en el hgado,
el desplazamiento de HFE, que es entonces capaz de regular positivamente un hepcidina a travs de una
interaccin con TFR2 y transferrina ( Figura 2 ). 60 - 61 Es notable, sin embargo, que los pacientes humanos
con mutaciones en ambos alelos de HFE y TFR2 presentes con una forma de comienzo juvenil ms grave de
la hemocromatosis en comparacin con la hemocromatosis de inicio adulto tpico de cualquiera mutacin por
s sola el 7 0 , y que combinado Hfe nula / TFR2 nula ratones tienen una deficiencia de hepcidina ms grave,
fenotipo sobrecarga de hierro en comparacin con cualquiera de los dos nicos Hfe nulos o TFR2 ratones
nulos. 7 1 Estos datos sugieren que los mecanismos por los que la HFE y TFR2 regulan la expresin de
hepcidina y la homeostasis del hierro no son del todo superposicin.
Si HFE y / o TFR2 inducen la expresin de hepcidina a travs de una interaccin de la va de sealizacinBMP6 HJV-SMAD y / o un independiente como va de sealizacin an no caracterizado an no es
plenamente comprendido ( Figura 2 ). Notablemente, Hfe nula ratones han aumentado apropiadamente
hepticas BMP6 niveles de mRNA en relacin con el aumento de su carga de hierro corporal, pero
inadecuadamente bajos niveles de protena fosforilada Smad1/5/8 y Id1 mRNA, un gen diana upregulated de
sealizacin BMP6 SMAD. 58 , 7 2 Adems , BMP6 induccin de la hepcidina se disminuye en cultivos de
hepatocitos primarios de Hfe ratones nulos en comparacin con los ratones de tipo salvaje. 58 Esto sugiere
que HFE regula la expresin de hepcidina a travs de una interaccin con la va de sealizacin Smad-BMP6.
58
Algunos estudios han sugerido que el TfR2 puede activar la protena quinasa activada por mitgeno (MAPK),
incluyendo ERK1/ERK2 y p38 MAP quinasas. 7 3 - 7 4 Aunque un estudio sugiere que la activacin de la va
ERK1/ERK2 puede estar implicada en la transferrina saturada con hierro induccin de expresin de hepcidina
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en conjuncin con la va BMP-SMAD en cultivos de hepatocitos primarios 7 4 , una manifestacin directa de

la importancia de la va de sealizacin de ERK / MAPK en la regulacin de la hepcidina y la homeostasis del
hierro en vivo es insuficiente.
La hepcidina Reglamento por inflamacin Exceso de hepcidina se piensa que es el mecanismo subyacente a la
baja los niveles circulantes de hierro y secuestro de hierro de clulas reticuloendotelial que es un sello de la
anemia de la inflamacin. 5 , 1 6 De hecho, la inflamacin es un potente inductor de la expresin de hepcidina.
1 8 , 27 - 29 El ms caracterizado mecanismo-es la activacin transcripcional directa de la expresin de
hepcidina heptica por la interleucina 6 (IL-6) la unin a su complejo receptor que contiene gp130 para
activar la quinasa Janus (JAK) y activador de la transcripcin 3 (STAT3), que se une a un elemento de ADN
conservado en el promotor de la hepcidina proximal ( Figura 3 ). 7 5 - 7 7 . Otras citocinas proinflamatorias,
tales como IL-1, tambin puede desempear un papel en la induccin de la hepcidina 7 8 En particular, la
induccin de la hepcidina por la IL-6 parece requerir una va de sealizacin de BMP-SMAD intacta porque la
prdida especfico de hepatocitos de mediador comn Smad4 44 , la administracin de HJV soluble en 46 , o
la administracin de un inhibidor de molcula pequea de BMP tipo I del receptor de la actividad de quinasa
55 deteriorar el IL-6 induccin de la expresin de hepcidina. La diafona entre estas vas parece ocurrir, en
parte, en el nivel del promotor de la hepcidina, en el que el elemento sensible proximal BMP y el elemento de
unin de STAT3 estn en estrecha proximidad, debido a mutaciones en el elemento de respuesta a BMP
proximal alteran seriamente la induccin de la hepcidina por la IL-6 ( Figura 3 ). 52
Figura 3
Diagrama esquemtico que representa los mecanismos moleculares por
los que la inflamacin activa la transcripcin de hepcidina en el hgado.
Inflamacin mediada por citoquinas (por ejemplo, IL-6) conduce a la
activacin de la ruta de JAK/STAT3. STAT3 activado se une
directamente a un ...
Ms recientemente, un segundo mecanismo se ha caracterizado por que estas citoquinas proinflamatorias y
lipopolisacrido bacteriano (LPS) pueden inducir la expresin de hepcidina heptica. Las citoquinas
proinflamatorias y LPS activan retculo endoplsmico (ER) y la respuesta de la protena desplegada, y
aumentar la expresin y la escisin de CREBH (respuesta de AMP cclico elemento vinculante protena H) 7 9
, que activa la transcripcin de genes de respuesta de fase aguda en el hgado. 7 9 ER El estrs tambin
aumenta la expresin de hepcidina travs de la unin y transactivacin del promotor de la hepcidina (CREBH
Figura 3 ). 80 estrs ER Tambin se ha sugerido para regular la expresin de hepcidina transcripcionalmente
a travs de / protena de unin a potenciador-CCAAT (C / EBP) protena homloga (CHOP) y C / EBP,
aunque esto no se ha vinculado directamente a la inflamacin. 81
Si bien el papel de la hepcidina derivada de hgado en la homeostasis del hierro sistmica ha sido el mejor
caracterizado, hepcidina tambin se produce en monocitos / macrfagos, y se induce en estas clulas por LPS
y ciertos patgenos bacterianos a travs de receptores de tipo Toll y, posiblemente, tambin la IL-6 / va
STAT3. 82 - 86 . En contraste con el hgado, la expresin de hepcidina en los macrfagos no es inducida por el
hierro. 82 produccin de hepcidina estimulado por patgenos bacterianos o LPS en monocitos / macrfagos
disminuye ferroportina la expresin de ARNm y la ferroportina expresin de la protena de la superficie
celular en una forma autocrina. 82 - 83 , 86 Aunque la cantidad de produccin de hepcidina en los macrfagos
es mucho menor que en el hgado 83 , la induccin de la hepcidina en los macrfagos en el ajuste de la
infeccin puede contribuir a la defensa del husped al actuar localmente para limitar la disponibilidad de
hierro para los patgenos invasores. 82 - 84 , 86
Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: Hepcidina Inhibidores
Soluble hemojuvelina HJV est unido a la membrana plasmtica por un GPI (glicosilfosfatidilinositol) de
anclaje. Adems de su forma asociada a la clula, formas solubles de HJV se han detectado en los medios de
87 - 93
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las clulas transfectadas acondicionado y en la sangre de los seres humanos y otros animales. 87 - 93
mecanismos para la liberacin HJV soluble a partir de la clula parece implicar la escisin por la proprotena
furina convertasa o la serina proteasa transmembrana 6 TMPRSS6 (ver regulacin hepcidina por deficiencia
de hierro a continuacin). 91 - 94 En particular, la administracin exgena de HJV solubles se ha demostrado
que acta como un inhibidor de la sealizacin de BMP y la expresin de hepcidina, presumiblemente por la
unin a ligandos BMP y la prevencin de su interaccin con los receptores de sealizacin de la superficie
celular. 46 , 59 , 87 La cantidad y la relevancia fisiolgica de las formas endgenas de HJV solubles in vivo
an es poco conocido, aunque algunos datos sugieren que HJV soluble puede ser reducida por la carga de
hierro y aument por el hierro . deficiencia y la hipoxia 87 , 89 - 90 , 92 Se ha planteado la hiptesis de que, si
bien anclado a GPI, HJV membrana acta como un co-receptor para mejorar la sealizacin de BMP-Smad
y la expresin de hepcidina, la generacin de HJV soluble inhibe la sealizacin de BMP-SMAD y la expresin
de hepcidina, ya sea exclusivamente mediante la eliminacin de los efectos potenciadores de la forma de
membrana de HJV, o con el efecto aditivo de secuestrar ligandos BMP ( Figura 2 ). 43 , 46 , 59 Curiosamente,
HJV se expresa no slo en el hgado, pero tambin en el msculo esqueltico y cardaco, 33 donde
actualmente se desconoce su funcin. Se ha propuesto que la expresin HJV en estos otros tejidos puede servir
como una fuente de HJV soluble. 87 , 95
La hepcidina Reglamento por anemia La anemia y la administracin de la ESA son potentes inhibidores de la
expresin de la hepcidina, que permite una mayor disponibilidad de hierro para la eritropoyesis. 27 , 96 El
predominio del efecto inhibidor de la anemia y la unidad eritropoytico sobre los efectos estimulantes de
hierro sobre la regulacin de la hepcidina se evidencia en -talasemias. En esta enfermedad, los niveles de
hepcidina siguen siendo bajos debido a la alta actividad eritropoytica incluso en la cara de aumentar el hierro
srico y el tejido depsito de hierro que en ltima instancia conduce a la sobrecarga de hierro mortal. 97 - 98
Aunque se ha demostrado AES para inhibir la transcripcin de hepcidina en las clulas hepticas aisladas in
vitro a travs de la sealizacin del receptor de eritropoyetina y la inhibicin de (C / EBP) de unin al
promotor de la hepcidina 99 , dos estudios sugirieron que in vivo, los efectos inhibitorios de la anemia o SEE
sobre la expresin de hepcidina requieren actividad eritropoytica. 1 00 - 1 01 Estos estudios mostraron que la
inhibicin de la eritropoyesis por la quimioterapia, un anticuerpo ESA-bloqueo, supresin o irradiacin
hepcidina impedido por cualquiera de los AEE o anemia. 1 00 - 1 01 Se ha sugerido que la proliferacin de
precursores de eritrocitos puede secretar una sustancia que circula hacia el hgado para inhibir la expresin de
hepcidina. Recientemente, dos moduladores de la superfamilia TGF-/BMP va de sealizacin, el
crecimiento y el factor de diferenciacin 15 (GDF15) y la gastrulacin trenzado (TWSG1), se inform de que
se secreta por los precursores de eritroblastos y juegan un papel en la supresin de hepcidina en la talasemia.
1 02 - 1 03 GDF15 es un ligando de la superfamilia de TGF- que activa SMAD2 y SMAD3, y TWSG1 puede
funcionar como un agonista o antagonista de BMP. 1 04 - 1 07 Notablemente, un fenotipo de hierro no se
describi en ratones con la desregulacin GDF15, y sueros de pacientes con clulas falciformes anemia o
sndrome mielodisplsico no tienen niveles elevados GDF15 1 02 , 1 08 - 1 09 , lo que sugiere que el papel de
estas protenas en la supresin de la hepcidina puede limitarse a anemias como -talasemia con eritropoyesis
ineficaz.
La hepcidina Reglamento por hipoxia La hipoxia es tambin un potente inhibidor de la expresin de hepcidina,
27
incluso en ausencia de anemia.

El mecanismo para esto se entiende de manera incompleta, pero parece
estar relacionada con el factor de induccin de la hipoxia (HIF) va, que tambin media en los niveles de
expresin de eritropoyetina y muchas otras genes inducidos por hipoxia. 1 1 0 HIF son factores de
transcripcin heterodimricas que consisten de una subunidad alfa de regulacin (HIF-1, HIF-2, o HIF3) y una subunidad beta de expresin ubicua (HIF-1, tambin conocido como ARNT). Bajo condiciones de
normoxia, de hierro suficiente, la subunidad HIF- es hidroxilado por el oxgeno y oxigenasas 2oxoglutarato-dependientes dependientes de hierro, ubiquitinated por von Hippel-Lindau (VHL) de protena, y
degradado. Bajo condiciones hipxicas o hierro agotado, la actividad hidroxilasa se
inhibe y la subunidad
HIF- se acumula, se transloca al ncleo, heterodimeriza con el ARNT , y se une a elementos especficos de
promotor sensible a la hipoxia (HRE) de genes objetivo para modular la transcripcin de genes ( revisado en
110
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110
). En consonancia con el papel de la va HIF en la regulacin de la expresin de la hepcidina in vivo , los

ratones con una delecin especfica del hgado de Vhl , cuya ausencia aumenta la actividad de HIF, se han
reducido los niveles de hepcidina, mientras que una doble eliminacin de Arnt en combinacin con Vhl en el
hgado restauran la normalidad niveles de hepcidina, que muestra la especificidad del efecto del Vhl supresin
de la actividad de HIF. 1 1 1 Sin embargo, los ratones con la supresin especfica de hgado de Vhl tambin ha
aumentado los niveles de eritropoyetina y la policitemia 1 1 1 , lo que sugiere que otro factor relacionado con la
unidad eritropoytica podra haber contribuido a supresin de la hepcidina. Aunque un informe sugiere que
HIF-1 se une directamente a HREs en el promotor de la hepcidina, y suprime la unin de HIF hepcidina
transcripcin del gen 1 1 1 , datos contradictorios se han reportado en otros estudios. 1 1 2 - 1 1 3 vas alternativas
sugeridas por otros estudios incluyen otros HIF-1 independiente , las vas 2-oxoglutarato dependientes 1 1 3 o
vas de participacin de especies reactivas del oxgeno. 1 1 2 Curiosamente, furina, que escinde HJV y TFR1
tambin estn codificadas por los genes diana de HIF. 92 , 1 1 4 - 1 1 5 Por lo tanto, HIF pudo reprimir la
expresin de hepcidina indirectamente mediante la reduccin de BMP .-Smad mediada por la induccin de la
hepcidina y / o la reduccin de la induccin de la hepcidina HFE/TFR2-mediated 92 , 1 1 4 - 1 1 6
La hepcidina Reglamento por deficiencia de hierro La deficiencia de hierro tambin inhibe la expresin de
hepcidina. La va de HIF descrito anteriormente puede ser un mecanismo por el cual esto ocurre, puesto que
las dioxigenasas 2-oxoglutarato-dependientes que hidroxilar subunidades HIF- dependen de hierro, as como
de oxgeno. 1 1 0 En estudios en ratones, HIF-1 se incrementa en el hgado por una dieta deficiente en hierro.
1 1 1 Sin embargo, la supresin de Hif1a en el hgado en un estudio no tuvo ningn efecto 1 1 7 , y en un
segundo estudio rescatados slo un pequeo porcentaje de la disminucin de la hepcidina inducida por una
dieta deficiente en hierro. 1 1 1 Del mismo modo, un hgado- delecin especfica de Arnt , que inactiva todas las
isoformas HIF- (HIF-1, HIF-2 y HIF-3) slo rescatado ligeramente la supresin hepcidina inducida por
una dieta deficiente en hierro y no tuvo efecto sobre el hierro en suero o sangre roja parmetros de celda . 1 1 7
En particular, HIF-2 no parecen jugar un papel importante en la homeostasis del hierro en el intestino
mediante el aumento de la expresin de protenas importantes para la absorcin de hierro por los enterocitos
duodenales. 1 1 7 - 1 1 8
TMPRSS6 tambin parece desempear un papel importante en la supresin de la hepcidina por deficiencia de
hierro. 1 1 9 - 1 21 mutaciones en TMPRSS6 en humanos y ratones conduce a la anemia de hierro refractaria
por deficiencia de hierro (IRIDA), una forma congnita de la anemia por deficiencia de hierro que no
responde al hierro oral ., y slo parcialmente sensible a tratamiento con hierro parenteral 1 1 9 - 1 21 Los
pacientes y ratones con mutaciones en TMRPSS6 tienen inapropiadamente alta expresin de hepcidina en
relacin con su deficiencia de hierro y anemia, lo que sugiere que el exceso de hepcidina es el mecanismo que
causa la IRIDA, y que TMPRSS6 normalmente funciona como un supresor de hepcidina en respuesta a la
deficiencia de hierro. 1 1 9 - 1 21 El mecanismo por el cual TMPRSS6 inhibe la expresin de hepcidina no se
comprende. TMPRSS6 se expresa predominantemente en el hgado. 1 22 En in vitro estudios en los que se
sobreexpresa TMPRSS6 sugieren que TMPRSS6 puede escindir HJV e inhibir la induccin de la hepcidina por
HJV, BMP, y la IL-6 (presumiblemente debido a la prdida de HJV superficie de la clula y / o la presencia de
HJV soluble como se describi anteriormente) ( Figura 2 ). 1 1 9 , 94 Y a sea HJV divisin se produce a niveles
fisiolgicos de expresin TMPRSS6 in vivo queda por determinar. Cabe destacar que, combinados
Tmprss6/Hjv ratones mutantes tienen un fenotipo de la sobrecarga de hierro que se asemeja hjv ratones
nulos, en consonancia con una interaccin gentica entre TMPRSS6 y la va BMP-HJV-SMAD. 1 23
Un estudio reciente tambin sugiere que los niveles GDF15 pueden incrementarse por la deficiencia de hierro
celular in vitro y niveles GDF15 se incrementan modestamente en sueros humanos en el contexto de la
deficiencia de hierro o administracin quelante del hierro. 1 24 Sin embargo, si este juega un papel fisiolgico
en la supresin de la hepcidina por deficiencia de hierro in vivo es an desconocido.
Hepcidina Ensayos
Exceso de hepcidina ha postulado a desempear un papel en la anemia de los pacientes CKD / ESRD debido a
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reduccin del aclaramiento renal y la induccin por estmulos inflamatorios, particularmente en los pacientes
que son resistentes a la ESA. Sin embargo, es slo recientemente que los ensayos de hepcidina se han
desarrollado para empezar a investigar estas hiptesis.
La hepcidina se sintetiza en el hgado como un prepropptido 84 aminocidos y se procesa por escisin de la
peptidasa a un propptido de 60 aminocidos (prohepcidina), seguido por la furina y relacionados proprotena
convertasa de escisin para dar el terminal de hepcidina 25 aminocidos carboxi madura (hepcidina-25) . 1 25
hepcidina-25 es un pptido catinico que forma un bucle de horquilla estabilizado por 4 enlaces disulfuro. 1 26
- 1 27 Adems de prohepcidina y hepcidina-25, 22 y 20 formas de aminocidos carboxi-terminales de la
hepcidina se encuentran tambin en la circulacin y / o en la orina, muy probablemente debido al
truncamiento N-terminal de la hepcidina-25, aunque el mecanismo por el cual se generan hepcidina-22 y la
hepcidina-20 son an poco conocidos. 1 9 , 1 28 - 1 29 hepcidina-25 es la forma bioactiva de hepcidina, mientras
que las otras formas de hepcidina tienen poca o ninguna actividad biolgica. 1 30 - 1 32 La excrecin fraccional
de hepcidina est informado de que aproximadamente el 3-5%, ya sea porque no se filtra libremente o porque
se reabsorbe, similar a otros pptidos pequeos que son reabsorbidos y degradado en los tbulos proximales.
1 1 , 1 33 De hecho, hepcidina se inform recientemente de unirse especficamente a -macroglobulina, y se
2
ha estimado que aproximadamente el 89% de la hepcidina circulante es-protena unida. 1 34
Desarrollo de mtodos inmunoqumicos para la deteccin de la hepcidina madura se han complicado por el
pequeo tamao de la hepcidina y su conservacin entre las especies animales. 1 33 El primer ensayo de la
hepcidina descrito fue un ensayo inmunodot para medir la hepcidina urinaria. 28 - 29 Sin embargo, este
ensayo es semi-cuantitativa, laboriosa , y no es adecuado para mediciones de hepcidina srica. 1 1 , 1 33 Un
inmunoensayo disponible comercialmente fue desarrollado para detectar prohepcidina suero, pero los niveles
prohepcidina no se correlacionan con la actividad biolgica, el estado de hierro, o inflamacin. 1 35 - 1 36 Otros
han desarrollado tcnicas espectroscpicas de masas para medir madurar hepcidina en el suero y la orina.
Aunque esta tcnica tiene la ventaja potencial de ser capaz de distinguir entre la hepcidina-25, la hepcidina22, y la hepcidina-20, estos ensayos depender de un equipo costoso que no est ampliamente disponible, y la
mayora son semi-cuantitativos, aunque mejoras ms recientes son la mejora de la capacidad cuantitativa.
1 28 , 1 33 , 1 37 - 1 41
En el ltimo ao, los inmunoensayos para cuantificar la hepcidina srica madura ahora se
han desarrollado, as como un ensayo basado en la competencia contra 1 25 I-hepcidina-25 se une a un
pptido idntico al . ferroportina sitio de unin hepcidina 1 1 - 1 2 , 1 42 - 1 44 Un estudio round robin
recientemente publicado comparando estos diversos espectrometra de masas y mtodos inmunoqumicos
basado para cuantificar urinaria y plasmtica hepcidina madura ha demostrado que la concentracin de
hepcidina absoluta difiere ampliamente entre los mtodos, pero las correlaciones de Spearman entre las
muestras individuales, los valores medios de hepcidina obtenidos por la mayora de los mtodos son
generalmente altos en siete de los ocho mtodos probados. 1 45 La varianza analtica es generalmente baja y
similar para todos los mtodos, lo que indica la posible idoneidad de todos los mtodos para distinguir los
niveles de hepcidina de diferentes muestras. 1 45 Es Se plante la hiptesis de que las diferencias en los niveles
de hepcidina absolutas entre los mtodos pueden ser debidos a la utilizacin de distintos calibradores,
agregacin hepcidina, hepcidina isoformas de unin a protenas, y / o la existencia de hepcidina-25, la
hepcidina-22, y la hepcidina-20 QUE PUEDEN detectarse en cierta medida por mtodos inmunoqumicos,
dependiendo del anticuerpo utilizado. 1 45 En este informe se pidi esfuerzos para armonizar an ms los
diversos ensayos de hepcidina. 1 45
El exceso de hepcidina y la anemia de la ERC
El uso de los inmunoensayos mencionados para medir la hepcidina madura, varios grupos han confirmado
que los niveles de hepcidina se encuentra elevado en los pacientes con ERC y con ESRD, 1 1 - 1 3 y se
correlacionan inversamente con la TFG 1 2 - 1 3 , lo que sugiere que el aclaramiento renal reducida contribuye
a la elevacin de la hepcidina en este poblacin de pacientes. Niveles de hepcidina se reducen por dilisis, pero
vuelven a los niveles previos a la dilisis antes de la prxima sesin de dilisis. 1 46 Interesantemente, un
estudio utilizando una tcnica basada en la espectrometra de masas para distinguir entre la hepcidina-25, la
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hepcidina-20, y la hepcidina-22 sugiere que a pesar de la hepcidina -25 se increment en pacientes con ESRD
y hepcidina totales (abarcando hepcidina-25, la hepcidina-20, y la hepcidina-22) se correlacion
inversamente con la TFG estimada en pacientes con ERC no sometidos a dilisis, no se encontr correlacin
significativa entre la hepcidina-25 y estimada TFG en pacientes con ERC que no requieren dilisis. 1 47 Estos
resultados tendrn que ser confirmados en estudios ms amplios.
Niveles de hepcidina se correlacionan con marcadores de la carga de hierro en la poblacin con ERC, como
en otras poblaciones de pacientes, la ferritina srica en particular. 1 1 - 1 3 , 1 46 - 1 48 De hecho, en el anlisis
multivariante, la ferritina es el predictor ms fuerte de los niveles de hepcidina srica. 1 2 - 1 3 , 1 47 niveles de
hepcidina tambin se incrementan por la administracin de hierro en la poblacin con ERC como en los
controles normales. 1 1 - 1 2 Curiosamente, a pesar de la hepcidina es estimulada por la inflamacin y se ha
demostrado ser elevados en pacientes con inflamacin tal como se define por alto la protena C-reactiva ( Los
niveles de PCR) 1 1 , los estudios iniciales en pacientes con ERC no ha demostrado una correlacin consistente
o slida entre los niveles de hepcidina marcadores inflamatorios como la PCR, velocidad de sedimentacin
globular (VSG), o IL-6. 1 2 - 1 3 , 1 46 , 1 48 Una explicacin para estos resultados pueden estar relacionados con
las poblaciones de pacientes seleccionados para estos estudios, algunos de los que excluyeron pacientes con
enfermedad o infeccin activa.
Niveles de hepcidina se asocian con la anemia en los pacientes en dilisis, en consonancia con un papel para
el exceso de hepcidina en la anemia de la ERC; sin embargo, existe una correlacin inversa entre la dosis de la
ESA y los niveles de hepcidina, argumentando en contra de un papel de diagnstico para la hepcidina como
predictor de resistencia ESA. 1 2 , 1 48 La explicacin probable de este hallazgo es el hecho de que la
administracin de la ESA es un inhibidor de la expresin de hepcidina en la poblacin con ERC, al igual que
en la poblacin general. 1 2 , 1 46 Se ha propuesto que la disminucin inicial de los niveles de hepcidina despus
de comenzar AEE podra ser un mejor indicador de la capacidad de respuesta a largo plazo a las UTI. 1 49
Dado el limitado nmero y tamao de los estudios hasta la fecha, los problemas no resueltos en torno ensayos
hepcidina s mismos, y los numerosos factores que pueden modular los niveles de hepcidina en la poblacin
con ERC / ESRD, incluyendo la administracin de hierro, la administracin de la ESA, la carga de hierro
corporal, la inflamacin, el aclaramiento renal, y dilisis ( figura 4 ), se necesitarn ms estudios para
determinar si la hepcidina tendr utilidad de diagnstico como una medida de los niveles de hierro, el estado
inflamatorio, y / o la capacidad de respuesta de la ESA o la resistencia.
Figura 4
Niveles de hepcidina en diease renal crnica y en fase terminal
los pacientes renales diease
Agentes hepcidina reductores para el tratamiento de la anemia de la inflamacin
La idea de que el exceso de hepcidina puede contribuir a la desregulacin de la homeostasis del hierro y la
anemia en pacientes con ERC se plantea la posibilidad de que los agentes de hepcidina reductores pueden ser
una estrategia eficaz para mejorar la anemia en esta poblacin de pacientes. Mientras que los AEE apuntan a
la deficiencia de eritropoyetina relativa y direcciones de hierro suplementario la verdadera deficiencia de
hierro que se encuentra en esta poblacin de pacientes, los agentes reductores de hepcidina podran ser
capaces de complementar estas estrategias mediante la mejora de la disponibilidad del hierro de la dieta y de
las reservas corporales existentes. Algunos estudios iniciales pequeos animales han demostrado que los
inhibidores de BMP, incluyendo HJV soluble y una pequea molcula inhibidora BMP, pueden funcionar
como agentes reductores de la hepcidina para movilizar las reservas de hierro del bazo y aumentar los niveles
de hierro srico en vivo . 46 , 55 Queda por demostrar si BMP inhibidores y / u otras estrategias de hepcidina
reductores sern efectivos para el tratamiento de la anemia de la ERC. Adems, los efectos secundarios
potenciales de estas estrategias siguen siendo desconocidos.
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RESUMEN
Ir a:
Exceso de hepcidina es cada vez ms identificado como un factor que contribuye a la anemia en pacientes
con CKD / ESRD por alterar la absorcin del hierro de la dieta y la movilizacin de las reservas corporales de
hierro. Una multitud de factores pueden modular los niveles de hepcidina en la poblacin con ERC / ESRD:
administracin de hierro, de la administracin de la ESA, la carga de hierro en el organismo, la inflamacin,
el aclaramiento renal y dilisis. Se necesitan ms estudios para comprender mejor la utilidad diagnstica de la
hepcidina en pacientes CKD / ESRD como una medida del nivel de hierro, el estado inflamatorio y / o
resistencia a la ESA. Se necesitan ms estudios para investigar si los agentes de hepcidina reductores pueden
tener un papel en el tratamiento de la anemia en pacientes con CKD / ESRD.
AGRADECIMIENTOS
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Soporte : Dr. Babitt es apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud de subvencin K08 DK075846, el Satlite Dilisis Y oung Investigator subvencin de la Fundacin Nacional del Rin, y un Premio
Acadmico Distinguido Claflin del Hospital General de Massachusetts. El Dr. Lin es apoyado en parte por los
Institutos Nacionales de Salud subvenciones RO1 DK-069533 y RO1 DK-071837.
Divulgacin de informacin financiera : Dres Babitt y Lin tienen participacin en la propiedad de una
empresa de nueva creacin, Ferrumax Pharmaceuticals, que ha licenciado la tecnologa del Hospital General
de Massachusetts basada en el trabajo citado aqu y descrito en publicaciones anteriores. Las solicitudes de
patente titulada "Mtodos y Composicin para Regular Metabolismo del hierro" y "Mtodos y composiciones
para la regulacin de la homeostasis del hierro por Modulacin de BMP6" han sido presentados a la USPTO
por el Hospital General de Massachusetts.
Notas al pie
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Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: Implicaciones para la anemia de la ERC

Am J Kidney Dis. Autor manuscrito; disponible en PMC 01 de abril 2011.

. Am J Kidney Dis 04 2010, 55 (4) : 726-741.

Mecanismos Moleculares de Reglamento Hepcidina: Implicaciones para la anemia

El hierro es necesario para la sntesis de la hemoglobina en la produccin de clulas rojas de la sangre. El

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en conjuncin con la va BMP-SMAD en cultivos de hepatocitos primarios 7 4 , una manifestacin directa de

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incluso en ausencia de anemia.

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). En consonancia con el papel de la va HIF en la regulacin de la expresin de la hepcidina in vivo , los

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