INTRODUCCION:

Es un tipo de tejido que se encuentra en el interior de los huesos. Puede ser de

dos clases; roja y amarilla. La mdula sea roja es donde se fabrican las clulas
de la sangre, este proceso de fabricacin se denomina hematopoyesis o
hemopoyesis. La mdula amarilla se compone de grasa y no participa en la
formacin de la sangre. Durante la niez, la mayor parte de la mdula es roja,
pero con el paso de los aos, se convierte en amarilla, aunque puede volverse
a convertir en mdula roja si fuese necesario. Los adultos tenemos mdula
sea roja en las costillas, el esternn, la columna vertebral, crneo, escpula y
pelvis. Nos vamos a centrar en la mdula sea roja, a la que nos referiremos
como mdula sea
Los leucocitos son los encargados de defendernos de las infecciones. Se producen y almacenan en la mdula sea a partir de la clula madre, y se liberan
al torrente sanguneo cuando el organismo los necesita. En la sangre viven
unas doce horas. Se diferencian de los glbulos rojos porque poseen ncleo y
son ms grandes. El recuento total de leucocitos es de 5.000 a 10.000/mm3 y
hay cinco tipos distintos; los neutrfilos, eosinfilos y basfilos, que forman el
grupo llamado granulocitos y los linfocitos y monocitos que se engloban en el
grupo de los agranulocitos.
Los linfomas son un tipo de enfermedades neoplsicas (tumorales) que afectan
a los linfocitos, clulas que forman parte de nuestro sistema inmune. Pese a
que otros tipos de cncer como el cncer de pulmn, mama o colon pueden
afectar en su extensin a los ganglios linfticos, la caracterstica de los
linfomas es que se originan en ellos.
En general, el linfoma es un tipo de cncer que se desarrolla cuando se
produce un fallo en la forma de actuar de los linfocitos (clulas blancas de la
sangre que ayudan a luchar contra las infecciones).
Este fallo provoca la creacin de una clula anormal que se convierte en
cancerosa. Al igual que el resto de linfocitos, los linfocitos cancergenos pueden
crecer en muchas partes del cuerpo, incluyendo los nodulos linfticos, la
mdula sea, la sangre, rganos diversos, etc.
Los linfomas se pueden dividir en dos tipos principales: el linfoma no-Hodgkin y
el linfoma Hodgkin (o enfermedad de Hodgkin). Los linfomas no-Hodgkin
pueden derivar de los linfocitos B o T. Los linfocitos forman parte de los
glbulos blancos de la sangre. Pueden ser de tipo B, que ayudan al organismo
ante las infecciones mediante la produccin de anticuerpos; o linfocitos T que
nos protegen frente a los virus, hongos y bacterias. As pues, los linfomas noHodgkin se dividen en linfomas de clulas B o T.

PRESENTACION

MARCO TEORICO:

HEMATOPOYESIS:
LEUCOCITOS: Los leucocitos, del griego [leuks] blanco, y [kytos]
bolsa, tambin son llamados glbulos blancos. El trmino glbulo blanco deriva
de la apariencia de una muestra de sangre despus de ser centrifugada. Los
leucocitos se encuentran en el buff, una capa delgada y tpicamente blanca de
clulas nucleadas que est entre lasclulas rojas y el plasma sanguneo. Si en la
muestra sangunea hay un gran nmero de neutrfilos, el buffy coat puede
aparecer verde, debido a que stos producen una enzima que contiene hemo
llamada mieloperoxidasa.
Caractersticas
Los leucocitos son clulas mviles que se encuentran en la sangre
transitoriamente, as, forman la fraccin celular de los elementos figurados de la
sangre. Son los representantes hemticos de la serie blanca. A diferencia de los
eritrocitos (glbulos rojos), no contienen pigmentos, por lo que se les califica de
glbulos blancos.
Son clulas con ncleo, mitocondrias y otros orgnulos celulares. Son capaces de
moverse libremente mediante pseudpodos. Su tamao oscila entre los 8 y 20
m(micrmetros). Su tiempo de vida vara desde algunas horas, meses y hasta
aos. Estas clulas pueden salir de los vasos sanguneos a travs de un
mecanismo llamadodiapdesis (prolongan su contenido citoplasmtico), esto les
permite desplazarse fuera del vaso sanguneo y poder tener contacto con los
tejidos del interior del cuerpo humano.
Clasificacin:
Todos los leucocitos son clulas nucleados pero, por otra parte, distintos en forma
y funcin. Los glbulos blancos se clasifican en dos linajes principales: el mieloide
(neutrfilos, monocitos, eosinfilos y basfilos) y el linfoide (linfocitos T, linfocitos B
y citoliticas naturales).

Los neutrfilos defienden al organismo contra infecciones bacterianas o por

hongos. Usualmente son los primeros en responder a una infeccin microbiana; su
actividad y muerte en gran nmero forman la pus. Comnmente se refiere a los
neutrfilos como leucocitos polimorfonucleares (PMN), aunque, en el sentido
tcnico, PMS se refiere a todos los granulocitos (que incluyen neutrfilos,
eosinfilos y basfilos). Tienen un ncleo multilobulado que puede asemejar
mltiples ncleos, por lo tanto el nombre leucocito polimorfonuclear.8 El
citoplasma puede parecer transparente debido a los grnulos que se tien color
lila plido. Los neutrfilos se encargan de fagocitar bacterias y estn presentes en
grandes cantidades en la pus. Estas clulas no son capaces de renovar sus
lisosomas (utilizados durante la digestin de microbios) y mueren despus de
haber fagocitado unos cuantos patgenos.9 Los neutrfilos son el tipo celular ms
encontrado en las fases tempranas de la inflamacin aguda. Conforman del 60 al
70% de los leucocitos totales en la sangre del ser humano.4 La vida media de un
neutrfilo circulante es de, aproximadamente, 5.4 da.10
Eosinfilos
Los eosinfilos, ante todo, lidian con las infecciones parasitarias. Tambin son las
clulas inflamatorias predominantes durante una reaccin alrgica. Las causas
ms importantes de eosinofilia incluyen alergias como: asma, rinitis alrgica y
urticaria; as como infecciones parasitarias. En general, su ncleo es bi-lobulado.
El citoplasma est lleno de grnulos que, con tincin de eosina, asumen un color
rosceo-anaranjado caracterstico.
Basfilos
Los basfilos son principalmente responsables de las respuestas alrgicas ya que
liberan histamina, provocando vasodilatacin. Su ncleo es bi- o tri-lobulado, pero
es difcil de detectar ya que se oculta por el gran nmero de grnulos gruesos,
estos grnulos son caractersticamente azules bajo la tincin HyE. 11
Linfocitos

Los linfocitos son ms comunes en el sistema linftico que en el torrente

sanguneo. Se distinguen por un ncleo que se tie fuertemente y cuya locacin
puede o no se excntrica, y por tener poco citoplasma. Los linfocitos incluyen:
Clulas B, que producen anticuerpos capaces de unir, bloquear, y promover la
destruccin de patgenos as como de activar complemento.
Clulas T:

CD4+ cooperadoras: son clulas T que expresan el co-receptor CD4 y son

conocidas como linfocitos T CD4+. Estas clulas tienen receptores de clulas T

(TCR) y molculas CD4+ que, en conjunto, reconocen pptidos antignicos
presentados en molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)
clase-II por clulas presentadoras de antgeno (CPA). Las clulas T cooperadoras
producencitocinas y llevan a cabo otras funciones que ayudan a coordinar una
respuesta inmune adecuada. En una infeccin por VIH, el conteo de estas clulas
T son el ndice principal para identificar la integridad del sistema inmune del
individuo.

CD8+ citotxicas: son clulas T que expresan el co-receptor CD8 y son

conocidas como linfocitos T CD8+. Estas clulas unen antgenos presentados en

molculas del CMH clase-I en clulas infectadas por virus o clulas tumorales.
Casi todas las clulas nucleadas presentan CMH clase-I.

Clulas T: poseen un receptor de clulas T alternativo (diferente al

receptor de clulas T que se encuentra en clulas T CD4 y CD8

convencionales). Se encuentran ms comnmente en tejidos que en sangre. Las
clulas T compartir caractersticas con las clulas cooperadoras, las citotxicas
y las clulas natural killer.

Clula Natural Killer: clula capaz de matar clulas del organismo que no

presentan molculas del CMH clase-I, o que presentan marcadores de estrs

como MIC-A (MHC class I polypeptide-related sequence A). La disminucin de la

expresin de CMH clase-I y la regulacin positiva de MIC-A se puede llevar a cabo

cuando clulas del organismo estn infectadas por un virus.
Monocitos
Los monocitos comparten la funcin de aspiradora (fagocitosis) con los
neutrfilos, pero son ms longevos y adems, una funcin extra: presentar partes
de patgenos a linfocitos T para que stos puedan ser reconocidos de nuevo y ser
eliminados. Los monocitos abandonan el torrente sanguneo para convertirse en
macrfagos de tejido, que se encargan de remover restos de clulas muertas y de
atacar microorganismos. A diferencia de los neutrfilos, los monocitos son capaces
de reemplazar su contenido lisosomal y se cree que su vida activa es mucho ms
larga. Su ncleo tiene forma de rin y no tienen grnulos y contienen abundante
citoplasma. Una vez que los monocitos abandonan el torrente sanguneo y entran
a algn tejido corporal, pasan por cambios que permiten la fagocitosis (se
diferencian) y se convierten en macrfagos.
Leucocitos fijos
Algunos leucocitos migran a los tejidos del organismo para residir ah
permanentemente y no en la circulacin sangunea. A menudo, estas clulas
tienen nombres especficos dependiendo de en qu tejido se instalen; un ejemplo
son los macrfagos fijos de hgado, conocidos como clulas de Kupffer. Estas
clulas siguen jugando un papel importante en el sistema inmune.

Histiocitos

Clulas dendrticas (aunque estas suelen migrar a ndulos linfticos locales

al ingerir antgenos)

Mastocitos

Microglia

Trastornos
Hay dos principales categoras de trastornos que involucran glbulos blancos: los
trastornos proliferativos y las leucopenias.13 En los trastornos proliferativos hay un
aumento en el nmero de leucocitos; este aumento es comnmente reactivo (por
ejemplo, cuando se debe a una infeccin) pero puede ser canceroso, tambin. En
las leucopenias hay un decremento en el nmero de leucocitos. Ambos trastornos
son cuantitativos. Los trastornos cualitativos de los glbulos blancos entran en una
categora distinta; en stos el nmero de leucocitos es normal, pero las clulas no
funcionan adecuadamente.
Leucopenias
Una gama de trastornos puede causar una disminucin en los glbulos blancos de
la sangre. El tipo celular disminuido usualmente es el neutrfilo. En este caso, el
decremento puede ser llamado neutropenia o granulocitopenia. En casos ms
raros, se puede encontrar una reduccin del nmero de linfocitos (llamada
linfocitopenia o linfopenia).
Neutropenia
La neutropenia puede ser adquirida o intrnseca. Una disminucin de los niveles
de neutrfilos una prueba de laboratorio se puede deber al descenso de la
produccin o a un aumento de la remocin de la circulacin sangunea de las
mismas clulas. A continuacin, se enlistan varias posibles causas de neutropenia
(la lista no es exhaustiva).

Medicamentos - quimioterapia, sulfas u otros antibiticos, fenotiazidas,

benzodiacepinas,

antitiroideos,

anticonvulsivantes,

indometacinas, procainamida, tiacidas.

Radiacin

Toxinas - alcohol, bencenos

quininas,

quinidinas,

Trastornos intrnsecos - sndrome de Fanconi, sndrome de Kostmann,

neutropenia cclica, Chediak-Higashi

Inmunodeficiencia - trastornos de la colgena, SIDA, artritis reumatoide

Disfuncin de clulas sanguneas - anemia megaloblstica, mielodisplasia,

fallo medular, reemplazo medular, leucemia aguda.

Cualquier infeccin grave.

Miscelneo - inanicin, hiperesplenismo

Los sntomas de la neutropenia se asocian con la causa subyacente del

decremento de neutrfilos. Por ejemplo, la neutropenia inducida por drogas es la
causa ms comn de neutropenia adquirida, por lo que el paciente, adems,
puede presentar sntomas de sobredosis o toxicidad al medicamento. El
tratamiento tambin se enfoca a manejar la causa subyacente de la neutropenia.
Una de las consecuencias ms graves de la neutropenia es que eleva el riesgo de
adquirir infecciones.
Linfocitopenia Se define como una cuenta linfocitaria total menor a 1.0x109/L, las
clulas ms comnmente afectadas son las T CD4+. Como en la neutropenia, la
linfocitopenia puede ser de origen adquirido o intrnseco y pueden existir varias
causas

Inmunodeficiencia

heredada

inmunodeficiencia

severa

combinada,

inmunodeficiencia variable comn, ataxia-telangiectasia, sndrome de WiskottAldrich,

inmunodeficiencia

con

enanismo

de

extremidades

cortas,

inmunodeficiencia asociada a timoma, deficiencia en la purina fosforilasa de

nuclesido, polimorfismo gentico.

Disfuncin de mdula sea - anemia aplsica

Enfermedades infecciosas - virales (SIDA, SARS, encefalitis del Nilo,

hepatitis, herpes, otras), bacterianas (tuberculosis, fiebre tifoidea, neumona,

rickettsiosis, sepsis), parasitarias (fase aguda de malaria)

Medicamentos- quimioterapia

Radiacin

Cirugas mayores

Miscelneo - oxigenacin por membrana extracorprea (OMEC), trasplante

de rin o mdula sea, hemodilisis, falla renal, quemaduras graves, enfermedad

celiaca, pancreatitis severa aguda, enteropata, ejercicio vigoroso, carcinoma

Inmunopatologa - artritis, lupus eritematoso sistmico, sndrome de

Sjgren, miastenia gravis, vasculitis sistmica, dermatomiositis, granulomatosis de

Wegener.

Nutricin/dieta - abuso de alcohol, deficiencia de zinc

Como en la neutropenia, los sntomas y el tratamiento de la linfocitopenia se

dirigen a la causa subyacente del cambio de la cuenta celular.
Trastornos proliferativos
Un aumento en el nmero de glbulos blancos en la circulacin sangunea es
conocido como leucocitosis. Este incremento es causado comnmente por
inflamacin. Existen cuatro causas principales: sobreproduccin celular en la
mdula sea, aumento en la liberacin de clulas almacenadas en la mdula
sea, disminucin de la capacidad de adhesin a la pared de vasos sanguneos,
disminucin de captura por los tejidos. La leucocitosis puede afectar una o varias
lneas celulares y puede ser neutroflica, eosinoflica, basoflica, monocitosis o
linfocitos.
Neutrofilia
La neutrofilia es el incremento de la cuenta total de neutrfilos en la circulacin
perifrica. Los valores normales varan de acuerdo a la edad. La neutrofilia puede
ser causada por una afeccin directa a las clulas sanguneas (enfermedad
primaria). Tambin puede ocurrir como consecuencia de una patologa subyacente

(secundaria). La mayora de los casos de neutrofilia son secundarios a

inflamacin.
Causas primarias

Condiciones con neutrfilos funcionales - neutrofilia hereditaria, neutrofilia

crnica idioptica.

Anomala de Pelger-Huet

Sndrome de Down

Deficiencia de adhesin leucocitaria

Urticaria familiar

Leucemia

Causas secundarias

Infecciones

Inflamacin crnica - especialmente artritis reumatoide juvenil, artritis

reumatoide, enfermedad de Still, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa,

infecciones granulomatosas (como la tuberculosis), y hepatitis crnica.

Tabaquismo

Estrs - ejercicio, postquirrgico

Inducida por medicamentos - corticoesteroides

Cncer - por factores de crecimiento secretados por el tumor o por la

invasin de la mdula sea

La destruccin aumentada en la circulacin perifrica puede estimular la

mdula sea. Esto puede ocurrir en la anemia hemoltica y la prpura

trombocitopnica idioptica
Eosinofilia

La cuenta eosinoflica normal es considerada como menor a 0.65109/L. La

cuenta es mayor en recin nacidos y vara con la edad, la hora (es menor en la
maana y mayor en la noche), el ejercicio, el ambiente y la exposicin a
alergenos. La eosinofilia nunca es un hallazgo normal en los estudios de
laboratorio. A continuacin, se enlistan algunas de las causas de eosinofilia.

Infecciones - bacterianas, parasitarias y micticas

Reacciones alrgicas - asma

Dermopatas autoinmunes - pnfigo, psorasis

Hemopatas - leucemia mieloide crnica

Iatrognica - estreptomicina, sulfamidas

Idioptica

Familiar

Sndrome

de

Wiskott-Aldrich,

Sndrome

de

hiper-IgE

GANGLIOS LINFATICOS:
Los ganglios linfticos son ndulos formados por tejido linfoide que estn
localizados por todo el organismo y que estn conectados a un sistema de
conductos linfticos.
La funcin principal es recoger el lquido intersticial para poner en marcha una
respuesta inmunitaria frente a los posibles antgenos que puedan encontrase.
El ganglio linftico est rodeado por una cpsula fibrosa que est perforada para
permitir la entrada de los vasos linfticos aferentes que vacan la linfa en los senos
subcapsulares, a partir de ah la linfa se va filtrando a travs de la corteza y
mdula linftica para drenar por ltimo a travs del conducto o vaso linftico
eferente.
Dentro de la estructura del ganglio linftico distinguimos por tanto dos partes:

Corteza: Zona ms perifrica y dentro de ella se encuentran los folculos

linfoides que son agrupaciones de linfocitos. Los folculos linfoides en general

estn formados por linfocitos de tipo B. Dos tipos de folculos:
- Folculos linfoides primarios: Aquellos que no se encuentran en la zona germinal.
Adems, estn formados por linfocitos B que no han sido estimulados por
antgenos
- Folculos linfoides secundarios: Hay unos folculos que presentan una zona ms
clara y central. Representan o aparecen en respuesta a la estimulacin por
antgenos proteicos y en ellos los linfocitos B sufren una serie de transformaciones
que hacen que se conviertan en clulas productoras de anticuerpos por ello en
estos folculos podemos distinguir los siguientes tipos celulares.
- Pequeas clulas hendidas o pequeos centrocitos:son las primeras clulas que
se originan tras el contacto con el antgeno, son clulas mayores que los linfocitos,
con mayor citoplasma y ncleos que aparece hendido y cromatina ms laxa.
Presentan un pequeo nucleolo poco prominente.
- Grandes clulas hendidas o grandes centrocitos:son similares a las anteriores
pero tienen ncleos de mayor tamao.
- Centroblastos: se caracterizan por ser de mayor tamao an, ncleo
redondeado, cromatina finamente granular y nucleolos mltiples de pequeo o
mediano tamao y de localizacin central o marginal
- Inmunoblastos: son clulas que podemos encontrar en la corteza pero las vamos
a encontrar ms bien en la zona medular son clulas que presentan un citoplasma
amplio de aspecto basfilo, los ncleos representan la cromatina de aspecto
granular y nucleolos marcados. Son generalmente nicos.
- Clulas reticulares dendrticas: son clulas de aspecto estrellado o fusiforme de
citoplasma plido mal definido que actan como elemento en el que se suspenden
las clulas centrofoliculares. La funcin de estas clulas es intervenir en el
proceso de presentacin de antgenos para poner en marcha la respuesta

inmunitaria. (Son capaces de fagocitar ciertas sustancias) tambin se llaman

clulas presentadoras de antgenos.
- Macrfagos: pueden tener morfologa variable pero en ocasiones la vamos a ver
en forma de los llamados cuerpos tingibles, que presentan en su citoplasma restos
celulares.
- Paracortical: tambin llamada paracorteza, es una zona intermedia es la parte
que rodea a los folculos linfoides bsicamente est formada por:
- Linfocitos de tipo T: intervienen en la respuesta inmunitaria de tipo celular y
producen: clulas capaces de destruir los elementos extraos que hayan
penetrado
- Linfocitos asesinos o linfocitos killer, son capaces de producir una sustancias
llamadas linfoquinas que actan tambin frente a estos elementos extraos
- Linfocitos ayudadores o linfocitos helperproducidos por los linfocitos T que
intervienen colaborando en los mecanismos de presentacin del antgeno a los
linfocitos de tipo B.
Desde el punto de vista morfolgico los linfocitos T son indistinguibles de los
linfocitos B son pequeas y no existe ningn rasgo morfolgico para distinguir los
linfocitos T. Tambin encontraremos macrfagos, clulas reticulares, y clulas
dendrticas.
-

Medular:encontramos

bsicamente

linfocitos

maduros,

macrfagos

Inmunoblastos y sobre todo clulas plasmticas son clulas encargadas de

producir anticuerpos, son clulas con ncleos pequeo excntricos con cromatina
en esfera de reloj, cromatina en rueda de carro y citoplasma basfilo, amplio y
bien definido. Son clulas que se desarrollan a partir de los Inmunoblastos.

LINFADENITIS

Es una infeccin de los ganglios linfticos (tambin llamados ndulos linfticos) y

es una complicacin comn de ciertas infecciones bacterianas.
LINFADENITIS AGUDA INESPECIFICA: son procesos que se producen como
reaccin a un estmulo patgeno para el organismo. Aumentan el tamao del
ganglio linftico (lo mismo que adenopata) hay dolor, adherencias a planos
profundos.
Causas
El sistema linftico es una red de ganglios, conductos, vasos linfticos y rganos
que producen y movilizan un lquido llamado linfa desde los tejidos hasta el
torrente sanguneo. Para mayor informacin sobre esta parte del cuerpo,
ver sistema linftico.
Los ganglios o ndulos linfticos son pequeas estructuras que filtran el lquido
linftico y contienen una gran cantidad de glbulos blancos para ayudar a combatir
las infecciones.
La linfadenitis ocurre cuando los ganglios resultan agrandados por hinchazn
(inflamacin), por lo regular en respuesta a bacterias, hongos o virus. Los ganglios
inflamados generalmente se encuentran cerca del sitio de una infeccin, tumor o
inflamacin.
La linfadenitis de los ganglios linfticos intraabdominales o retroperitoneales suele
indicar un proceso maligno, especialmente un linfoma o bien una tuberculosis. Con
mayor frecuencia, la linfadenitis es causada por inundacin bacteriana o
por hongos y virus, los gnglios cervicales y axilaes son por lo general los ms
afectados en casos infecciosos. Ciertas infecciones como la mononucleosis
infecciosa y la toxoplasmosis tienden a cursar con linfadenitis, as como
complicaciones de otras infecciones como la faringitis estreptoccica o gonorrea.
Los ndulos inguinales se pueden inflamar por ambos casos, una infiltracin de
clulas cancergenas o infecciosas, como el caso del chancro por Haemophilus
ducreyi o la tularemia

LINFADENITIS CRONICA:La linfadenitis crnica es la inflamacin de un ganglio

linftico. La inflamacin puede durar mucho tiempo. Los ndulos linfticos son parte del
sistema inmune. Este sistema combate y previene las infecciones. La funcin del ndulo
linftico es filtrar las sustancias no deseadas, como las bacterias y los virus, y ayudar a
eliminarlas del cuerpo.

Los ndulos linfticos se encuentran agrupados en el cuello, axilas e ingle. La

linfadenitis crnica podra afectar un ndulo o varios ndulos en un rea (regional),
o ndulos en muchas reas del cuerpo (general).

PROLIFERACIONES NEOPLASICAS DE LOS LEUCOCITOS:

NEOPLASIAS LINFOIDES
NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOCITOS B Y T
LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLASTICO AGUDOS:
La leucemia linfoblastica aguda (acute lymphocytic leukemia, ALL), tambin se
denomina leucemia linfoblstica aguda, es un cncer que se inicia en la versin
temprana de glbulos blancos llamados linfocitos en la mdula sea (la parte
suave del interior de los huesos en donde se forman las nuevas clulas de la
sangre).
Las clulas leucmicas usualmente invaden la sangre con bastante rapidez. Estas
clulas se pueden propagar a otras partes del cuerpo, como a los ganglios
linfticos, el hgado, el bazo, el sistema nervioso central (el cerebro y la mdula
espinal) y los testculos (en los hombres). Otros tipos de cnceres tambin pueden
comenzar en estos rganos y luego propagarse a la mdula sea, pero estos
cnceres no son leucemias.
El trmino agudo significa que la leucemia puede progresar rpidamente, y que
si no se trata, podra ser fatal dentro de unos meses, mientras que linfoctico
significa que se origina en las primeras etapas (inmaduras) de los linfocitos, un

tipo de glbulo blanco. Esto es diferente de la leucemia mieloide aguda (acute

myeloid leukemia, AML), que se desarrolla en otros tipos de clulas sanguneas
que se encuentran en la mdula sea. Si desea ms informacin sobre la AML,
consulte nuestro documento Leucemia mieloide aguda.
Causas
La mayora de las veces, no se puede encontrar una causa obvia para la LLA; sin
embargo, lo siguiente puede intervenir en el desarrollo de la leucemia en general:

Ciertos problemas cromosmicos.

Exposicin a la radiacin, incluso los rayos X, antes de nacer.

Tratamiento pasado con frmacos quimioteraputicos.

Recibir un trasplante de mdula sea.

Toxinas como el benceno.

Lo siguiente aumenta el riesgo de padecer leucemia linfoctica aguda:

Sndrome de Down u otros trastornos genticos.

Hermano o hermana con leucemia.

Este tipo de leucemia afecta generalmente a nios de 3 a 7 aos. LLA es el cncer

ms comn en la niez, pero tambin puede presentarse en adultos.
Sntomas
La leucemia linfoctica aguda (LLA) hace que la persona sea ms propensa a
sangrar y presentar infecciones. Los sntomas abarcan:

Dolor en huesos y articulaciones.

Propensin a hematomas y sangrado (como encas sangrantes, sangrado

de la piel, sangrado nasal, periodos anormales).

Sentirse dbil o cansado.

Fiebre.

Inapetencia y prdida de peso.

Palidez.

Dolor o sensacin de llenura por debajo de las costillas.

Pequeas manchas rojas en la piel (petequias).

Ganglios inflamados (linfoadenopata) en el cuello, bajo los brazos y en la

ingle.

Sudores fros.

Estos sntomas pueden ocurrir con otras afecciones. Hable con el mdico acerca
del significado de sus sntomas especficos.
NEOPLASIAS DE LINFOCITOS B PERIFERICOS
a) LEUCEMIA

LINFOCITICA

CRONICA/LINFOMA

LINFOCITICO

PEQUEO:
La leucemia

linftica

crnica, leucemia

linfoide

crnica, leucemia

linfoctica

crnica, leucemia linftica crnica de clulas B, tambin conocida por las

siglas LLC (CLL en ingls) es una enfermedad, un tipo de leucemia o cncer de la
sangre que

afecta

los glbulos

blancos o leucocitos. En

este cncer los linfocitos-un tipo de glbulos blancos-, maduros pero incapaces de
cumplir su funcin inmunitaria, prolongan su vida anormalmente al disminuir su
muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su nmero
observndose una proliferacin en los recuentos sanguneos y en la mdula sea.
El sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante funcin,
queda muy debilitado.

En sus primeras fases su curso clnico es indolente (sin sntomas). Admite una
variabilidad amplia en su pronstico dependiendo de las variaciones citogenticas,
delinmunofenotipo y de su evolucin. Algunas variedades de LLC se comportan de
forma ms agresiva.
La Leucemia linftica crnica es la leucemia ms frecuente, afecta a adultos y su
incidencia es mayor a edades avanzadas, siendo ms frecuente en hombres. No
debe ser confundida con la leucemia linftica aguda (LLA), un tipo de leucemia
frecuente en nios.
En el ao 2010 se logr la secuenciacin completa del genoma de la leucemia
linftica crnica, lo que permitir disear tratamientos especficos para cada
paciente.
Tratamiento
El tratamiento de la LLC consiste bsicamente en el control de la enfermedad y
sus sntomas mediante las terapias ms idneas para cada paciente. No puede
hablarse de cura, excepto en los resultados favorables de trasplante de mdula
sea.

b) LINFOMA FOLICULAR:
c) LINFOMA DIFUSO DE LINFOCITOS B GRANDES:
Linfoma difuso de clulas B (DLBCL o DLBL) es un cncer de las clulas B,
un tipo de glbulo blanco responsable de la produccin de anticuerpos. Es
el

tipo

ms

comn

de linfoma

no

Hodgkin en

adultos, con

una incidencia anual de 7-8 casos por cada 100.000 personas por ao. Este
cncer se presenta principalmente en personas mayores, con una edad
media de diagnstico de aproximadamente 70 aos de edad, aunque
tambin puede ocurrir en nios y adultos jvenes con menosfrecuencia.

DLBCL es un tumor agresivo que puede surgir en casi cualquier parte del
cuerpo, y la primera seal de esta enfermedad es por lo general la
observacin de una masa que crece rpidamente, a veces asociada
con fiebre, prdida de peso y profusa sudoracin nocturna.
Las causas del linfoma difuso de clulas B no son bien entendidas. Por lo
general, el DLBCL surge de las clulas B normales, pero tambin puede
representar una transformacin maligna de otros tipos de linfoma
o leucemia. Una inmunodeficiencia subyacente constituye un factor de
riesgo significativo. La infeccin con el virus de Epstein-Barr tambin se ha
encontrado que contribuye con el desarrollo de algunos casos de DLBCL. 9
El diagnstico de DLBCL se hace mediante la eliminacin de una porcin
del tumor a travs de una biopsia, y el posterior examen de este tejido
usando unmicroscopio. Por lo general, un hematopatlogo experimentado
hace este diagnstico.10 Varios subtipos de DLBCL han sido identificados,
cada uno con una presentacin clnica y un pronstico diferente. Sin
embargo,

el tratamiento habitual

para

cada

uno

de

estos

es

la quimioterapia, a menudo en combinacin con unanticuerpo dirigido a las

clulas tumorales.11 A travs de estos tratamientos, ms de la mitad de los
pacientes con DLBCL se pueden curar,12 y la supervivencia global para los
pacientes a los cinco aos es de alrededor de 58 %.13
Clasificacin[editar]
El linfoma difuso de clulas B abarca un conjunto biolgica y clnicamente
diverso de enfermedades,14 muchos de los cuales no pueden ser separados
uno de otro por criterios bien definidos y ampliamente aceptados. El
sistema de clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) define ms de una docena de subtipos, 15 cada uno de los cuales
pueden ser diferenciados en base a la localizacin del tumor, la presencia
de otras clulas dentro del tumor (tales como clulas T), y si el paciente
tiene algunas otras enfermedades relacionadas con DLBCL. Uno de estos
grupos bien definidos de particular inters es el
en los ndulos linfticos mediastnicos.17

16

, que surge en el timo o

En algunos casos, el tumor puede compartir caractersticas con ambos, el

DLBCL y el linfoma de Burkitt. En esas situaciones, el tumor se clasifica
simplemente como "linfoma de clulas B, inclasificable, con caractersticas
intermedias entre el linfoma difuso de clulas B y de linfoma de Burkitt" .
Una situacin similar puede surgir entre DLBCL y el linfoma de Hodgkin, y
en ese caso el diagnstico ser de "linfoma de clulas B, inclasificable, con
caractersticas intermedias entre el linfoma difuso de clulas B y el linfoma
de Hodgkin".
Cuando un caso de DLBCL no se ajusta a ninguno de los subtipos bien
definidos, y adems no se considera inclasificable, se clasifica como
"linfoma difuso de clulas B, sin otra especificacin" (En ingls: DLBCLNOS). La mayora de los casos de DLBCL entran en esta categora.
Muchas investigaciones se han dedicado a la separacin de este grupo
todava heterogneo; tales distinciones se hacen generalmente utilizando
la morfologa

celular,

la expresin

gnica y

las

tinciones inmunohistoqumicas.
Morfologa[editar]
Morfolgicamente se pueden reconocer tres variantes principales: la
variante centroblstica, la inmunoblstica y la anaplsica. La mayora de los
casos

de

DLBCL

son

centroblsticos,

que

tiene

la

apariencia

delinfocitos medianos y de gran tamao con escaso citoplasma. Tienen

adems ncleos ovales o redondos que contienen cromatina fina, y se
divisan entre dos y cuatro nuclolos dentro de cada ncleo. A veces el
tumor puede ser monomrfico, compuesto casi en su totalidad de
centroblastos. Sin embargo, la mayora de los casos son polimrficos, con
una

mezcla

de

clulas

centroblsticas

inmunoblsticas. 18 Los

inmunoblastos tienen un citoplasma basfilo significativo y un nuclolo

central. Un tumor puede ser clasificado como inmunoblstico si ms del
90 % de sus clulas son immunoblastos. 19 Esta distincin puede ser
problemtica,

sin

embargo,

debido

que

incluso

entre

los hematopatlogos no existe un consenso claro para la distincin de los

centroblastos y los inmunoblastos, lo que disminuye la fiabilidad

del diagnstico.20 La tercera variante morfolgica, la anaplsica, est

compuesta por clulas tumorales que aparecen de manera muy diferente
de sus contrapartes normales de clulas B. Las clulas son generalmente
muy grandes con un ncleo pleomrfico redondo, ovalado o poligonal, y
pueden parecerse a clulas de Hodgkin o a las clulas de Reed-Sternberg.
Expresin gnica y microARN[editar]
Se ha intentado distinguir grupos heterogneos de DLBCL mediante el uso
de estudios de perfiles de expresin gnica. Estos estudios examinan miles
de genes simultneamente utilizando un microarray de ADN, en busca
de patrones que pueden ayudar a agrupapar los casos de DLBCL. Muchos
estudios sugieren que los casos de DLBCL-NOS pueden ser separados en
dos grupos sobre la base de sus perfiles de expresin gnica; estos grupos
se conocen como linfoma de clulas B semejantes a las del centro germinal
(GCB) y

linfoma

de

clulas

semejantes

la

clula

activada

(ABC).21 22 23 24 Las clulas tumorales del subtipo GCB se asemejan a las

clulas B normales en el centro germinal, y generalmente se asocian con
una pronstico favorable.25 26 Los linfomas ABC se asocian con un peor
pronstico27 y su nombre deriva de los estudios que muestran la activacin
continua de ciertas vas normalmente activadas cuando las clulas B
interaccionan con un antgeno. La ruta de NF-B, que normalmente est
implicada

en

la

transformacin

de

las

clulas

en clulas

plasmticas productoras de anticuerpos, es un importante ejemplo de

esas vas de sealizacin.28 Otro hallazgo notable de los estudios de
expresin gnica es la importancia de las clulas y estructuras
microscpicas halladas entre las clulas B malignas dentro del tumor
DLBCL, un rea conocida comnmente como el microambiente tumoral. La
presencia de firmas de expresin de genes comnmente asociados con
los macrfagos, clulas T y remodelacin de la matriz extracelular parece
estar

asociada

con

un

mejor

pronstico

mejor

supervivencia.29 Alternativamente, la expresin de genes que codifican para

factores pro-angiognicos se correlaciona con una peor supervivencia.

Recientemente, ha sido descrita la importancia de ARN cortos no

codificantes, denominados microARN (miARN), en la biologa del linfoma.
En clulas B malignas, el miARN participa en rutas de sealizacin
fundamentales para estas clulas, como la sealizacin mediada por
receptores de clulas B (BCR), interacciones clula-clula en los nichos
inmunolgicos,

la

produccin

cambio

de

clase

de

inmunoglobulinas.30Los miARN intervienen en la maduracin de clulas B,

generacin de las zonas marginal y folicular, desarrollo del subtipo de
clulas B1, clulas plasmticas y clulas B de memoria.31
Inmunohistoqumica[editar]
Con el xito aparente de los perfiles de expresin gnica en la separacin
de

casos

biolgicamente

distintos

de

DLBCL-NOS,

algunos investigadores examinaron si una distincin similar podra hacerse

mediante

tincin inmunohistoqumica (IHC),

un

mtodo

ampliamente

utilizado para la caracterizacin de las muestras de tejido. Esta tcnica

utiliza tinciones basadas en anticuerpos altamente especficos para detectar
lasprotenas en

un portaobjetos de microscopio,

dado

que

los microarrays no estn ampliamente disponibles para el uso clnico de

rutina, la IHC es un alternativa atractiva.32 33 Muchos de estos estudios se
centraron en la marcacin contra los productos de genes pronsticos, que
haban sido implicados en la patognesis del DLBCL en estudios de
expresin gnica. Ejemplos de tales genes incluyen BCL2, BCL6, MUM1,
LMO2,MYC, y p21. De esta investigacin surgieron varios algoritmos para
separar los casos de DLBCL, y para categorizar a las muestras de tejido en
grupos como GCB y no GCB
d) LINFOMA DE BURKITT:
El linfoma de Burkitt o leucemia de clulas de Burkitt es una rara forma
de cncer del sistema linfticoasociado principalmente a linfocitos Bque
afecta predominantemente a gente joven, descrita ms frecuentemente
en frica central, aunque tambin lo ha sido en otras reas del mundo. La
forma vista en frica parece estar asociada con la infeccin del virus de
Epstein

Barr,

aunque

el

desconocido.1 El epnimo proviene

mecanismo

patognico

del cirujano Denis

es

Parsons

Burkitt quien, trabajando en el frica ecuatorial, describi la enfermedad

en 1956.2
El
linfoma

de

Burkitt

translocacin cromosmica que

resulta
afecta

de

al gen Myc.

una
Una

caracterstica
translocacin

cromosmica significa que el cromosoma se ha roto, lo que permite su

unin con otras partes cromosmicas. En el linfoma de Burkitt afecta
al cromosoma 8 (locus del gen Myc), lo que cambia el patrn de expresin
del gen Myc alterando su funcin natural de control en el crecimiento
y proliferacin celular. La variante ms frecuente produce una traslocacin
del cromosoma 8 al 14t(8;14)(q24;q32)1 mientras que otras variantes
incluyen traslocaciones a otros cromosomast(2;8)(p12;q24) and t(8;22)
(q24;q11). Se ha identificado tambin una traslocacin mucho menos
frecuente entre tres cromosomas, t(8;14;18).
El linfoma de Burkitt se clasifica en tres variantes clnicas, la endmica, la
espordica y la asociada a la inmunodeficiencia: 1

La variante endmica ocurre en el frica ecuatorial, es la malignidad ms

frecuente entre nios de esa regin del mundo. Los pequeos afectados con la
enfermedad por lo general tambin tienen una infeccin crnica de malaria que
se cree es la razn por la que se ha reducido la resistencia al virus del EpsteinBarr. La enfermedad tiende a afectar a la mandbula y otros huesos faciales,
el leon distal, el ciego, los ovarios, el rin y la mama femenina.

La variante espordica del linfoma de Burkitt o la no-africana se localiza

fuera de frica. Las clulas tumorales tienen una apariencia similar a la del
linfoma de Burkitt clsica o endmica e igualmente se cree que la inmunidad
deficiente provee un punto de entrada para una infeccin con el virus de
Epstein-Barr. Los linfomas no-Hodgkin, que incluyen al linfoma de Burkitt's,
constituyen entre el 30-50% de los linfomas de la niez. En comparacin con la
variante endmica, la quijada no se ve afectada, sino que es ms comn ver la
regin ileo-cecal ms involucrada.

Asociada a inmunodeficiencia, en especial por el VIH o por un transplante o

un paciente que est recibiendo medicamentos inmunosupresores son los
afectados. De hecho, el linfoma de Burkitt tiende a ser la primera manifestacin
del sida y es frecuente en pases occidentales.
Morfolgicamente es virtualmente imposible distinguir estas tres variantes
clnicas. El linfoma de Burkitt asociado a la inmunodeficiencia puede verse
con una apariencia ms plasmtica o con ms pleomorfismo, aunque estas
no son caractersticas especficas
Histologa[editar]
El linfoma de Burkitt bajo el microscopio consiste en poblacin montona de
capas celulares de tamao medio con una gran actividad proliferativa
y apopttica. La apariencia se asemeja a una noche de estrellas, por razn
de las inclusiones esparcidas de los macrfagos que han digerido las partes
celulares muertas. Las clulas del tumor tienen un tamao muy similar al de
los histiocitos o clulas endoteliales, de modo que no son clulas muy
grandes, sino de mediano tamao. Las clulas tumorales tienen una
pequea cantidad de citoplasma que se tie basoflica. Los contornos
celulares tienen la apariencia de ser cuadrilteras.

e) NEOPLASIAS

DE

CELULAS

PLASMATICASY

TRANSTORNOS

RELACIONADOS:
MIELOMA MULTIPLE: El mieloma, tambin conocido como
mieloma mltiple, es un tipo de cncer de la mdula sea que
se produce por una degeneracin maligna de las clulas
plasmticas. Las clulas plasmticas normales forman la parte
del sistema inmune o inmunolgico, encargado de hacer frente
a infecciones y enfermedades de origen externo. Las clulas

plasmticas se encuentran normalmente en la mdula sea,

mezcladas con otras clulas del sistema inmunolgico y con las

productoras de clulas de la sangre.

El sistema inmunolgico est compuesto por varios tipos de
clulas; nos vamos a enfocar en la principal, la clula linftica o
linfocito. Existen dos tipos principales de linfocitos: linfocitos T
y linfocitos B. Cuando existe una infeccin, los linfocitos B
responden, se convierten en clulas plasmticas o plasmocitos
y producen anticuerpos (tambin llamados inmunoglobulinas)
que ayudan al organismo a luchar contra las infecciones. Los
linfocitos T responden con varias transformaciones que les
permiten atacar directamente a los agentes infecciosos o

ayudar a otros tipos de clulas a defender al organismo.

En el mieloma, las clulas plasmticas anormales producen
solamente

un

tipo

de

anticuerpos

(o inmunoglobulinas)

llamados paraprotenas y adems impiden la formacin de

anticuerpos por las otras clulas plasmticas normales, que se
destruyen. Con ello, el paciente es ms propenso a las
infecciones. La medida de estas paraprotenas proporciona

informacin para el diagnstico y control del mieloma.

En el mieloma mltiple, el ADN de las clulas plasmticas est
daado por varias mutaciones y esto hace que dichas clulas
se conviertan en cancerosas. Al crecer sin control, estas clulas
pueden producir un tumor voluminoso, generalmente en el
hueso, llamado plasmocitoma, que ser aislado (o solitario) si
solamente existe uno. Sin embargo, a diferencia de la mayora
de los tipos de cncer, el mieloma en la mayora de los casos no
aparece en forma de tumor, sino que las clulas del mieloma se
dividen y se extienden dentro de la mdula, como lo hace un

lquido, sin producir masas slidas.

El mieloma afecta a mltiples lugares del cuerpo (de ah el
nombre de mieloma mltiple), donde normalmente la mdula

sea es activa en los adultos: dentro de la espina dorsal, del

crneo, de la pelvis, de las costillas, y en huesos que forman

parte de los hombros y de las caderas.

Las reas no afectadas generalmente son las partes distales, o
ms alejadas, de las extremidades: las manos, los pies, y las
regiones ms bajas de los brazos y piernas. Esto es muy
importante puesto que la funcin de estas reas generalmente

se conserva completamente.
Cuando hay una alta presencia del mismo anticuerpo, o
paraprotena, se habla de gammapata monoclonal. Algunas
personas desarrollan un mieloma despus de haber sido
diagnosticadas

con

una

gammapata

monoclonal

de

importancia indeterminada (GMSI o MGUS, por sus siglas en

ingls

monoclonal

gammopathy

of

undetermined

significance), pero no siempre es as. La alta concentracin del

mismo

anticuerpo

monoclonal

ocurre

tambin

en

otras

enfermedades, como macroglobulinemia de Waldenstrom y

amiloidosis de cadenas ligeras. [1]

Se producen 4 nuevos casos de mieloma por cada 100.000

habitantes y ao.
Representa aproximadamente el 1% de todas las neoplasias (de
todos los cnceres), y el 10% de todas las neoplasias

hematolgicas (cnceres de la sangre).

Es una de las cinco neoplasias hematolgicas mas frecuentes,
junto con Linfoma de Hodgkin, la Leucemia Linftica Crnica, el

Linfoma B de clulas grandes y el Linfoma folicular.

Aproximadamente en Espaa existen unos 12.000 casos
diagnosticados de mieloma mltiple, y se estiman 2.000 nuevos

casos cada ao.

Causas del mieloma
A pesar de haber sido investigado durante mucho tiempo por
muchos grupos de trabajo, las causas de la aparicin del
mieloma an no han podido ser demostradas.

Se cree que la exposicin a determinadas sustancias qumicas,

as como la radiacin, algunos virus y un sistema inmunolgico
especialmente debilitado como ocurre en las personas de edad,
pueden ser causas potenciales de la enfermedad. Es ms que
probable que el mieloma se desarrolle en individuos propensos
que se hayan expuesto a uno o ms de los anteriores factores.
No se ha detectado que exista un factor gentico o hereditario
que contribuya a la aparrin del mieloma, pero junto con los

otros factores mencionados y otros, se continua investigando.

Dado que es mucho ms comn el desarrollo del mieloma en
edades avanzadas, se cree que la propensin aumenta con el
proceso de envejecimiento y la consiguiente reduccin de las
funciones inmunolgicas, o incluso que el mieloma sea

resultado de una exposicin continuada a agentes txicos.

Existe una tendencia muy leve al desarrollo familiar del
mieloma, pero las probabilidades son muy bajas y an no se
dispone de datos o test que prueben sta afirmacin. Incluso en
el caso de que el mieloma tenga una incidencia repetida dentro
de una misma familia, se puede deber a una exposicin comn
a los mismos factores ambientales ms que a una cuestin
hereditaria.
Sntomas y manifestaciones del mieloma
La mayora de los problemas mdicos relacionados con el
mieloma son causados por la acumulacin de las clulas del
mieloma en la mdula y la presencia de paraprotenas en la
sangre o en la orina.
Los sntomas ms comunes del mieloma mltiple son:
Dolor
seo,Bajo
recuento
sanguneo,
Hipercalcemia,
Neuropatas o alteraciones neurolgicas, Problemas renales,
Infecciones recurrente, Dolor seo. La mayora de los pacientes
sienten dolor en los huesos, principalmente en la espalda,
cadera, costillas, pelvis o crneo. Mediante una prueba de rayos
X se puede comprobar la presencia de lesiones lticas, que son

reas dbilitadas y reblandecidas en los huesos, que son

dolorosas y que pueden provocar incluso su fractura. Se debe a
que las clulas mielomatosas hacen que los osteoblastos no
funcionen de manera normal en la reconstruccin del hueso, y
que los osteoclastos aceleren la erosin del hueso.
Bajo recuento sanguneo
El crecimiento sin control de las clulas mielomatosas, provoca
que stas ocupen en la mdula sea el lugar que deberan
ocupar las clulas que dan lugar a glbulos rojos, glbulos
blancos y plaquetas. Se produce as:
Anemia, por un nmero reducido de glbulos rojos, y se
manifiesta como debilidad, dificultad para realizar esfuerzos,
mareos, etc.
Leucopenia, por la escasez de glbulos blancos, con lo que
disminuye la respuesta del organismo a infecciones, que son
ms recurrentes.
Trombocitopenia, por el bajo recuento de plaquetas en sangre,
provocando sangrados abundantes con la menor herida. As,
son habituales las hemorragias nasales, y en las mujeres un
aumento del flujo menstrual.
Hipercalcemia
Como ya se ha mencionado, las clulas mielomatosas hacen
que los osteoclastos aceleren la erosin del hueso, con lo que
se provoca una liberacin de calcio desde el hueso hacia la
sangre. Los altos niveles de calcio en la sangre pueden
provocar en el paciente debilidad, somnolencia y confusin;
tambin estreimiento grave, prdida de apetito, mucha sed, y
necesidad continua de orinar que puede causar deshidratacin
e incluso insuficiencia renal. Si el nivel de calcio en sangre es
demasiado alto, puede causar un estado de coma.
Neuropatas o alteraciones neurolgicas
Las neuropatas, o alteraciones patolgicas del sistema
nervioso, aparecen con poca frecuencia en pacientes de

mieloma mltiple, y se deben a una compresin medular o de

races nerviosas
Tambin, las paraprotenas

producidas

por

las

clulas

mielomatosas pueden en ocasiones ser txicas al sistema

nervioso, provocando en el paciente sensacin de debilidad y
adormecimiento. En otras ocasiones, esa cantidad anormal de
paraprotena secretada puede provocar una hiperviscosidad en
la sangre, es decir, que la sangre tenga una textura ms
"espesa" de lo normal, haciendo que la sangre no fluya bien por
los vasos sanguneos, retardando el flujo sanguneo hacia el
cerebro. Se produce as sntomas tales como dolor de cabeza,
confusin, mareos, vrtigo, somnolencia, alteraciones de la
visin y otros parecidos a los de un derrame cerebral. Si el
paciente de mieloma mltiple experimenta los sntomas
anteriores, debe comunicarlo a su mdico. Mediante un
procedimiento llamado plasmafresis se consigue reducir la
paraprotena de la sangre, mitigando dichos sntomas hasta que
los medicamentos contra mieloma hayan hecho su efecto.
El mieloma debilita los huesos, entre ellos los de la columna
vertebral, que pueden romperse y presionar la mdula y los
nervios

espinales,

causando

dolor

repentino

intenso,

incapacidad para orinar o adormecimiento y/o debilidad

muscular.

Si

ocurre

esto,

el

paciente

debe

llamar

inmediatamente a su mdico o acudir a la sala de urgencias, ya

que se trata de una emergencia mdica.
Problemas renales
Las paraprotenas producidas por las clulas mielomatosas
pueden provocar daos en los riones, que comienzan a fallar,
y pierden su capacidad para eliminar desechos, sales y lquidos
sobrantes. Puede provocar hiperuricemia, por el aumento de la
concentracin del cido rico en sangre, ya que los riones no
son capaces de eliminarlo. La insuficiencia renal provoca en el

paciente debilidad y retencin de lquidos con edemas en las

extremidades inferiores.
Infecciones recurrentes
Como ya se ha mencionado anteriormente, las clulas
plasmticas

anormales

del

mieloma,

al

crecer

descontroladamente en la mdula sea, desplazan de sta a las

clulas normales, entre ellas los linfocitos y las clulas
plasmticas normales. Sin ellas, el organismo no puede
producir anticuerpos que ayuden a responder a las infecciones.
El paciente de mieloma contrae infecciones, principalmente de
origen bacteriano, y responde con lentitud al tratamiento. Estas
personas pueden estar enfermas durante mucho tiempo antes
de dar con la causa. Neumonas, pulmonas y otras infecciones
de las vas respiratorias son habituales en las fases tempranas
del mieloma, mientras que las infecciones de las vas urinarias
son mas habituales cuando la enfermedad est en una fase
avanzada.
El mieloma mltiple se suele definir como una enfermedad
individualizada y diferente al resto de cnceres. Tiene un
tratamiento partcular y diferente de otros. Sin embargo, segn
las distintas manifestaciones, ciertos subtipos de mieloma se
corresponden con algunas caractersticas, tanto en trminos de
respuesta

al

tratamiento

como

en

trminos

de

las

complicaciones que puedan sufrir o experimentar los pacientes.

Los diferentes tipos de mieloma se basan en el tipo de
inmunoglobulina (paraprotena) producida en la clula del
mieloma. Cada inmunoglobulina tiene una estructura especfica
con dos componentes principales: cadenas pesadas as como
dos cadenas ligeras, que se ensamblan en una nica molcula.
Hay cinco tipos posibles de cadenas pesadas, que se definen
con letras G, A, D, E y M, y dos tipos de cadenas ligeras que se
marcan con las letras griegas Kappa (k) y Lambda (X). Cada
inmunoglobulina individual (en adelante, Ig) puede tener

nicamente uno de los tipos de cadenas pesadas y uno de los

tipos de cadenas ligeras. En las personas que no padecen
mieloma encontramos todas las combinaciones posibles y las
inmunoglobulinas son por tanto policlonales. En el mieloma,
como se ha mencionado, solo existe una nica combinacin de
cadena pesada y cadena ligera, la protena monoclonal.
El 65% de los pacientes de mieloma tienen el tipo IgG. Esto
significa inmunoglobulina de tipo G (uno de los tipos de cadena
pesada posibles), en combinacin uno de los tipos de cadena
ligera, Kappa o Lambda. El segundo tipo ms comn es el
mieloma IgA, tambin en combinacin con cualquiera de las
dos cadenas ligeras. Los tipos IgM, IgE, e IgD tienen una
incidencia

bastante

menor.

Es

mas

frecuente

que

las

paraproteinas monoclonales sean de tipo Kappa que Lambda,

segn la cadena ligera.
Aproximadamente el 30% de los pacientes, al mismo tiempo que
producen

una

estructura

completa

de

inmunoglobulina

producen tambin cadenas ligeras en exceso, que no se

acoplan a una cadena pesada y que por ser mas "pequeas" se
eliminan por la orina. Estas cadenas ligeras desacopladas son
detectables en la orina y no tanto en la sangre. En el 20% de los
pacientes, las clulas afectadas por el mieloma producen
nicamente cadenas ligeras y nunca llegan a producir cadenas
pesadas. Este ltimo caso es el que se conoce como mieloma
de cadenas ligeras o de Bence Jones.
En otros casos ms aislados, entre el 1 y el 2% de los casos, las
clulas

mielomatosas

producen

muy

poca

ninguna

inmunoglobulina de ningn tipo, lo cual se conoce como

mieloma no secretor que hace que su control y diagnstico
sean ms difciles. Sin embargo, un test de reciente desarrollo
llamado Freelite ha conseguido detectar cantidades mnimas
de cadenas ligeras en la sangre en la mayora de los pacientes

denominados tradicionalmente como no secretores, con lo que

se facilita el diagnstico y control.
Hay tambin algunas diferencias entre los comportamientos de
los diferentes tipos de mieloma. Como se puede imaginar, el
mieloma ms comn o IgG es el que presenta los sntomas
asociados habitualmente al mieloma. Por otro lado, el mieloma
IgA puede producir en algunos casos la formacin de tumores
externos al hueso, mientras que el tipo IgD puede estar
acompaado de leucemia de clulas plasmticas y conlleva ms
posibilidades de daos al rion.
Los mielomas de cadenas ligeras o Bence Jones son los ms
propensos a causar daos al rin y a depositar componentes
de la cadena ligera en los riones, sistema nervioso u otros
rganos. En ocasiones estos depsitos dan lugar a una
sustancia denominada "amiloide", dando como resultado una
enfermedad denominada amiloidosis, que consiste en el
depsito

de

esta

inmunoglobulinas

sustancia

amorfa

monoclonales

en

procedente

los

tejidos.

de
Es

las
ms

frecuente que ocurra en los mielomas con cadenas ligeras

lambda. Tambin existe la posibilidad de padecer amiloidosis
sin tener un mieloma mltiple.
Pruebas diagnsticas
A la hora de diagnosticar un paciente de mieloma hay que
realizar numerosas pruebas e investigaciones. ste puede ser
un momento difcil y de incertidumbre para los pacientes y sus
familiares. Las pruebas se realizan siempre por una de estas
razones primordiales:
Para establecer un diagnstico, ya que se debe determinar si
efectivamente se trata de un mieloma o de otra patologa de las
clulas plasmticas, debido a que stas pueden presentar
sntomas comunes al mieloma.
Para ayudar a determinar un plan de tratamiento y hacer un
seguimiento de los progresos.

Para detectar las complicaciones potenciales de la enfermedad

y poderlas tratar a tiempo, o detectar otros problemas de salud
en los pacientes que pueden tener importancia.
El mieloma es una enfermedad muy variable

en

sus

manifestaciones y los resultados de las pruebas pueden variar

mucho de un paciente a otro. Por lo tanto, no es suficiente con
realizar un diagnstico del mieloma, es tambin de vital importancia establecer las caractersticas de las clulas de
mieloma que tengan importancia pronstica y realizar un
estudio preciso del efecto de la enfermedad en cada paciente
antes de desarrollar un plan de tratamiento.
Estadiaje
Una vez finalizada la realizacin de una amplia cantidad de
pruebas el mdico puede tener una visin clara de las
caractersticas del mieloma y la situacin clnica del paciente.
En ese momento, se puede hacer el estadiaje del mieloma.
El estadiaje indica la cantidad y extensin del mieloma y sus
posibles complicaciones, por lo tanto, refleja las expectativas
previstas para cada paciente individual. La clasificacin ms
comn es la de Durie y Salmn que clasifica el mieloma en tres
estadios:
Estadio I: engloba a pacientes con hemoglobina mayor de 10 o
normal, un calcio normal, una serie sea normal y una cantidad
de protena monoclonal alta.
Estadio II: engloba a los pacientes que no cumplen los criterios
ni del Estadio I, ni del Estadio III; es decir, pueden tener lesiones
seas, pero no han de ser lticas ni fracturas.
Estadio III: presentan adems anemia, hipercalcemia, lesiones
seas avanzadas (lesiones lticas, fracturas patolgicas, etc) y
tienen la protena monoclonal alta.
Cada uno de estos tres estadios se pueden sub-clasificar en A
B en funcin de la alteracin de la funcin renal, si presenta una
creatinina mayor de 2 mg/dl ser B, y si es normal ser A.

A pesar de la utilidad de este sistema de estadiaje, que viene a

reflejar la cantidad de masa tumoral, ste no tiene en cuenta algunos factores importantes como la ?2 Microglobulina. Se ha
desarrollado un nuevo sistema internacional de estadiaje, el
ndice Pronstico Internacional para mieloma, se trata de un
ndice pronstico que los mdicos tienen en consideracin y en
el que se observan dos parmetros: la ?2 microglobulina y la
albmina. En funcin de si los dos son normales, y uno o los
dos anormales se clasifican en I, II y III, esto ayuda a predecir si
el mieloma puede responder mejor o no al tratamiento.
Tratamientos del mieloma
El tratamiento del mieloma mltiple est indicado en el mieloma
mltiple sintomtico.
El mieloma mltiple es sintomtico cuando se asocia con
hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, dolor o daos seos
y otros sntomas de actividad tumoral. Por el contrario, es
asintomtico (mieloma precoz, indolente o smoldering) el
mieloma que a su diagnstico no presenta signos o sntomas
de enfermedad. Suele tratarse de un mieloma de baja masa
tumoral, que inicialmente permanece estable, no requiere
tratamiento y para el cual se propone un seguimiento
minucioso, ya que todos los pacientes acaban progresando a
un mieloma mltiple sintomtico en un tiempo. No obstante, el
tiempo hasta la progresin es muy variable de unos pacientes a
otros, y mientras unos progresan al cabo de unos pocos meses
tras el diagnstico otros pueden permanecer estables durante
aos.

MIELOMA SOLITARIO:
MIELOMA QUIESCENTE:
MACROGLOBULINEMIA

DE

WALDESTROM:

La macroglobulinemia de Waldenstrom (MW, tambin conocida como

linfoma linfoplasmtico) es un cncer de clulas blancas (linfocitos).

El principal anticuerpo involucrado es IgM. Es un tipo de enfermedad

linfoproliferativa, y comparte las caractersticas clnicas de los
linfomas no-Hodgkin del tipo indolente.1
Su nombre proviene del mdico sueco Jan G. Waldenstrom (19061996), quien fue el primero en identificarla, en 1944.
La macroglobulinemia de Waldenstrom se caracteriza por una
proliferacin descontrolada de linfocitos B diferenciados. La etiologa
subyacente no se conoce pero s se sabe de una gran cantidad de
factores de riesgo. Se ha demostrado una asociacin con el locus
6p21.3 en el cromosoma 62 Tambin se ha observado que el riesgo
de padecer la enfermedad aumenta entre 2 y 3 veces en las
personas con antecedentes personales de enfermedad autoinmune y
particularmente un elevado riesgo aquellos pacientes con hepatitis,
VIH y reckettsiosi3
Existen factores genticos, el antecedente de la enfermedad en
parientes de primer grado tambin aumenta el riesgo.4 Entre los
factores ambientales se puede nombrar la exposicin al aserrin,
pesticidas y solventes orgnicos5
Fisiopatologa[editar]
En la macroglubulinemia de Waldenstrom hay una proliferacin
monoclonal de celulas plasmaticas productoras de IgM monoclonal.
Esta

hiperproduccin

de

IgM

favorece

la

produccin

de

immunocomplejos en la sangre, lo cual conlleva un aumento de la

viscosidad sanguinea y los sntomas derivados de esta. Adems, la
IgM es sensible al fro, de modo que se pueden producir sntomas de
crioglobulinemia. Esta hiperproliferacin de clulas plasmticas,
cuando invade la medula sea produce sntomas de insuficiencia
medular.
Sntomas y signos[editar]
Atendiendo a la fisiopatologa, se pueden explicar los sntomas de
esta enfermedad:
Sntomas derivados de la invasin medular y proliferacin tumoral:

Anemia

Anorexia, astenia, perdida de peso

Hepatomegalia/esplenomegalia


Gingivorragia, epistaxis y sndrome purprico
Sntomas derivados de la hipercoaguabilidad:

Ambliopa y cambios retinianos

Mareo

Parestesias en las extremidades y la cara

Insuficiencia cardaca

Diatsesis hemorrgica
Sntomas derivados de la crioglobulinemia:

Purpura vascular

Necrosis acra
Diagnstico[editar]
El diagnstico de MW requiere 3 datos fundamentales:
Infiltracin de la mdula sea por linfoma linfoplasmoctico
Presencia de un componente monoclonal IgM en la sangre
Presencia de sntomas o signos derivados de los dos criterios
anteriores: Si no se detectan estos sntomas o signos, nos hallamos
ante una MW asintomtica que no requiere tratamiento.
Exploraciones esenciales para el diagnstico:
Biopsia sea: Para demostrar la infiltracin linfomatosa. Es
caracterstica la presencia de mastocitos y ante dudas en la biopsia
el diagnstico se debe apoyar en estudios inmunofenotpicos
(CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10-, CD103-, CD138- y es
muy caracterstico el patrn CD25+, CD22+d), citogenticos

(delecin de 6q por HISF (20-50%)) o moleculares.

GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO:
LINFOMA LINFOPLASMOCITARIO:

f) LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO:

es uno de los ms raros de los linfoma, con cerca de 6% de los casos de noHodgkins, con unos 15.000 pacientes actualmente en los E.E.U.U. (el porcentaje
parece ser algo ms alto en Europa). Debido a que la enfermedad es difcil de
tratar, raramente considerada curada, e identificada solo en los 1990s, la
investigacin para encontrar tratamientos mejores se persigue activamente por
todo el mundo. La supervivencia mediana de los pacientes era cerca de 3 aos,
pero ahora se estima cerca de los 6 aos para los nuevos pacientes. LCM es un
subtipo del linfoma de clula linfocito B. Las clulas de LCM sobreexpresan la
protena ciclina D1 debido a la translocacin cromosmica t(11;14)(q13;q32), que

afecta a los gen BCL1 e IgH. LCM no es contagioso. LCM implica una rotura
anormal y un desplazamiento subsecuente que causa que las clulas se dividan
tempranamente, antes de llegar a ser funcionales para combatir infecciones.
Adems, las clulas escapan a la apoptosis y por lo tanto se acumulan en el
sistema linfoide. Las clulas afectadas LCM proliferan en patrn nodular o difuso,
con dos variantes citolgicos principales: tpicos o "blstico".
Los pacientes tpicos son hombres. La razn entre hombres y mujeres afectadas
es cerca de 4:1. El diagnstico tpico es de un hombre de unos 60 aos quien
presenta enfermedad avanzada para comenzar. Sntomas incluyen fiebre,
sudoracin nocturna, prdida inexplicada de peso (sobre el 10%) o una
combinacin. Las adenomegalias y esplenomegalia (agrandamiento patolgico de
los ganglios linfticos y el bazo, respectivamente) estn generalmente presentes.
Diagnstico
El diagnstico generalmente requiere anlisis citolgico de biopsias. El estudio es
similar al hecho para linfomas indolentes y ciertos linfomas agresivos. El linfoma
de clula de manto es una enfermedad sistmica con implicacin frecuente de la
mdula y del aparato gastrointestinal (que generalmente demuestra poliposis).
Hay tambin una fase leucemica no-infrecuente, marcada por presencia en la
sangre. Por esta razn, la sangre perifrica y la mdula se evalan para ver la
presencia de clulas enfermas. El pecho, abdomen, y las exploraciones plvicas
usando Tomografa axial computarizada se realizan rutinariamente donde es
accesible a los pacientes (el equipo y proceso de TAC son caros). La colonoscopia
ahora se considera parte rutinaria de una evaluacin completa. La exploracin
superior del sistema digestivo con endoscopia, y del cuello con TAC, puede ser
provechosa en casos seleccionados. En algunos pacientes con la variante blastic,
la puncin lumbar se hace para evaluar el lquido espinal.
El mtodo de diagnstico por imgenes ms preciso para evaluar linfomas es es
la Tomografa por emisin de positrones o PET del cuerpo entero. Muestra una
imagen tridimensional donde la glucosa radiactiva, previamente inyectada, se

metaboliza. El metabolismo acelerado de los tumores se muestra como rea

coloreada e indica que el cncer es probable. El metabolismo de la glucosa
radiactiva puede dar un falso positivo, en casos de infeccin e inflamacin. PET
tambin muestra la respuesta al tratamiento en curso.
Causas
No se sabe qu causa el dao del desplazamiento al gene causante de la
enfermedad. La exposicin a las toxinas se menciona a menudo como posibilidad.
El dao del desplazamiento a un gene se requiere en solamente una clula para
que el cncer comience.
Pronstico
El pronstico de LCM es problemtico y los ndices usados para linfoma no
tienden a funcionar bien debido a que los pacientes tpicamente se presentan con
enfermedad avanzada. La etapificacion ("staging") se usa pero no es muy
informativa, puesto que las clulas enfermas se trasladan por el sistema linftico y
por lo tanto la mayora de los pacientes estn en la etapa II o IV al primer
diagnstico.
Tratamientos
No hay estndares probados de tratamiento para LCM, y no hay consenso
uniforme entre especialistas en cmo tratarlo en forma ptima. Muchos regmenes
estn disponibles y consiguen a menudo buenas tasas de respuesta, pero los
pacientes tienden a relapsar y tener progresin de la enfermedad despus de la
quimioterapia original. Cada recada es tpicamente ms difcil de tratar, y la
recada es generalmente cada vez ms rpida. Afortunadamente, hay mltiples
regmenes disponibles para tratar recadas. Debido a los factores ya mencionados,
muchos pacientes de LCM se enrolan en ensayos clnicos para conseguir los
ltimos tratamientos. Hay cuatro clases de tratamientos actualmente en uso
general: quimioterapia, agentes biolgicos (inmunoterapia), radioimmunoterapia y
otros, nuevos

g) LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL:

h) TRICOLEUCEMIA:
La tricoleucemia (tambin conocida como leucemia de clulas peludas
o reticuloendoteliosis leucmica) es una neoplasia hematolgica de
estirpe linfoide B. Se la ha clasificado como un subtipo de leucemia
linftica crnica.
Fue descrita a principios del siglo XX y originalmente denominada
como "leucemia histioctica", "reticulosis maligna" o "reticulosis
linfoide". En 1958 se le renombra "tricoleucemia" por el aspecto
"peludo" de las clulas B malignas que aparecen en esta patologa.
Cuadro clnico
Pancitopenia,Esplenomegalia (que puede ser masiva)Escasas
adenopatas (<5%) (lo que la diferencia de otras enfermedades
linfticas). Aunque en la estudios de imagen (TAC) se descubren
adenopatas abdominales con frecuencia.Alteraciones inmunolgicas:
vasculitis

(generalmente

panarteritis

nodosa)

infecciones

(frecuentemente neumonas por Legionella)

Diagnstico
Historia clnica y exploracin, Extensin de sangre perifrica: donde
se vern las clulas peludas Citoqumica e inmunologa: Es
caracterstica la tincin para fosfatasa cida resistente al tartrato y el
marcador CD25. Aunque tambin expresan CD19, CD20, CD22, CD11c,
CD103 y FMC7. Estudio de mdula sea: El aspirado normalmente es
seco, por lo que hay que hacer una biopsia para el diagnstico.
Leucemia de clulas peludas: las clulas B anormales lucen "peludas"
bajo un microscopio a causa de proyecciones radiales que parten de
su superficie.
El diagnstico diferencial hay que hacerlo con la mieloptisis, la
aplasmia medular y, sobre todo con la leucemia prolinfoctica, que
tambin presenta una gran esplenomegalia y pocas adenopatas. La
prolinfoctica tiene peor pronstico y presenta hiperleucocitosis.
Tratamiento

Se trata a aquellos pacientes en los que la sintomatologa es muy

acusada. El frmaco de primera eleccin es la cladribina (un anlogo
de las purinas), que consigue remisin en un 95% de los casos.
NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS T PERIFERICOS Y LOS LINFOCITOS NK

LINFOMA DE LINFOCITOS T PERIFERICOS, SIN ESPECIFICAR:

LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES(ALK positivo).

Es un linfoma de clulas T compuesto por clulas linfoides grandes con citoplasma

abundante y pleomrfico, con ncleo a menudo en forma de herradura. Las
clulas son CD30+. La mayora de los casos son ALK+ (anaplastic large cell
lymphoma kinase protein), aunque los casos ALK- tambin se incluyen en esta
categora. Este tipo de linfoma debe distinguirse del linfoma anaplsico cutneo y
de otros subtipos de linfoma T B de rasgos anaplasicos y/o expresin de CD30.
Representan aproximadamente el 3% de todos los linfomas no-Hodgkin en adultos
y el 10-30% de los linfomas infantiles. El tipo ALK+ es ms frecuente en menores
de 30 aos y predomina en varones. La forma ALK negativa es ms frecuente en
mayores, sin diferencia entre sexos.
No se han demostrado agentes causales o factores predisponentes.
En el grupo de pacientes ALK+ se produce frecuentemente tanto afectacin
ganglionar como extranodal. Los rganos extranodales ms frecuentemente
afectados son: piel, hueso, tejidos blandos, pulmn e hgado; la afectacin
intestinal y de sistema nervioso central es rara. En el grupo de pacientes ALK
negatvo, la afectacin extranodal es menos frecuente.
La mayora de los pacientes presentan enfermedad avanzada, con sntomas
sistmicos (sobretodo fiebre elevada) y afectacin extranodal. La mdula sea
est infiltrada en un elevado nmero de casos.
Los casos ALK+ presentan un amplio espectro morfolgico. Sin embargo todos los
casos contienen una proporcin variable de clulas con ncleos excntricos

conforma de herradura o arrionados, y a menudo con una regin eosinfila cerca

del ncleo. Las clulas tumorales tienen un citoplasma ms abundante que las de
otros tipos de linfomas. Se reconocen 3 variantes: a) Comn (70%), b)
Linfohistioctica (10%) y c) De clulas pequeas (5-10%). Los casos ALK- son
menos caractersticos.
En el inmunofenotipo se aprecia positividad de CD30 en la membrana celular y en
la regin del Golgi, siendo ms intensa en las clulas grandes. La expresin ALK
se detecta en el 60-85% de los casos, citoplsmica y/o nuclear. La expresin ALK
es casi especfica de este tumor. La mayora son EMA+. La gran mayora
expresan uno o ms antgenos de clulas T, aunque algunos casos pueden ser
"null cell". Son negativas para EBV.
Aproximadamente el 90% muestra reordenamiento del gen del receptor de clulas
T (TCR). La expresin del ALK es debida a una alteracin en el locus ALK en el
cromosoma 2. La alteracin ms frecuentes es la t(2;5)(p23;q35), entre el gen ALK
en el cromosoma 2 y el gen de la nucleophosmina (NPM) en el cromosoma 5.
Tambin se describen t(1;2)(q25;p23), t(2;3)(p23;q35) lo que sugiere que otros
genes que NPM pueden activar ALK. Tambin se describe inv(2) (p23;q35)
El linfoma ALK-negativo es una enfermedad genticamente heterognea, con
resultados muy dispares con el tratamiento estndar. Los reordenamientos
DUSP22 y TP63 podran servir como biomarcadores predictivos para guiar el
tratamiento de estos pacientes.
Desde el punto de vista pronstico tienen valor el Indice Pronstico Internacional
(IPI), y sobretodo la positividad del ALK, que se asocia a mejor pronstico (5-year
failure-free survival [FFS], 60% vs 36%; P = .015; 5-year overall survival [OS], 70%
vs 49%; P = .016). Las recadas no son infrecuentes.
En el tratamiento de los pacientes adultos el tratamiento con quimioterapia tipo
CHOP-like es el ms utilizado (CHOP, CHOEP).

El uso del Trasplante Autlogo de Progenitores Hematopoyticos se suele reservar

para pacientes con ALK negativos y los ALK+ de alto riesgo.
El papel del trasplante alognico no est definido recomendndose su uso dentro
de ensayos clnicos.
El anti-CD30 Brentuximab Vedotin y el inhibidor especfico de ALK Crizotinib estn
cambiando el paradigma de tratamiento (ALK-positivo o negativo) y ALK positivo,
respectivamente.

LEUCEMIA/LINFOMA DE LINFOCITOS T DEL ADULTO:

Se trata de una neoplasia asociada con el retrovirus HTLV-1 con afectacin

cutnea en el 50% de los pacientes.
Este linfoma tiene una presentacin epidmica en varias regiones del mundo
como Japn, Caribe y partes de frica Central.
La enfermedad presenta un largo periodo de latencia, afectando a individuos
expuestos al virus en la infancia. La infeccin por este retrovirus no se considera
suficiente para lograr una transformacin neoplsica de las clulas infectadas, por
lo que deben ocurrir alteraciones genticas adquiridas que terminen produciendo
el desarrollo del linfoma.
La mayora de los pacientes presentan una siembra ganglionar y a sangre
perifrica. El nmero de clulas neoplsicas perifricas circulantes no se
correlacionan con la afectacin de mdula sea, lo que sugiere que esas clulas
se reclutan de otros rganos, como la piel. La distribucin es sistmica, afectando
diversos rganos extranodales.
Presenta fenotipo de linfocito T maduro correspondiente a linfocito T regulador
CD4+/CD 25++ y CD3 con CD8 negativo.

Clnicamente se distinguen cuatro variedades que resumimos en la Tabla I de la

seccin Aspectos Generales
Pronstico
Se considera como factores de mal pronstico una edad avanzada, mal estado
general, hipercalcemia y elevacin de la LDH. La causa de muerte ms importante
es la infeccin oportunista, por grmenes como el Pneumocystis, citomegalovirus
o fngica.
El estado de inmunodeficiencia de estos pacientes puede contribuir al desarrollo
de segundos tumores como el sarcoma de Kaposi u otro tipo de linfomas
asociados al virus de Epstein-Barr.
Tratamiento
Las formas agresivas de LLCTA incluyen tratamiento con poliquimioterapia, an
as, la probabilidad de supervivencia a 2 aos es del 31%. Algunos casos de
variante crnica o intermedia pueden ser tratados de forma ms conservadora.
Debe prestarse especial atencin a complicaciones como la hipercalcemia, as
como establecer medidas profilcticas dirigidas a prevenir complicaciones
infecciosas o detectar precozmente desarrollo de segundas neoplasias. Una
combinacin de resultados prometedores es la de Interfern-a y azidotimidina
(AZT).
El trasplante autlogo de mdula sea se ha mostrado ineficaz. En algunos
pacientes, el alotrasplante de mdula sea ha proporcionado respuesta, ligada,
ms probablemente, a la reaccin injerto contra husped. Por otra parte, deberan
introducirse medidas encaminadas a reducir la transmisin del HTLV-1, que se

puede producir a travs de la lactancia o transfusiones sanguneas o exposicin

accidental. En estos casos, se debera considerar la administracin profilctica de
antivirales.

MICOSIS FUNGOIDE/ SINDROME DE SEZARY:

LEUCEMIA LINFOCITICADE GRANULOS GRANDES:

Es muy poco frecuente. Afecta a pacientes en edad adulta, que presentan un

cuadro con anemia, neutropenia, y aumento del nmero de linfocitos. Suele ser
asintomtico y cursar de modo indolente.
Al microscopio se objetivan caractersticamente linfocitos granulares.
Su inmunofenotipo y genotipo es de linfocito T maduro CD8+, CD11b, CD56, TCR
r.

LINFOMA NK/ LINFOCITOS T EXTRAGANGLIONAR:

Los tumores con actividad citotxica de clulas T o diferenciacin NK se

caracterizan por la expresin de una o ms molculas citotxicas intracelulares,
como granzima B, perforina y TIA1 (Boulland et al, 1997). En este grupo de
enfermedades se incluyen la leucemia de clulas granulares grandes, linfoma
nasal de clulas NK, linfoma T intestinal y linfoma gamma/delta hepatoesplnico
(Jaffe et al, 1996). Tambin es posible encontrar estas molculas citotxicas en
linfomas de clulas T/NK de otras localizaciones extranodales, linfoma anaplsico
de clulas grandes T y EH clsica (Felgar et al, 1997). El resto de linfomas T,
incluyendo la micosis fungoides, linfomas B y EHPLN son negativos.
La actividad NK se caracteriza tambin por la expresin de CD56, CD57 y CD16.
CD56, idntica a la molcula de adhesin neuronal N-CAM, no se encuentra en
monocitos y granulocitos y no participa directamente en la actividad citoltica de las
clulas NK, sino que parece mediar la adhesin de las clulas NK. CD56 se

encuentra especialmente en el linfoma de tipo nasal o angiocntrico y

leucemias/linfomas de clulas NK (Shipley et al, 1997). Otros linfomas T, B,
mieloma, leucemia mieloide y carcinoma de clula pequea de pulmn pueden ser
positivos.
CD57 tie los linfocitos granulares grandes de los centros germinales, como
tambin nervio perifrico y epitelio digestivo, endometrial y prosttico. En tumores
aparece en carcinoides, carcinoma prosttico y otros. Por su parte, CD16 aparece,
adems de en clulas NK, en polimorfonucleares neutrfilos y basfilos.
El inmunofenotipo caracterstico de linfoma T/NK es CD3+ en parafina,
CD5+, CD57+ y CD56- (excepciones). En cambio, el linfoma de clulas NK
es CD3+/- en parafina, CD5-, CD56+ y CD57

LINFOMA DE HODGKIN:
La enfermedad de Hodgkin es uno de los xitos ms reseables de la
historia de la Medicina. En los aos 1940 con el mejor tratamiento disponible
en ese momento, el 50% de los pacientes moran a los 6 meses del
diagnstico1. Hoy da, el 80% de los pacientes pueden tener largas
supervivencia e incluso la curacin.
En la Figura 1 se puede observar la variacin temporal y aumento de
supervivencia asi como una estimacin de la misma segn centros para su
tratamiento .
Durante el periodo 1993-1997, la incidencia anual promedio de LH ajustada
por edad en varios pases y regiones de Europa fue de 2,53 casos por
100.000 en varones y de 2,13 en mujeres. Extrapolando estos datos a la
poblacin espaola, esto significa que cada ao se producen unos 1000
nuevos casos.
Edad, sexo y clase social

Clsicamente, se ha descrito que en Occidente la distribucin de edad del

LH tiene una distibucin bimodal, con un pico al comienzo de la edad adul ta
y el otro en la edad anciana. Otros autores han sugerirido que el LH se
compone de tres entidades distintas, infantil (0-14 aos), juvenil (15-34 aos)
y senil (a partir de 55 aos) cada una con sus propios factores etiolgicos.
La distribucin del subtipo de esclerosis nodular, el predominante, refleja la
del conjunto del LH. En los casos sin esclerosis nodular no hay un pico de
incidencia claro por edad. En nios menores de 10 aos la enfermedad es
ms frecuente en varones (85%), en jvenes adultos los dos sexos estn
afectados por igual, mientras que en ancianos la razn varn/mujer es de 2.
La relacin de la clase social con la incidencia del LH es compleja. Parece
que el LH de celularidad mixta es ms frecuente en pases econmicamente
ms deprimidos, sobre todo cuando afecta a edades ms tempranas. Por
otra parte, el subtipo de esclerosis nodular tiene una incidencia mayor en
pases ms ricos.
Asociacin con otras enfermedades recientemente, se ha encontrado una
agregacin entre familiares de primer grado del LH con la esclerosis
mltiple,

dos

enfermedades

que

comparten

ciertas

caractersticas

epidemiolgicas (ambas presentan un pico de edad en tre 15 y 44 aos, se

asocian con clases sociales altas y presentan agregacin familiar)
Agregacin familiar
Varios estudios han descrito agregaciones familiares del LH, entre familiares
de primer grado, desde un riesgo relativo de 3 hasta 17. Sin embargo, esta
agregacin parece estar limitada a los casos jvenes con importante con cordancia de sexo(52). Se estima que el 4,5% de los nuevos casos de LH se
atribuyen a el LH familiar.
Susceptibilidad gentica

Se ha sugerido una transmisin hereditaria autosmica recesiva, con un 60%

de casos debidos a un gen de predisposicin ligado al HLA y el 40% debido
a otros factores. En gemelos monozigticos se ha encontrado un riesgo de
desarrollo de la enfermedad de 99 veces el valor esperado.
Agentes infecciosos: mononucleosis infecciosa
Los pacientes con historia de mononucleosis infecciosa, que est causada
por el virus de Epstein-Barr (VEB), tienen mayor riesgo de desarrollo de LH,
que se traduce en un riesgo mayor en las primeras dos dcadas despus del
episodio de mononucleosis infecciosa, y si el diagnstico es a una edad
mayor.
Sin embargo, no todos los casos de LH tienen VEB lo que sugiere que el
VEB slo produce LH en un subgrupo de pacientes. El hallazgo del virus
dentro de las clulas tumorales clasifica los linfomas de Hodgkin en dos
grupos, aquellos VEB-positivos y los VEB-negativos. La proporcin de casos
con VEB-positivos difiere segn la regin geogrfica, el subtipo histolgico
y la edad, con prevalencias globales que oscilan entre el 20 y el 100%. Por lo
general, los casos VEB-positivos son menos frecuentes en Europa y
Norteamrica que en frica, Asia y Centro o Sudamrica, son ms frecuentes
en hispanos que en caucasianos, se asocian con mayor frecuencia con el
subtipo de celularidad mixta que con la esclerosis nodular y son ms
frecuentes en nios y en ancianos, aunque otros estudios no encuentran
diferencias en la edad. Tambin hay mayor proporcin de LH con VEB
positivo en varones que en mujeres.
Alteraciones del sistema inmunolgico, virus de la inmunodeficiencia
humana
Trastornos en la inmunidad, como la inmunosupresin, pueden ocasionar
LH. Se ha encontrado un riesgo aumentado de desarrollar la enfermedad en
receptores de trasplante de mdula sea alognica, lo que sugiere una

relacin entre la estimulacin de las clulas inmunes, la exposicin al VEB,

predominante en estos casos, y el LH.
Los pacientes seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y
los que presentan sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen un
riesgo muy aumentado de desarrollar la enfermedad. Las caractersticas del
LH asociada al VIH difieren del resto, con subtipos histolgicos ms agresi vos, estadios ms avanzados de presentacin y peor curso clnico. Adems,
la mayora de los casos estn ligados patognicamente al VEB, con
proporciones de positividad entre el 80 y el 100%. Dentro de los pacientes
con VIH, se ha encontrado una mayor incidencia de LH en adictos a drogas
por va paren-teral que en homosexuales. Esto podra deberse a la
transmisin de agentes infecciosos por va sangunea o a la inyeccin de
sustancias que pudieran alterar la respuesta inmune.
Factores laborales
Ha habido una amplia indagacin sobre posibles factores laborales relacio nados con el LH. En algunas profesiones con amplio contacto con el pblico
se encontr inicialmente un aumento del riesgo de LH, lo que sugera una
etiologa infecciosas, aunque no se han confirmado posteriormente.
Patologa del LH
Es interesante conocer que slo un 1% del total del volumen tumoral son
clulas tumorales, la mayora son reactivas al proceso. La ltima
clasificacin aceptada es la de la Organizacin Mundial de la Salud que
divide en linfoma Hodgkin clsico, que comprende el 95% de los casos y la
variante de linfoma Hodgkin predominio linfoctico que representa un 5% del
total.
En la clasificacin OMS, el LH clsico incluye la esclerosis nodular, la celularidad mixta, la enfermedad de Hodgkin clsica rica en linfocitos y la deplecin linfocitaria. Las clulas HRS clsicas son clulas bi o multinucleadas

con nuclolos grandes, eosinfilos que semejan inclusiones virales. El

infiltrado

contiene

linfocitos,

histiocitos,

eosinfilos,

neutrfilos,

plasmticas, fibroblastos y fibras de colgeno.

En el LH clsico tipo esclerosis nodular se observa un patrn parcialmente
nodular debido a la presencia de bandas fibrosas junto a reas difusas. La
clula caracterstica es la variante lacunar de la clula RS. Estas clulas
tienen un ncleo multilobulado, con nuclolos pequeos y abundante
citoplasma plido que se retrae en el tejido fijado en formol y produce un
espacio vaco "una laguna". Las clulas lacunares suelen ser abundantes, se
observan tambin clulas RS, pero stas suelen ser escasas. El componente
no neoplsico contiene linfocitos, histiocitos, plasmticas, eosinfilos y
neutrfilos . Es frecuente la presencia de necrosis siendo ms numerosas
las clulas neoplsicas alrededor de los focos necrticos.
En el LH celularidad mixta el infiltrado es difuso, las clulas neoplsicas son
del tipo RS clsico. Estas clulas son bi o multinucleadas con nuclolos
grandes, eosinfilos que semejan inclusiones virales. El infiltrado contiene
linfocitos, histiocitos, eosinfilos, neutrfilos y plasmticas.
En el LH tipo deplecin linfocitaria, las clulas neoplsicas son numerosas y
de aspecto sarcomatoso siendo el infiltrado no neoplsico muy escaso. Las
clulas neoplsicas del LH clsico en la mayora de los casos expresan CD
30 y CD15 siendo negativas para CD45.
La frecuencia con la que se detecta la expresin de CD15 es diferente en las
distintas series probablemente debido a variaciones tcnicas. Las HRS de
todos los tipos de LH clsico expresan fuertemente el antgeno CD30, pero
no es un antgeno especifico de LH ya que tambin lo expresan las clulas
neoplsicas de algunos LNH y los linfocitos transformados de algunas enfer medades linfoproliferativas benignas como la mononucleosis infecciosa.

El diagnstico de LH se realiza mediante el estudio morfolgico rutinario

siendo el estudio inmunofenotpico en los casos tpicos no absolutamente
necesario aunque forma parte de la prctica diagnstica habitual.
El LHPLN es una neoplasia de clulas B monoclonales. El LHPLN en la ac tualidad se define por tener un patrn de crecimiento nodular que ocupa al
menos el 30% del ganglio afecto con o sin reas difusas. Morfolgicamente
puede confundirse con una linfadenitis reactiva . La variante de clula RS
que lo define, se suele concentrar en el centro de los nodulos y se
caracteriza por poseer un ncleo vesicular polilobulado con nuclolos
pequeos generalmente perifricos sin halo perinucleolar. Estas clulas se
denominan clulas L&H o clulas en "palomita de maz". El fondo
inflamatorio

est

constituido

predominantemente

por

linfocitos

acompaados de acmulos de histiocitos mientras que las plasmticas, los

eosinofilos y neutrfilos generalmente no estn presentes en el infiltrado, as
como tampoco las clulas HRS de tipo clsico.
El LHPLN se define por el inmunofenotipo. A diferencia de las clulas HRS
del LH clsico las clulas L-H expresan CD45 y antgenos de estirpe B de
forma que son CD20+, CD79a+. Frecuentemente expresan EMA, son CD15
negativas y expresan BCL-6. La expresin dbil de CDOrigen de las clulas
de Reed-Sternberg y de L&H
Las modernas tcnicas microdiseccin y de PCR nos han permitido conocer
que las clulas de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin clsico presentan
reordenamiento para inmunoglobulinas en la regin variable caractersticas
de los linfocitos B. Se piensa que las clulas de Reed-Sternberg derivan del
centro

germinal

de

los

linfocitos

B,

puesto

que

el

proceso

de

reordenamiento de inmunoglobulinas se restringe al centro germinal.

Mediante estudios de biologa molecular similares, se ha conocido
igualmente que las clulas L&H derivan del centro germinal transformado, y
en este caso, las clulas conser van un inmunofenotipo de clula B madura, y
por ello, por ejemplo expresa CD 20. A pesar de originarse en clulas B, las

clulas de H/RS son incapaces de sintetizar inmunoglobulinas.30 se observa

en un porcentaje variable de casos.
Diagnstico
En el diagnstico de la enfermedad es fundamental disponer de una biopsia
ganglionar y que sea revisada por un experto patlogo. Lo ideal es la
biopsia, siendo ms difcil establecer el diagnstico exclusivamente por una
citologa. Una vez el diagnstico histolgico ha sido establecido, se debe
proceder a un adecuado estudio de extensin de la enfermedad. En l, es
importante comenzar con la historia y exploracin clnica, junto con anlisis
de sangre y de las funciones heptica y renal.
Es importante conocer en qu sitios existe enfermedad antes del
tratamiento, la prueba que habitualmente empleamos es la tomografa axial
computerizada (TAC), con o sin el complemento de un estudio de PET
(tomografa por emisin de positrones) o rastreo con Galio.

Factores

pronsticos

grupos

de

tratamiento

A pesar del enorme esfuerzo realizado para definir factores clnicamente

relevantes, los factores pronsticos ms importantes continan siendo el
estadio al diagnstico de la enfermedad y la presencia de sntomas B. La
enfermedad voluminosa entendida como tal cuando presenta ms de 10 cm
de dimetro mximo ha sido recientemente identificada como el tercer factor
pronstico

ms

un

versal

mente

reconocido.

Finalmente, la clasificacin utilizada es la conocida como Cotswolds que

resumidamente es como sigue:

Estadio

El linfoma afecta exclusivamente a un rea ganglionar o a una

nica estructura linfoide como bazo, timo, anillo de waldeyer.

Estadio

El linfoma afecta a dos o ms reas ganglionares localizadas a un

II

mismo lado del diafragma.

Estadio

Afectacin de reas ganglionares localizadas a ambos lados del

III

diafragma.

Estadio
IV

Afectacin de varios rganos no linfticos o cuando existe

afectacin multifocal de un solo rgano no linftico o afectacin
de la mdula sea.

Se colocan unos subttulos que aaden ms informacin que son los

siguientes:

A No sntomas asociados

Fiebre de >38, sudoracin profusa nocturna, inexplicable prdida de

peso de ms del 10% en los ltimos 6 meses.
Enfermedad voluminosa, denominada bulky aquella de ms de un tercio

X del dimetro del mediastino o una masa tumoral de ms de 10 cm de

tamao.

Afectacin de un sitio nico extranodal contiguo o prximo a un sitio

nodal.

En la mayora de centros de USA, se contina con la tradicional divisin

entre estadios I-IIA o B como estadios precoces y estadios III-IVA o B; I-IIB
con enfermedad voluminosa como estadios avanzados.

En Europa, la EORTC y el grupo alemn consideran que los estadios I-II con
algn factor de mal pronstico deberan ser ya considerados como de pro nstico desfavorable o intermedio. En la Tabla I se resumen los aspectos
ms caractersticos de los grupos pronsticos.

Tabla I. Definicin de grupos de tratamiento de acuerdo a la EORTC y el

GHSG

EORTC

GHSG
Masa

Masa mediastnica grande

Factores
riesgo

de

VSG elevada*
Edad >50 aos
>4 regiones afectadas

mediastnica

grande (A)
VSG elevada*
(B)

Afectacin

extranodal (C)
>3

regiones

afectadas

(D)
Enfermedad
precoz
Pronstico
favorable

Estadios I-II, sin factores de

riesgo (supradiafragmtica)

Estadios I-II sin factores

riesgo

Enfermedad
precoz

Estadios I-II con > 1 factor de

Pronstico

riesgo (supradiafragmtica)

Estadios I, NA con > 1 factor de r

Estadios IIB con C/D sin A/B

desfavorable
Estadios
avanzados

Estadios IIB con A/B

Estadios III-IV
Estadios III-IV

CHSC: Germn Hodgkin's Lymphoma Study Group; EORTC: European

Organization

for

Research

and

Treatment

of

Cncer

* Velocidad de sedimentacin eritrocitaria: > 50 sin sntomas B o>30 con

sntomas B.

Hace aos se desarroll un ndice pronstico internacional pero para pacien tes en estadio avanzado, aunque la adaptacin del IPI a tratamientos ms o
menos agresivos es un aspecto todava controvertido y en investigacin.

Tabla II. Modelo pronstico internacional para estadios avanzados

Factor

Log

Hazard Riesgo

PValu

Ratio

relativo

Albmina srica

0,4

1,49

<0,001

Hemoglobina < 10,5 gr/dl

0,3

1,35

0,006

Hombre

0,3

1,35

0,001

Estadio IV

0,23

1,26

0,011

Edad > 45 aos

0,33

1,39

0,011

Recuento leucocitos > 15.000/mm3

0,34

1,41

0,001

0,31

1,38

0,002

Recuento linfocitos < 600 /mm3 o < 8% del total de

leucos

Tratamiento
Tratamiento del linfoma de hodgkin en estadios precoces con buen
pronstico.
Hasta fechas muy recientes, el linfoma de Hodgkin estadio inicial sin
factores de mal pronstico se trataba con radioterapia externa, sin
quimioterapia. Sin embargo, debido a la alta incidencia de recadas, cerca del
30% y de efectos secundarios tardos por la radioterapia, junto con la exitosa
experiencia de curso breve de quimioterapia y radioterpia en campo afecto y
con menor dosis, todo ello ha hecho que actualmente ese sea el tratamiento
estndar en esta situacin. Se suelen aplicar una estrategia entre dos a
cuatro ciclos de ABVD y radioterapia de campo afecto no ms de 20-30 Gy.
Con ello se obtienen supervivencias extraordinarias de cerca del 95% a 10
aos, sin significativos efectos secundarios.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin con factores pronsticos desfavorables
En general, se acepta que estos pacientes se encuentran en una situacin de
pronstico intermedio. Se encuentra en debate qu estrategia es la mejor en
estos pacientes. El tratamiento estndar es el ABVD al menos 4 ciclos y
radioterapia de campo afecto con dosis de 20-30Gy. La duda de llegar o no a
6 ciclos de quimioterapia no est aclarada. S sabemos que hay un 5% de
pacientes que progresan durante el tratamiento y un 15% que tendrn una

recidiva precoz pero todava no sabemos identificar a esos pacientes

adecuadamente.
Enfermedad avanzada
El ABVD con o sin consolidacin con radioterapia contina siendo el
tratamiento estndar para el linfoma Hodgkin en situacin avanzada. Se
est investigando activamente para mejorar los resultados. An no
contamos con suficiente evidencia clnica de que otra combinacin de
quimioterapia sea superior al citado ABVD por seis ciclos.
El papel de la radioterapia en enfermedad avanzada ha ido modificndose
con el transcurso del tiempo y el reconocimiento de los efectos deletreos
de la misma sobre la supervivencia por efectos secundarios tardos como
segundos tumores o enfermedad cardiaca. S parece claro que no tiene
ningn papel si existe remisin completa despus del tratamiento con
quimioterapia.
Tratamiento de la enfermedad primariamente progresiva y en recada.
Los pacientes que recaen tienen varias opciones dependiendo del
tratamiento primariamente administrado. La quimioterapia convencional es
el tratamiento de eleccin en casos de recada despus de radioterapia
inicial exclusiva para pacientes en estadio precoz. La supervivencia de estos
pacientes es igual que la aquellos pacientes tratados con quimioterapia para
enfermedad avanzada. Por el contrario, las opciones de tratamiento de la
recada post-quimioterapia incluyen desde la radioterapia local, nueva
quimioterapia, alo o autotrasplante de mdula sea.
Entre los pacientes en recada, cabe distinguir varios grupos: aquellos que
nunca llegan a obtener respuesta completa nunca, pacientes con recada en
los 12 meses siguientes a la remisin completa inicial, y las recadas tardas,
que son aquellas que ocurren transcurridos 12 meses desde el fin del
tratamiento. El pronstico de aquellos con enfermedad primariamente

refractaria es muy malo, mientras que aquellos con recadas tardas llegan a
ser del 22% a 20 aos.
Una de las opciones de tratamiento en la recada de la enfermedad es el
empleo de altas dosis de quimioterapia seguido de trasplante de mdula
sea. La evidencia del empleo de esta estrategia teraputica est basada en
dos estudios. Uno es el llevado a cabo por el BNLI que estudia el empleo de
altas dosis de BEAM frente a altas dosis de BEAM y trasplante. La
supervivencia libre de enfermedad es favorable en aquellos pacientes que
reciben altas dosis (53% vs 10%) a 3 aos.
El estudio ms amplio es el del Grupo alemn GHSG/ EORTC. Se trata de un
estudio aleatorio, multicntrico que compara 4 ciclos de Dexa-BEAM frente a
dos ciclos de Dexa-BEAM seguido de trasplante. El anlisis final muestra un
beneficio en supervivencia libre de enfermedad del 55% frente al 34%. La
supervivencia global no fue significativamente diferente entre ambos grupos
de tratamiento.
La enfermedad de Hodgkin se suele proponer como ejemplo de enfermedad
curable, sin embargo estudios con largo seguimiento demuestran un
aumento de riesgo de muerte entre la poblacin curada del linfoma con
respecto a la poblacin general. Nosotros estudiamos la mortalidad de los
enfermos diagnosticados de linfoma Hodgkin y la comparamos con la
poblacin general de la misma eda y sexo, el ratio de la mortalidad
estandarizada (SMR) para pacientes con linfoma de Hodgkin fue de 6.8
(95%CI: 5.4-8.4, p < 0.0001). El exceso de muertes por 100 personas-ao fue
de 1.9. Tanto el SMR como el exceso de mortalidad fue consistentemente
alto en todos los periodos incluso 20 aos despus del diagnstico.

NEOPLASIAS MIELOIDES:
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA:
La leucemia mieloide aguda, tambin conocida como leucemia mieloctica aguda,
leucemia mieloblstica aguda, leucemia granuloctica aguda, leucemia no
linfoctica aguda o LMA, es un tipo de cncer producido en las clulas de la lnea
mieloide de los leucocitos, caracterizado por la rpida proliferacin de clulas
anormales que se acumulan en la mdula sea e interfieren en la produccin de
glbulos rojos normales. La LMA es el tipo de leucemia aguda ms comn en
adultos y su incidencia aumenta con la edad. Aunque la LMA es una enfermedad
relativamente rara a nivel global, es responsable de aproximadamente el 1,2% de
las muertes por cncer en los Estados Unidos, y se espera un aumento de su
incidencia a medida que la poblacin envejezca.
En la LMA, las clulas madre mieloides generalmente se transforman en un tipo
de glbulos blancos inmaduros llamados mieloblastos (o blastos mieloides). Los
mieloblastos en la LMA son anormales y no se convierten en glbulos blancos
sanos. En la LMA, a veces hay demasiadas clulas madre que se desarrollan y
convierten en glbulos rojos o plaquetas anormales. Estos glbulos blancos,
glbulos rojos o plaquetas anormales se denominan tambin clulas o blastos
leucmicos. Las clulas leucmicas se acumulan en la mdula sea y la sangre y
dejan menos lugar para los glbulos blancos, glbulos rojos y plaquetas sanos.
Cuando ocurre esto, se puede presentar infeccin, anemia o sangrado fcil. Las
clulas leucmicas pueden propagarse fuera de la sangre a otras partes del
cuerpo, como el sistema nervioso central (cerebro y mdula espinal), la piel y las
encas.
EPIDEMIOLOGIA:
Su incidencia es de 1,5 casos por 100.000 habitantes/ao. Su frecuencia aumenta
con la edad. Comprende el 80 % de las leucemias agudas en adultos y del 15-20
% en nios. Es la leucemia ms frecuente en neonatos
La Leucemia Mieloide Aguda es una neoplasia clonal del tejido hemopoytico,
caracterizada por la proliferacin de clulas blsticas anormales de estirpe

mieloide en la medula sea y menor produccin de clulas hemticas normales,

condicionando anemia y trombopenia.
La leucemia mieloide aguda se produce por daos genticos adquiridos (no
heredados) en el ADN de las clulas en desarrollo dentro de la mdula sea. Sus
efectos son:
1) el crecimiento incontrolado y exagerado y la acumulacin de clulas llamadas
"blastos leucmicos" los que no pueden funcionar como las clulas sanguneas
normales
2) el bloqueo de la produccin de clulas normales de la mdula, lo que resulta en
una deficiencia de glbulos rojos (anemia) y plaquetas (trombocitopenia) y de
glbulos blancos normales (especialmente neutrfilos, es decir, neutropenia) en la
sangre.
La leucemia mieloide aguda es una enfermedad que avanza rpidamente y afecta
a la mayora de las clulas que se estn formando o primitivas (an no
completamente desarrolladas o diferenciadas). Estas clulas inmaduras no
pueden desempear sus funciones normales. La leucemia crnica avanza
lentamente y permite el crecimiento de un mayor nmero de clulas ms
desarrolladas.
La leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos es una enfermedad en la cual se
encuentran clulas cancerosas (malignas) en la sangre y la mdula sea. La LMA
tambin se conoce con el nombre de leucemia no linfoctica aguda o LNLA.
Normalmente, la mdula sea produce clulas llamadas blastos, las cuales al
madurar se transforman en varios tipos de glbulos que a su vez cumplen
funciones especficas en el cuerpo. La LMA afecta los blastos que se estn
transformado en glbulos blancos llamados granulocitos. En los pacientes con
LMA, los blastos no maduran y se vuelven demasiado numerosos. Estas clulas
blsticas inmaturas se encuentran entonces en la sangre y la mdula sea.
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
En la mayora de los casos la causa de la leucemia mieloide aguda no es
evidente. Son varios los factores asociados con un aumento de riesgo de la

enfermedad. Estos incluyen: exposicin a grandes dosis de irradiacin, como se

estudi cuidadosamente en los sobrevivientes japoneses a las detonaciones de la
bomba atmica; exposicin a una sustancia qumica llamada benceno,
generalmente en el lugar de trabajo, y exposicin a la quimioterapia usada para
tratar cnceres tales como el cncer de mama, de ovario, o linfomas. La leucemia
mieloide aguda no es contagiosa ni hereditaria. Ciertos trastornos genticos poco
comunes como la anemia de Fanconi, el sndrome de Down y otros han sido
asociados con un mayor riesgo de leucemia mieloide aguda. Las personas
mayores son ms propensas a desarrollar la enfermedad. El riesgo aumenta diez
veces a partir de los 30 aos (cerca de un caso cada 100.000 personas) hasta la
edad de 70 aos (cerca de 1 caso cada 10.000 personas).
Pacientes con sndromes de inmunodeficiencia o con enfermedades con
anomalas cromosmicas (S. de Down, S. de Bloom, Anemia de Fanconi etc.)
presentan una mayor incidencia en el desarrollo de una LMA.
CLINICA:
La mayora de los pacientes comienzan sintindose mal. Se cansan con mayor
facilidad, pueden tener falta de aire cuando estn fsicamente activos. Pueden
verse plidos a raz de la anemia. Pueden notarse varios signos de hemorragia
causados por un recuento muy bajo de plaquetas. Estos signos incluyen
hematomas o moretones que ocurren sin razn o debido a una lesin menor, la
apariencia de manchas del tamao de la cabeza de un alfiler debajo de la piel,
llamadas petequias, o prdida de sangre prolongada en cortes pequeos. Pueden
presentarse: fiebre moderada, encas hinchadas, frecuentes infecciones menores,
tales como pstulas o llagas perianales, cicatrizacin lenta de las heridas, dolor de
huesos o en las articulaciones.
La LMA-M3 suele cursar con un sndrome de coagulacin intravascular
diseminada (CID) con intensa hiperfibrinolisis.
En las LMA-M4 y M5 pueden aparecer "leucmides" drmicas rosceo-purpricas
(20-35% de los casos) e hipertrofia amigdalar o gingival.
Las clulas leucmicas pueden infiltrar cualquier rgano, pero raramente originan
una disfuncin significativa (hgado, bazo y ganglios linfticos entre el 10-30% de

los casos y SNC del 1-2% de los adultos y entre el 5-15% en nios son los ms
frecuentes).
Clasificacin FAB de la leucemia mieloide aguda infantil
El mas amplio sistema de clasificacin morfolgica/ histoqumica de la leucemia
mieloide aguda fue el desarrollado por el Grupo Franco-Estadounidense-Britnico
(FAB, por sus siglas en ingls). Este sistema clasifica la LMA en los siguiente
subtipos principales:
Leucemia mieloblstica sin maduracin (M1)
Las clulas de la mdula sea muestran cierta evidencia de diferenciacin
granuloctica, con un 3% o ms de los blastos positivos a mieloperoxidasa o con
una proporcin variable de blastos conteniendo algunos grnulos azurfilos,
bastones de Auer o ambos. No se observa maduracin ulterior.
Leucemia mieloblstica con maduracin (M2)
M2 se puede distinguir de M1 por la presencia de maduracin en la etapa
promieloctica o ms all de ella. A menudo, las clulas leucmicas tienen
nuclolos y cantidades variables de citoplasma, generalmente con muchos
grnulos azurfilos; las clulas que contienen bastones de Auer, casi siempre
solas, son comunes. En M2, (al contrario de M1), pueden encontrarse mielocitos,
metamielocitos

granulocitos

maduros

en

proporciones

variables.

Frecuentemente, se asocia una desplazamiento cromosmica especfica (8;21)

con esta morfologa.
Leucemia promieloctica (M3)
Las caractersticas de este trastorno son:
a.

La gran mayora de las clulas son promielocitos anormales, con un patrn

caracterstico de granulacin intensa.

b.

El ncleo vara enormemente en tamao y forma y a menudo es reniforme

o bilobulado.

La coagulacin intravascular diseminada (CID) y t(15;17) casi invariablemente

estn asociados a la histologa de M3.
Variante de M3 (M3V)

Una minora de los pacientes con leucemia promieloctica aguda presenta

grnulos mltiples que slo pueden ser detectados por medio de microscopia
electrnica. La coagulacin intravascular diseminada y t(15;17) tambin se
encuentran en dichos pacientes.
Leucemia mielomonoctica (M4)
Tanto la diferenciacin granuloctica como la monoctica estn presentes en
proporciones variables en la mdula sea y en la sangre perifrica. M4 se asemeja
a M2 en todo respecto, excepto que la proporcin de promonocitos y de monocitos
excede el 20% de las clulas nucleadas en la mdula sea o la sangre perifrica.
Sin embargo, los promonocitos y promielocitos no son siempre fciles de distinguir
en las preparaciones de tincin de Romanowsky a menos que se lleven a cabo las
reacciones citoqumicas especficas para monocitos.
M4E
Una variante de LMA M4 tiene un nmero variable (generalmente <10%) de
eosinfilos morfolgicamente anormales presentes en la mdula sea.
Se debe notar que la mayora de dichos casos se relacionan con anormalidades
en el cromosoma 16 y pueden asociarse a un mejor pronstico general y una
mayor propensin de complicacin del sistema nervioso central.
Leucemia monoctica (M5)
Se presentan dos subtipos:
a.

Mal diferenciado (monoblstico)caracterizado por blastos grandes con

cromatina delicada en encaje y uno, u ocasionalmente hasta tres ncleos
vesiculares prominentes grandes. El citoplasma es basoflico y voluminoso y a
menudo muestra uno o ms pseudpodos. Puede haber presencia de un
porcentaje bajo de promonocitos.

b.

Diferenciado: se caracteriza por monoblastos, promonocitos y monocitos,

pero la proporcin de monocitos en la sangre perifrica es mayor que en la
mdula sea, en la cual la clula predominante es el promonocito. Esta clula
es similar al monoblasto pero tiene un ncleo grande con una apariencia
cerebriforme; puede haber presencia de nuclolos, pero el citoplasma es
menos basoflico, tiene apariencia de vidrio esmerilado grisceo y a menudo se

observan grnulos azurfilos finos esparcidos en toda la clula. Las

infiltraciones en tejido extramedular, en particular de la piel y las encas, son
muy comunes en pacientes con este subtipo morfolgico.
Eritroleucemia (M6)
El componente eritropoytico generalmente excede el 50% de todas las clulas
nucleadas en la mdula sea. Los eritroblastos muestran, en grado variable,
caractersticas morfolgicas raras, especialmente lobulacin mltiple del ncleo
con variacin de tamao de los lbulos, ncleos mltiples, presencia de uno o ms
fragmentos nucleares, formaciones gigantes y caractersticas megaloblsticas. Las
clulas granulopoyticas muestran una mayor proporcin de mieloblastos y
promielocitos, y pueden observarse bastones de Auer. El porcentaje de
mieloblastos y de promielocitos que acompaan estos cambios eritropoyticos es
variable, pero cuando es menos del 30% de todas las clulas nucleadas, se
deber considerar un diagnstico alternativo tal como el sndrome mielodisplsico.
Leucemia megacarioblstica (M7)
Los blastos pueden asemejarse a megacariocitos inmaturos o pueden ser muy
indiferenciados en morfologa y pueden parecerse a los linfoblastos. Por definicin,
la tincin de los blastos resulta negativa a la mieloperoxidasa. El diagnstico
puede confirmarse mediante una demostracin ultraestructural de peroxidasa de
plaqueta o por medio del uso de anticuerpos dirigidos contra los antgenos de
plaquetas.[7] A menudo, la leucemia M7 est acompaada por fibrosis intensa de
la mdula sea. La leucemia M7 tiene una tasa de respuesta a la quimioterapia,
menor que otros subtipos de LMA y las posibilidades de una remisin a largo plazo
son escasas cuando se utiliza los enfoques de la quimioterapia estndar actual.
Otros subtipos en extremo infrecuentes de LMA incluyen la leucemia eosinoflica
aguda y la leucemia basoflica aguda.
De cincuenta a 60% de los nios con LMA caben dentro de la clasificacin de los
subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca
de80% de los nios menores de 2 aos de edad con diagnstico de LMA tiene
unsubtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotxica entre los nios con
diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. Una excepcin la constituye

el subtipo M3 del FAB, en el cual la remisin y la curacin se alcanzan en la

mayora de los nios con LMA con cido retinoico todo-trans ms quimioterapia.
LABORATORIO
Prcticamente siempre existe anemia y trombopenia en el hemograma, a veces
con cifras extremas (anemia normoctica, normocrnica e hiporregenerativa).
Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan cifras leucocitarias con
neutrfilos < 10 x 109 /L con hipolobulacin, hiposegmentacin u otras
alteraciones displsicas.
Las clulas blsticas comprenden desde el 5 al 95% del total leucocitario y estn
presentes en el 80-85% de los pacientes, existiendo formas paucitoblsticas
(Leucemia oligoblstica).
En el aspirado de mdula sea se observa una infiltracin monomorfa celular, con
"hiato leucmico" (sin diferenciacin hacia estadios posteriores) que tiene diferente
aspecto segn la variedad citolgica de LMA. Sus caractersticas especficas
(bastones de Auer, astillas citoplsmicas, etc.), junto con la reactividad citoqumica
y la aplicacin de anticuerpos monoclonales, clasifican la LMA dentro de las
diferentes variedades de la clasificacin FAB.
La biopsia de mdula sea es complementaria al aspirado, ofrece una imagen
amplia de toda la arquitectura y celularidad medular y est especialmente indicada
en casos de aspirados pobres en grumo o "blancos" (mdulas empaquetadas) o
con sospecha de fibrosis medular (LMA-M7).
En la actualidad se encuentran alteraciones cromosmicas clonales en las clulas
de mdula sea en el 70-85% de estos pacientes, sobre todo en los cromosomas
7 y 8.
Existen alteraciones bioqumicas inespecficas consecuencia de la liberacin de
sustancias intracelulares de las propias clulas leucmicas o de la disfuncin
orgnica por infiltracin leucmica (hiperuricemia, hipomagnesemia, hipo o
hipercalcemia, aumentos LDH, aumentos de la lisocima, etc.).
EVALUACION HISTOQUIMICA
El tratamiento de los nios con LMA vara de forma significativa del de la LLA. En
consecuencia, es crucial diferenciar los dos tipos de leucemia aguda. Se pueden

realizar tinciones histoqumicas especiales en los especimenes de biopsia de

mdula sea de todos los nios con leucemia aguda a fin de confirmar el
diagnstico. Las tinciones ms empleadas comprenden la mieloperoxidasa, el
PAS, el negro B de Sudn y la esterasa. En casi todos los casos el patrn de
tincin con estas tcnicas histoqumicas permite diferenciar la LMA y de la LLA. El
uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antgenos celulares de
superficie de la LMA ayuda a reforzar el diagnstico histolgico. En el diagnstico
de la leucemia deben emplearse varios anticuerpos monoclonales"especficos
segn el linaje" que detectan los antgenos en las clulas de la LMA, junto con una
batera de marcadores especficos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a
distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje mixto o bifenotpicas o
biclonales. Varias designaciones de racimo de las cuales en la actualidad se
piensa que son relativamente especficas del linaje para la LMA comprenden
CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglucoprotena plaquetaria IIB/IIIA),CD15,
CD11B, CD36 y antiglucoforina A. Los antgenos B-linfocticos asociados al linaje
CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10% a 20% de las
LMAs, pero la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas
de inmunoglobulina citoplasmtica suelen estar ausentes; de manera parecida, los
antgenos T-linfocticos especficos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 estn
presentes en 20% a 40% de las LMAs. La expresin de antgenos linfoides
asociados a las clulas de LMA es relativamente frecuente pero carece de
significado pronstico.
La inmunofenotipificacin tambin puede ayudar a distinguir algunos subtipos FAB
de la LMA. La determinacin de la presencia del HLA-DR puede ayudar a
identificarla LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80% de las LMAs
pero rara vez lo hace en la LPA. Adems, se ha observado que los casos de LPA
en los cuales esta presente el PML-RARalpha expresan CD34/CD15 y
demuestran un patrn heterogneo de expresin de CD13. La determinacin de la
presencia de expresin de glucoprotena Ib, glucoprotena IIB/IIIa o antgeno del
Factor VIII es de ayuda para hacer el diagnstico de la M7 (leucemia

megacarioctica). La expresin de glucoforina ayuda a hacer el diagnstico de la

M6 (eritroleucemia).
El anlisis citogentico proporciona una de las ms slidas evidencias pronsticas
disponibles, prediciendo as resultados tanto de la induccin de remisin como la
terapia posremisin. Las anormalidades citogenticas que indican un pronstico
bueno son la t(8;21), inv(16) y t(15;17). La citogentica normal presagia una LMA
de riesgo regular. Los pacientes con LMA que se caracteriza por deleciones de los
brazos largos o monosomas de cromosomas 5 7; por desplazamientos o
inversiones de cromosoma 3, t(6;9), t(9;22); o por anormalidades de cromosoma
11q23 tienen pronsticos particularmente precarios con quimioterapia. Estos
subgrupos citogenticos vaticinan el resultado clnico en pacientes de edad
avanzada con LMA al igual en pacientes jvenes. Los genes de fusin formados
en t(8;21) e inv(16) pueden ser detectados por reaccin en cadena de polimerasa
transcriptasa reversa (RT-PCR, por sus siglas en ingls), la cual indicar la
presencia de estas alteraciones genticas en algunos pacientes en quienes la
citogentica estndar era tcnicamente inadecuada. RT-PCR no parece identificar
un nmero significativo de pacientes con genes de fusin de riesgo favorables con
citogentica normal. Las anormalidades del gen MLL (cromosoma 11q23) tambin
se puede detectar usando RT-PCR y se pueden detectar en algunos casos de
leucemia con citogentica normal. Estas tcnicas moleculares de diagnstico no
estn disponibles fcilmente.
TRATAMIENTO
Los adelantos en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos (LMA;
tambin llamada leucemia no linfoctica aguda o LNLA) han dado lugar a tasas de
remisin completa sustancialmente mejores. Las leucemias que expresan el
antgeno CD34 de clulas progenitoras y/o la P-glicoprotena (producto de gen
MDR1) tienen un resultado inferior. La expresin de la oncoprotena bcl-2, la cual
inhibe la muerte celular programada, ha demostrado predecir una supervivencia
precaria.
El tratamiento deber ser lo suficientemente agresivo para lograr una remisin
completa ya que la remisin parcial no ofrece beneficios substanciales de

supervivencia. Aproximadamente 60%-70% de los adultos con leucemia mieloide

aguda (LMA) se puede esperar que logren un estado de remisin completa
despus de la apropiada terapia de induccin. Puede esperarse que ms del 15%
de los adultos con LMA sobrevivirn 3 ms aos y es posible que se curen. Las
tasas de remisin de LMA en adultos estn inversamente relacionadas con la
edad, con una tasa esperada de remisin mayor de 65% para los pacientes
menores de 60 aos de edad. Existen datos que sugieren que una vez que se
logra, la duracin de la remisin puede ser ms corta entre los pacientes de edad
ms avanzada. Parece que la mayor morbilidad y mortalidad durante la induccin
est directamente relacionada con la edad. Otros factores pronsticos adversos
son la complicacin del sistema nervioso central con leucemia, infeccin sistmica
al momento del diagnstico, recuento elevado de leucocitos (>100,000 por
milmetro cbico), LMA inducida por tratamiento y una historia de sndrome
mielodisplsico.
1. TERAPIA DE SOPORTE
a.

Mantener la hemoglobina por encima de 9-10gr/dl mediante concentrados

de hemates y las plaquetas por encima de 20x 109 /l mediante concentrados
de plaquetas o trombofresis de donantes.

b.
c.

Administrar plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitados para el

tratamiento de la CID.

d.

Realizar profilaxis antiinfecciosa con quinolonas orales.

e.

En el caso de aparicin de fiebre y tras la toma de los diversos cultivos,

administrar tratamiento antibitico emprico con asociaciones de antibiticos de
amplio espectro a dosis mximas por va endovenosa y mantener al paciente
con medidas de aislamiento.

f.

Administrar granulocitos procedentes de afresis en sepsis documentadas

que no responden al tratamiento antibitico.

g.

Prevenir la nefropata rica con la hiperhidratacin, alcalinizacin urinaria y

Alopurinol; las nuseas con los antiemticos actuales y realizar proteccin
gstrica.

h.

Paliar el dolor si se presenta, con las pautas analgsicas convencionales.

i.

Es necesario un soporte psicolgico adecuado, no slo en la crisis

emocional inicial, sino tambin a medida que las expectativas de vida se
prolongan.

2. TRATAMIENTO ESPECFICO
a.

La quimioterapia citotxica se basa en el concepto de que la mdula

contiene dos poblaciones competitivas de clulas (leucmicas y normales) y
que, para que se logre la recuperacin de la hemopoyesis normal, se necesita
la supresin profunda de las clulas leucmicas hasta que no se detecten
morfolgicamente en los aspirados y/o biopsias medulares.

b.
c.

Recordar que, al contrario que en las leucemias agudas linfoblsticas (LAL),

las drogas citotxicas utilizadas en las LMA son menos selectivas para la
poblacin leucmica, lo que unido a la escasa reserva medular y a la mayor
edad de los pacientes, determina una intensa mielosupresin.

d.

El tratamiento por lo comn se inicia con dos o ms frmacos que incluyan

una Antraciclina o un antibitico antraquinnico y el Arabinsido de Citosina.

e.

El cido Transretinoico logra un 80% de remisiones completas en pacientes

afectos de LMA-M3, mediante un proceso de diferenciacin "in vivo" de las
clulas leucmicas.

f.

Los candidatos al Transplante de Mdula sea (TMO) algena deben de

ser transfundidos con productos hemticos.

g.

Una vez conseguida la remisin y para evitar la recada (menos de 6 meses

en evolucin natural) es preciso continuar con un tratamiento de post-remisin
(consolidacin) o incluir al paciente en programa de TMO autlogo (TAMO),
alognico (si existe donante HLA compatible) o autlogo por cultivos celulares
de sangre perifrica (TASP), siempre que cumpla los criterios de indicacin del
TMO.

h.

Actualmente se consiguen tasas de remisin cercanas al 80-90% en nios,

70% en adultos jvenes, 50% en personas de edad intermedia y 25% en los
ancianos. La media de supervivencia es de aproximadamente 12 m. Si se logra
remisin, 25% vivirn alrededor de 2 aos y un 10% alrededor de 5 aos.
Actualmente con el TMO en primera remisin completa se logran porcentajes
de supervivencia libre de enfermedad a los 4 aos de entre 30 y el 50%, segn
sea autlogo o alognico.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Muchos de los avances en la supervivencia de los nios y adolescentes con
leucemia mieloide aguda (LMA) se han logrado con el uso de nuevos tratamientos
que han intentado mejorar los mejores tratamientos disponibles. La piedra angular
del

enfoque

teraputico

es

la

quimioterapia

combinada

administrada

sistmicamente. El tratamiento ptimo de la LMA exige el control de la enfermedad

de la mdula sea y del resto del organismo. El tratamiento del sistema nervioso
central, usualmente con administracin intratecal de los medicamentos, es un
componente de casi todos los protocolos de tratamiento de la LMA pero hasta el
momento no se ha demostrado que contribuya de forma directa ala mejora de la
supervivencia.
Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases:
1)

Induccin

(cuyo

propsito

es

alcanzar

la

remisin)

2)

consolidacin/intensificacin posteriores a la remisin. El tratamiento posterior a la

remisin puede constar de un nmero variable de cursos de quimioterapia
intensiva con o sin trasplante de mdula sea. Por ejemplo, en el actual estudio
nacional de los Estados Unidos (CCG-2961)se usa el tratamiento de induccin

seguido de dos cursos de quimioterapia, uno de los cuales se hace con citarabina
en altas dosis. Un rgimen peditrico de LMA desarrollado por el Consejo de
Investigacin Mdica del Reino Unido promulga el uso de tres o cuatro cursos de
quimioterapia luego del curso inicial de quimioterapia de induccin de remisin.
El tratamiento de mantenimiento no hace parte de la mayora de los protocolos
peditricos de LMA con la excepcin de los protocolos del grupo de BerlnFrancfort-Munster (BFM). En nios con LMA que han recibido tratamientos
radicales, el tratamiento de mantenimiento no parece tener valor. El tratamiento de
la LMA suele asociarse con una mielosupresin pronunciada y prolongada y otras
complicaciones. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento
hematopoyticos (G-CSF, GM-CSF, por sus siglas en ingls) con la intencin de
reducir la toxicidad asociada con la mielosupresin acusada pero no tiene
influencia sobre el resultado ltimo. Prcticamente todos los estudios aleatorios en
adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyticos (G-CSF, GM-CSF)
han demostrado una reduccin significativa del tiempo que transcurre hasta la
recuperacin de los neutrfilos, pero con grados variables de reduccin de la
morbilidad y poco o ningn efecto sobre la mortalidad.
A causa de la intensidad del tratamiento que se instaura en los nios con LMA,
estos deben estar bajo el cuidado de especialistas en oncologa peditrica y recibir
el tratamiento en centros oncolgicos especializados o en hospitales dotados con
las instalaciones adecuadas de soporte. En paralelo con las crecientes tasas de
supervivencia en los nios tratados por LMA ha venido creciendo tambin la
conciencia sobre las secuelas de largo plazo de los diversos tratamientos. En el
caso de los nios sometidos a quimioterapia intensiva, incluido el uso de las
antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la funcin cardiaca. Tambin
se sugiere practicar exmenes peridicos de las funciones renal y auditiva.
Adems, la irradiacin corporal total que precede al trasplante de mdula sea
incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfuncin gonadal y tiroidea y
aparicin de cataratas.
TERAPIA DE INDUCCION

Los protocolos peditricos contemporneos eficaces de la LMA se acompaan de

tasas de remisin completa de 75% a 90%. De aquellos pacientes que no entran
en remisin, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la mitad muere de
las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar
una remisin completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la
mdula sea (excepcin hecha de la variante M3 LPA). Dado que la quimioterapia
de induccin ocasiona una acusada mielosupresin, la morbilidad y la mortalidad
causadas por la aparicin de infeccin o hemorragia durante el periodo de
induccin pueden ser significativas.
Los dos frmacos ms eficaces que se emplean para alcanzar la remisin en los
nios con leucemia mieloide aguda (LMA) son la citarabina y una antraciclina. Los
regmenes de tratamiento de induccin que se emplean con ms frecuencia en
pediatra usan la citarabina y una antraciclina en combinacin con otros agentes
como etopsido o tioguanina. Por ejemplo, el rgimen CCG DCTER utiliza
citarabina, daunorubicina, dexametasona, etopsido y tioguanina y se da en dos
tratamientos de cuatro das cada uno separados por un intervalo de seis das. El
grupo alemn de Berln, Francfort y Munster (BFM) ha estudiado la citarabina y la
daunorrubicina ms etopsido (ADE) administrados en 8 das, y el Consejo de
Investigacin Mdica del Reino Unido (MRC, por sus siglas en ingls) ha
estudiado un rgimen similar de ADE administrado durante 10 das. El MRC
tambin ha estudiado la citarabina y la daunorrubicina dadas con tioguanina
(DAT). En un estudio aleatorio en el cual se incluyeron nios y adultos y se
compar bien sea el etopsido o la tioguanina dados con citarabina y
daunorrubicina no se demostr diferencia alguna entre los brazos de tioguanina y
etopsido en cuanto a la tasa de remisin o la supervivencia libre de enfermedad.
La antraciclina que ms se ha usado en los regmenes de induccin en nios con
LMA es la daunorubicina, aunque tambin se ha empleado la idarubicina. En un
estudio aleatorio en nios con diagnstico de LMA en el cual se compar la
daunorubicina con la idarubicina (ambas administradas con citarabina y etopsido)
se observ una tendencia que favoreci a la idarrubicina, pero el pequeo
beneficio de sta en trminos de la tasa de remisin y la supervivencia sin

complicaciones no fue estadsticamente significativo. De manera similar, estudios

en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con
LMA no han arrojado evidencias claras de que la idarrubicina sea ms eficaz que
la daunorrubicina. En ausencia de datos convincentes respecto a que otra
antraciclina produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se
administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la
antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de induccin en los nios con
LMA.
La intensidad de tratamiento de induccin influye sobre el resultado global de la
terapia. El estudio CCG 2891 demostr que el tratamiento de induccin intensivo
en tiempo (cursos de 4 das de tratamiento separados por intervalos de slo 6
das) dio lugar a una mejor supervivencia sin complicaciones que el tratamiento de
induccin de tiempo estndar (cursos de 4 das de tratamiento separados por
intervalos de dos o ms semanas). El grupo MRC ha intensificado el tratamiento
de induccin prolongando la duracin del tratamiento con citarabina a 10 das.
Otra forma de intensificar el tratamiento de induccin es mediante el uso de
citarabina en dosis altas. Mientras que los estudios en adultos de edad mediana
sugieren que la intensificacin del tratamiento de induccin con citarabina en dosis
alta (2-3 gm/m2/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de la
citarabina en dosis estndar, no se pudo observar un beneficio del uso de
citarabina en dosis alta comparada con la dosis estndar en nios (con una dosis
de citarabina de 1 gm/m2 administrada dos veces al da durante 7 das combinada
con daunorrubicina y tioguanina).
No se han realizado estudios aleatorios para evaluar el efecto de los factores
decrecimiento hematopoyticos durante el tratamiento de induccin en pacientes
peditricos con LMA, por lo que los posibles beneficios de estos agentes en los
nios con LMA tienen que extrapolarse de las experiencias obtenidas en adultos.
El uso de factores de crecimiento hematopoyticos como el factor estimulante de
las colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF) o el factor estimulante de las
colonias de granulocitos (G-CSF) durante el tratamiento de induccin en la LMA se
ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo con el propsito de

reducir la toxicidad que se asocia con la mielosupresin prolongada. El tratamiento

con factores hematopoyticos de crecimiento suele comenzar al cabo de uno o
dos das de terminada la terapia citotxica y se contina hasta la recuperacin de
los granulocitos. Se ha observado una reduccin de varios das en la duracin de
la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF. La mayora, pero no
todos,

de

los

estudios

aleatorios

mostr

reducciones

estadsticamente

significativas en la duracin de la hospitalizacin y el uso de antibiticos en

pacientes que recibieron factores de crecimiento hematopoyticos. No obstante,
rara vez se han observado efectos significativos sobre la mortalidad relacionada
con el tratamiento o sobre la supervivencia general.
Esta es la fase inicial del tratamiento especfico. En la mayora de los casos un
antibitico de antraciclina (p. ej.: daunorubicina, doxorubicina o idarubicina) se
combina con citarabine (o citosin arabinosido, Ara-C). Ambos frmacos interactan
de manera diferente para evitar la sntesis del ADN en las clulas leucmicas,
deteniendo su crecimiento y conduciendo a su destruccin. Un antibitico llamado
antraciclina se administra, generalmente, durante los primeros tres das de
tratamiento. La citarabina se comienza al mismo tiempo pero se administra
durante siete a 10 das de tratamiento. Ambas drogas se disuelven en lquidos y
se inyectan en una vena.
El objetivo de la terapia por induccin es liberar a la sangre y a la mdula sea de
blastos leucmicos visibles. Si los blastos an son evidentes, puede ser necesario
un segundo tratamiento de quimioterapia para limpiar la mdula. Generalmente se
usan las mismas drogas para cada tratamiento.
Cuando la quimioterapia es efectiva, se eliminan de la mdula sea tanto las
clulas sanguneas desarrolladas como las clulas leucmicas, lo que resulta en
una grave deficiencia de glbulos rojos (anemia), fagocitos (neutropenia y
monocitopenia) y plaquetas (trombocitopenia) en la sangre. Puede ser necesaria
la transfusin de glbulos rojos y, frecuentemente, de plaquetas. La deficiencia de
fagocitos (clulas que "comen" microbios) permite que las bacterias y los hongos,
normalmente presentes en la piel, la nariz, la boca y el intestino grueso (colon), o
transferidas desde otra persona o desde el medio ambiente, produzcan

infecciones durante este perodo. Debido a esto, a menudo se necesita una

terapia con antibiticos.
En la mayora de los pacientes, despus de varias semanas se reanuda la
produccin de clulas sanguneas normales y dejan de ser necesarias la
transfusin de clulas y los antibiticos. Los recuentos de clulas sanguneas
gradualmente regresan a la normalidad, con lo que se vuelve a un estado de
bienestar y no se detectan clulas leucmicas en la sangre ni en la mdula sea.
Esto se llama remisin. En este estado, las clulas leucmicas residuales estn
inactivas. No interfieren con el desarrollo normal de las clulas pero s tienen el
potencial de volver a crecer y producir lo que se llama recidiva de la leucemia. Por
esta razn, generalmente se recomienda administrar terapia adicional en forma de
quimioterapia con o sin infusin de clulas progenitoras autologas o el trasplante
de clulas progenitoras alognicas.
Una excepcin a esta modalidad es el tratamiento del subtipo promieloctico agudo
de leucemia mieloide aguda. En este subtipo, las clulas que se acumulan en la
mdula sea pueden ser identificadas como promielocitos, el siguiente paso en la
formacin de la clula sangunea despus del mieloblasto. Una caracterstica de
esta forma de leucemia mieloide aguda, es que las clulas leucmicas estn
estancadas en esta etapa de su desarrollo. Un derivado de la vitamina A, el cido
retinoico, se administra antes de la quimioterapia. El cido retinoico es capaz de
inducir a los promielocitos leucmicos a desarrollarse en clulas maduras
(neutrfilos). Reduce marcadamente la concentracin de blastos leucmicos en la
mdula sea y con frecuencia se produce la remisin. Para que la remisin sea
duradera, se debe continuar con quimioterapia. Pero el cido retinoico a menudo
minimiza los efectos secundarios de la quimioterapia porque los recuentos de
clulas sanguneas pueden mejorar y el nmero de clulas leucmicas primitivas
disminuye al iniciarse la quimioterapia.
TERAPIA POST REMISION
Luego del tratamiento de induccin de remisin, la remisin en nios y
adolescentes con LMA se define as: recuentos de sangre perifrica (recuento de
leucocitos y recuento de plaquetas) que se elevan hacia la normalidad, una

mdula sea de celularidad levemente disminuida a normal con menos de 5% de

blastos sin signos y sntomas clnicos de la enfermedad, incluidos los del sistema
nervioso central y los de otras localizaciones extramedulares. Lograr una mdula
hipoplsica suele ser el primer paso en la obtencin de la remisin de esta
enfermedad, excepcin hecha de la M3 (leucemia promieloctica aguda o LPA); a
menudo no se necesita una fase de mdula hipoplsica antes de lograr la remisin
en la LProA. Adicionalmente, la recuperacin precoz de la mdula en cualquiera
de los subtipos de LMA puede ser difcil de diferenciar de la leucemia persistente;
es imperativo establecer la correlacin con los recuentos sanguneos y el cuadro
clnico (quizs tambin con la citogentica medular) para poder emitir un juicio
definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la mdula sea en esta
enfermedad. Si los hallazgos estn en duda, deber repetirse el aspirado de
mdula sea en aproximadamente una semana.
Se ha administrado tratamiento, y el nmero de glbulos blancos y otros glbulos
en la sangre y en la mdula sea es normal. No hay signos ni sntomas de
leucemia.
Los tratamientos ms comunes son la quimioterapia sistmica, los ensayos
clnicos donde se evalan nuevos medicamentos quimioteraputicos y nuevas
formas de administrarlos, y las pruebas clnicas que evalan el trasplante de
mdula sea o de clulas madre perifricas
Opciones de tratamiento de terapia de induccin para remisin:
1.

Uno de los siguientes regmenes equivalentes de quimioterapia de

combinacin:

terapia de induccin con dosis intensivas a base de citarabina.

citarabina + daunorrubicina.

citarabina + idarrubicina.

citarabina + daunorrubicina + tioguanina.

mitoxantrona + etopsido.
1.

Tratamiento para leucemia del sistema nervioso central, si est presente:

citarabina o metotrexato intratecales.

1.

Pruebas clnicas.

Uno de los principales desafos en el tratamiento de los nios con leucemia

mieloide aguda (LMA) es prolongar la duracin de la remisin inicial con
quimioterapia adicional o con trasplante de mdula sea. En la prctica, la
mayora de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva despus de que se
alcanza la remisin, porque slo un pequeo subgrupo tiene un donante familiar
pareado. Este tratamiento se hace con los frmacos que se usaron en la induccin
y suele incluir citarabina en dosis altas. Los estudios en adultos con LMA han
demostrado que la consolidacin con un rgimen de citarabina en dosis altas
mejora los resultados en comparacin con la consolidacin que se alcanza con un
rgimen de citarabina en dosis estndar. En nios no se han realizado estudios
aleatorios para evaluar la contribucin de la citarabina en dosis altas al tratamiento
posterior a la remisin, pero los estudios en que se han empleado controles
histricos sugieren que la consolidacin con un rgimen de citarabina en dosis
altas mejora los resultados en comparacin con lo observado en tratamientos de
consolidacin menos intensivos.
El trasplante de mdula sea alognica resulta en la incidencia ms baja de
recidiva leucmica, inclusive al compararse con trasplante de mdula sea de un
gemelo idntico (trasplante de mdula sea singnico). Esto ha llevado al
concepto de un efecto inmunolgico de injerto versus leucemia, similar a (y
relacionado con) enfermedad de injerto versus husped. La mejora en la ausencia
de recidiva utilizando trasplante de mdula sea alognica como terapia primaria
posterior a la remisin es contrabalanceada, por lo menos en parte, por el
incremento en morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto
versus husped, la enfermedad venooclusiva del hgado y la neumonitis

intersticial. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad en las que se usan

trasplantes alognicos en la primera remisin completa han oscilado entre 45% y
60%. El uso de trasplante de mdula sea alognica como terapia posterior a la
remisin primaria est limitado por la necesidad de un hermano donante con el
mismo antgeno de grupo leucocitario humano A (HLA) y por el incremento en la
mortalidad por trasplante de mdula sea alognica de los pacientes que son
mayores de 50 aos de edad. La mortalidad por trasplante de mdula sea
alognica en el que se usa un hermano donante con el mismo HLA oscila entre
20% y 40%, dependiendo de la serie. El uso de donantes con el mismo HLA pero
sin ningn parentesco en los trasplantes de mdula sea alognica est siendo
evaluado en varios centros pero presenta una tasa bastante sustancial de
mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de supervivencia libre de
enfermedad de menos de 35%. Un anlisis retrospectivo de los datos del
International Bone Marrow Transplant Registry, indica que la quimioterapia de
consolidacin no lleva a un mejoramiento en cuanto a la supervivencia libre de
enfermedades o la supervivencia en general en aquellos pacientes en su primera
remisin sometidos a transplante alognico de mdula sea de un hermano(a) con
HLA idntico.
El trasplante de mdula sea autloga ha dado como resultado tasas de
supervivencia libre de enfermedad de entre 35% y 50% entre pacientes con LMA
en primera remisin. El trasplante de mdula sea autloga tambin ha curado
una proporcin menor de pacientes en segunda remisin. Las tasas de mortalidad
relacionada con el tratamiento de los pacientes que han tenido trasplantes de
sangre perifrica o de mdula autloga oscilan entre 10% y 20%. Entre las
controversias que an existen se encuentran la programacin ptima de trasplante
de clulas troncales autlogas, si ste deber ser precedido de quimioterapia de
consolidacin, y la funcin de tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, tal
como 4-hidroperoxiciclofosfamida (4-HC), o mas fosfamida o anticuerpos
monoclonales, tales como anti-CD33. Las mdulas purgadas han demostrado una
recuperacin hematopoytica retrasada; sin embargo, la mayora de estudios que
usan injertos de mdula no purgados han incluido varios ciclos de quimioterapia

de consolidacin y pueden haber incluido pacientes que ya estaban curados de

leucemia.
En un estudio prospectivo de pacientes con LMA en primera remisin, los
investigadores de "La ciudad de la Esperanza" (City of Hope), trataron pacientes
con un curso de terapia de consolidacin con altas dosis de citarabina, seguida de
un transplante antlogo de medula sea no purgado despus de una terapia
preparatoria de irradiacin total del cuerpo, de etoposido y de ciclofosfamida. En
un anlisis de un intento de tratar , la sobre vivencia libre de enfermedad actuarial
fue de un 50% aproximadamente, lo cual es comparable a otros informes de
terapia de consolidacin con altas dosis de citarabina o de transplantes antlogos
no purgados.
Un ensayo clnico aleatorio por el Eastern Cooperative Oncology Group y el
Southwest Oncology Group compararon el transplante antlogo de medula sea
usando medula sea purgada 4 HC con terapia de consolidacin con altas dosis
de citarabina. No se observ ninguna diferencia en la supervivencia libre de
enfermedad entre los pacientes que se trataron con dosis altas de citarabina,
transplante de mdula sea autloga, o desplazamiento de mdula sea
alognica; sin embargo, la supervivencia general fue superior en aquellos
pacientes que se trataron con citarabina en comparacin a aquellos que recibieron
transplante de mdula sea.
Una prueba aleatoria ha comparado el uso de trasplante de mdula sea autloga
en primera remisin completa con quimioterapia de consolidacin, siendo el
segundo grupo elegible para trasplante de mdula sea autloga en segunda
remisin completa. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia
equivalente. Dos pruebas aleatorias en LMA peditrica no han mostrado ninguna
ventaja

en

el

trasplante

autlogo

despus de

terapia

preparatoria

de

busulfn/ciclofosfamida e injerto purgado con 4-HC al compararse con

quimioterapia de consolidacin incluyendo dosis elevadas de citarabina. Una
prueba aleatoria adicional de trasplante de mdula sea autloga versus
quimioterapia de consolidacin intensiva en adultos con LMA, usando mdula
sea no purgada, tampoco mostr ninguna ventaja a recibir un trasplante de

mdula sea autloga en la primera remisin. Es posible que algunos

subconjuntos de LMA puedan beneficiarse especficamente de un trasplante de
mdula sea autloga en primera remisin. En un anlisis retrospectivo de 999
pacientes con novo LMA que recibieron un trasplante de mdula sea alognica o
autloga en primera remisin y cuyo anlisis citogentico realizado en el momento
del diagnstico estaba disponible, los pacientes con citogentica de riesgo
precario (anormalidades en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidia) tuvieron
resultados menos favorables despus de un trasplante de mdula sea alognica
que los pacientes con cariotipos normales u otras anormalidades citogenticas. La
supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo
precario fue del 20% aproximadamente.
Segn un anlisis de los subgrupos citogenticos del estudio aleatorio
ECOG/SWOG de terapia posremisin se indic que en aquellos pacientes con
citogenticas desfavorables, el desplazamiento de mdula sea alogneica estuvo
asociado con un riesgo de muerte de mejora relativo; mientras que en el grupo
citogentico favorable, el desplazamiento autloga fue superior. Estos informes
fueron basados en anlisis de pequeo subconjuntos de pacientes y no resultaron
significativos estadsticamente. Aunque se ha informado de la aparicin de
sndromes mielodisplsticos secundarios despus de trasplantes de mdula sea
autloga, el desarrollo de nuevas anormalidades citogenticas clonales despus
de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la aparicin de sndromes
mielodisplsticos secundarios o de LMA.
Debido a que el trasplante de mdula sea puede curar cerca de 30% de los
pacientes que experimentan recidiva despus de quimioterapia, algunos
investigadores sugirieron que el trasplante de mdula sea alognica puede ser
reservado para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas
sin comprometer el nmero de pacientes que en definitiva son curados. Sin
embargo, la informacin clnica y citogentica pueden definir algunos subconjuntos
de pacientes con pronsticos predecibles, mejores o peores, usando quimioterapia
de consolidacin. Entre los factores de buen riesgo se encuentran t(8;21) inv(16)
asociado con LMA M4 con eosinofilia, y t(15;17) asociada con LMA M3. Entre los

factores de riesgo precario se encuentran la delecin de 5q y 7q, trisoma 8, t(6;9),

t(9;22), y una historia de mielodisplasia o un desorden hematolgico antecedente.
Los pacientes en el grupo de buen riesgo tienen una probabilidad de curacin
razonable con consolidacin intensiva, y puede ser razonable el postergar el
trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable
que el grupo de riesgo precario sea curado con quimioterapia de consolidacin; y
el trasplante de mdula sea alognica en primera remisin completa es una
opcin razonable para los pacientes con un hermano donante con HLA idntico.
Sin embargo, aun con el transplante alognico de clulas madres, el resultado
para aquellos pacientes de alto riesgo es precario (5 aos de supervivencia libre
de enfermedad de 8% a 30% para pacientes con leucemia relacionada con el
tratamiento o mielodisplasia). La eficacia del trasplante de clulas troncales
autlogas en el grupo de riesgo precario no se ha reportado hasta la fecha pero es
el sujeto de pruebas clnicas activas. Los pacientes con citogenticas normales se
encuentran en un grupo de riesgo intermedio; se deber individualizar el manejo
posterior a la remisin o, idealmente, se deber manejar de acuerdo a una prueba
clnica.
La cintica rpida de injerto de las clulas progenitoras de la sangre perifrica
demostrada en pruebas de terapia con dosis elevadas para neoplasmas epiteliales
ha llevado al inters en el uso alternativo de clulas progenitoras de sangre
perifrica autlogas y alognicas como rescate para la terapia mieloablativa para
el tratamiento de LMA. Una prueba piloto del uso de trasplante autlogo con
clulas progenitoras de sangre perifrica no purgadas en primera remisin
present una supervivencia libre de enfermedad a 3 aos de 35%; no se
proporcionaron factores de pronstico detallados para estos pacientes. Este
resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o trasplante de
mdula sea autloga y sugiere que el uso de clulas progenitoras de sangre
perifrica sea limitado a pruebas clnicas. De manera similar, el trasplante de
clulas progenitoras de sangre perifrica se encuentra en evaluacin. Existe
alguna evidencia de que esta modalidad puede tener un riesgo alto de enfermedad

crnica de tejido versus husped, y por lo tanto tambin deber ser restringida a
pruebas clnicas.
El uso del trasplante de mdula sea en la primera remisin se ha venido
evaluando desde finales de los aos setenta. Estudios prospectivos recientes de
trasplante en nios con LMA sugieren que ms de 60% a 70% de los nios que
tienen donantes pareados disponibles y que se someten a trasplante alognico de
mdula sea durante su primera remisin experimentan remisiones de largo plazo.
Los estudios prospectivos de trasplante alognico comparado con quimioterapia
y/o trasplante autlogo han demostrado resultados superiores en pacientes que se
asignaron a trasplante alognico con base en la disponibilidad de un donante
familiar 6/6 5/6. En el estudio MRC la diferencia (70% frente a 60%) no alcanz
significancia estadstica pero los nmeros de pacientes enrolados no le confirieron
al estudio poder suficiente para demostrar esta diferencia. Varios estudios clnicos
grandes de grupos comparativos de nios con LMA no han logrado demostrar la
existencia de beneficios para el trasplante de mdula sea por encima de la
quimioterapia intensiva.
Han surgido dos enfoques para el uso de trasplante alognico de mdula sea en
la primera remisin. En el primero, los pacientes que tienen caractersticas
pronsticas favorables en el momento del diagnstico slo se someten a
trasplante si tienen una recada. El grupo de Berln-Francfort-Munster (BFM)
emplea una combinacin de respuesta medular al da 15 (<5% blastos), subtipo
FAB (M1 y M2con bastones de Auer, M3 o M4Eo) para definir un grupo de buen
riesgo. De manera parecida, el Consejo de Investigacin Mdica del Reino Unido
(MRC) ha identificado un grupo de pacientes de buen riesgo con una
supervivencia a 7 aos de 78%. Los pacientes de este grupo incluyen aquellos
que tienen t(8;21),t(15;17), FAB M3, inv 16. Esto muy probablemente identifica un
grupo equivalente de pacientes incluidos en el grupo de riesgo estndar del BFM.
El segundo enfoque es ofrecer trasplante alognico de mdula sea a todos los
pacientes que tienen un donante apropiado. Los estudios actuales del Grupo
Oncolgico Infantil (COG) asignan a todos los pacientes que tienen donantes
familiares pareados apropiados a trasplante de mdula sea. Es de anotarse que

los pacientes con sndrome de Down, LPA y FAB M3 o t(15;17) se tratan en un

protocolo separado. No se ha establecido el papel que desempean los
trasplantes de donantes alternativos (mdula de una persona no emparentada o
sangre de cordn) en la primera remisin.
Si bien la quimioterapia de mantenimiento se ha incorporado al tratamiento de la
LMA peditrica y sigue en uso en los estudios del grupo de BFM, no hay datos que
demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado despus del
tratamiento intensivo posterior a la remisin prolongue de forma significativa la
duracin de la misma.
Debido a que las clulas leucmicas residuales que no pueden detectarse en la
sangre ni en la mdula permanecen all despus de la remisin, el tratamiento
ptimo de la leucemia mieloide aguda requiere terapia intensiva adicional una vez
lograda la remisin. No existe consenso respecto a cul es la modalidad ptima,
en parte debido a los factores individuales tales como la edad del paciente, la
capacidad de tolerar el tratamiento intensivo, los hallazgos citogenticos, la
disponibilidad de un donante de clulas progenitoras y otros que pueden influir
sobre la modalidad utilizada. Si se emplea la quimioterapia, los mejores resultados
se logran aplicando un tratamiento intensivo. Actualmente se emplea el
tratamiento que consiste en inyectar altas dosis de citarabina por va intravenosa
al poco tiempo de ocurrida la remisin.
Recurrente/refractaria
Aun a pesar de la induccin de una segunda remisin en cerca de la mitad de los
nios con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada con medicamentos similares a
los empleados en el primer tratamiento de induccin, el pronstico en los nios
con LMA recurrente o progresiva suele ser malo. Aproximadamente 50 a 60% de
las recadas se presentan dentro del primer ao que sigue al diagnstico y la gran
mayora se presenta dentro de los primeros cuatro aos despus de hecho el
diagnstico. La vasta mayora de las recadas se presenta en la mdula sea,
siendo bastante infrecuente la del SNC. La duracin de la primera remisin es un
factor importante que afecta la posibilidad de lograr una segunda: los nios cuya
primera remisin dura menos de un ao tienen tasas de remisin sustancialmente

ms bajas que las de los nios cuya primera remisin dura ms de un ao (<50%
frente a 70-80%, respectivamente). La supervivencia en los nios cuyas primeras
remisiones son ms cortas tambin es sustancialmente ms baja (de alrededor de
10%) que la de los nios cuya primera remisin sobrepasa el ao (cerca de 40%).
Los regmenes que se han usado con xito en la induccin de remisin en nios
con LMA recurrente por lo general han incluido citarabina en dosis altas
administrada en combinacin con otros agentes, incluidas mitoxantrona,
fludarabina mas idarubicina y L-asparaginasa. Los regmenes de citarabina en
dosis estndar que se han empleado en el estudio MRC AML 10 en nios con
diagnstico reciente de LMA (citarabina mas daunorubicina o bien etopsido o
bientioguanina) han redundado en tasas de remisin similares a las que se
alcanzan con regmenes de citarabina en dosis altas.
En el caso de los nios con leucemia promieloctica aguda recurrente (LPA), debe
considerarse el uso de trixido de arsnico o regmenes que incluyen cido
retinoico todo-trans, dependiendo del tratamiento que se haya dado durante la
primera remisin. El trixido de arsnico es un agente activo en pacientes que
tienen LPA recurrente, de los cuales 70 a 90% alcanzan la remisin luego del
tratamiento con este agente. La informacin existente sobre el uso de trixido de
arsnico en nios es limitada, aunque los informes publicados hablan de que los
nios con LPA tienen una respuesta al trixido de arsnico similar ala de los
adultos. Dado que el trixido de arsnico causa prolongacin del intervalo Q-T que
puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de
pointes), es esencial vigilar estrechamente los electrolitos en los pacientes que
reciben este agente y mantener los valores de potasio y de magnesio en la parte
media del rango normal.
La seleccin de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisin
depende del tratamiento anterior as como de consideraciones individuales. Suele
emplearse la quimioterapia de consolidacin seguida de trasplante de clulas
madre, aunque no hay datos definitivos sobre la contribucin de estas
modalidades a la curacin a largo plazo en los nios con LMA recurrente. Hay que
considerar los estudios clnicos que incluyen nuevos agentes quimioteraputicos o

biolgicos o novedosos programas alternativos de trasplante de mdula

sea(autlogo, con donante no familiar pareado o no pareado, de sangre del
cordn).
Enfermedad recurrente significa que la leucemia ha vuelto a aparecer despus de
haber pasado a remisin. Enfermedad refractaria significa que la leucemia no ha
pasado a remisin despus de haber sido tratada.
Existe una gran variedad de agentes con actividad en LMA recurrente. Un estudio
con mitoxantrone y citarabina tuvo xito en 50%-60% de los pacientes que
experimentaron recada despus de haber logrado una remisin completa. Otros
estudios que emplean idarrubicina y citarabina o etopsido y ciclofosfamida en
dosis elevadas informaron resultados similares.
Se ha informado que la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab tiene un ndice
de respuesta de 30% en pacientes con recada de LMA que expresa CD33. Esto
incluy un 16% de los pacientes que alcanzaron respuestas completas y 13% que
alcanzaron un CRp, un nuevo criterio de respuesta definido para este estudio.
CRp se refiere a de blastos leucmicos precedentes de la mdula, con una
recuperacin adecuada de mieloide y eritroide pero con una recuperacin
incompleta de plaquetas (aunque se requiri de la independencia de transfusin
de plaquetas por lo menos por una semana). No esta claro si la recuperacin
inadecuada de plaquetas se debe a los efectos secundarios de megakariocitos del
gemtuzumab o a la leucemia residual subclnica. Se desconoce los resultados a
largo plazo de los pacientes que alcanzaron CRp seguido de gemtuzumab. El
gemtuzumab ocasiona una aplasia profunda de la mdula sea similar a la
quimioterapia de induccin para tratar la leucemia y tiene tambin efectos
hepticos txicos substanciales, que incluye la enfermedad venooclusiva heptica.
El inhibidor de R115777 farnesiltransferasa, mostr un 32% de tasa de respuesta
en un estudio de fase I que se llev acabo en pacientes con leucemia aguda de
recada refractaria (2 respuestas completas y 6 respuestas parciales en 24
pacientes que se trataron) y que han entrado a ensayos de fase II.
El tratamiento agresivo de un subconjunto de pacientes con recidiva pudo haber
incrementado la supervivencia libre de enfermedad; sin embargo, se piensa que la

curacin para los pacientes despus de una recidiva se logra ms comnmente

usando trasplante de mdula sea. Un estudio retrospectivo del International Bone
Marrow Transplant Registry compar a adultos menores de 50 aos de edad con
LMA en segunda remisin completa que recibieron trasplantes de hermanos con el
mismo HLA versus una variedad de enfoques de consolidacin. Los enfoques
quimioteraputicos fueron heterogneos; algunos pacientes no recibieron terapia
de consolidacin. Los regmenes de trasplante fueron similarmente diversos. La
supervivencia libre de leucemia pareci ser superior para los pacientes que
recibieron trasplantes de mdula sea en dos grupos: Pacientes mayores de 30
aos de edad cuya primera remisin fue de menos de un ao; y pacientes
menores de 30 aos de edad cuya primera remisin fue ms larga de un ao.
El trasplante de mdula sea alognica en primera recidiva temprana o en
segunda remisin completa proporciona una tasa en la supervivencia libre de
enfermedad de aproximadamente 30%. Por lo tanto, algunos investigadores
abogan por el trasplante de mdula sea alognica en una primera recidiva
temprana para evitar la toxicidad de quimioterapia de re-induccin. El trasplante de
mdula sea alognica puede rescatar a algunos pacientes cuya enfermedad no
logra entrar en remisin con quimioterapia intensiva. El trasplante de mdula sea
autloga es una opcin razonable para los pacientes en segunda remisin
completa, ofreciendo una supervivencia libre de enfermedad que puede ser
comparable al autoinjerto en la primera remisin completa.
El trixido arsnico, un agente con propiedades tanto de diferenciacin como de
induccin de apoptosis contra las clulas leucmicas promielocticas agudas, tiene
un alto ndice de induccin exitoso de remisin en pacientes con un relapso de la
leucemia promieloctica aguda (APL). Se ha informado sobre remisiones clnicas
completas realizadas en 85% de los pacientes inducidos con trixido arsnico, con
un tiempo medio hacia una remisin clnica total de 59 das. Un ochenta y seis
porciento de los pacientes evaluables resultaron negativos a la presencia de PMLRAR-alfa despus de la induccin o consolidacin con trixido arsnico. La
supervivencia actuarial libre de recada en 18 meses fue de 56%. La induccin con

trixido arsnico podra complicarse por el sndrome de diferenciacin APL

(idntico al sndrome de ATRA), la prolongacin del intervalo QT y la neuropata.
Estn en progreso estudios que exploran la utilidad del trasplante de mdula sea
autloga en primera recidiva temprana. Se debe considerar dar dosis bajas de
radioterapia paliativa en pacientes sintomticos con recurrencias localizadas en o
fuera del sistema nervioso central.
La mayora de las drogas para la leucemia interactan con el material gentico de
las clulas (el ADN o cido desoxirribonucleico).
Antibiticos antitumorales
Estos frmacos interactan directamente con el ADN en el ncleo de las clulas,
interfiriendo con la supervivencia de las clulas.

daunorubicina (daunomicina, rubidomicina, Cerabidine)

doxorubicina (Adriamycin, Rubrex)

mitoxantrone (Novantrone)

idaurbicina (Idamycin)
Antimetabolitos
Son sustancias qumicas muy similares a los componentes naturales del ADN o
del ARN, pero son lo suficientemente distintos de la sustancia qumica natural.
Cuando la sustituyen, bloquean la capacidad de la clula para formar ADN o ARN,
lo que impide que la clula crezca.

5-azacitidina (Mylosar)

citarabina (citosina arabinosida, Ara-C, Cytosar)

2-clorodesoxiadenosina (Cladribine)

fludarabina (Fludara)

6-mercaptopurina (Purithenol)

metotrexato (Mexate)

SINDROMES MIELODISPLASICOS:
Los Sndromes Mielodisplsicos no son un tipo de cncer al uso. Los cnceres
slidos, como el cncer de pulmn, el cncer de mama o el cncer de prstata se
caracterizan por tres propiedades bsicas y principales: se expanden de una
manera incontrolada, no respetan los lmites de su propio rgano (por ende,
pueden infiltrarse directamente en otros rganos) y pueden causar metstasis en
rganos distantes muy alejados de la lesin primaria. Los sndromes
mielodisplsicos no hacen esto: no es la expansin del "rgano" sangre lo que se
teme, sino su fallo. En segundo lugar, la sangre no se infiltra en otros rganos. Y,
por ltimo, los sndromes mielodisplsicos no causan metstasis. No se
encuentran clulas de SMD en el hgado, el cerebro ni los pulmones, como
podran encontrarse en el cncer metastsico.

Por otro lado, la produccin de sangre en los SMD es anmala y, si no se corrige,

puede provocar complicaciones graves, que quiz acaben causando el
fallecimiento del paciente afectado. Por consiguiente, se dice que los Sndromes
Mielodisplsicos constituyen una enfermedad "maligna" y, dado que todas las
enfermedades malignas se resumen como cnceres, tambin se ha dado este
apelativo a los SMD.

Los Sndromes Mielodisplsicos no son contagiosos y no pueden transmitirse a

otras personas mediante ninguna forma de contacto. Por otro lado, tampoco se
consideran una enfermedad hereditaria, no se transmite de padres a hijos.
Causas e incidencia
Causas

Hay muchas causas conocidas y otras menos conocidas que pueden daar el
ADN de las clulas madre progenitoras de las clulas sanguneas, entre ellas la
radiacin. ste es el motivo de que no se recomienda la exposicin a la
radioactividad o a los rayos X en exceso. Sin embargo, la propia Tierra produce
radiacin de la que nadie puede escapar y puede que esta radiacin haya daado
el ADN de una persona afectada por SMD
Adems, el benceno es un potente inductor de lesiones en el ADN. El benceno fue
durante mucho tiempo una parte considerable del combustible de los motores de
los coches y sigue estando presente en diminutas cantidades en el humo de los
cigarrillos.SMD2
La quimioterapia o la radioterapia administradas para un tumor maligno (previo)
tambin pueden daar el ADN de las clulas madre.
Aun cuando alguien no haya estado expuesto nunca a ninguna de estas toxinas,
su ADN puede lesionarse. A lo largo de la vida de una clula, el ADN tiene que
leerse y releerse por diferentes razones (por ejemplo, para producir protenas
esenciales para la vida). Pequeos errores en el remontaje del ADN pueden
contribuir al desarrollo de los sndromes mielodisplsicos.
Incidencia
Se desconoce el nmero de casos que se diagnostican cada ao en Espaa, pero
la gran mayora de los pacientes con SMD tienen una edad superior a los 70 aos
en el momento del diagnstico, siendo poco frecuentes en la poblacin joven.
Adems la incidencia aumenta con la edad. Por tanto la prevalencia de esta
enfermedad en la ltima dcada ha aumentado puesto que la esperanza de vida
de la poblacin general es mayor. Adems es ligeramente ms frecuente en
varones, y no hay diferencias en cuanto a la raza.
Tipos de Sndromes Mielodisplsicos
El primer sistema de clasificacin de los SMD, denominado FAB, se estableci en
1982 por un grupo de expertos pertenecientes a Francia, Amrica y Gran Bretaa.

De ah el nombre de FAB (Grupo Franco-Americano-Britnico), y permite, segn

las caractersticas de cada enfermo descritas en la Tabla 1, incluir a los pacientes
en un subtipo u otro de Sndrome Mielodisplsico, tal y como se puede ver en la
Tabla 2.

En el ao 2001 la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), realiz la siguiente

clasificacin teniendo en cuenta otras caractersticas de estos enfermos, como son
el tipo (glbulos rojos, blancos o plaquetas), y el nmero (una, dos o tres) de
clulas sanguneas afectas/alteradas (displsicas) dentro de la mdula sea, que
lo denominarn displasia de serie roja, displasia de serie blanca o displasia
megacariocitca que significa de las clulas de las que luego derivarn las

plaquetas y teniendo en cuenta si el paciente tiene alteraciones de sus

cromosomas, si est presente la deleccin del cromosoma 5 o no.

En la prctica clnica diaria el hematlogo utiliza las clasificaciones FAB y

OMS-2008 indistintamente.

Sndromes Mielodisplsicos Precoces y Avanzados

Al mirar en la mdula sea de un paciente con SMD precoz, nos sorprenderamos
al ver una gran cantidad de clulas que parecen estar madurando. Sin embargo,
en una muestra sangunea tomada de una vena del mismo paciente podra verse
que la cifra de glbulos rojos y glbulos blancos, as como de plaquetas, estara
considerablemente por debajo del lmite inferior de la normalidad. Desde un punto
de vista cientfico bsico, lo que ocurre en los Sndromes Mielodisplsicos
precoces es que el organismo produce clulas sanguneas, pero que estas clulas
no llegan a aparecer en la sangre porque mueren pronto en su camino desde la
mdula sea hasta el torrente sanguneo. Esta muerte precoz se debe al mal
funcionamiento del ADN (cuyo motivo se ha explicado con ms detenimiento
antes). El mal funcionamiento del ADN provoca que muchas clulas activen un
programa de suicidio denominado apoptosis. La apoptosis es el principal impulsor
de la incapacidad para producir suficientes clulas sanguneas en los sndromes
mielodisplsicos precoces. El mal funcionamiento del ADN puede significar que la
clula se est desarrollando de una manera anmala, quiz hacia una clula
cancerosa. Para evitar esto, el organismo "apaga" la clula.
En los SMD avanzados, el problema es diferente. Durante el SMD precoz, la
mayora de las clulas ha experimentado apoptosis. Algunas de las clulas que se
produjeron, sin embargo, adquieren mutaciones, es decir cambios en el ADN que
les permiten escapar de la apoptosis. Una posibilidad es que el sistema de
"apagado" est alterado y no funcione adecuadamente, otra sera que cambios
aadidos en el ADN hagan que la clula no responda a la va apopttica de la
clula.
Si ocurre esto, dichas clulas se las apaan para sobrevivir y proliferar. Aumentan
de nmero en tal cantidad que la mdula sea en algn punto est completamente
infiltrada por estas "clulas inmortales". El problema es que estas clulas estn tan
ocupadas proliferando que son incapaces de especializarse en clulas con un
funcionamiento normal. El principal problema surge porque el ADN de las clulas
anormales est programado para proliferar, pero no para especializarse. Estas

clulas que tienen bloqueada la va de la especializacin (o diferenciacin) se

denominan "blastos". Si la cifra de blastos en la mdula sea supera el 20%, la
enfermedad se denomina leucemia. La cifra normal de blastos en la mdula sea
es slo de alrededor del 1% al 2% en las personas sanas. En el SMD precoz, es
inferior al 5%. El SMD avanzado tiene una cifra de blastos por encima del 10%.
SMD del (5q)
Existe un subtipo especial de SMD que se caracteriza por prdida de material
gentico en el cromosoma 5 de las clulas sanguneas
Los cromosomas se numeran del 1 al 23. La prdida de alguna parte de un
cromosoma se denomina "deleccin", que se abrevia como "del" seguido del
nmero del cromosoma afectado. La prdida de material del cromosoma cinco se
denomina del(5). Dado que los cromosomas tienen una pequea porcin en la
parte superior (denominado p del francs petit = pequeo), y una porcin larga en
la parte inferior (denominado q porque la q sigue a la p en el alfabeto), la prdida
de material cromosmico de la parte inferior del cromosoma 5 se denominara
del(5q). Especficamente en el cromosoma 5 hay informacin gentica muy
importante relacionada con la produccin de sangre y la prdida de una parte o
regin de este cromosoma induce una produccin ineficaz de sangre
En estos momentos no es posible acceder a las clulas que carecen de partes de
un cromosoma y tratarlo mediante ingeniera gentica para conseguir un
cromosoma completo funcional. Por consiguiente, no es posible enmendar el
cromosoma 5 estructuralmente alterado.
La mdula sea de un paciente con la enfermedad del(5q) contiene una mezcla de
clulas normales y anmalas. Slo cuando las clulas anmalas sobrepasan en
cantidad a los precursores de las clulas normales, la mdula sea no es capaz
de producir suficientes clulas sanguneas sanas
El mejor enfoque en este momento es intentar inhibir el crecimiento de las clulas
del(5q) en la mdula sea, o destruirlas. Los SMD se diagnostican cuando el

mdico de atencin primaria detecta que el nmero de clulas de la sangre est

por debajo de los valores normales. Tras esta primera analtica, se deriva al
paciente al hematlogo. Normalmente se realiza una segunda analtica de
comprobacin de las citopenias (escasez de clulas de la sangre) por la que ha
sido derivado para estudio. Una vez descartadas las causas ms comunes que
podran estar asociadas a los resultados de la analtica (anemia, infecciones, etc.),
todo nos llevara a pensar que se trata de un SMD.
Confirmados estos puntos, cuando existe una alta sospecha de SMD, el
hematlogo procede a realizar un estudio de la mdula sea, siendo este
procedimiento la nica forma de diagnosticar un SMD con total certeza.
El aspirado de mdula sea consiste en extraer clulas hematopoyticas, que son
aquellas clulas de la fbrica de la sangre que se encuentran en proceso de
maduracin, diferenciacin o multiplicacin y que producirn las clulas finales
que se encuentran en la sangre perifrica cuando se realiza una analtica de
sangre. El aspirado de mdula sea en el paciente adulto se realiza en la cadera o
cresta iliaca postero-superior o en el esternn.
Para completar el estudio es necesario realizar biopsia de mdula sea que
consiste en extraer no solo clulas de la mdula sea sino un pequeo fragmento
de hueso. En este caso este procedimiento slo se realiza en la cadera o cresta
iliaca, puesto que el hueso de esta zona es el nicho o lugar donde se forman estas
clulas sanguneas, siendo para el hematlogo de gran informacin las
caractersticas de dicho lugar. Cuando se realiza una biopsia y aspirado de mdula
sea se extraen clulas sanguneas para analizar sus principales caractersticas,
la forma, el nmero, etc. Este trabajo lo realiza principalmente el hematlogo en el
laboratorio mirando estas clulas al microscopio, pero tambin se analizan otras
caractersticas, como el estudio de los cromosomas.
Tratamiento de los sndromes mielodisplsicos
El principio general que debe guiar el tratamiento del paciente con SMD es que se
debe adaptar al riesgo individual, a la edad, al estado general, teniendo en cuenta

las comorbilidades (presencia de otras enfermedades), y aquellas caractersticas

que predigan la respuesta a un tratamiento especfico
El objetivo bsico del tratamiento es mejorar las citopenias. Para ello se realiza un
recuento del nmero de series afectadas (glbulos blancos, rojos y plaquetas), y
que en cada paciente, dependiendo del subtipo de SMD puede ser variable.
Incluso teniendo el mismo subtipo de SMD el nmero de citopenias tambin puede
variar.
Es decir, en el caso de los glbulos rojos, se deber tratar de reducir el grado de
anemia para evitar los sntomas relacionados; en el caso de que la citopenia
afecte a las plaquetas, evitar el sangrado aumentando el nmero de estas; y en el
caso de que la citopenia afecte a los glbulos blancos, evitando el nmero de
infecciones, bien corrigiendo la cifra de glbulos blancos o administrando
tratamiento antibitico que evite las infecciones.
Las opciones de tratamiento para los SMD son varias y muy distintas dependiendo
del tipo, segn la clasificacin antes mencionada. Los pacientes de bajo riesgo
(hoy por hoy, la mayora) se beneficiaran de tratamiento de soporte mientras que
los pacientes de alto riesgo necesitarn un tratamiento cuyo objetivo sea evitar la
transformacin rpida a leucemia aguda.

TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS:
a) LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
b) POLICITEMIA VERA:
La Policitemia Vera (en adelante PV), (llamada tambin enfermedad de
Vaquez y Osler, en honor de los mdicos que la describieron por primera
vez en la frontera entre los siglos XIX y XX), es una de las enfermedades

mieloproliferativas crnicas (EMPC) clsicas: Policitemia Vera (PV),

Trombocitemia Esencial (TE), Mielofibrosis Primaria (MFP) y Leucemia
Mieloide Crnica (LMC). Todas ellas, como sugiere su nombre, se
caracterizan por una proliferacin o crecimiento excesivo, e incontrolado de
clulas de la mdula sea (el rgano que en condiciones normales produce
las clulas de la sangre y contiene las clulas precursoras de las tres
series: glbulos rojos o hemates, glbulos blancos o leucocitos y plaquetas
o trombocitos). Tanto estos precursores, como sus descendientes adultos
en la sangre, se conocen como clulas mieloides esto es, procedentes de
la mdula, y de ah la denominacin de enfermedades mieloproliferativas.
Las cuatro enfermedades del grupo se caracterizan por:
La proliferacin en la mdula y aumento en la sangre, de una o varias de
estas clulas,
Tendencia a presentar despus de bastantes aos fibrosis de la mdula
sea (una especie de cicatriz que impide la formacin de clulas mieloides)
Crecimiento de rganos abdominales (bazo e hgado) por ocurrir en ellos
tambin el crecimiento anormal de las clulas mieloides. Estos rganos,
durante la vida fetal haban sido fisiolgicamente productores de clulas
sanguneas, pero en el adulto sano esta funcin queda limitada a la mdula
sea. En las enfermedades mieloproliferativas crnicas, se recupera
aquella capacidad, que ahora es incluso excesiva (a lo que se llama
metaplasia mieloide); ello hace que estos rganos crezcan de forma
anormal.
En cada una de las EMPC existe un rasgo que las caracteriza y las
diferencia de las otras del grupo: por ejemplo, en la TE, el elevado nmero
de plaquetas (trombocitos); en la LMC, la elevacin de leucocitos
(leucocitosis), en la MP, la fibrosis de la mdula sea y el crecimiento de
hgado y bazo, y en la PV, el excesivo nmero de clulas de las tres series
sanguneas ya indicadas: hemates, leucocitos y plaquetas, pero con gran
relevancia de la elevacin de los glbulos rojos (eritrocitosis, o poliglobulia,
o policitemia). Por este rasgo predominante y para diferenciarla de otras
elevaciones de glbulos rojos, que son debidas a otras causas, distintas a
la enfermedad de la mdula sea, se la llam en latn, Policitemia Vera (es

decir, verdadera), aunque este no sea hoy un calificativo suficientemente

acertado.
Aunque hace muchos aos se conocan diversas anomalas celulares y
fisiolgicas en esta enfermedad, el descubrimiento ms importante tuvo
lugar en el ao 2005 al detectar cuatro grupos diferentes de investigadores,
que en muchos pacientes con distintas EMPC, exista un cambio o
(mutacin) adquirido (no hereditario), de un gen llamado Jak2 que tiene un
importante papel en la multiplicacin de clulas que como las sanguneas
regulan esta a travs de receptores en la cubierta celular que son sensibles
a factores estimulantes (por ejemplo, los precursores de hemates poseen
un receptor para la eritropoyetina o EPO). La importancia de esta mutacin
en el desarrollo de las EMPC estriba en que si en condiciones normales el
estmulo de la EPO sobre la proliferacin celular es limitado en el tiempo, y
por tanto dependiente de las necesidades mayores o menores del
organismo, cuando Jak2 est mutado, se produce su activacin sin
necesidad de EPO, y de forma constante. Las otras enfermedades
mieloproliferativas crnicas presentan la mutacin en aproximadamente la
mitad de los casos, pero la PV la tiene en el 95 a 100 %. A pesar de la gran
trascendencia de este fenmeno, algunos aspectos an no estn bien
aclarados, y se piensa que an deben encontrase otras eLa enfermedad se
presenta en general en la edad media de la vida (de 30 a 70 aos), aunque
puede hacerlo en cualquier edad, y de forma aproximadamente igual en
hombres y mujeres.
Los principales sntomas que presenta son debidos a la excesiva cantidad
de glbulos rojos en sangre, que conocemos por la concentracin en ella
de Hemoglobina (Hb), el pigmento respiratorio contenido en los glbulos
rojos, o por el valor hematocrito (Hto.): la relacin entre el volumen o masa
total de hemates y el volumen de plasma (parte lquida de la
sangre).xplicaciones.
No siempre que una persona tiene cifras superiores a las normales (ver
tabla 3), puede asegurarse la existencia de eritrocitosis

ya que hay

diversas variables a considerar: Como acabamos de decir los hemates

pueden ser mayores o menores, (lo que influye en el valor hematocrito) y

contener ms o menos cantidad de hemoglobina, (que influir en la
concentracin global de esta en la sangre). Por otra parte, la cantidad de
plasma puede ser variable de unos sujetos a otros; as, un descenso del
volumen de plasma sin variar el nmero de hemates, dar una cifra alta de
hematocrito, que no corresponder a una eritrocitosis real, sino que es
producto de la concentracin de los mismos hemates en menos lquido
(sera una eritrocitosis relativa o falsa eritrocitosis). Por ello, ante la
sospecha de eritrocitosis por un anlisis de sangre, el hematlogo deber
en primer lugar determinar mediante algunos estudios si se trata de una
eritrocitosis verdadera o no.
La eritrocitosis produce manifestaciones externas bastante inespecficas,
muchas de ellas debida a la pltora vascular como la rubicundez o color
rojo de la cara (eritrosis facial), y tambin de manos y pies, y de cualquier
zona de la piel y las mucosas. Como ejemplo, si un paciente con PV acude
al oftalmlogo, este observar en los ojos un aspecto congestivo, con
pequeos vasos engrosados, y el fondo del ojo aparecer tambin ms rojo
de lo habitual, y con vasos tortuosos debido a su excesivo llenado. Hay que
tener en cuenta que la rubicundez de la piel, especialmente de la cara, es
un sntoma muy inespecfico, y no siempre revela PV ni siquiera eritrocitosis
(tambin se produce en el consumo habitual y/o excesivo de alcohol, en
determinadas inflamaciones crnicas, en cardiopatas o en la simple
exposicin continuada al aire y al sol) pero es un dato sugestivo. As mismo,
el paciente puede presentar ingurgitacin o turgencia de las venas
superficiales, incluso varices (dilataciones venosas) en las piernas.
Lo ms importante son los sntomas debidos a la mayor viscosidad
sangunea motivada por el aumento de los hemates; esta situacin dificulta
la circulacin especialmente en los pequeos vasos de los tejidos
(microcirculacin), pudiendo producir desde sntomas leves como dolor o
pesadez de cabeza, ruidos de odos coincidentes o no con el

pulso,

vrtigo, mareo, hasta (en el peor de los casos) formacin de trombos en el

interior de arterias o venas con oclusin de las mismas (trombosis): por

ejemplo trombosis venosa de venas superficiales o de grandes vasos
internos, arterias cerebrales (accidente cerebrovascular o ACV) o
coronarias (infarto o angina), y embolias por desplazamiento de dichos
trombos siguiendo el flujo sanguneo (embolia pulmonar, arterial de
miembros, etc.). En un relativamente bajo porcentaje de casos, la primera
manifestacin de la enfermedad puede ser uno de estos accidentes
trombticos inesperados cuyo estudio, entre otras pruebas, lleva a realizar
un anlisis de sangre que es el hilo que acaba llevando al diagnstico de
PV.
Tambin la hiperviscosidad, asociada al exceso de plaquetas, puede
ocasionar microtrombosis en los vasos ms perifricos, dedos y palmas de
pies y manos, produciendo un llamativo cuadro llamado eritromelagia
(etimolgicamente dolor con enrojecimiento en las extremidades) que
puede ser muy molesto, y llegar a comprometer seriamente la irrigacin de
estas reas.
Por otra parte, hay que contar tambin con la metaplasia mieloide (ver
antes) (que provoca aumento de tamao del hgado y el bazo). Como
consecuencia de la gran proliferacin de todas estas clulas tenemos lo
que se reconoce como recambio celular acelerado, en el que se liberarn
en la sangre ms productos derivados de la destruccin celular, como el
cido rico, (un producto derivado del ADN (cido desoxirribonucleico) de
los ncleos celulares). Los altos niveles de cido rico en la sangre y en la
orina, puede dar lugar a un ataque agudo de gota (dolor muy intenso por
inflamacin debida a depsito de cristales de cido rico en las
articulaciones del pie) o a clicos renales tambin por cristales o clculos
de cido rico contenidos en la orina del paciente.
Uno de los sntomas ms especiales de la PV es el prurito (picor)
generalizado en cualquier rea corporal, que aunque no siempre, es
desencadenado de forma tpica por el bao o ducha caliente (prurito
acuagnico o hidrognico).

Tambin hay que tener en cuenta, que los pacientes con PV, probablemente
debido a la proliferacin de uno de los tipos de leucocitos, los basfilos,
pueden mostrar una predisposicin a padecer lcera de estmago o de
duodenal, con sus manifestaciones clsicas (dolor en la zona alta del
abdomen que puede aliviarse con la comida, acidez gstrica, inapetencia,
entre otros).
En el examen fsico o exploracin del paciente se podr observar la ya
comentada rubicundez facial y de mucosas, a veces lesiones de rascado,
raramente

hgado

aumentado

de

tamao

(hepatomegalia)

ms

frecuentemente bazo aumentado de tamao (esplenomegalia). El aumento

de tamao del bazo a veces no se detecta por la exploracin fsica, pero s
mediante una tcnica de imagen (ecografa, TAC o resonancia magntica).
Por ello, en sus visitas, observar que el hematlogo suele palpar su
abdomen para controlar el tamao del bazo, dato muy orientativo sobre la
evolucin de la enfermedad.
c) TROMBOCITOSIS ESENCIAL:
La Trombocitemia Esencial (en adelante abreviada como TE) es una
enfermedad de la mdula sea (el tejido formador de clulas sanguneas)
que se caracteriza por un aumento persistente de la cifra de plaquetas y
una predisposicin a padecer trombosis o hemorragia. Las plaquetas son,
junto a los leucocitos o glbulos blancos y los hemates o glbulos rojos, los
principales constituyentes de lo que conocemos como clulas sanguneas.
La funcin principal de las plaquetas consiste en garantizar un correcto
funcionamiento de la coagulacin sangunea. En un individuo sano, la cifra
normal de plaquetas oscila entre 150.000 y 400.000 por milmetro cbico o
mililitro.
La TE es una enfermedad poco frecuente. Su incidencia es de 1 a 3 casos
por 100.000 habitantes y ao. Afecta con mayor frecuencia al sexo
femenino; un 60% de los pacientes son mujeres. La enfermedad aparece,
en general, a partir de la quinta o sexta dcada de la vida, aunque un 1520% de los pacientes tienen menos de 40 aos.

La causa de la enfermedad se desconoce. Se trata de un trastorno

adquirido, no hereditario, es decir, que no se transmite de padres a hijos. En
el ao 2005, se describi que un 60% de los pacientes con TE presenta una
mutacin del gen JAK2, un gen imprescindible para el funcionamiento de
las clulas sanguneas. La mutacin (que cientficamente se denomina
JAK2V617F) determina en la TE una fabricacin continua e incontrolada de
plaquetas.
El diagnstico de la TE se basa en una serie de criterios propuestos en
2008 por un grupo de expertos de la Organizacin Mundial de la Salud. Las
pruebas necesarias para llegar al diagnstico incluyen anlisis de sangre,
alguna prueba de imagen como una ecografa abdominal, la determinacin
de la mutacin JAK2V617F en sangre perifrica y la prctica de una
puncin y una biopsia de mdula sea. Estas dos ltimas pruebas se
realizan en el esternn o en la cresta ilaca y tienen como objetivo analizar
las caractersticas de las clulas sanguneas involucradas en la
enfermedad. Para realizarlas se administra anestesia local para reducir las
molestias que pueden ocasionar. Asimismo, es importante para poder
establecer el diagnstico de TE descartar enfermedades o trastornos que
produzcan un aumento secundario de la cifra de plaquetas. Este aumento
puede observarse si el paciente presenta algn tipo de enfermedad
inflamatoria, infecciosa o tumoral que, en ocasiones, puede estimular una
fabricacin excesiva de plaquetas, sin que dicho aumento signifique que el
paciente tiene una TE. Tambin es muy importante diferenciar la TE de
enfermedades similares como la policitemia vera que, aunque se
caracteriza por un exceso de produccin de glbulos rojos, tambin
produce frecuentemente un aumento de la cifra de plaquetas. La TE, la
policitemia vera y la mielofibrosis primaria se agrupan bajo el nombre de
sndromes mieloproliferativos crnicos o neoplasias mieloproliferativas. La
diferenciacin de la TE con la policitemia vera y la mielofibrosis primaria se
establece mediante diversas pruebas y estudios genticos.
Es importante saber que una gran mayora de pacientes se diagnostican de
TE de forma casual, al detectarse un aumento de la cifra de plaquetas en

un anlisis de sangre practicado por diferentes motivos mdicos o como

revisin mdica peridica.
Las principales complicaciones de la TE son de tipo vascular, en forma de
trombosis (formacin de un cogulo de sangre en una vena o en una
arteria) o de hemorragia. La trombosis puede producirse en las arterias
cerebrales o en las arterias coronarias, ocasionando un infarto cerebral o un
infarto agudo de miocardio. Ms raramente, tambin puede afectar a las
arterias de las extremidades. En el sistema venoso, las trombosis pueden
localizarse en las venas de las extremidades inferiores o, de forma ms
infrecuente, en las venas de la cavidad abdominal. Las complicaciones
hemorrgicas son infrecuentes y no acostumbran a ser graves.
Es relativamente frecuente, dentro de las posibles complicaciones
relacionadas con la enfermedad, que aparezcan sntomas producidos por la
oclusin transitoria de pequeas arterias o capilares que ocasionan
diferentes manifestaciones clnicas segn el territorio en el que se
producen. As, algunos pacientes refieren dolor de cabeza, alteraciones
visuales o incluso deterioro de las funciones del sistema nervioso central, si
la oclusin se produce en la micro circulacin cerebral. Otro tipo de
complicacin derivada de la oclusin de pequeas arterias, se observa en
los pies y se conoce como eritromelalgia. En esta situacin, aparece
enrojecimiento y dolor muy intenso de los dedos o de la planta del pie. La
eritromelalgia mejora rpidamente con la administracin de cido
acetilsaliclico (aspirina) a dosis bajas.
Con una frecuencia inferior al 10%, la TE puede evolucionar a una situacin
clnica ms grave que se denomina mielofibrosis. sta consiste en un
aumento de las fibras de la mdula sea que sustituyen progresivamente a
las clulas madres formadoras de clulas sanguneas maduras y que
determina, con el paso del tiempo, la aparicin de anemia o incluso,
paradjicamente, una disminucin de la cifra de plaquetas. Se trata de una
complicacin grave de la enfermedad, que requiere diferentes tipos de
tratamiento segn la edad en la que se presente. La evolucin a leucemia
aguda es muy infrecuente y se ha observado cuando el paciente ha recibido

diferentes tipos de tratamiento quimioterpico para controlar el aumento de

la cifra de plaquetas.
Los diferentes tipos de tratamiento de la TE pueden dividirse en dos
grandes grupos. El primero es el tratamiento regulador del exceso de
plaquetas o tratamiento citorreductor, destinado a controlar la produccin
excesiva de plaquetas. El segundo, es el tratamiento antiagregante. Los
antiagregantes son frmacos que inhiben el funcionamiento de las
plaquetas, siendo tiles, por tanto, para prevenir o reducir el riesgo de
trombosis. En el caso de la TE, el antiagregante plaquetario ms utilizado
es el cido acetil saliclico, que suele administrarse a dosis de 100 mg cada
da.
Respecto al tratamiento citorreductor, los frmacos ms utilizados son la
hidroxicarbamida o hidroxiurea (Hydrea), la anagrelida (Xagrid) y el
interfern. La hidroxiurea es el quimioterpico oral recomendado como
primera lnea de tratamiento en todos los pacientes con TE que requieren
tratamiento

citorreductor.

Es

un

medicamento

oral,

que

controla

rpidamente el exceso de plaquetas, necesitando ajustes individuales de

dosis para cada paciente. Como efectos secundarios inmediatos pueden
aparecer intolerancia gastrointestinal (infrecuente) y disminucin excesiva
de los glbulos blancos o de los glbulos rojos. En general, este segundo
aspecto puede regularse ajustando la dosis. Los efectos secundarios ms
frecuentes de la hidroxiurea consisten en un aumento del tamao de los
glbulos rojos (denominado macrocitosis) que no suele ser clnicamente
importante, y, en segundo lugar, diversos tipos de alteraciones en piel o en
mucosas. Entre este ltimo tipo de alteraciones, cabe destacar la
posibilidad de aparicin de pequeas lceras en la mucosa de la cavidad
oral que pueden ser molestas o dolorosas. Otros efectos secundarios
cutneos incluyen erupciones o enrojecimiento de la piel, principalmente en
la cara y en el cuero cabelludo, pigmentacin oscura de las uas y, ms
infrecuentemente, lesiones graves como lceras en la cara externa de los
tobillos.

La anagrelida es un frmaco no quimioterpico, que disminuye la

produccin de plaquetas y que se utiliza como segunda lnea de tratamiento
despus de la falta de respuesta o intolerancia al tratamiento con
hidroxiurea. Se administra de forma oral y la dosis tambin se ajusta de
forma individual. Sus principales efectos secundarios son cardiovasculares.
Con frecuencia, el paciente puede notar palpitaciones, que, aunque puedan
ser molestas, no suelen ser graves y acostumbran a desaparecer con el
tiempo. La cefalea o dolor de cabeza y la diarrea son tambin posibles
efectos secundarios. De forma muy infrecuente, se ha descrito la aparicin
de alteraciones cardacas graves y por ello se halla contraindicada en
pacientes con insuficiencia cardiaca o miocardiopata.
El interfern es un frmaco que no tiene indicacin autorizada en el
tratamiento de la TE. No obstante, se utiliza en pacientes embarazadas que
necesitan tratamiento citorreductor al haberse demostrado que es seguro
para la madre y el feto. Actualmente, se estn llevando a cabo ensayos
clnicos para determinar su papel en el tratamiento de la enfermedad.
.

d) MIELOFIBROSIS PRIMARIA:
Los elementos de la sangre (es decir, los glbulos rojos o hemates, los
glbulos blancos o leucocitos y las plaquetas) se producen en la mdula
sea (localizada en el interior de los huesos), a partir de las clulas
progenitoras hemopoyticas o clulas madre. La mielofibrosis es una
enfermedad en la que los progenitores de la mdula sea son sustituidos
por otros procedentes de una clula madre anormal, la cual, por causas que
se desconocen, sufre una alteracin que la hace proliferar en exceso. Como
consecuencia de esta proliferacin aparece una fibrosis en la mdula sea,
es decir, un aumento de las fibras, lo que hace que la mdula sea vaya
siendo ocupada progresivamente por un tejido parecido al de una cicatriz.

La fibrosis de la mdula sea se acompaa de un crecimiento excesivo del

bazo (y a menudo tambin del hgado), al ser invadido por progenitores de
las clulas sanguneas, fenmeno conocido como metaplasia mieloide. El
resultado de todo este proceso es la aparicin de anemia, clulas
inmaduras circulando en la sangre y un aumento del tamao del bazo.
Por lo general, la mielofibrosis aparece como una enfermedad nueva, en
cuyo caso hablamos de mielofibrosis primaria (tambin conocida como
mielofibrosis idioptica o mielofibrosis con metaplasia mieloide). En algunos
pacientes, sin embargo, la mielofibrosis puede aparecer por evolucin de
otra enfermedad previa de la sangre, como la policitemia vera (enfermedad
en la que existe un aumento de glbulos rojos) o la trombocitemia esencial
(caracterizada por un exceso de plaquetas), conocindose entonces como
mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia
esencial. Sea primaria o no, las caractersticas de la mielofibrosis son las
mismas.
La mielofibrosis afecta por lo general a personas de ms de 60 aos. No
obstante, una cuarta parte de los pacientes estn por debajo de esa edad e
incluso existen algunos pacientes jvenes
La mielofibrosis ocasiona fundamentalmente tres tipos de sntomas,
derivados de la anemia, del crecimiento excesivo del bazo (lo que se
conoce con el trmino mdico de esplenomegalia) y del aumento del
metabolismo que provoca la proliferacin de las clulas anormales. La
anemia produce cansancio (que, dependiendo de la intensidad de la
anemia, puede notarse al realizar esfuerzos o incluso estando en reposo),
palidez y, a veces, palpitaciones o hinchazn de las piernas (edemas). El
aumento de tamao del bazo puede provocar molestias en el lado izquierdo
del abdomen, que pueden ser moderadas o llegar al dolor intenso, as como
sensacin de plenitud tras las comidas (por la compresin que el bazo
ejerce sobre el estmago) o diarreas (por la compresin del intestino). El
aumento del metabolismo puede producir lo que se conoce como sntomas
constitucionales, esto es, sudoracin excesiva (sobre todo, por la noche),

prdida de peso y, ms raramente, dcimas de fiebre. Es ms infrecuente

que aparezca dolor de huesos o picor tras el contacto con el agua.
Con todo, aunque la mayora de personas con mielofibrosis tienen
sntomas, hoy en da, debido a la frecuencia con que se realiza anlisis o
exploraciones de rutina a la poblacin general (ya sea para controlar otras
enfermedades o como parte de un chequeo), un 30% de los pacientes no
presentan ningn sntoma cuando se les diagnostica la enfermedad. En
estos casos la mielofibrosis se sospecha tras detectarse alteraciones en la
analtica o un aumento en el tamao del bazo.
La mielofibrosis se sospecha al encontrar en la analtica anemia con
hemates en forma de lgrima y clulas sanguneas inmaduras en la sangre
(dichas clulas estn normalmente en la mdula sea, pero no en la
sangre), junto con un bazo aumentado de tamao en la exploracin fsica.
Estas alteraciones hacen que el mdico de cabecera remita al paciente a
un hematlogo para que ste realice una serie de exploraciones que
permitan diagnosticar la enfermedad.
Adems de repetir el anlisis de sangre, para confirmar las alteraciones
anteriormente citadas, debe realizarse un aspirado de la mdula sea para
analizar los progenitores de las clulas de la sangre. Esta prueba consiste
en obtener una pequea muestra de la mdula sea mediante una puncin
en el hueso (habitualmente en el esternn o en la cresta ilaca, hueso que
sobresale en la cadera). Ello nos permitir estudiar las caractersticas de los
precursores de las clulas sanguneas y hacer un anlisis citogentico de
los mismos, es decir, examinar sus cromosomas para ver si presentan
alguna alteracin. Sin embargo, con cierta frecuencia, debido a la fibrosis
de la mdula sea, el hueso est muy endurecido y no es posible obtener
material para examinarlo al microscopio.
Para poder diagnosticar la mielofibrosis es imprescindible realizar una
biopsia de mdula sea. Esta prueba consiste en extraer una pequea
muestra de hueso de la cresta ilaca para observar la distribucin y el
aspecto de los progenitores de las clulas de la sangre y, sobre todo, si
existe fibrosis. La extraccin se realiza en quirfano, con anestesia local y a
veces con una sedacin suave, y no requiere el ingreso del paciente, que

vuelve a su domicilio al cabo de un rato. Los resultados del examen de la

biopsia de mdula sea tardan de dos a tres semanas.
Desde hace algunos aos las pruebas anteriores se complementan con un
anlisis de biologa molecular, o sea, un estudio de los genes de las clulas
sanguneas, para comprobar si stas presentan una mutacin en el gen
JAK2, lo cual ocurre en el 50-60% de los pacientes de mielofibrosis. Este
tipo de anlisis se realiza habitualmente en la sangre.
El pronstico de los pacientes con mielofibrosis es altamente variable. As,
en

algunos casos

la

enfermedad

puede

evolucionar

de

manera

relativamente rpida, mientras que en otros la evolucin es muy lenta,

incluso sin requerir tratamiento durante algn tiempo. Para poder tener una
idea aproximada de cmo va a evolucionar la enfermedad en un paciente
concreto, existen algunos datos (lo que conocemos como factores
pronsticos), que son fundamentalmente la edad de los pacientes, si
presentan sntomas como sudoracin o prdida de peso, el grado de
anemia, la cifra de leucocitos, si existen clulas muy inmaduras (blastos) en
la sangre o ciertas alteraciones en los cromosomas de las clulas de la
mdula sea.
En la actualidad se estn investigando nuevos frmacos para la
mielofibrosis. De todos ellos, los ms prometedores son la pomalidomida
(frmaco inmunomodulador sin la toxicidad de la talidomida o la
lenanidomida) para la anemia y los inhibidores de JAK2 para la
esplenomegalia y los sntomas constitucionales. Estos frmacos no curan la
enfermedad pero pueden controlar sus manifestaciones clnicas en una
proporcin importante de pacientes.

3.- HISTIOCITOSIS DE CELULAS DE LAGERHANS

BAZO:

a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)

ESPLENOMEGALIA:
ESPLENITIS AGUDA INESPECIFICA:
ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA:
INFARTOS ESPLENICOS:
NEOPLASIAS:
ANOMALIAS CONGENITAS:
ROTURA:

TIMO:
a) TRANSTORNOS DEL DESARROLLO:
b) HIPERPLASIA TIMICA:
c) TIMOMAS:

CONCLUSIONES:
BIBLIOGRAFIA: