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[RESUMO]

"Contexto": A terapia antiretroviral capaz de reduzir a replicao


viral pode limitar a transmisso do vrus da imunodeficincia humana
tipo 1 (HIV-1) em casais serodiscordantes. [casais em que um
infectado e outro no]
"Mtodos": Em nove pases, foram observados 1763 casais nos
quais um dos parceiros era HIV-1 positivo e o outro, HIV-1 negativo;
54% dos estudados vieram da frica, e 50% dos parceiros infectados
eram homens. Os participantes infectados com HIV-1 cujos nveis de
CD4 estavam entre 350 e 550 clulas/mm3 receberam, de forma
aleatria e numa proporo (ratio) de 1:1, terapia antirretroviral
imediatamente (terapia precoce) ou aps a queda do nvel de CD4 ou
aparecimento de sintomas relacionados ao HIV-1 (terapia
retardatria). O evento de preveno pesquisado foi a transmisso do
vrus para um parceiro HIV-1 negativo pelo seu parceiro HIV-1
positivo. O evento clnico primrio pesquisado foi o aparecimento de
sintomas de tuberculose pulmonar, infeco bacteriana severa,
evento OMS (Organizao Mundial de Sade) estgio 4, ou morte - o
que se manifestasse primeiro.
"Resultados": At o dia 21 de fevereiro de 2011, foi observado um
total de 39 transmisses de HIV-1 (taxa de incidncia: 1.2/100 anospessoa / intervalo de confiana (CI): 95%, 0.9-1.7). Destas, 28 foram
virologicamente relacionadas ao parceiro infectado (tx. incidncia:
0.9/100 anos-pessoa / 95% de intervalo de confiana, 0.6-1.3). Das 28
transmisses relacionadas ao parceiro infectado, apenas 1 ocorreu no
grupo de terapia precoce ("hazard ratio": 0.04 / 95% CI, 0.01-0.27 /
P<0.001). Participantes que receberam terapia precoce manifestaram
menos eventos/desfechos no tratamento ("hazard ratio": 0.59 / 95%
CI, 0.40-0.88 / P=0.01).
"Concluses": O incio precoce de terapia antirretroviral reduziu as
taxas de transmisso sexual de HIV-1 e eventos clnicos, o que indica
que essa modalidade de terapia tem benefcios para a sade pessoal
e pblica. (Estudo patrocinado pelo Instituto Nacional de Alergia e
Doenas Infecciosas e outros; HPTN 052 ClinicalTrials.gov - nmero
NCT00074581.)
[INTRODUO]
A terapia antiretroviral combinada diminui a replicao do HIV-1 e
melhora a taxa de sobrevivncia dos pacientes infectados. Foi
observada a reduo de HIV-1 em secrees genitais atravs do uso

de terapia antiretroviral combinada. Devido forte correlao entre


as concentraes de HIV-1 no sangue e trato genital e a transmisso
do vrus por via sexual, existe a hiptese de que a terapia
antiretroviral pode reduzir a transmisso sexual do vrus. Vrios
estudos observacionais relataram menor aquisio do vrus HIV-1 por
parceiros sexuais de pacientes recebendo terapia antiretroviral. Estes
resultados so usados para sugerir que o uso precoce de terapia
antiretroviral poderia reduzir a disseminao do vrus em uma
populao. Alguns estudos ecolgicos mostraram reduo na
incidncia de novos casos de HIV-1 aps uso estendido de terapia
antiretroviral.
A modificao do momento de iniciao da terapia antiretroviral tem
efeitos clnicos e microbiolgicos; estes tm sido controversos em
relao avaliao das vantagens da terapia, bem como dos custos e
complicaes associadas a curto e longo prazo. Por muitos anos, a
terapia antiretroviral foi adiada at que o nvel de CD4 do paciente
estivesse abaixo de 200 clulas/mm3, o que levou a frequentes
infeces oportunistas. Anlises retrospectivas de pacientes
infectados com HIV-1 e tratados em pases desenvolvidos sugerem
que a terapia antiretroviral precoce tem benefcios, embora a
capacidade de controle do vis nesses estudos seja limitada.
Para avaliar o efeito da terapia antiretroviral combinada na preveno
da transmisso de HIV-1 para parceiros no-infectados, bem como na
preveno de eventos clnicos em pacientes infectados, a HPTN (Rede
de Testes de Preveno de HIV) conduziu um estudo multicontinental
controlado e randomizado, o HPTN 052, para comparar [os efeitos] da
terapia antiretroviral precoce ou retardatria em pacientes infectados
com HIV-1 cujas clulas CD4 estivessem entre 350 e 550/mm3 e que
mantivessem relao sexual estvel com parceiro no-infectado.
[METODOLOGIA]
Os casais HIV-1 serodiscordantes foram recrutados em 13 localidades
espalhadas entre 9 pases (Gaborone, Botswana; Kisumu, Qunia;
Lilongwe e Blantyre, Malawi; Joanesburgo e Soweto, frica do Sul;
Harare, Zimbabu; Rio de Janeiro e Porto Alegre, Brasil; Pune e
Chennai, ndia; Chiang Mai, Tailndia; e Boston, EUA.) A fase piloto foi
iniciada em abril de 2005, e inscries para participar do estudo
foram estendidas de junho de 2007 a maio de 2010. Como parte dos
critrios de seleo, os casais deveriam manter uma relao estvel
h pelo menos 3 meses, ter relatado 3 ou mais episdios de
penetrao vaginal ou anal durante esse perodo, e concordar em
revelar ao seu parceiro os resultados do seu teste para HIV-1.

Pacientes infectados com HIV-1 poderiam participar se os seus nveis


de CD4 estivessem entre 350 e 550 clulas/mm3 e se no tivessem
recebido qualquer terapia antiretroviral anteriormente, a no ser para
preveno a curto-prazo de transmisso vertical (me-feto) de HIV-1.
(Os critrios de seleo esto integralmente disponveis no Apndice
Suplementar, juntamente com o texto completo deste artigo em
NEJM.org.)
O protocolo do estudo (tambm disponvel em NEJM.org) foi aprovado
por pelo menos uma banca de reviso de uma instituio afiliada a
cada local, por bancas afiliadas a organizaes colaboradoras, e por
outras autoridades reguladoras, quando apropriado (para detalhes,
consultar o Apndice Suplementar). Todos os participantes do estudo
assinaram um termo escrito de consentimento informado em seu
idioma, ou em ingls quando por eles requisitado.
"Monitoria/Superintendncia do Estudo": Este estudo foi
financiado pelo NIAID (Insitituto Nacional de Alergias e Doenas
Infecciosas), departamento do Instituto Nacional de Sade, o qual
assumiu todas as responsabilidades de patrocinador atravs da
aplicao investigativa de uma nova droga em colaborao com a
FDA. Os agentes antivirais utilizados foram doados por companhias
farmacuticas, as quais no estiveram envolvidas no planejamento,
desenho ou gesto do estudo. Todos os autores se responsabilizam
pela entrega de dados completos e exatos, bem como pela fidelidade
do relatrio ao protocolo do estudo.
"Desenho do Estudo": Casais HIV-1 serodiscordantes foram
aleatoriamente designados para receber, em proporo de 1:1,
estratgia teraputica antiretroviral precoce ou retardatria.
Randomizao
com
permuta
em
bloco
["permuted-block
randomization"] foi utilizada, juntamente com estratificao segundo
o local ["stratification according to site"]. No grupo de terapia
antiretroviral precoce, o tratamento foi aplicado ao parceiro HIV-1
positivo imediatamente aps sua entrada no estudo. No grupo de
terapia retardatria, o tratamento foi iniciado aps 2 medies
consecutivas em que o nvel de CD4 estivesse igual ou menor que
250 clulas/mm3, ou aps desenvolvimento de doena relacionada
AIDS. Participantes infectados com HIV-1 que sofressem de
tuberculose ativa foram excludos, e profilaxia com isoniazida foi
disponibilizada de acordo com protocolos locais e padres de prtica.
Depois da entrada no estudo, os participantes foram convocados a
comparecer a 3 visitas mensais (1 vez por ms durante 3 meses),
seguidas de 1 visita a cada 3 meses, a no ser que ficassem doentes

ou necessitassem de medicao antiretroviral adicional. Participantes


infectados com HIV-1 que estavam recebendo medicao
antiretroviral fizeram uma visita adicional 2 semanas aps o comeo
da terapia. Participantes no-infectados com HIV-1 foram encorajados
a retornar para todas as visitas conjuntas, com o objetivo de receber
aconselhamento sobre reduo de riscos e uso de preservativos,
tratamento de DSTs e manejo de outros problemas de sade. Alguns
participantes infectados com HIV-1 receberam profilaxia com
trimetropina-sulfametoxazol de acordo com protocolos locais.
Pacientes no-infectados foram testados para seroconverso de HIV-1
uma vez a cada trimestre. Amostras de cada evento comprovado de
seroconverso foram avaliadas em um laboratrio central, e os
resultados foram revisados por um comit independente.
["independent
HIV
end-point
committee"].
Parceiros
que
apresentaram seroconverso foram descontinuados do estudo e
referidos a uma clnica local predefinida para receberem cuidados.
Aps o incio da terapia antiretroviral, "falha virolgica para pacientes
HIV-1 infectados" foi definida como 2 medies consecutivas de RNA
de HIV-1 no plasma que indicassem mais de 1000 cpias/mL, 16
semanas ou mais a partir do incio da terapia. A cada visita dos
participantes, foi conduzida investigao de sinais clnicos e sintomas,
medies laboratoriais, entrevistas sobre comportamentos sexuais,
pesquisa de adeso ao regime antiretroviral (incluindo
um
questionrio e nmero de plulas ingeridas, segundo informaes
providas pelos prprios participantes) e aconselhamento sobre a
adeso ao tratamento. (Mais detalhes disponveis no Apndice
Suplementar.)
Mulheres que se encontravam grvidas ao entrar no estudo, ou
ficaram grvidas durante a durao do mesmo, receberam no incio
do seu segundo trimestre terapia antiretroviral apropriada para uso
durante a gravidez. Com base no julgamento do investigador
presente no local, mulheres que fizeram parte do grupo de terapia
retardatria interromperam sua terapia antiretroviral no momento do
parto ou quando deixaram de amamentar. Um novo parceiro pde
juntar-se a um paciente HIV-1 infectado se o parceiro original fosse
descontinuado do estudo e se esse novo parceiro se adequasse aos
critrios de incluso e excluso.
"Drogas Antiretrovirais": As drogas usadas no estudo incluram
uma conbinao de lamivudina e zidovudina (Combivir), efavirenz,
atazanavir, nevirapina, tenofovir, lamivudina, zidovudina, didanosina,
estavudina, uma combinao de lopinavir e ritonavir (Kaletra e
Aluvia), ritonavir, e uma combinao de emtricitabina e tenofovir

(Truvada). Uma combinao pr-especificada destas drogas foi


providenciada aos participantes nas suas visitas mensais ou
trimestrais. As cidades do estudo tambm puderam usar drogas
aprovadas pela FDA disponveis localmente, desde que estas
pudessem ser adquiridas com recursos no-pertencentes ao estudo.
Aos participantes com falha virolgica, foi providenciado regime
especificado de tratamento de segunda linha.
"Anlise de ligao entre seroconverses": Para avaliar se
existia ligao/correlao entre as seroconverses, foram geradas
sequncias genticas [com nfase no gene HIV-1 pol] para os
participantes HIV-1 positivos do estudo e para 10 sujeitos-controle
(indivduos infectados com HIV) em cada uma das 13 localidades. As
sequncias foram analisadas atravs de mtodos filogenticos. A
probabilidade de correlao tambm foi pesquisada atravs do
teorema de Bayes, para comparar a similaridade gentica do HIV-1
proveniente dos participantes infectados do estudo com o HIV-1
retirado dos sujeitos-controle. Em alguns casos, amostras dos
participantes infectados foram analisadas por prosequenciamento
ultraprofundo da regio gp41.
Anlise estatstica: Foi determinado que a obteno de 1750
casais serodiscordantes para participarem no estudo providenciaria
uma capacidade de pelo menos 87% de detectar uma reduo de
39% na incidncia de transmisso de HIV-1 para parceiros noinfectados no grupo de terapia precoce, em comparao com o grupo
de terapia retardatria (evento-chave de preveno primria = endpoint). Ao final do ensaio clnico, antecipamos que haveria um total
de 188 incidncias de transmisso, com taxas cumulativas de
incidncia de 8.3% no grupo de terapia precoce e de 13.2% no grupo
de terapia retardatria, por uma durao total de 6.5 anos, com
perodo incremental [accrual period] de 1.5 anos e perda anual de
5% (pacientes que deixariam de fazer o follow-up). O tamanho
amostral de 1750 tambm significaria um poder de 92% de
demonstrar que o incio precoce da terapia antirretroviral leva a uma
reduo de pelo menos 20% na taxa de eventos clnicos severos
associados infeco por HIV-1 incluindo morte, evento OMS
estgio 4, infeco bacteriana severa ou tuberculose pulmonar (sendo
esta um end-point clnico primrio). No momento final do estudo, foi
antecipado um total de 234 eventos clnicos como estes, com
incidncia cumulativa de 8.7% no grupo de terapia precoce e 18.0%
no grupo de terapia tardia.

O estudo foi revisado duas vezes por ano por um conselho


multinacional independente de monitoramento de dados e segurana
ligada NIAID. Para auxiliar o conselho em suas recomendaes
quanto continuao do estudo, foi desenvolvido um end-point
composto que incluiu a ocorrncia de (1) morte ou eventos OMS
estgio 4 (excluindo candidase esofgica) em participantes HIV-1
positivos ou (2) transmisso para participantes no-infectados, o que
ocorresse primeiro com os casais serodiscordantes. Estes eventos
foram considerados os de maior efeito clnico tanto no parceiro
infectado como no parceiro HIV-1 negativo. Utilizamos a
implementao Lan-DeMets do limite de monitoramento OBrienFleming para avaliar os dados temporrios relativos a este end-point
composto. O conselho recomendaria a terminao prematura do
estudo se fossem apuradas evidncias conclusivas que rejeitassem
uma taxa de risco [hazard ratio] de 0.80 ou maior dentro do grupo
de terapia precoce. Anlises transicionais [interim analyses] foram
marcadas para quando fossem observados, respectivamente, 25, 50,
75 e 100% de um total de 340 eventos compostos.
O mtodo Kaplan-Meier foi utilizado para calcular a probabilidade de
no ocorrer nenhum evento [event-free probabilities] e anlise de
pessoas-ano para taxas de incidncia de um determinado ano.
Tambm utilizamos a regresso de Cox para estimar riscos relativos,
os quais foram expressos em forma de hazard ratios e intervalos de
confiana de 95%, e para providenciar ajuste de fatores prognsticos
em potencial (como o nvel-base de clulas CD4 dos participantes
infectados, concentrao-base de RNA de vrus HIV-1 no plasma, e
gnero/sexo). As mesmas anlises Cox foram feitas em transmisses
[correlacionadas ao participante infectado], eventos clnicos, e
eventos de monitoramento composto. Foram utilizados testes de quiquadrado para comparar as frequncias de eventos adversos. Um
valor P de menos de 0.05 foi considerado um indicador de
significncia estatstica. O ponto de corte foi ajustado para
comparaes mltiplas em limites de monitoramento do estudo.
[RESULTADOS]
Participantes do estudo: Um total de 10,838 pessoas foram
testadas
para
encontrar
e
recrutar
1763
casais
HIV-1
serodiscordantes; 886 casais foram aleatoriamente destinados ao
grupo de terapia precoce e 877 ao grupo de terapia tardia (Fig.1 e
Apndice Suplementar). 12 parceiros no-infectados por HIV-1 foram
adicionados ao estudo como resultado de novos relacionamentos.

A maioria dos casais (97%) eram heterossexuais, e 94% eram


casados; 50% dos participantes infectados por HIV-1 eram homens. A
maioria dos participantes (61%) tinham entre 26 e 40 anos de idade.
No momento de entrada no estudo, 1291 dos participantes infectados
(73%) e 1281 dos parceiros no-infectados (72%) relataram ter tido
pelo menos uma relao sexual durante a semana anterior. Durante o
mesmo perodo, 5% e 6%, respectivamente, relataram praticar sexo
desprotegido. Os nveis mdios de CD4 dos parceiros infectados por
HIV-1 foram de 442 cls./mm3 no grupo de terapia precoce e de 428
cls./mm3 no grupo de terapia tardia. O log 10 mdio de carga viral
plasmtica foi de 4.4 em ambos os grupos. Participantes de ambos os
grupos
eram
semelhantes
quanto
ao
nvel
educacional,
comportamento sexual relatado, e taxa de uso de preservativos
(Tabela 1).
Ao entrar no estudo, menos de 5% dos participantes tinham DST
prvia, e as taxas e tipos de infeco foram similares entre os dois
grupos do estudo (consultar Apndice Suplementar). Um total de 84
entre os 449 parceiros no-infectados do sexo masculino (19%) no
grupo de terapia precoce e 64 em 460 (14%) no grupo de terapia
tardia eram circuncidados (P=0.05). Novos casos de infeces
sexualmente transmissveis foram detectados com frequncia
semelhante entre participantes do grupo de terapia precoce e de
terapia tardia durante o estudo, com 36 e 34 infeces por sfilis, 6 e
8 casos de gonorreia, 10 e 11 casos de clamdia, e 22 e 19 infeces
por Trichomonas, respectivamente. Entre os participantes infectados
por HIV-1, uma mdia de 96% dos pertencentes ao grupo de terapia
precoce e 95% no grupo de terapia tardia relataram 100% de uso de
preservativos durante o estudo.
No dia 28 de abril de 2011, o conselho de monitoramento de dados e
segurana recomendou que os resultados do estudo fossem
divulgados usando os dados coletados desde 11 de fevereiro de 2011.
At esse momento, 90% dos casais ainda estavam participando do
estudo, com follow-up mdio de 1.7 anos; o nmero total de pessoasano de follow-up era 1585 no grupo de terapia precoce e 1567 no
grupo de terapia tardia. O efeito esperado da terapia precoce versus
tardia no log10 de carga viral plasmtica e nos nveis de CD4 dos
pacientes infectados foi observado pouco aps o incio do estudo. 3
meses aps a randomizao, 89% dos participantes do grupo de
terapia precoce tinham carga viral plasmtica menor que 400
cpias/mL, comparado a 9% dos participantes do grupo de terapia
tardia. Os nveis de CD4 no grupo de terapia precoce subiram aps o
incio da terapia antiretroviral, de uma mdia de 442 cls/mm3 ao

comearem o estudo para 603 cls./mm3 aps 12 meses, e esses


nveis continuaram aumentando durante o perodo de follow-up (ver
Apndice Suplementar). Um declnio modesto nos nveis de CD4 foi
visto no grupo de terapia tardia; de uma mdia de 428 cls./mm3 no
comeo do estudo para 399 cls./mm3 depois de 12 meses. Um total
de 21% dos participantes infectados por HIV-1 comearam a receber
terapia antiretroviral aps uma mdia de 42 meses. Dentre todos os
participantes, 72% receberam uma combinao de zidovudina,
lamivudina e efavirenz (consultar Apndice Suplementar). Uma
aderncia ao regime proposto pelo estudo de pelo menos 95%
(segundo contagem de comprimidos/plulas) foi observada em 79%
dos participantes do grupo de terapia precoce e em 74% dos
integrantes do grupo de terapia tardia. Detalhes a respeito dos
regimes teraputicos antiretrovirais e contagem de plulas so
fornecidos no Apndice Suplementar.
Foi observada falha virolgica em 45 dos 886 participantes (5%) do
grupo de terapia precoce e em 5 dos 184 participantes do grupo de
terapia tardia que iniciaram terapia antiretroviral (3%) (P=0.23). De
todos os participantes tratados, 66% iniciaram um regime teraputico
de segunda linha.
Resultados de preveno primria: Um total de 39
transmisses de HIV-1 foi observado (taxa de incidncia, 1.2/100
pessoas-ano; intervalo de confiana 95%, 0.9 a 1.7), com 4 eventos
no grupo de terapia precoce (taxa de incidncia, 0.3/100 pessoasano; intervalo de confiana = 95%, 0.1 a 0.6) e 35 eventos no grupo
de terapia tardia (taxa de incidncia, 2.2/100 pessoas-ano; intervalo
de confiana = 95%, 1.6 a 3.1), com hazard ratio no grupo de terapia
precoce igual a 0.11 (intervalo de confiana 95%, 0.04 a 0.32;
P<0.001) (Tabela 2 e Fig.2; consultar tambm o Apndice
Suplementar para detalhes sobre a incidncia de transmisso).
Atravs de anlise gentica viral, 28 transmisses foram
correlacionadas ao parceiro HIV-1 positivo (taxa de incidncia, 0.9/100
pessoas-ano; IC = 95%, 0.6 a 1.3), com 1 transmisso no grupo de
terapia precoce (taxa de incidncia, 1.7/100 pessoas-ano; IC = 95%,
0.0 a 0.4) e 27 transmisses no grupo de terapia tardia (incidncia,
1.7/100 pessoas-ano; IC = 95%, 1.1 a 2.5), com hazard ratio no grupo
de terapia precoce igual a 0.04 (95% IC, 0.01 a 0.27; P<0.001). As 11
transmisses restantes (3 no grupo de terapia precoce e 8 no grupo
de terapia tardia) incluram 7 transmisses no correlacionadas (3 no
grupo de terapia precoce e 4 no grupo de terapia tardia), 3
transmisses que no puderam ser classificadas a partir dos dados

disponveis, e 1 transmisso ainda no avaliada. As ltimas 4


transmisses partiram inteiramente do grupo de terapia tardia.
A taxa de eventos de transmisso no grupo de terapia tardia foi
relativamente constante durante os primeiros 3 anos de
acompanhamento do estudo tanto para transmisses correlacionadas
como para outros tipos de transmisso. Dos 28 participantes
infectados por HIV-1 que transmitiram o vrus ao seu parceiro, 17
(61%) tinham nveis de CD4 maiores que 350 cls./mm3 no momento
de sua visita antes da deteco da transmisso correlacionada de
HIV-1. A nica transmisso correlacionada no grupo de terapia
precoce foi identificada 3 meses aps o parceiro infectado ter iniciado
o tratamento; todas as transmisses correlacionadas no grupo de
terapia tardia ocorreram no momento em que o parceiro infectado por
HIV-1 no estava recebendo terapia antiretroviral. As curvas de
Kaplan-Meier para as transmisses correlacionadas e para outros
tipos de transmisso mostram reduo imediata e consistente do
risco de transmisso de HIV-1 aps o incio de terapia antiretroviral
(Fig.2).
Das 28 transmisses correlacionadas, 23 (82%) ocorreram em cidades
do continente africano. Mulheres infectadas por HIV-1 foram fonte de
infeco em 18 das 27 (67%) transmisses correlacionadas no grupo
de terapia tardia, e 1 homem foi a fonte da nica transmisso no
grupo de terapia precoce. O parceiro HIV-1 positivo era do sexo
feminino em 58% dos casais africanos. Uma alta carga viral, usada
como referncia [baseline], no plasma sanguneo dos participantes
infectados aumentou o risco de transmisso de HIV-1 (Tabela 3). A
carga viral plasmtica mdia em 27 participantes, medida na visita
mais prxima deteco de evento de transmisso de HIV-1, foi de
4.9 log10 (amplitude, 2.6 a 5.8). Inversamente, 100% de uso relatado
de preservativos, tomado como referncia [baseline], foi associado
com risco reduzido de transmisso de HIV-1. Na anlise estratificada
multivariada de acordo com o local/cidade, o hazard ratio ajustado
para transmisses correlacionadas no grupo de terapia precoce foi
0.04 (IC = 95%, 0.01 a 0.28; P<0.001) (Tabela 3).
Resultados do tratamento primrio: Um total de 105 eventoschave [end-points] no tratamento, medido conforme o primeiro
evento grave relacionado ao HIV-1 ou morte, foi observado nos
participantes infectados por HIV-1: 40 eventos no grupo de terapia
precoce e 65 no grupo de terapia tardia (hazard ratio, 0.59; 95% CI,
0.40 a 0.88; P=0.01 (Tabela 2 e Apndice Suplementar). Destes
eventos clnicos, 44% ocorreram na sia e 45% na frica. A carga

plasmtica viral basal foi um instrumento importante para prever


estes eventos, como constatado na anlise multivariada (Tabela 3).
No modelo estratificado multivariado, o hazard ratio ajustado para
eventos clnicos no grupo de terapia precoce foi 0.59 (95% IC, 0.40 a
0.89). A diferena no nmero de eventos clnicos aparenta ser
principalmente causada pela incidncia de tuberculose pulmonar, que
se desenvolveu em 3 participantes do grupo de terapia precoce e em
17 do grupo de terapia tardia (P=0.002); destes casos, 55%
ocorreram na ndia. Observou-se tuberculose pulmonar em 13
participantes do grupo de terapia precoce e em 15 do grupo de
terapia tardia; profilaxia com isoniazida foi administrada a apenas 4%
dos participantes de cada grupo de estudo. Houve 23 mortes durante
a durao do estudo, 10 no grupo de terapia precoce e 13 no grupo
de terapia tardia (hazard ratio, 0.77; 95% IC, 0.34 a 1.76; P=0.27)
(para detalhes sobre causas das mortes, consultar Apndice
Suplementar).
Eventos de monitoramento compostos: Dentre 102 eventos de
monitoramento compostos, houve 39 eventos de transmisso em que
o parceiro sexual adquiriu HIV-1. Entre os participantes HIV-1
positivos, 21 morreram e 42 manifestaram eventos clnicos OMS
estgio 4. Destes eventos de monitoramento, 58 (57%) aconteceram
na frica, 31 (30%) na sia e 13 (13%) nas Amricas. Ao todo, 23
eventos de monitoramento foram vistos no grupo de terapia precoce
e 79 no grupo de terapia tardia (hazard ratio, 0.28; 95% IC, 0.18 a
0.45; P<0.001) (Tabela 2). De acordo com as diretrizes de
monitoramento baseadas na implementao Lan-DeMets dos limites
de OBrien-Fleming, a estatstica z computada foi igual a 4.43, o que
excedeu o ponto de corte pr-especificado de 3.93 e portanto excluiu
a hiptese de que a terapia precoce forneceria no mximo uma
reduo de 20% no risco do evento-chave [end-point] composto de
monitoramento.
Eventos adversos: Aps a excluso de eventos clnicos primrios
(morte, eventos OMS estgio 4, tuberculose pulmonar e infeces
bacterianas severas), 246 participantes infectados por HIV-1 tiveram
um ou mais eventos adversos que ameaaram suas vidas (grau 3 ou
4): 127 em 886 (14%) aconteceram no grupo de terapia precoce e
119 em 877 (14%) ocorreram no grupo de terapia tardia (P=0.64). Os
eventos adversos relatados com mais frequncia incluram infeces,
desordens psiquitricas e do sistema nervoso, distrbios da nutrio e
metabolismo, e distrbios gastrintestinais (para detalhes, consultar
Apndice Suplementar). Anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4
durante o follow-up do estudo ocorreram em 242 participantes (27%)

no grupo de terapia precoce e em 161 participantes (18%) no grupo


de terapia tardia (P<0.001). As anormalidades laboratoriais mais
frequentes incluram neutropenia, nveis anormais de fosfato, e
elevaes de bilirrubina total (elevaes de bilirrubina foram
observadas principalmente em participantes fazendo uso de
atazanavir como parte de seu regime teraputico) (consultar
Apndice Suplementar).
[DISCUSSO]
Neste estudo envolvendo 1763 casais serodiscordantes em que o
parceiro infectado com HIV-1 exibia um nvel de clulas CD4 entre
350 e 550 unidades/mm3, houve reduo relativa de 96% no nmero
de transmisses do vrus [relacionadas s relaes sexuais do casal]
graas ao incio precoce de esquema teraputico antirretroviral, em
comparao com terapia administrada tardiamente. Houve reduo
relativa de 89% no nmero total de transmisses de HIV-1 graas ao
uso de terapia precoce, independentemente da ligao virolgica com
o parceiro infectado. A supresso continuada de HIV-1 em secrees
genitais como resultado da terapia antiretroviral precoce o
mecanismo mais provvel para a preveno da transmisso de HIV-1
que pudemos observar.
A maioria das transmisses de HIV-1 (82%) foi observada na frica.
Este resultado reflete no s o grande nmero de participantes
originrios dessa regio (54%) mas tambm outros fatores que
aumentam a probabilidade de transmisso de HIV-1 entre casais
africanos. Vrios grupos relataram maiores cargas virais em pacientes
infectados com HIV-1 na frica Subsaariana do que em pacientes de
pases desenvolvidos. O HIV-1 clade C o tipo dominante no sul da
frica pode tambm apresentar outras vantagens em termos de
transmisso (ser mais passvel de se espalhar). Relaes sexuais mais
frequentes e uso limitado do preservativo so tambm fatores que
podem favorecer maiores taxas de transmisso entre casais
africanos; todas essas possibilidades esto sendo avaliadas.
Embora a transmisso mais eficiente parea partir de pacientes com
infeco aguda nos estgios iniciais e pacientes com AIDS e doena
resultante do HIV-1, os resultados deste e outros estudos enfatizam
que o HIV-1 pode ser transmitido por indivduos assintomticos ou
com poucos sintomas cujos nveis de CD4 sejam altos. Devido ao fato
de que muitas pessoas com infeco HIV-1 estabelecida se encaixam
nessa ltima categoria, a transmisso por eles efetuada (embora
menos eficiente) deve muito provavelmente contribuir para a
propagao do HIV-1.

A terapia antiretroviral precoce foi associada a uma reduo relativa


de 41% no nmero de eventos clnicos relacionados ao HIV-1, o que
sugere benefcios clnicos para os pacientes com CD4 = 350-550
clulas/mm3 que iniciem terapia imediatamente, em comparao
com pacientes que retardam sua terapia at que seus nveis de CD4
caiam para 200-250 clulas/mm3. Em contraste com um ensaio
clnico recente que comparou os efeitos do incio da terapia em
pacientes com CD4 = 200-350 cls./mm3 e pacientes com CD4 < 200
cls./mm3, nosso estudo no detectou diferena significativa na
mortalidade entre os grupos. Apesar do nosso perodo de follow-up
ter sido relativamente curto, a magnitude dos efeitos clnicos que
observamos foi similar ao que estudos observacionais feitos no
mundo desenvolvido relataram. A diferena entre o grupo de terapia
precoce e de terapia tardia foi largamente devida ao diagnstico de
tuberculose pulmonar, tendo a maioria desses casos ocorrido na
ndia. O uso de profilaxia com isoniazida, apesar de recomendado
pela OMS para pacientes infectados com HIV-1, foi pouco prescrito
aos participantes deste estudo. Ademais, dados de estudos
observacionais com foco em eventos clnicos relacionados e norelacionados ao HIV-1 e nveis de CD4 levaram hiptese de que a
terapia antiretroviral tardia poderia em ltima instncia levar ao
aumento da taxa de efeitos clnicos, mesmo com o seguimento do
tratamento teraputico. No entanto, no podemos avaliar esta
hiptese
sem
um
perodo
mais
prolongado
de
acompanhamento/follow-up.
Observamos mais eventos adversos no grupo de terapia precoce em
comparao ao grupo de terapia tardia, incluindo mais eventos
adversos relacionados terapia antiretroviral. A importncia clnica
das anormalidades laboratoriais responsveis por esta discrepncia
no clara. Anlise mais detalhada destes dados e follow-up
longitudinal adicional so importantes para entender melhor os
benefcios clnicos e para a sade pblica da terapia antiretroviral
precoce, levando em conta os custos das drogas e efeitos colaterais.
Nosso estudo tem vrias limitaes. Para examinar os efeitos da
terapia antiretroviral na transmisso de HIV-1, ns estudamos casais
estveis e HIV-1 serodiscordantes, que podem no representar
inteiramente
a
populao
geral.
Fornecemos
aos
casais
aconselhamento e preservativos, o que provavelmente contribuiu
para a baixa incidncia de infeco HIV-1, como previamente
relatado. Alguns participantes receberam trimetropina-sulfametoxazol
e profilaxia com isoniazida segundo deciso dos investigadores, o que

pode ter reduzido o grau de benefcio observado com a terapia


antiretroviral precoce.
Em concluso, a plausibilidade biolgica do uso de terapia
antiretroviral na preveno de infeco por HIV-1 foi cuidadosamente
examinada durante as ltimas duas dcadas. A ideia do tratamento
HIV-1 como preveno elicitou tremendo interesse e esperana e
inspirou muitos estudos com este tema aplicados populao, os
quais esto nesse momento nas fases de piloto ou planejamento.
Intervenes como estas baseiam-se na hiptese de que o uso de
terapia antiretroviral previne consistentemente a transmisso de HIV1 durante longo perodo de tempo. Neste estudo, conclumos que a
terapia antiretroviral precoce tem benefcio clnico tanto para
indivduos infectados com HIV-1 como para seus parceiros sexuais
no-infectados. Estes resultados apoiam o uso de tratamtento
antiretroviral como parte da estratgia de sade pblica para reduzir
a propagao do vrus HIV-1.