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EN LA INSUFICIENCIA CARDACA
N. Royuela Martnez, I. Gmez Gonzlez, S. Gonzlez Enrquez
y J.A. Vzquez de Prada
Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario Valdecilla. Santander.
Introduccin
La causa fisiopatolgica ms comn de la
insuficiencia cardaca es el fallo de bomba bebido a la disminucin de la contractilidad miocrdica. Por ello, una de las
aproximaciones teraputicas ms lgicas
sera la utilizacin de frmacos inotrpicos positivos. Sin embargo, los frmacos
inotrpicos positivos disponibles en la actualidad presentan una serie de limitaciones que les hacen ocupar un papel poco
relevante en el manejo de la insuficiencia
cardaca crnica. El nico frmaco de estas caractersticas utilizado en este contexto es la digoxina, cuya modesta eficacia queda oscurecida por el papel cada vez
ms relevante de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA),
bloqueadores beta y diurticos. Es en el
tratamiento de la insuficiencia cardaca
aguda donde los frmacos inotrpicos positivos pasan a primer plano y muestran
toda su eficacia. Aunque con la limitacin
de precisar la va parenteral continua de
administracin y un cierto grado de monitorizacin cardaca, resultan de gran utilidad clnica y son imprescindibles para el
manejo de situaciones crticas agudas de
descompensacin cardiovascular.
Parte de la controversia y de la confusin
que existe en el campo del manejo de la
insuficiencia cardaca con agentes inotrpicos se debe a que muchas veces estos
medicamentos son errneamente considerados como una clase nica de frmacos con efectos fisiolgicos y clnicos
similares, cuando realmente los mecanismos de accin y efectos farmacolgicos
varan enormemente entre ellos (fig. 1).
En 1993, Feldman propuso una clasificacin que categoriza a los frmacos inotrpicos segn su mecanismo de accin.
Esta clasificacin permite una mejor comprensin de las ventajas y limitaciones tanto de los agentes inotrpicos ms tradicionales como de los nuevos frmacos que
se van introduciendo en clnica e investigacin (tabla 1)
Dopamina
Dobutamina
+
Ca 2+
K+
Digital
-
ATPasa
G
AC
G
Na+
AMPc
Ca
PDE
ATP
2+
Na/Ca
Amrinona
Milrinona
Ca
Tn
Ca 2+
2+
Vesnarinona
Tn
K+
+ Levosimendan
Fig. 1. Mecanismo de accin de los frmacos inotrpicos. Mientras que agentes como las aminas simpaticomimticas o los digitlicos actan a nivel de la membrana celular, otros como los inhibidores de la fosfodiesterasa o el levosimendan lo hacen a nivel citoplasmtico. R: receptor ; PDE: fosfodiesterasa; AC: adenilato ciclasa; G: protena G; Tn: troponina.
1987
Clase I
Frmacos simpaticomimticos
Las aminas simpaticomimticas se pueden
dividir en dos categoras: por un lado, las
catecolaminas endgenes (epinefrina, norepinefrina, noradrenalina, etc.) y, por
otro, sus derivados sintticos (dopamina,
dobutamina, isoproterenol, etc.). Sus efectos farmacolgicos dependen del tipo de
receptor estimulado y su localizacin. As,
se distingue 3 tipos de receptores celulares (tabla 3):
1. La activacin de receptores -adrenrgicos (asociados a protenas G de membrana celular) pone en marcha el sistema
TABLA 2
Principales indicaciones clnicas para el uso
de agentes inotrpicos por va parenteral
en la insuficiencia cardaca
Soporte hemodinmico a corto plazo (horas-das)
en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva
severa descompensada a pesar del tratamiento
convencional
Soporte hemodinmico a corto plazo (horas-das)
en situaciones de insuficiencia cardaca aguda
(tras ciruga cardaca, complicaciones agudas del
infarto de miocardio, etc.)
Como puente farmacolgico temporal para
la realizacin de procedimientos teraputicos ms
definitivos (trasplante cardaco, asistencia
ventricular, ciruga cardaca)
1988
3. Los receptores dopaminrgicos estn localizados en el territorio vascular mesentrico, cerebral y renal, y su activacin
provoca vasodilatacin arteriolar con descenso de la tensin arterial, y aumento de
la diuresis y natriuresis al mejorar la velocidad de filtracin glomerular.
En lneas generales, los amimas simpaticomimticas van a provocar, por un lado,
un aumento de la contractilidad, del gasto y de la frecuencia cardaca a travs de
la estimulacin de receptores 1, y, por
otro, vasodilatacin arteriovenosa a travs de los receptores 2. No obstante, en
la insuficiencia cardaca de grado avanzado existe una menor respuesta a estos
frmacos debido a la disminucin de la
cantidad de receptores 1 en la superficie celular y a la reduccin en los depsitos de noradrenalina a nivel cardaco.
Este fenmeno se conoce como down regulation y es responsable de la tolerancia
clnica con su uso continuado. Asimismo,
el aumento de la frecuencia cardaca incrementa las demandas miocrdicas de
oxgeno, y el aumento de calcio intracelular posee efecto arritmognico. Adems,
hay que tener en cuenta, que la accin
vasodilatadora que ejercen sobre la circulacin renal, hace que aumente la activacin del sistema renina-angiotensinaaldosterona por parte de las clulas
yuxtaglomerulaes, con los consiguientes
efectos nocivos.
Esto explica el porqu, en el enfermo con
insuficiencia cardaca aguda, si bien a corto plazo tiene efectos beneficiosos, el tratamiento a largo plazo puede resultar perjudicial, incluso con efecto negativo sobre
la supervivencia. Por tanto, su utilizacin
debe ser razonada e individualizada en
cada contexto clnico. A continuacin se
describen algunas de las propiedades de
los frmacos adrenrgicos ms comnmente utilizados.
TABLA 3
Localizacin y efectos de la activacin de los distintos receptores catecolamnicos
Receptor
Localizacin
Efecto
Miocardio
Musculatura lisa vascular
Gc
vasoconstriccin
Miocardio
recaptacin de NA
Miocardio
Gc
Vasodilatacin
Fc
Dopaminrgico
Vasodilatacin
Diuresis y natriuresis
Dopamina
Es el precursor endgeno de la noradrenalina. Sus efectos son consecuencia de la
activacin de receptores dopaminrgicos, y adrenrgicos 1 y , as como del
aumento de la liberacin de noradrenalina presinptica.
Sus efectos farmacolgicos varan en funcin de la dosis utilizada. As:
1. A dosis bajas (0,5-2 g/kg/min), la dopamina estimula receptores D, localizados
a nivel vascular y renal, provocando vasodilatacin en dichos territorios. El efecto final es una disminucin ligera de la
tensin arterial, aumentando la diuresis y
natriuresis, sin alteracin de la frecuencia
cardaca. Asimismo, la estimulacin de receptores D2 provoca una disminucin de
la secrecin de aldosterona en respuesta a la angiotensina II, contribuyendo a
aumentar la excrecin de sodio.
2. A dosis intermedias (2-5 g/kg/min), la
dopamina estimula adems a los receptores 1 y 2, aumentando la contractilidad,
el volumen minuto y la frecuencia cardaca, con reduccin de las resistencias
perifricas.
3. A dosis altas (6-10 g/kg/min), aparecen efectos derivados de la estimulacin
-adrenrgica, con aumento de la tensin arterial y resistencias perifricas. El
aumento de la contractilidad y frecuencia
cardacas comienza a provocar efectos perjudicales, como el incremento en las demandas de oxgeno miocrdicas, y el riesgo potencial de arritmias.
Por tanto, en el paciente con insuficiencia
cardaca, los mayores beneficios se obtienen con dosis bajas y medias, gracias al
efecto vasodilatador y diurtico, mientras
que las dosis ms altas resultarn ms tiles en los pacientes con importante fallo
cardaco e hipotensin severa en shock
cardiognico, donde el efecto vasoconstrictor permite asegurar la perfusin de los
rganos vitales.
Farmacocintica y efectos secundarios.
La dopamina no se absorbe por va oral.
Su forma de administracin es exclusivamente intravenosa, en forma de perfusin
continua, dado que su vida media es muy
corta. La extravasacin local del frmaco
puede provocar necrosis de la piel y tejido subcutneo, por lo que su administracin precisa cateterizacin de una va central. Durante la infusin de dopamina
pueden aparecer nuseas, vmitos, cefa-
de aumentar, aunque de modo ms ligero, la diuresis y natriuresis, no por incremento del flujo renal, sino por el efecto
sobre el gasto cardaco.
Farmacocintica y reacciones adversas.
La dobutamina, como se ha comentado
anteriormente, requiere perfusin endovenosa continua para lograr los efectos deseados. Su vida media corta y sus rpidos
efectos hemodinmicos la hacen un frmaco idneo en el tratamiento agudo de
la insuficiencia cardaca grave.
Se metaboliza a nivel heptico a travs de
una transferasa, en su metabolito inactivo (3-metildobutamina), que se excreta por
la orina.
Es un frmaco de baja toxicidad. El efecto adverso potencialmente ms grave es
el de las arritmias, pero con una incidencia significativamente menor que la dopamina y el isoproterenol. Uno de los efectos a tener en cuenta cuando se utiliza
dobutamina es el aumento en la frecuencia cardaca que provoca en los pacientes
con fibrilacin auricular, debido al estmulo en la conduccin a travs del nodo
AV. Ello implica la necesidad de digitalizar previamente a dichos pacientes con el
fin de controlar la respuesta ventricular.
Otros efectos son las nuseas, vmitos cefaleas, palpitaciones y angina, que ocurren
en menos del 1% de los pacientes.
Asimismo, y al igual que la dopamina, la
extravasacin del frmaco desde el lugar
de administracin puede dar lugar a necrosis de la piel y tejido celular subcutneo.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los inhibidores de la fosfodiesterasa III tienen accin inotrpica y vsodilatadora. Sus
efectos se consiguen a travs de la inhibicin de la enzima fosfodiesterasa III, encargada de la degradacin del AMPc. Al
aumentar la concentracin del AMPc intracelular se activa la protena-quinasa A,
que desencadena la cascada de fosforilacin de protenas reguladoras de los canales de calcio, y la entrada de calcio a la
clula. Tambin se fosforilan protenas de
los canales de calcio del retculo sarcoplsmico, aumentando la velocidad de
recaptacin de calcio en el interior del
mismo. Ese aumento de Ca2+i estimula a
las protenas contrctiles, provocando el
aumento en la fuerza de contraccin. Por
1989
pendiente, hasta en un 15% de los pacientes), alteracin de las enzimas hepticas, etc.
Milrinona
La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa, 15 veces ms potente que la
amrinona, y con menores efectos secundarios, siendo mejor tolerada que la anterior.
Sus acciones incluyen vasodilatacin perifrica y amento de la contractilidad ventricular. Su efecto se potencia cuando se
usa conjuntamente con la dobutamina.
Esta asociacin provoca un sinergismo entre la estimulacin adrenrgica, el aumento de AMPc y la inhibicin de la fosfodiesterasa.
La milrinona, adems, se ha demostrado
eficaz en el tratamiento de pacientes candidatos a trasplante cardaco, debido a su
potente accin vasodilatadora pulmonar,
disminuyendo las resistencias vasculares
pulmonares, mejorando la evolucin de
los pacientes trasplantados con insuficiencia cardaca e hipertensin pulmonar
previas, incluso en aquellos que mostraron escasa respuesta a la dobutamina.
Al igual que la amrinona, puede administrarse por va oral (con un 100% de biodisponibilidad) o intravenosa. De esta ltima forma la nica disponible en nuestro
pas los efectos se comienzan a ver en
2-3 minutos. Se administra inicialmente
con una dosis de carga de 50-75g/kg y
seguidamente en perfusin continua, a una
dosis de 0,50 g/kg/minuto. Su vida media es de 2-3 horas, y se elimina, en ms
del 80% por la orina sin metabolizar.
Posee menos efectos secundarios que la
amrinona, y no ocasiona trombocitopenia.
Lo ms frecuente es la hipotensin ortosttica, seguido de cefalea, mialgias y retencin hidrosalina.
Indicaciones (catecolaminas
e inhibidores
de la fosfodiesterasa)
En la insuficiencia cardaca aguda grave
(tabla 4). El frmaco de eleccin es sin
duda la dobutamina, sola o asociada a
dopamina a dosis bajas. Los inhibidores
de la fosfodiesterasa (milrinona) se utilizan mucho ms raramente. En general
slo se plantea su uso en situaciones refractarias a catecolaminas o cuando apa-
rece tolerancia a stas (de forma combinada). Pueden ser de especial utilidad en
el campo del trasplante cardaco por su
efecto vasodilatador pulmonar, para el
manejo del fallo cardaco derecho con hipertensin pulmonar a la salida de bomba postrasplante. Asimismo, en pacientes en espera de trasplante cardaco que
han precisado apoyo inotrpico prolongado con milrinona no se ha visto taquifilaxia ni tolerancia. Es importante recordar, que dado que estos frmacos
facilitan la conduccin AV, es preciso digitalizar previamente a los pacientes con
fibrilacin auricular.
La controversia de la infusin
intermitente de inotrpicos
Desde hace aos se sabe que la infusin
aguda de inotrpicos (durante 3-4 das) resulta no slo en una mejora clnica inmediata, sino que puede mantenerse durante perodos de hasta 1-2 meses. Por lo
tanto, se ha planteado la utilizacin de infusiones intermitentes de dobutamina, incluso en el contexto extrahospitalario, en
pacientes con insuficiencia cardaca refractaria a la teraputica oral. El problema es que tambin sabemos que esta prctica puede aumentar la mortalidad de estos
pacientes, predominantemente de forma
sbita. Para explicar este fenmeno se han
propuesto varias hiptesis: los efectos
arritmgenos del AMPc, toxicidad cardaca directa del AMPc, el fenmeno de downregulation de los adrenorreceptores beta y
el propio coste energtico de la accin inotrpica.
Por los motivos expuestos, existe cierta
controversia en la literatura sobre la conveniencia de utilizar esta alternativa teraputica. Sin embargo, la experiencia clnica ensea que algunos pacientes en
situacin crtica pueden mejorar notablemente tras infusiones cortas de dobutamina. Por lo tanto, parece perfectamente
razonable asumir un cierto aumento de la
mortalidad en pacientes seleccionados. Un
ejemplo podra ser aquel paciente en el
que no est indicado el trasplante cardaco y que permanece muy limitado funcionalmente (clase funcional III-IV) a pesar de
optimizar el tratamiento convencional. En
estos casos, la expectativa de vida ya est
bastante reducida y la infusin intermitente
de dobutamina puede suponer una mejora importante de su calidad de vida, por
Clase II
Digoxina
Aunque durante muchos aos los frmacos
digitlicos han desempeado un papel importante en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva, en la actualidad su papel es bastante secundario ante
la aparicin de otros frmacos mucho ms
eficaces. Sin embargo, utilizada de forma
conjunta con inhibidores de la ECA, diurticos y bloqueadores beta, puede proporcionar cierto beneficio clnico a largo plazo, mejorando la calidad de vida de los
pacientes fundamentalmente a base de
disminuir los episodios de insuficiencia cardaca y evitando ingresos hospitalarios. Tiene una modesta accin inotrpica, junto
con la capacidad de inhibir los mecanismos
compensadores neurohormonales y de disminuir la frecuencia cardaca en la fibrilacin auricular. Su mecanismo de accin se
basa en la inhibicin selectiva de la bomba ATPasa Na+-K+ de la clula miocrdica,
provocando un aumento transitorio de la
concentracin de sodio intracelular, que a
su vez, promueve la entrada de calcio, por
un mecanismo de intercambio Na+-Ca2+.
Estos diversos efectos dan como resultado final un incremento del gasto cardaco, descenso de la frecuencia cardaca, y
reduccin de la presin y volumen telediastlicos pulmonares y de la presin capilar pulmonar. As, mejora los sntomas
de congestin pulmonar e hipoperfusin
perifrica, aumentando la capacidad funcional y tolerancia al ejercicio de los pacientes con insuficiencia cardaca.
Efectos inotrpicos
A nivel cardaco, la digoxina aumenta la
disponibilidad del calcio de la fibra miocrdica. En pacientes con disfuncin sistlica, la administracin de digoxina tiene un modesto efecto inotrpico positivo,
que ocasiona una mejora del gasto cardaco, disminuye la presin en aurcula derecha y la presin capilar pulmonar, y
disminuye la frecuencia cardaca. En pacientes con disfuncin diastlica, en teora puede provocar efectos deletreos al
disminuir la relajacin miocrdica por el
aumento de calcio citoplasmtico.
Farmacocintica
La digoxina se absorbe bien por va oral,
con una biodisponibilidad que llega al 80%.
En general, se consideran niveles teraputicos aquellos entre 0,5-1,5 ng/ml y t-
Clase III
Pimobendan y levosimendan
Los frmacos inotrpicos de clase III son
capaces de mejorar la contractilidad al
aumentar la sensibilidad por el Ca2+ de las
protenas contrctiles (sobre todo la troponina C) por un mecanismo intrnseco
an no bien conocido.
Ambos tienen, adems, la capacidad de inhibir la fosfodiesterasa III, con los mismos
efectos que amrinona y milrinona: aumentan el gasto cardaco, con disminucin
de las presiones de llenado, y provocan vasodilatacin y descenso de las resistencias
pulmonares, con escaso efecto sobre la frecuencia y la presin arterial media.
1992
Clase IV
Vesnarinona
La vesnarinona es un agente inotrpico
que se administra por va oral. Sus efectos son producto de complejos mecanismos de accin, que comprenden la actuacin sobre canales inicos de potasio
y sodio en la membrana celular, aumentado sus niveles en el citoplasma de las
clulas miocrdicas. Asimismo, acta inhibiendo dbilmente la fosfodiesterasa y
TABLA 4
Propiedades hemodinmicas de los inotrpicos que aumentan los niveles de AMPc
Inotropismo
Dobutamina
Dopamina
Noradrenalina
Inhibidores
PDIII
++
++
++
Vasodilatacin
++
++
Vasoconstriccin
++
Aumento de la FC
++
Efecto sobre la TA
0/+
0/
Efecto diurtico
++
Riesgo arritmias
++
Conclusiones
A pesar de ms de dos dcadas de intensa investigacin, el nico frmaco inotrpico positivo administrado por va oral disponible en clnica para el manejo de la
insuficiencia cardaca sigue siendo la digoxina. Esto se debe principalmente a que
los frmacos de clase III y IV, aunque tericamente muy atractivos, se asocian con
un aumento de la mortalidad.
Por otra parte, el uso de frmacos de clase I (especialmente las catecolaminas) por
va parenteral en la insuficiencia cardaca
aguda est firmemente establecida. En
este contexto se muestran tremendamente eficaces y seguros. Ms controvertido
es el uso de estos frmacos de forma crnica (infusiones intermitentes peridicas),
donde pueden resultar en un aumento de
la mortalidad, por lo que la relacin beneficio/riesgo debe valorarse en cada caso.
Es interesante comprobar cmo, en el
campo de los frmacos inotrpicos positivos, frmacos descubiertos hace ya muchos aos, eficaces, seguros y baratos
(como son la digoxina y las catecolaminas) no han podido ser superados ni desplazados todava a pesar de la intensa actividad del mundo de la investigacin
clnica y de la industria farmacutica.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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1993