FACULTAD DE MEDICINA - ESCUELA ACADMICA

PROFESIONAL DE TECNOLOGA MDICA

CANCER Y CITOGENTICA

INTEGRANTES :
-

CERRUDO LLOCCLLA, LUS MIGUEL

HUACRE HUARI, HILDA

CURSO

CITOGENTICA

CICLO

VII
LIMA PERU
2015

INTRODUCCIN
Se han acumulado evidencias del papel fundamental de las
alteraciones cromosmicas en el proceso de transformacin de una
clula normal hacia un estado maligno. En 1890 el patlogo David
Hansemann hizo el primer estudio de tejidos tumorales, y observ la
presencia de mitosis aberrantes en sus clulas, sugiriendo que este
fenmeno podra utilizarse como un criterio para el diagnstico de un
estado maligno. Posteriormente, Theodor Boveri en 1914 propuso la
teora de la mutacin somtica, y el origen clonal de las neoplasias.
Segn dicha teora, el cncer se desarrolla a partir de una clula
individual que presenta cambios genticos, en especial un
desequilibrio en la dotacin cromosmica. Sin embargo, esta teora
permaneci por largo tiempo sin evaluar crticamente por falta de
tcnicas apropiadas para su estudio. Con los avances en las tcnicas
de cultivo para la obtencin de cromosomas metafsicos,
rpidamente se confirm la hiptesis de Boveri, la cual constituye en
la actualidad un punto clave en la patognesis del cncer.
En 1960 Nowell y Hungerford informaron la primera alteracin
cromosmica asociada con un tipo de cncer en humanos, la
leucemia mieloide crnica (LMC); el cromosoma marcador se
denomin cromosoma Filadelfia (Ph). Este descubrimiento de los aos
60 fue de gran impacto en la citogentica del cncer, pues corrobor
las observaciones previas de Hansemann y Boveri, y adems gener
un notable inters por parte de numerosos investigadores. Pocos
aos despus Levan y Van Steenis en dos estudios independientes,
encontraron una clara evidencia de que los cromosomas mostraban
una tendencia a aumentar o disminuir en nmero en diferentes tipos
de tumores slidos, principalmente carcinomas mamario, gstrico,
uterino y ovrico.
Debe anotarse que en pocas pasadas los estudios de tumores
mostraban cromosomas con una morfologa de baja calidad, lo cual
impeda el reconocimiento de los mismos y de sus regiones
especficas. Adems, existan dificultades tcnicas en cuanto al cultivo
y procesamiento de los tejidos tumorales.
Los problemas tcnicos antes mencionados, que adems estaban
relacionados con la citogentica humana en general, se solucionaron
en gran parte en 1970, con el desarrollo de las tcnicas de bandeo
cromosmico por Caspersson y colaboradores.

Gracias a las mismas ocurri un avance notable en los anlisis

cromosmicos de diferentes tipos de muestras y fue posible la
identificacin y clasificacin de cada cromosoma segn los patrones
de bandeo. En 1973 Rowley observ que el cromosoma Filadelfia se
originaba de una translocacin que comprometa los cromosomas 9 y
22, t(9;22) (q34;11); ms tarde se determin que en la regin de
ruptura se alteraban la estructura y la funcin de un oncogn.
A partir de dichos avances se logr un progreso significativo en la
identificacin de numerosas alteraciones cromosmicas en diferentes
tipos de tumores. Actualmente es posible determinar sitios de ruptura
en un gran nmero de translocaciones cromosmicas y adems
correlacionar ciertas regiones y bandas con procesos de
transformacin maligna. Estos avances no slo son importantes en el
campo de la citogentica del cncer, sino tambin, en otras reas
como la hematologa, la oncologa y la patologa.
En la actualidad numerosos estudios en humanos establecen una
clara asociacin de las alteraciones cromosmicas con los tumores
slidos y blandos de diferente origen histolgico. Muchas de ellas se
consideran marcadores especficos para un gran nmero de
neoplasias. Lo anterior no slo es importante para un mejor
diagnstico clnico, sino tambin para el pronstico y el tratamiento
de determinada entidad. Entre los diferentes mecanismos en la
etiologa del cncer, las alteraciones cromosmicas juegan un papel
importante, puesto que la mayora de los tumores exhiben un
cariotipo anormal.

CITOGENTICA Y CNCER
La citogentica del cncer es un rea que se ha especializado en la
identificacin de los cambios numricos y estructurales de los
cromosomas en diferentes neoplasias humanas. Hasta el presente las
leucemias son las ms estudiadas, pero tambin se han identificado
numerosas alteraciones cromosmicas en linfomas, tumores slidos y
blandos, tanto malignos como benignos, la mayora de ellas muy
complejas.
En las ltimas dcadas se ha concluido que las alteraciones
cromosmicas tienen un origen clonal, es decir, la formacin de una
poblacin de clulas que proviene de una misma clula progenitora y
con una dotacin cromosmica anormal, la cual no ocurre al azar.

Hallazgos recientes muestran cmo el funcionamiento anormal del

telmero favorece la aparicin de alteraciones cromosmicas
complejas en tumores slidos, concluyendo que la disfuncin del
mismo promueve la inestabilidad genmica como un evento temprano
en la gnesis tumoral.
Peridicamente se informan en la literatura mundial nuevas
alteraciones cromosmicas identificadas en las neoplasias humanas.
Este tipo de informacin se sistematiz y se recopil en una base de
datos Catalog of Chromosome Aberrations in Cancer. La primera
edicin de 1987 registraba alteraciones cromosmicas en ms de
8.000 neoplasias humanas analizadas con tcnicas de bandeo. La
sexta edicin del mismo catlogo (1998) contiene informacin sobre
ms de 30.000 alteraciones, recopilada de cerca de 7.000 artculos
publicados hasta entonces en la literatura. Estas observaciones
aportan una informacin valiosa acerca de la naturaleza cromosmica
de numerosos tumores.
Mitelman y Levan en 1981, en una revisin de 1.871 casos de
tumores, concluyeron que por lo menos 15 de los 24 cromosomas
humanos, presentan alteraciones directamente comprometidas con la
gnesis de diferentes neoplasias humanas. Cinco aos despus
Mitelman en un estudio de 5,345 casos inform 77 alteraciones
cromosmicas diferentes observadas en todos los cromosomas
humanos, excepto los sexuales. De estos casos se concluy que
determinados segmentos cromosmicos contienen genes que activan
los mecanismos iniciales del tumor. Dichos genes se conocen como
protooncogenes, genes supresores de tumores y genes reguladores
del ciclo celular; todos ellos se encuentran distribuidos en los
diferentes cromosomas humanos y tienen una relacin directa con el
cncer.
A mediados de 1990 se haban informado estudios citogenticos de
14.141 casos de cncer; la mayora de stos (68%) correspondan a
trastornos hematolgicos, 21% a tumores slidos y 11% a linfomas.
El bajo porcentaje de tumores slidos es explicable por las
limitaciones tcnicas y el poco xito obtenido en el cultivo de clulas
de los mismos (entre 15-30%).
Muchas de las alteraciones citogenticas son caractersticas de una
enfermedad en particular o de un subtipo de la enfermedad. Por ello,
alteraciones cromosmicas especficas, especialmente en hematologa, proveen informacin para diagnstico, pronstico y/o para el

tratamiento, ya que son verdaderos biomarcadores para cncer

humano.
Gracias a los avances en biologa molecular fue factible identificar
genes relacionados con las distintas neoplasias hematolgicas.
Existen varias tcnicas disponibles para la localizacin de los mismos
en los cromosomas. El descubrimiento de los genes hoy permite
realizar tratamientos ms especficos y focalizados en cada paciente.

ALTERACIONES CITOGENTICAS
Se clasifican en alteraciones cromosmicas numricas y estructurales.
Las anomalas numricas se subdividen en aneuploidas (prdida o
ganancia de un solo cromosoma) y poliploidas (prdida o ganancia
del un set haploide).
Las anomalas estructurales son rearreglos en uno o ms
cromosomas en particular sin alterar el nmero modal. Son
translocacin,
delecin,
insercin,
duplicacin,
inversin,
isocromosoma, entre las ms frecuentes. (Figura 5).

ALTERACIONES CROMOSMICAS NUMRICAS

Entre las alteraciones numricas son comunes la prdida
(hipodiploidas, nulisomas, monosoma) o ganancia de cromosomas
(trisomas, triploidas, tetraploidas), es decir, hiperdiploidas (tabla
1). En estas ltimas se observan con frecuencia cromosomas
marcadores o supernumerarios de origen desconocido difciles de
clasificar por los mtodos citogenticos usuales.

ALTERACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

Las alteraciones cromosmicas estructurales representan el mayor

porcentaje de anomalas observadas en tumores. Las deleciones,
prdida de un segmento cromosmico (terminal o intersticial) pueden
comprometer solamente una o pocas bandas o un segmento
cromosmico de mayor tamao. Los isocromosomas de brazos largos
o cortos tambin son frecuentes en varios tipos de tumores.
Igualmente, las delecciones que ocurren en ambos extremos de un
cromosoma y la posterior fusin de los mismos (cromosomas en
anillo) se presentan como alteraciones recurrentes en varios tumores
(Tabla 2).

PRINCIPALESALTERACIONESCITOGENTICASENCNCERHUMA
NO
A. REARREGLOS
CROMOSMICOS
(TRANSLOCACIONES E INVERSIONES).

BALANCEADOS

Estas alteraciones cromosmicas en cncer causan comnmente un

aumento en la proliferacin celular por sobreexpresin o activacin de
un oncogen, (Ej: c-myc) o por la delecin de un gen supresor de
tumores (Ej Rb y p53).
Los rearreglos balanceados en cncer incluyen translocaciones e
inversiones, estos rearreglos casi siempre resultan en una protena
celular quimrica que altera el normal funcionamiento de genes
involucrados en crecimiento y diferenciacin, resultando en procesos
anormales. Ms de 600 rearreglos citogenticos balanceados fueron
descriptos en neoplasias.
Translocaciones e inversiones determinan la fusin de dos genes,
resultando una expresin aberrante debido a su cambio de posicin
en el cromosoma. Actualmente ms de 200 genes de fusin fueron
comunicados en la literatura el ejemplo clsico es la t(9;22), llamada
cromosoma Philadelphia, el cariotipo resultante es 46,XY,t(9;22)
(q34;q11.2), describe un cariotipo masculino anormal con una
translocacin balanceada entre los cromosomas 9 y 22 en la regin 3
banda 4 del brazo largo del cromosoma 9 y brazo largo del
cromosoma 22 en la regin 1 banda 1 y sub banda 2. En contraste,
un cariotipo 47,XY,t(9;22)(q34;q11.2),+der(22)t(9;22) define no slo
una translocacin balanceada 9;22 sino que muestra un cromosoma
adicional que es derivado de esa translocacin (un cromosoma Phi
extra). Dicha translocacin resulta en la expresin aberrante del
oncogen ABL que normalmente permite la proliferacin celular, por
estar bajo el control del gen BCR que se expresa constitutivamente.
Aproximadamente la mitad de las neoplasias hematolgicas
adquieren translocaciones somticas. Mientras que las aberraciones
balanceadas se relacionan con la etiologa de la malignidad, las
translocaciones desbalanceadas son frecuentemente reconocidas
como indicadores de progresin tumoral secundaria.
Es importante recordar que no todas las translocaciones poseen
efecto fenotpico produciendo cncer, todo depende del punto de
ruptura y el gen que se halle involucrado en la translocacin, ya que
puede pasar silente, un ejemplo son los abortadores recurrentes,

individuos que no poseen su fenotipo alterado pero la translocacin

afecta su reproduccin, generando en algunos casos cigotos con
translocaciones desbalanceadas incompatibles con la vida o
nacimientos con malformaciones, y en otros, cigotos se observa la
misma translocacin balanceada de su progenitor.

B. GANANCIA O PRDIDA DE CROMOSOMAS ENTEROS

(ANEUPLOIDA) O PARTE DEL CROMOSOMA (ANEUPLOIDA
PARCIAL).
Las aneuploidas cromosmicas son extremadamente comunes en
cncer, pueden ser primarias o secundarias, la ganancia de un
cromosoma entero se designa con un +, si es un fragmento adicional
se designa add, resultan en la sobreexpresin de un oncogen. El
15% de las alteraciones cromosmicas en neoplasias hematolgicas
son prdidas o ganancias, que pueden ser mltiples o simples11. La
trisoma 8, monosoma 7 y trisoma 21 fueron encontradas en
diferentes leucemias, ya sea al inicio o como evento secundario.
En el caso de la trisoma 21, es importante conocer el cariotipo
constitutivo del paciente, ya que la trisoma 21 puede deberse a un
paciente con Sndrome de Down o puede ser una aneuploida nueva
debido a una alteracin oncohematolgica, en un paciente que
presentaba un cariotipo constitutivo normal.
En el caso de una delecin intersticial el ejemplo clsico es el 5q-,
que corresponde a una delecin entre que generalmente se ubica
entre las regiones q31 y q35: del(5)(q31q35). Recientemente se
describi el gen RPS14, responsable del subtipo de SMD llamado
Sndrome 5q-, este gen se mape en 5q33.1, asignando as un locus
preciso para el gen responsable del subtipo particular de SMD, ya que
en la regin 5q31 se ubican otros genes que son responsables de los
otros subtipos de SMD y de LMA.; asociados a cariotipos complejos y
de mal pronstico.

C. PRDIDA
DE
HETEROCIGOSIDAD
HETEROCIGOCITY).

(LOH.

LOST

OF

La prdida de heterocigosidad se define como la prdida de la

contribucin de uno de los progenitores a la clula, causada por
delecin, conversin gnica, recombinacin mittica, o prdida de un
cromosoma. (Figura 6).
Es frecuente en cncer, cuando la segunda copia del gen (gen
supresor de tumores) es inactivada por otros mecanismos como una
mutacin puntual o hipermetilacin. Cuando se pierde un cromosoma
entero o un fragmento grande, el cromosoma o fragmento restante
generalmente se duplica, por lo tanto el cariotipo puede verse como
normal aunque los genes no estn presentes
La disoma uniparental (UPD): es una condicin donde ambos
cromosomas homlogos son derivados del mismo progenitor, sucede
cuando uno de los cromosomas se pierde y su homlogo se duplica.
Esto mismo puede ocurrir a nivel molecular. (Figura 7).
La doble dosis materna o paterna en algunos genes produce
enfermedades diferentes (Ej Sndromes de Prader Willi y Angelman),
esto se describe como Imprinting. Muchos de los genes imprintados
estn relacionados con la leucemognesis.

RELACIN ENTRE LAS ALTERACIONES CROMOSMICAS CON

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y PROTOONCOGENES
Los cambios cromosmicos y el posterior desarrollo de tumores
tienen una relacin directa con muchos protooncogenes, genes
supresores de tumor y genes reguladores del ciclo celular. Las
alteraciones cromosmicas antes descritas influyen notablemente en
los mecanismos genticos de tales genes; cuando se presenta una
delecin, sta puede contener genes supresores de tumores o
protooncogenes, dando como resultado una haploinsuficiencia o
desequilibrio en la expresin de estos genes; por esta va se activan
los mecanismos iniciales de la gnesis tumoral. Ejemplos de lo
anterior ocurren con la delecin intersticial 11p13 que contiene el gen
WT1 supresor del tumor de Wilms; la delecin de la banda 13q14, en
la cual se localiza el gen RB responsable del retinoblastoma en nios
y la delecin 17q13 en la cual se localiza el gen PT53 relacionado con
los carcinomas gstrico, mamario, melanoma, de pulmn, de ovario y
de colon. Por lo tanto, el gen TP53 est bien reconocido como el
guardin del genoma humano. Cabe anotar que las deleciones que
comprometan los loci para los genes p53 y RB desencadenan la
aparicin de diferentes tipos de tumores en ms del 50% de los
casos.
Por otra parte, las translocaciones conducen a la transactivacin
gnica anormal de los tipos de genes antes mencionados, como
ocurre en los casos del L-myc (1p32) en carcinoma de pulmn, el Nras (1p11) en neuroblastoma, APC (5q21) en poliposis del colon,
BRCA1 (1p36 y 17q21) en carcinomas de mama y ovario y la

sobreexpresin del oncogen Her-2/neu en carcinoma de mama.

Tambin, las translocaciones afectan la estructura y funcin de otros
genes, como aqullos que codifican factores de crecimiento. De igual
manera, originan la aparicin de genes hbridos (genes fusionados)
cuyos productos, protenas quimricas, aumentan notoriamente la
proliferacin celular y activan mecanismos de la gnesis tumoral y
sus posteriores metstasis. En sntesis, cualquier cambio en el
nmero o estructura de los cromosomas humanos que comprometa el
locus o loci de protooncogenes y/o genes supresores de tumores,
activa los mecanismos para la aparicin de neoplasias en humanos.

ABREVIATURAS
CANCER

UTILIZADAS

EN

EL

CITOGENTICA

DEL

1. ISOCROMOSOMAS
Es un tipo de alteracin cromosmica donde uno de los brazos de un
cromosoma en particular se duplica debido a que el centrmero se
divide transversalmente y no longitudinalmente, como es normal,
durante la divisin celular. Los dos brazos de un isocromosoma son
por lo tanto de igual tamao y contienen los mismos genes18. Existe
isocromosoma de brazo largo e isocromosoma de brazo corto. En la
prxima duplicacin se observan cromosomas en espejo (2 brazos
cortos 2 brazos largos). (Figura 9).
Por ello si hablamos de isocromosoma, es importante recalcar si es de
brazo largo. Ejemplo: i(17)(q10), esto nos define que un cromosoma
17 est compuesto por 2 brazos largos, y por lo tanto tenemos
monosoma del brazo corto.
El dato ms relevante de esto es que el gen p53 se halla en el brazo
corto del cromosoma 17 y por lo tanto, al ser una mutacin que se
comporta como dominante produce que se mute o delecione el otro
alelo del gen, desregulando todo el ciclo celular y evitando as la
apoptosis. Por esta razn, las clulas mutadas no entran en apoptosis
y continan el ciclo celular, permitiendo la aparicin de clones
alterados que finalmente conducen a leucemognesis.

2. GENES SUPRESORES DE
HETEROCIGOSIDAD (LOH)

TUMORES

PRDIDA

DE

Los genes supresores de tumores son ms difciles de identificar

porque ellos inhiben el cncer y son recesivos, ambos alelos deben
mutar para que desaparezca la inhibicin de la divisin celular. Un
organismo puede heredar una copia defectuosa de un gen supresor
de tumores y no tener cncer porque el alelo normal restante
produce el producto supresor del tumor. Estos heterocigotos a
menudo estn predispuestos al cncer porque la inactivacin o la
prdida de un alelo remanente es todo lo que se requiere para
eliminar por completo el producto supresor de tumores y se
denomina prdida de heterocigosidad (LOH). La LOH describe un
mecanismo estructural del gen. Uno de los primeros genes
supresores de tumores que se identific fue el gen del retinoblastoma
en 1985. Su mecanismo de accin haba sido propuesto por Knudson
como la hiptesis de los dos golpes (two hits hypotesis) en el ao
197119 y confirmado recin en 1987 por tcnicas de biologa
molecular. Actualmente se la denomina hiptesis de Knudson.

Haploinsuficiencia
Una situacin en la cual la protena producida por una sola copia
de un gen normal, no es suficiente para garantizar una funcin
normal.
Haploinsuficiencia es un trmino funcional, que se emplea cuando
el producto de un es la mitad del nivel normal. Puede presentarse

debido a un nmero de problemas, el ms comn es que una de

las dos copias de un gen falte como producto de una delecin. En
otros casos lo que se produce es una mutacin en el gen, que
altera su estabilidad a nivel de ARN mensajero afectando la
produccin del mensaje de ese gen que codifica para la protena
en las clulas. Ejemplos clsicos son los genes supresores de
tumores. En genes supresores tumorales la haploinsuficiencia lleva
a la prdida de heterocigosidad.
3. EPIGENETICA
Estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos
que dan lugar al fenotipo. Es el estudio de cambios heredables en la
funcin gnica que se producen sin un cambio en la secuencia del
ADN.
Los mecanismos de modificacin epigenticos son metilacin del ADN,
acetilacin de histonas, fosforilacin de protenas, todos muy
interrelacionados. Existen otros sistemas de regulacin a nivel del
procesamiento, estabilidad y traduccin del ARNm, entre otros. Por lo
tanto, la expresin gnica est intensamente regulada, lo cual
permite desarrollar los mltiples fenotipos.
Un ejemplo de los genes relacionados con estos mecanismos y la
gnesis del SMD: en 4q24 se localiza el gen TET2, este tendra un rol
en la produccin de hidroxi-metil citocina, contribuyendo a la
regulacin epigentica.

CONCLUSIN
Cualquier cambio en el nmero y estructura de los cromosomas
humanos que comprometa el locus o loci de protooncogenes o genes
supresores de tumores, activa los mecanismos para la aparicin de
neoplasias en humanos.

BIBLIOGRAFA

Sandberg AA, Yamada K. Chromosomes and cancer. CA 1965; 15:

58-74.
Hansemann D. Ueber asymmetrische Zelltheilung in Epithelkrebsen
und deren biologische Bedeuntung. Virchows Arch Anat 1890;
119: 299-326.
Boveri T. Zur frage der Entstehung maligner Tumoren. Jena:
Gustar Fischer; 1914: 1-64.
Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human
chronic granulocytic leukemia. Science 1960; 132: 1.497-1.498.
Facultad
de
Medicina
Universidad
de
Antioquia
Medelln, Colombia Cra. 51 D N 62-29
http://www.scielo.org.co/