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FRMACOS INOTRPICOS POSITIVOS

las descompensaciones crticas de la insuficiencia cardaca crnica. Sin embargo,


no estn exentos de efectos secundarios,
y su uso viene limitado tanto por sus efectos pro-arrtmicos como por la falta de eficacia medio-largo plazo, a causa del desa
rrollo de un progresivo efecto de tolerancia. Incluso existe cierta evidencia de
que estos agentes pueden aumentar la
mortalidad. Por tanto, su uso debe plantearse nicamente en contextos agudos,
valorando una relacin beneficio/riesgo favorable. En la prctica clnica actual, en la
insuficiencia cardaca aguda se usan casi
exclusivamente las catecolaminas, con las
que existe amplia experiencia clnica. El
frmaco ms utilizado es sin duda la dobutamina, que con frecuencia se asocia
con la dopamina y otras catecolaminas.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa slo
se utilizan de forma muy ocasional, tanto
de manera aislada como en combinacin
con catecolaminas. Los frmacos de clase
III y IV no estn aprobados para su uso
clnico. Por supuesto, en la insuficiencia
cardaca crnica se siguen utilizando con
frecuencia los digitlicos, aunque, como
ya se ha dicho, su papel es cada vez ms
secundario.
En la tabla 2 se resumen los principales
contextos clnicos en los que se utilizan
estos frmacos.

EN LA INSUFICIENCIA CARDACA
N. Royuela Martnez, I. Gmez Gonzlez, S. Gonzlez Enrquez
y J.A. Vzquez de Prada
Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario Valdecilla. Santander.

Introduccin
La causa fisiopatolgica ms comn de la
insuficiencia cardaca es el fallo de bomba bebido a la disminucin de la contractilidad miocrdica. Por ello, una de las
aproximaciones teraputicas ms lgicas
sera la utilizacin de frmacos inotrpicos positivos. Sin embargo, los frmacos
inotrpicos positivos disponibles en la actualidad presentan una serie de limitaciones que les hacen ocupar un papel poco
relevante en el manejo de la insuficiencia
cardaca crnica. El nico frmaco de estas caractersticas utilizado en este contexto es la digoxina, cuya modesta eficacia queda oscurecida por el papel cada vez
ms relevante de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA),
bloqueadores beta y diurticos. Es en el
tratamiento de la insuficiencia cardaca
aguda donde los frmacos inotrpicos positivos pasan a primer plano y muestran
toda su eficacia. Aunque con la limitacin
de precisar la va parenteral continua de
administracin y un cierto grado de monitorizacin cardaca, resultan de gran utilidad clnica y son imprescindibles para el
manejo de situaciones crticas agudas de
descompensacin cardiovascular.
Parte de la controversia y de la confusin
que existe en el campo del manejo de la
insuficiencia cardaca con agentes inotrpicos se debe a que muchas veces estos
medicamentos son errneamente considerados como una clase nica de frmacos con efectos fisiolgicos y clnicos
similares, cuando realmente los mecanismos de accin y efectos farmacolgicos
varan enormemente entre ellos (fig. 1).
En 1993, Feldman propuso una clasificacin que categoriza a los frmacos inotrpicos segn su mecanismo de accin.

Medicine 2001; 8(38): 1987-1993

Esta clasificacin permite una mejor comprensin de las ventajas y limitaciones tanto de los agentes inotrpicos ms tradicionales como de los nuevos frmacos que
se van introduciendo en clnica e investigacin (tabla 1)

Indicaciones de uso de los


frmacos inotrpicos
Con la excepcin de los digitlicos, cuyos
efectos clnicos son bastantes limitados,
los restantes agentes inotrpicos positivos
producen marcados efectos hemodinmicos. La infusin intravenosa de catecolaminas o inhibidores de la fosfodiesterasa
es la terapia de eleccin en el tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda o de

Dopamina
Dobutamina
+
Ca 2+

K+

Digital
-

ATPasa
G

AC

G
Na+

AMPc
Ca

PDE

ATP

2+

Na/Ca

Amrinona
Milrinona
Ca
Tn

Ca 2+

2+

Vesnarinona
Tn

K+
+ Levosimendan

Fig. 1. Mecanismo de accin de los frmacos inotrpicos. Mientras que agentes como las aminas simpaticomimticas o los digitlicos actan a nivel de la membrana celular, otros como los inhibidores de la fosfodiesterasa o el levosimendan lo hacen a nivel citoplasmtico. R: receptor ; PDE: fosfodiesterasa; AC: adenilato ciclasa; G: protena G; Tn: troponina.

1987

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (II)


TABLA 1
Clasificacin de los agentes inotrpicos segn su
mecanismo de accin
Clase I
Frmacos que aumentan los niveles de AMPc
intracelular
Activando la adenilato-ciclasa: aminas
simpaticomimticas (catecolaminas)
Inhibiendo la degradacin del AMPc:
inhibidores de la fosfodiesterasa
Clase II
Frmacos con accin sobre la bomba de
intercambio inico Na+/K+: glucsidos
digitlicos
Clase III
Frmacos que regulan el transporte de calcio
intracelular
Extrayendo del retculo sarcoplsmico inositol
trifosfato
Aumentando la sensibilidad de las protenas
contractiles al calcio (pimobendan,
levosimendan)
Clase IV
Frmacos con mltiples mecanismos de accin
Vesnarinona

Clase I
Frmacos simpaticomimticos
Las aminas simpaticomimticas se pueden
dividir en dos categoras: por un lado, las
catecolaminas endgenes (epinefrina, norepinefrina, noradrenalina, etc.) y, por
otro, sus derivados sintticos (dopamina,
dobutamina, isoproterenol, etc.). Sus efectos farmacolgicos dependen del tipo de
receptor estimulado y su localizacin. As,
se distingue 3 tipos de receptores celulares (tabla 3):
1. La activacin de receptores -adrenrgicos (asociados a protenas G de membrana celular) pone en marcha el sistema

enzimtico de la adenilato-ciclasa, provocando un aumento de la produccin de


AMP cclico (AMPc). ste es capaz de activar ciertas protein-quinasas, que mediante la fosforilacin de protenas localizadas en los canales L de Ca2+ provoca un
incremento en la entrada y transporte intracelular de Ca2+. El aumento del Ca2+ citoplasmtico (desde el espacio extracelular y desde el retculo sarcoplsmico)
supone un aporte mayor del Ca2+ al sistema troponina-tropomiosina de la clula
miocrdica, provocando un aumento de la
fuerza de contraccin (sstole), mientras
que el incremento del transporte de Ca2+
desde el citoplasma al interior del retculo sarcoplsmico aumenta la velocidad de
relajacin, mejorando la funcin diastlica (efecto lusitrpico positivo).
Existen dos tipos de receptores : los receptores 1, localizados a nivel de la clula miocrdica y cuya activacin provoca
un aumento de la contractilidad, y los
receptores 2, localizados a nivel de la
musculatura lisa vascular y en el tejido de
conduccin cardaco (nodo sinusal y aurculoventricular). Su activacin provoca vasodilatacin y aumento de la frecuencia
cardaca.
2. La activacin de receptores -adrenrgicos provoca un aumento del Ca2+ intracelular al activar la enzima fosfolipasa C. sta
provoca, a travs de distintos metabolitos
intermedios, la salida de Ca2+ del retculo
sarcoplsmico y entrada de Ca2+ desde el
espacio extracelular por fosforilacin de
protenas de canal. Los receptores 1 se localizan en el miocardio y en la musculatura lisa vascular, donde provocan aumento
de la contractilidad y vasoconstriccin respectivamente, sin tener efecto sobre la frecuencia cardaca de forma directa. Tambin existen receptores 2, que inhiben la
recaptacin de noradrenalina endgena en
las terminaciones presinpticas.

TABLA 2
Principales indicaciones clnicas para el uso
de agentes inotrpicos por va parenteral
en la insuficiencia cardaca
Soporte hemodinmico a corto plazo (horas-das)
en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva
severa descompensada a pesar del tratamiento
convencional
Soporte hemodinmico a corto plazo (horas-das)
en situaciones de insuficiencia cardaca aguda
(tras ciruga cardaca, complicaciones agudas del
infarto de miocardio, etc.)
Como puente farmacolgico temporal para
la realizacin de procedimientos teraputicos ms
definitivos (trasplante cardaco, asistencia
ventricular, ciruga cardaca)

1988

3. Los receptores dopaminrgicos estn localizados en el territorio vascular mesentrico, cerebral y renal, y su activacin
provoca vasodilatacin arteriolar con descenso de la tensin arterial, y aumento de
la diuresis y natriuresis al mejorar la velocidad de filtracin glomerular.
En lneas generales, los amimas simpaticomimticas van a provocar, por un lado,
un aumento de la contractilidad, del gasto y de la frecuencia cardaca a travs de
la estimulacin de receptores 1, y, por
otro, vasodilatacin arteriovenosa a travs de los receptores 2. No obstante, en
la insuficiencia cardaca de grado avanzado existe una menor respuesta a estos
frmacos debido a la disminucin de la
cantidad de receptores 1 en la superficie celular y a la reduccin en los depsitos de noradrenalina a nivel cardaco.
Este fenmeno se conoce como down regulation y es responsable de la tolerancia
clnica con su uso continuado. Asimismo,
el aumento de la frecuencia cardaca incrementa las demandas miocrdicas de
oxgeno, y el aumento de calcio intracelular posee efecto arritmognico. Adems,
hay que tener en cuenta, que la accin
vasodilatadora que ejercen sobre la circulacin renal, hace que aumente la activacin del sistema renina-angiotensinaaldosterona por parte de las clulas
yuxtaglomerulaes, con los consiguientes
efectos nocivos.
Esto explica el porqu, en el enfermo con
insuficiencia cardaca aguda, si bien a corto plazo tiene efectos beneficiosos, el tratamiento a largo plazo puede resultar perjudicial, incluso con efecto negativo sobre
la supervivencia. Por tanto, su utilizacin
debe ser razonada e individualizada en
cada contexto clnico. A continuacin se
describen algunas de las propiedades de
los frmacos adrenrgicos ms comnmente utilizados.

TABLA 3
Localizacin y efectos de la activacin de los distintos receptores catecolamnicos
Receptor

Localizacin

Efecto

Miocardio
Musculatura lisa vascular

Gc
vasoconstriccin

Miocardio

recaptacin de NA

Miocardio

Gc

Musculatura lisa vascular


Tejido de conduccin

Vasodilatacin
Fc

Dopaminrgico

Musculatura lisa vascular


visceral y renal

Vasodilatacin
Diuresis y natriuresis

Gc: gastro cardaco; Fc: frecuencia cardaca; NA: noradrenalina.

FRMACOS INOTRPICOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDACA

Dopamina
Es el precursor endgeno de la noradrenalina. Sus efectos son consecuencia de la
activacin de receptores dopaminrgicos, y adrenrgicos 1 y , as como del
aumento de la liberacin de noradrenalina presinptica.
Sus efectos farmacolgicos varan en funcin de la dosis utilizada. As:
1. A dosis bajas (0,5-2 g/kg/min), la dopamina estimula receptores D, localizados
a nivel vascular y renal, provocando vasodilatacin en dichos territorios. El efecto final es una disminucin ligera de la
tensin arterial, aumentando la diuresis y
natriuresis, sin alteracin de la frecuencia
cardaca. Asimismo, la estimulacin de receptores D2 provoca una disminucin de
la secrecin de aldosterona en respuesta a la angiotensina II, contribuyendo a
aumentar la excrecin de sodio.
2. A dosis intermedias (2-5 g/kg/min), la
dopamina estimula adems a los receptores 1 y 2, aumentando la contractilidad,
el volumen minuto y la frecuencia cardaca, con reduccin de las resistencias
perifricas.
3. A dosis altas (6-10 g/kg/min), aparecen efectos derivados de la estimulacin
-adrenrgica, con aumento de la tensin arterial y resistencias perifricas. El
aumento de la contractilidad y frecuencia
cardacas comienza a provocar efectos perjudicales, como el incremento en las demandas de oxgeno miocrdicas, y el riesgo potencial de arritmias.
Por tanto, en el paciente con insuficiencia
cardaca, los mayores beneficios se obtienen con dosis bajas y medias, gracias al
efecto vasodilatador y diurtico, mientras
que las dosis ms altas resultarn ms tiles en los pacientes con importante fallo
cardaco e hipotensin severa en shock
cardiognico, donde el efecto vasoconstrictor permite asegurar la perfusin de los
rganos vitales.
Farmacocintica y efectos secundarios.
La dopamina no se absorbe por va oral.
Su forma de administracin es exclusivamente intravenosa, en forma de perfusin
continua, dado que su vida media es muy
corta. La extravasacin local del frmaco
puede provocar necrosis de la piel y tejido subcutneo, por lo que su administracin precisa cateterizacin de una va central. Durante la infusin de dopamina
pueden aparecer nuseas, vmitos, cefa-

lea y taquicardia sinusal, que desaparecen


al cesar o disminuir la velocidad de perfusin. A dosis ms altas, pueden aparecer
taquiarritmias supraventriculares, hipertensin, e incluso taquicardia ventricular,
lo que hace conveniente la monitorizacin
de estos pacientes cuando estn siendo tratados con dosis medias altas. Adems, el
incremento de las demandas de oxgeno
puede ocasionar isquemia miocrdica y aumentar el territorio infartado cuando ste
es la causa de insuficiencia cardaca.
Dobutamina
La dobutamina es un derivado sinttico
del isoproterenol, con accin selectiva sobre los receptores 1, dbil sobre los 1 y
prcticamente nula sobre los 2.
Se administra, al igual que la dopamina,
por va intravenosa en perfusin continua
(su vida media es de apenas 2 minutos),
a una dosis de 2,5-10 g/kg/min, aunque
en ocasiones se pueden precisar dosis de
hasta 20 g/kg/min.
A dosis moderadas, la dobutamina es capaz de provocar un aumento de la contractilidad y del gasto cardaco, dosis-dependientes, debido a la activacin de
receptores 1 y 1, sin apenas efecto sobre frecuencia cardaca ni el consumo miocrdico de oxgeno.
A dosis mayores de 15 g/kg/min, la estimulacin aadida de receptores 2 provoca vasodilatacin a nivel coronario y de
la musculatura esqueltica, y por accin
de los receptores 1, vasoconstriccin del
territorio esplcnico y renal. Como resultado final, las resistencias sistmicas apenas se modifican, y la tensin arterial
se mantiene sin cambios. A pesar del
aumento de contractilidad miocrdica, y
por tanto del consumo de oxgeno, al provocar un descenso de las resistencias
vasculares coronarias, el flujo a dicho nivel puede verse aumentado. A pesar de
ello, el uso de dobutamina en pacientes
con cardiopata isqumica debe ser cuidadoso, teniendo en cuenta otros muchos
factores que intervienen en las demandas
de oxgeno al miocardio.
En dosis superiores a los 20 g/kg/min, el
efecto de la dobutamina puede resultar en
una cada en las resistencias vasculares
sistmicas, con hipotensin y taquicardia
refleja.
A pesar de no tener accin sobre receptores dopaminrgicos, la dobutamina, al
igual que la dopamina, tambin es capaz

de aumentar, aunque de modo ms ligero, la diuresis y natriuresis, no por incremento del flujo renal, sino por el efecto
sobre el gasto cardaco.
Farmacocintica y reacciones adversas.
La dobutamina, como se ha comentado
anteriormente, requiere perfusin endovenosa continua para lograr los efectos deseados. Su vida media corta y sus rpidos
efectos hemodinmicos la hacen un frmaco idneo en el tratamiento agudo de
la insuficiencia cardaca grave.
Se metaboliza a nivel heptico a travs de
una transferasa, en su metabolito inactivo (3-metildobutamina), que se excreta por
la orina.
Es un frmaco de baja toxicidad. El efecto adverso potencialmente ms grave es
el de las arritmias, pero con una incidencia significativamente menor que la dopamina y el isoproterenol. Uno de los efectos a tener en cuenta cuando se utiliza
dobutamina es el aumento en la frecuencia cardaca que provoca en los pacientes
con fibrilacin auricular, debido al estmulo en la conduccin a travs del nodo
AV. Ello implica la necesidad de digitalizar previamente a dichos pacientes con el
fin de controlar la respuesta ventricular.
Otros efectos son las nuseas, vmitos cefaleas, palpitaciones y angina, que ocurren
en menos del 1% de los pacientes.
Asimismo, y al igual que la dopamina, la
extravasacin del frmaco desde el lugar
de administracin puede dar lugar a necrosis de la piel y tejido celular subcutneo.

Inhibidores de la fosfodiesterasa
Los inhibidores de la fosfodiesterasa III tienen accin inotrpica y vsodilatadora. Sus
efectos se consiguen a travs de la inhibicin de la enzima fosfodiesterasa III, encargada de la degradacin del AMPc. Al
aumentar la concentracin del AMPc intracelular se activa la protena-quinasa A,
que desencadena la cascada de fosforilacin de protenas reguladoras de los canales de calcio, y la entrada de calcio a la
clula. Tambin se fosforilan protenas de
los canales de calcio del retculo sarcoplsmico, aumentando la velocidad de
recaptacin de calcio en el interior del
mismo. Ese aumento de Ca2+i estimula a
las protenas contrctiles, provocando el
aumento en la fuerza de contraccin. Por
1989

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (II)

otro lado, la activacin de la ATPasa de


Ca2+ del retculo sarcoplsmico aumenta
la salida del mismo desde los miofilamento, estimulando la relajacin miocrdica (efecto lusitrpico).
A nivel perifrico, los inhibidores de la fosfodiesterasa, al aumentar los niveles de
AMPc, ocasionan una disminucin en la
fosforilacin de la miosina, provocando
la relajacin de la musculatura vascular,
con descenso de la tensin arterial.
El resultado final de los mecanismos anteriores es el aumento de la contractilidad
miocrdica (mejorando la funcin sistlica), vasodilatacin y descenso de las resistencias arteriales sistmicas y pulmonares (con disminucin de la postcarga),
y mejora de la funcin diastlica. La frecuencia cardaca apenas se modifica.
Estos frmacos tambin aumentan la conduccin a travs de las aurculas y nodo
auriculoventricular, con el consiguiente
riesgo de taquiarritmias.
Amrinona
Aunque la amrinona puede administrarse
tanto por va oral como por va intravenosa, slo est disponible para el uso clnico
la va parenteral. La absorcin por va oral
es aceptable, alcanzando la concentracin
plasmtica pico en 60 minutos. Por va intravenosa, sus efectos son inmediatos. La
vida media del frmaco es de 2-3 horas en
sujetos sanos. Sus niveles plasmticos son
difciles de precisar, pues su metabolismo
heptico por acetilacin es muy variable
en los distintos individuos, debido al gran
polimorfismo gentico que existe con respecto a las isoenzimas que lo catabolizan.
A pesar de que la va final es un metabolito inactivo, el 10%-30% del frmaco se
elimina por va renal sin metabolizar.
Su accin es bsicamente vasodilatadora,
con efecto inotrpico dbil, por lo que su
uso en la insuficiencia cardaca grave ha
sido sustituido por el de la milrinona.
Varios estudios, utilizando amrinona en el
tratamiento crnico de la insuficiencia cardaca, debieron suspenderse al objetivarse un aumento de mortalidad respecto a
los grupos control, sobre todo en los pacientes con mayor deterioro de la clase
funcional.
Los efectos secundarios de la amrinona
son frecuentes, e incluyen hipotensin,
molestias digestivas, cefalea, erupciones
cutneas, miositis, infiltrados pulmonares,
poliarteritis, trombocitopenia (dosis-de1990

pendiente, hasta en un 15% de los pacientes), alteracin de las enzimas hepticas, etc.
Milrinona
La milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa, 15 veces ms potente que la
amrinona, y con menores efectos secundarios, siendo mejor tolerada que la anterior.
Sus acciones incluyen vasodilatacin perifrica y amento de la contractilidad ventricular. Su efecto se potencia cuando se
usa conjuntamente con la dobutamina.
Esta asociacin provoca un sinergismo entre la estimulacin adrenrgica, el aumento de AMPc y la inhibicin de la fosfodiesterasa.
La milrinona, adems, se ha demostrado
eficaz en el tratamiento de pacientes candidatos a trasplante cardaco, debido a su
potente accin vasodilatadora pulmonar,
disminuyendo las resistencias vasculares
pulmonares, mejorando la evolucin de
los pacientes trasplantados con insuficiencia cardaca e hipertensin pulmonar
previas, incluso en aquellos que mostraron escasa respuesta a la dobutamina.
Al igual que la amrinona, puede administrarse por va oral (con un 100% de biodisponibilidad) o intravenosa. De esta ltima forma la nica disponible en nuestro
pas los efectos se comienzan a ver en
2-3 minutos. Se administra inicialmente
con una dosis de carga de 50-75g/kg y
seguidamente en perfusin continua, a una
dosis de 0,50 g/kg/minuto. Su vida media es de 2-3 horas, y se elimina, en ms
del 80% por la orina sin metabolizar.
Posee menos efectos secundarios que la
amrinona, y no ocasiona trombocitopenia.
Lo ms frecuente es la hipotensin ortosttica, seguido de cefalea, mialgias y retencin hidrosalina.

Indicaciones (catecolaminas
e inhibidores
de la fosfodiesterasa)
En la insuficiencia cardaca aguda grave
(tabla 4). El frmaco de eleccin es sin
duda la dobutamina, sola o asociada a
dopamina a dosis bajas. Los inhibidores
de la fosfodiesterasa (milrinona) se utilizan mucho ms raramente. En general
slo se plantea su uso en situaciones refractarias a catecolaminas o cuando apa-

rece tolerancia a stas (de forma combinada). Pueden ser de especial utilidad en
el campo del trasplante cardaco por su
efecto vasodilatador pulmonar, para el
manejo del fallo cardaco derecho con hipertensin pulmonar a la salida de bomba postrasplante. Asimismo, en pacientes en espera de trasplante cardaco que
han precisado apoyo inotrpico prolongado con milrinona no se ha visto taquifilaxia ni tolerancia. Es importante recordar, que dado que estos frmacos
facilitan la conduccin AV, es preciso digitalizar previamente a los pacientes con
fibrilacin auricular.

La controversia de la infusin
intermitente de inotrpicos
Desde hace aos se sabe que la infusin
aguda de inotrpicos (durante 3-4 das) resulta no slo en una mejora clnica inmediata, sino que puede mantenerse durante perodos de hasta 1-2 meses. Por lo
tanto, se ha planteado la utilizacin de infusiones intermitentes de dobutamina, incluso en el contexto extrahospitalario, en
pacientes con insuficiencia cardaca refractaria a la teraputica oral. El problema es que tambin sabemos que esta prctica puede aumentar la mortalidad de estos
pacientes, predominantemente de forma
sbita. Para explicar este fenmeno se han
propuesto varias hiptesis: los efectos
arritmgenos del AMPc, toxicidad cardaca directa del AMPc, el fenmeno de downregulation de los adrenorreceptores beta y
el propio coste energtico de la accin inotrpica.
Por los motivos expuestos, existe cierta
controversia en la literatura sobre la conveniencia de utilizar esta alternativa teraputica. Sin embargo, la experiencia clnica ensea que algunos pacientes en
situacin crtica pueden mejorar notablemente tras infusiones cortas de dobutamina. Por lo tanto, parece perfectamente
razonable asumir un cierto aumento de la
mortalidad en pacientes seleccionados. Un
ejemplo podra ser aquel paciente en el
que no est indicado el trasplante cardaco y que permanece muy limitado funcionalmente (clase funcional III-IV) a pesar de
optimizar el tratamiento convencional. En
estos casos, la expectativa de vida ya est
bastante reducida y la infusin intermitente
de dobutamina puede suponer una mejora importante de su calidad de vida, por

FRMACOS INOTRPICOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDACA

lo que no tendra sentido privar a los pacientes de esta alternativa.

Clase II
Digoxina
Aunque durante muchos aos los frmacos
digitlicos han desempeado un papel importante en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva, en la actualidad su papel es bastante secundario ante
la aparicin de otros frmacos mucho ms
eficaces. Sin embargo, utilizada de forma
conjunta con inhibidores de la ECA, diurticos y bloqueadores beta, puede proporcionar cierto beneficio clnico a largo plazo, mejorando la calidad de vida de los
pacientes fundamentalmente a base de
disminuir los episodios de insuficiencia cardaca y evitando ingresos hospitalarios. Tiene una modesta accin inotrpica, junto
con la capacidad de inhibir los mecanismos
compensadores neurohormonales y de disminuir la frecuencia cardaca en la fibrilacin auricular. Su mecanismo de accin se
basa en la inhibicin selectiva de la bomba ATPasa Na+-K+ de la clula miocrdica,
provocando un aumento transitorio de la
concentracin de sodio intracelular, que a
su vez, promueve la entrada de calcio, por
un mecanismo de intercambio Na+-Ca2+.
Estos diversos efectos dan como resultado final un incremento del gasto cardaco, descenso de la frecuencia cardaca, y
reduccin de la presin y volumen telediastlicos pulmonares y de la presin capilar pulmonar. As, mejora los sntomas
de congestin pulmonar e hipoperfusin
perifrica, aumentando la capacidad funcional y tolerancia al ejercicio de los pacientes con insuficiencia cardaca.

Efectos inotrpicos
A nivel cardaco, la digoxina aumenta la
disponibilidad del calcio de la fibra miocrdica. En pacientes con disfuncin sistlica, la administracin de digoxina tiene un modesto efecto inotrpico positivo,
que ocasiona una mejora del gasto cardaco, disminuye la presin en aurcula derecha y la presin capilar pulmonar, y
disminuye la frecuencia cardaca. En pacientes con disfuncin diastlica, en teora puede provocar efectos deletreos al
disminuir la relajacin miocrdica por el
aumento de calcio citoplasmtico.

Efecto modulador neurohumoral


La digoxina tiene propiedades moduladoras neurohumorales, independientes del
efecto inotrpico. En la insuficiencia cardaca existe un aumento reactivo del tono
simptico, consecuencia de la disminucin
de la sensibilidad de los barorreceptores
a la presin arterial. Esto contribuye a aumentar los niveles de noradrenalina, renina y vasopresina de forma permanente.
La digoxina disminuye la actividad plasmtica de la renina y, por tanto, disminuye los niveles de angiotensina II y aldosterona. Este descenso de la sntesis y
secrecin de renina est produciendo tanto por efecto directo sobre el rin como
por aumento del volumen minuto, inhibicin de la actividad simptica y aumento
del pptido atrial natriurtico.
Efectos electrofisiolgicos
Adems del efecto inotrpico, la digoxina
tiene un claro efecto cronotrpico negativo. Esta accin se ejerce a nivel tanto de
las clulas automticas como del tejido
de conduccin auricular y ventricular. Es
debida al aumento del tono vagal, inhibicin del sistema simptico y tambin por
un efecto directo sobre las clulas del tejido en conduccin.
A dosis teraputicas, aumenta el tono vagal y reduce la actividad del sistema simptico perifrico, disminuyendo el automatismo e incrementando el potencial
transmembrana de las clulas auriculares
y del nodo AV, provocando un alargamiento del perodo refractario y enlentencimiento de la conduccin AV. A dosis
altas, provoca disminucin de la frecuencia del nodo sinusal y puede ocasionar bradicardia, paros sinusales y bloqueo AV.
A dosis txicas, la digoxina provoca un incremento del automatismo que puede desembocar en la aparicin de taquicardia
por ectopia a nivel del nodo AV y sobre
todo del sistema His-Purkinje, donde predomina la accin del sistema simptico, o
bien, por fenmenos de reentrada consecuencia del enlentecimiento de la conduccin por la va normal.

Farmacocintica
La digoxina se absorbe bien por va oral,
con una biodisponibilidad que llega al 80%.
En general, se consideran niveles teraputicos aquellos entre 0,5-1,5 ng/ml y t-

xicos por encima de 2. No obstante, no


existe buena correlacin entre los niveles
y los efectos clnicos, siendo muy variable
en los distintos pacientes. De hecho, existen acciones que se consiguen con dosis
inferiores a las habituales, como son los
efectos neurohormonales.
Por va intravenosa, el efecto comienza a
verse en 10-30 minutos, siendo mximo
a las 2 horas. Su vida media es de 36-48
horas en individuos con funcin renal normal, lo que permite administrarla en una
sola dosis diaria.
La digoxina se excreta fundamentalmente por el rin, sin apenas biotransformacin, eliminndose diariamente un
30% de los depsitos del organismo. En
la insuficiencia renal, la vida media de la
digoxina se alarga de 2 a 4 veces, precisando una reduccin de la dosis. La dosificacin de la digoxina debe individualizarse en funcin de la edad, peso corporal,
funcin renal, grado de insuficiencia cardaca y situaciones clnicas y/o metablicas que pudieran estar alterando su respuesta.
Por va intravenosa, una digitalizacin rpida requiere administrar 0,5 mg en una
sola dosis, seguida de 0,25 mg cada 6-8
horas.
Por va oral, se administran 0,25 mg cada
6-12 horas, con una dosis de mantenimiento de 0,25 mg alcanzndose niveles
teraputicos en 5 das. Aunque en nuestro pas est muy extendida la costumbre
de descansar no administrar las dosis de
digoxina durante el fin de semana, no
existe justificacin farmacolgica para esta
prctica, salvo en el caso de pacientes ancianos, de bajo peso, o con funcin renal
disminuida.
Efectos secundarios
Con niveles superiores a 2 ng/ml pueden
aparecer diversos efectos secundarios (intoxicacin digitlica). Los ms frecuentes
son gastrointestinales (nuseas, vmitos,
diarreas, dolor abdominal). Ms raramente aparece visin borrosa y alteracin de
la percepcin de los colores. A nivel cardaco, la digoxina puede inducir todo tipo
de arritmias; las ms frecuentes son las
extrasstoles ventriculares, bloqueo AV de
primer grado o ligera bradicardia. Puede
llegar a producir taquicardias (tpicamente taquicardia auricular con bloqueo y taquicardia ventricular bidireccional) o bien
grados avanzados de bloqueo AV.
1991

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (II)

Factores clnicos y metablicos


que modifican su respuesta
Existen numerosos factores capaces de
modificar la sensibilizacin de cada paciente a los digitlicos, destacando sobre
todo la hipopotasemia, que aumenta la excitabilidad de la clula miocrdica y el riesgo de arritmias por digoxina, incluso cuando se administran dosis teraputicas.
Tambin la hipoxemia y la acidosis son situaciones en las que se inhibe la ATPasa
Na+-K+, disminuyendo los niveles de potasio, lo cual favorece la toxicidad.
Indicaciones
La digoxina tiene fundamentalmente dos
indicaciones: a) tratamiento de la insuficiencia cardaca crnica y b) control de la
frecuencia cardaca en el flter y la fibrilacin auricular. En la insuficiencia cardaca crnica, la digoxina se administra conjuntamente con los inhibidores de la ECA,
bloqueadores beta y diurticos. Est especialmente indicada en aquellos pacientes con insuficiencia cardaca y fibrilacin
auricular, siendo ms controvertido su uso
cuando permanecen en ritmo sinusal.
Como ya se ha dicho, tanto el efecto inotrpico como el efecto de control de la
frecuencia ventricular son ms bien modestos. De todas formas, estudios aleatorizados recientes han dejado establecido
con claridad que este frmaco no aumenta la mortalidad (es el nico inotrpico positivo en el que esto se ha demostrado) y
que confiere una ligera mejora sintomtica. Adems, pude reducir la incidencia
de hospitalizacin por descompensacin.

Clase III
Pimobendan y levosimendan
Los frmacos inotrpicos de clase III son
capaces de mejorar la contractilidad al
aumentar la sensibilidad por el Ca2+ de las
protenas contrctiles (sobre todo la troponina C) por un mecanismo intrnseco
an no bien conocido.
Ambos tienen, adems, la capacidad de inhibir la fosfodiesterasa III, con los mismos
efectos que amrinona y milrinona: aumentan el gasto cardaco, con disminucin
de las presiones de llenado, y provocan vasodilatacin y descenso de las resistencias
pulmonares, con escaso efecto sobre la frecuencia y la presin arterial media.
1992

El pimobendan a dosis de 2,5 a 5 mg mostr un efecto favorable sobre los sntomas


y la tolerancia al ejercicio en pacientes con
insuficiencia cardaca leve. Sin embargo,
estudios prospectivos han evidenciado que
esas mismas dosis, empleadas en el tratamiento de enfermos en clase funcional
II y III, aumentaban el riesgo de mortalidad. Aunque el resultado no fue estadsticamente significativo, hace poner en duda
una vez ms el tratamiento inotrpico a
largo plazo con frmacos que inhiben la
fosfodiesterasa.
El levosimendan, adems del efecto sensibilizador del calcio y de inhibir a la fosfodesterasa III, activa los canales de K+
ATP- dependientes de las clulas miocrdicas, y en recientes trabajos experimentales, a travs de sta accin, se logra disminuir el tamao del infarto al estimular
la recuperacin del miocardio aturdido.
Al aumentar la contractilidad del miocardio aturdido y tambin mejorar la funcin
diastlica, provoca mejora hemodinmica
en pacientes con disfuncin ventricular.
En dosis altas, al igual que otros inotrpicos, puede provocar taquicardia y arritmias. En la actualidad, estos frmacos no
estn aprobados para su uso clnico.

Clase IV
Vesnarinona
La vesnarinona es un agente inotrpico
que se administra por va oral. Sus efectos son producto de complejos mecanismos de accin, que comprenden la actuacin sobre canales inicos de potasio
y sodio en la membrana celular, aumentado sus niveles en el citoplasma de las
clulas miocrdicas. Asimismo, acta inhibiendo dbilmente la fosfodiesterasa y

aumentando la entrada de Ca 2+. Como


consecuencia de lo anterior, prolonga la
duracin del potencial de accin y disminuye la frecuencia cardaca. De hecho, la
vesnarinona tiene efectos antiarrtmicos
de clase III, al igual que el sotalol.
Adems, tiene efectos sobre la secrecin
de determinadas citoquinas implicadas en
el desarrollo y progresin de la insuficiencia cardaca crnica (factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina 6 [IL-6]
etc.), por lo que se especula sobre el papel que pudiera desempear en la modulacin y tratamiento de la insuficiencia cardaca a largo plazo.
Sin embargo, an quedan muchas dudas
respecto a su manejo: as mientras que dosis altas (120 mg/da) demostraron eficacia, con dosis bajas no se observaba
efecto beneficioso alguno a nivel hemodinmico. A pesar de ello, en los estudios
aleatorizados ms recientes utilizando vesnarinona frente a placebo (en pacientes
con fraccin de eyeccin inferior al 30%),
se comprob, que la administracin prolongada del frmaco a dosis altas (120 mg
/da), se asociaba a un aumento en la mortalidad de forma precoz (predominantemente muerte sbita), mientras que en la
rama que recibi 60 mg/da se observ un
nmero significativamente menor de
muertes o empeoramientos clnicos que
en el grupo placebo, consiguiendo una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, en los ltimos ensayos
(Estudio VEST), incluso dosis de 60 mg/da
se han asociado a un aumento en la mortalidad.
El efecto secundario ms frecuente e importante de este frmaco es la neutropenia, que aparece hasta en el 3% de los pacientes tratados, precisando en casos
determinados tratamientos con factor estimulante de las colonias granulocticas.

TABLA 4
Propiedades hemodinmicas de los inotrpicos que aumentan los niveles de AMPc

Inotropismo

Dobutamina

Dopamina

Noradrenalina

Inhibidores
PDIII

++

++

++

Vasodilatacin

++

++

Vasoconstriccin

++

Aumento de la FC

++

Efecto sobre la TA

0/+

0/

Efecto diurtico

++

Riesgo arritmias

++

FC: frecuencia cardaca; TA: tensin arterial.

FRMACOS INOTRPICOS POSITIVOS EN LA INSUFICIENCIA CARDACA

En conclusin, el difcil manejo de la vesnarinona, as como la ausencia de datos a


favor que apoyen el efecto beneficioso
a largo plazo sobre la supervivencia, plantean serias dudas sobre su futuro. En la
actualidad no est aprobado para su uso
clnico.

Conclusiones
A pesar de ms de dos dcadas de intensa investigacin, el nico frmaco inotrpico positivo administrado por va oral disponible en clnica para el manejo de la
insuficiencia cardaca sigue siendo la digoxina. Esto se debe principalmente a que
los frmacos de clase III y IV, aunque tericamente muy atractivos, se asocian con
un aumento de la mortalidad.

Por otra parte, el uso de frmacos de clase I (especialmente las catecolaminas) por
va parenteral en la insuficiencia cardaca
aguda est firmemente establecida. En
este contexto se muestran tremendamente eficaces y seguros. Ms controvertido
es el uso de estos frmacos de forma crnica (infusiones intermitentes peridicas),
donde pueden resultar en un aumento de
la mortalidad, por lo que la relacin beneficio/riesgo debe valorarse en cada caso.
Es interesante comprobar cmo, en el
campo de los frmacos inotrpicos positivos, frmacos descubiertos hace ya muchos aos, eficaces, seguros y baratos
(como son la digoxina y las catecolaminas) no han podido ser superados ni desplazados todava a pesar de la intensa actividad del mundo de la investigacin
clnica y de la industria farmacutica.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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treatment of heart failure. En: Rose EA, Stevenson LW,
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1993

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