La osteopontina en suero un biomarcador importante en la

regeneracin muscular en la distrofia muscular de Duchenne.

Mutsuki Kuraoka,*En Kimura,*yTetsuya Nagata,*zTakashi Okada,*incgnitaYoshitsugu
Aoki,*Hisateru Tachimori,{Naohiro Yonemoto,kMichihiro Imamura,*y Shin'ichi Takeda*.

La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno muscular letal ligada al

cromosoma X. Ya hemos informado de que la osteopontina (OPN), es una
citoquina inflamatoria de factor miognico, y se expresa tempranamente en la
fase distrofica canina ligada al cromosoma X en la distrofia muscular en Japn, en
un modelo de perro. Para explorar ms a fondo la posibilidad de OPN como un
nuevo biomarcador para la actividad de la enfermedad en la distrofia muscular de
Duchenne, nosotros supervisamos los niveles sricos de OPN en perros
distrficos y de tipo salvaje a distintas edades y comparamos los niveles de
otros marcadores en suero, tales como la creatina quinasa en suero, la matriz
metaloproteinasa-9, y el inhibidor tisular demetaloproteinasa-1.
Los niveles sricos de OPN en los perros distrficos fueron significativamente
elevada en comparacin con los de los perros de tipo salvaje antes y 1 hora
despus de un parto por cesrea y la seccin a la edad de 3 meses. Los niveles
de OPN srico fue significativamente correlacionados con la gravedad fenotpica
de perros distrficos en el perodo correspondiente al inicio de la debilidad
muscular, mientras que otros marcadores en suero, incluyendo creatinaquinasa no
lo eran. El anlisis por inmuno-histoqumica OPN fue regulada por macrfagos
infiltrados y el desarrollo de miosina de cadena pesada con regeneracin positiva
de fibras musculares en los perros distrficos, mientras en suero OPN fue muy
elevado. OPN expresado tambin se observ durante un proceso de
regeneracin muscular en sinrgia con una dosis de cardiotoxin. En conclusin,
OPN es un biomarcador prometedor para la regeneracin muscular en perros
distrficos y puede ser aplicable a nios con distrofia musculardistrofia.(Am J
Pathol 2016,-: 1mi11;http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2016.01.0)
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una trastorno ligada al cromosoma
X, caracterizado por la atrofia muscular primaria del musculo. (1) Su prevalencia
en la poblacin se estima en 1 en 3500 varones recin nacidos.(2) Los resultados
de mutacin gnica en el DMD es la ausencia de distrofina, una protena
estructural en las fibras del msculo, que conduce a la fragilidad de msculo, falta
de contractilidad de las fibras del musculo. (3) Las caractersticas histolgicas de
la DMD son degeneracin muscular, inflamacin celular secundaria, ineficaz
regeneracin de las fibras musculares, eventualmente adiposis y fibrosis. Por lo
tanto, los pacientes con DMD tienen debilidad muscular, lo que lleva la prdida de
la deambulacin y la muerte temprana por falla en las vas respiratorias y falla
cardiaca.
Los biomarcadores clnicos son necesarios para el diagnstico de la enfermedad,
clasificacin de la gravedad, y la evaluacin de los efectos teraputicos.

La creatina quinasa srica (CK) es un biomarcador primario para el diagnstico

sensible de la DMD, en el dao muscular.(4) Sin embargo, CK en suero no es
suficiente para la evaluacin de los efectos teraputicos porque sus niveles
disminuyen con la progresin de la distrofia correspondiente a la facilidad de
residuos en el msculo esqueltico. La osteopontina (OPN) es un candidato
nuevo potencial para el desarrollo de mtodos para evaluar la condiciones de la
distrofia.
La OPN es una glicoprotena fosforililada esta en una gran variedad de tejidos y
clulas y participa en la remodelacin de tejidos, procesos inflamatorios y factores
tumorales. La forma de secrecin de OPN, es tanto como una molcula soluble
con funciones de citoquinas o como una protena inmovilizadora en la matriz
celular, puede interactuar con CD44 y una variedad de integrinas para activar vas
de sealizacin intracelulares, mediacin clula-clula y las interacciones clulamatriz (5,7) Los efectos de unin de OPN a las clulas diana, incluyendo la
promocin, produccin ,proliferacin, migracin y la quimiotaxis de las clulas, son
modulada a travs de la escisin por trombina y la matriz metalo-proteinasa
(MMP) -3, -7, y -12 (.8,9.)
En msculos enfermos distrficos, segn los informes de OPN se expresan en
clulas inmunes, mioblastos, o fibras musculares en regeneracin, lo que indica su
implicacin funcional en la inflamacin celular, la regeneracin muscular, y fibrosis.
(10-16). Tambin se ha observado una elevacin de nivel de suero de OPN en la
distrofia muscular (MDX) ratones ligada al cromosoma X.(13)
OPN puede influir en la gravedad de la enfermedad en pacientes con DMD debido
a polimorfismos de un solo nucletido en humanos SPP1(OPN) Se correlacionan
con los resultados de ensayos clnicos.(17-19) En nuestro estudio anterior
utilizando deficiencia de distrofina en un perro
ligado al cromosoma X de
distrofia muscular en Japn (CXMDJ), encontramos que la OPN est implicada en
distrofia de diafragma al nacer antes de la respiracin inicial, lo que sugiere la
participacin de OPN en una fase temprana en el msculo distrfico (20).
En un estudio reciente de otros biomarcadores de suero los cuales en la funcin
biolgica puede estar relacionados con la OPN, MMP-9 y su inhibidor endgeno,
tejido inhibidor de metaloproteina (TIMP) -1, se sugiere fuertemente que son
biomarcadores en el DMD (21). MMP-9 es una enzima proteoltica que degrada
componentes de la matriz extracelular y est implicado prominentemente en el
proceso inflamatorio durante la degeneracin muscular (22-24).TIMP-1 posee
propiedades biolgicas independientes de MMP la actividad inhibidora, incluyendo
la estimulacin de la proliferacin de clulas y antiapoptosis (25,26). La elevacin
de suero de MMP-9 y los niveles de TIMP-1 se asocian con la enfermedad
distrfica, y niveles de MMP-9 correlacionan con deambulacin clnica de los
pacientes con DMD (21).
Nosotros tenemos la hiptesis de que OPN se expresa nicamente en fase
temprana distrfica, y por lo tanto podra ser un nuevo biomarcador para la DMD.
Sin embargo, lo que el nivel srico de OPN indica en la enfermedad distrfica

todava no est claro, ya que su elevacin no se observa constantemente durante

el progreso de la enfermedad (13,21) En el presente estudio, se analiz el suero
de OPN los niveles en CXMDJ de perros distrficos y de tipo salvaje
(WT)controles al nacer y durante los perodos de crecimiento y se compararon con
niveles de CK en suero, MMP-9 y TIMP-1. Nosotros Presentamos aqu la primera
vez que el nivel de OPN en suero en perros distroficos fue significativamente
mayor que en perros salvajes en nacimiento y en la fase de regeneracin del
msculo activo. OPN fue expresado en clulas inmunes infiltradas y de fibras
musculares en regeneracin en los msculos distrficos, lo que sugiere una
asociacion con niveles sricos elevados de OPN.