Tema 16: Aspectos generales

de la estructura y del
metabolismo de glcidos.
Glucolisis: reacciones,
rendimiento energtico y
regulacin. Papel de la
fructosa-2,6- bifosfato.

Las protenas son degradadas a aminocidos. Los polisacridos, a glucosa y

otros azucares. Y las grasas, a cidos grasos y glicerol. Todos estos
compuestos resultantes, terminan transformndose en acetil-CoA, para
participar en el ciclo de Krebs y poder obtener energa en forma de ATP.
La pared del intestino slo puede ser atravesada por ciertas molculas
(aminocidos, monosacridos, bases nitrogenadas, pentosas, fosfato,
nucletidos, glicerol, 2-monoacilgliceroles, cidos grasos, colesterol,
vitaminas, algunos compuestos inorgnicos) por lo que los nutrientes tienen
que degradarse hasta alguno de esos compuestos para ser absorbidos y
poder ser transportados por el sistema sanguneo. Compuestos como fibras
no se pueden absorber y forman las heces.
Las glndulas salivales y el pncreas secretan sustancias para la digestin.
Los hidratos de carbono: disacrido (sacarosa, lactosa) y polisacridos
(glucgeno o almidn), se degradan a monosacridos (glucosa, galactosa,
fructosa) para poder ser digeridos, puesto que son polares y pueden
atravesar las membranas plasmticas. La glucosa, por ejemplo, entra
asociada al Na.
Las sustancias son absorbidas en el intestino delgado, y luego, por la vena
porta, pasan por el hgado, desde donde ya se distribuyen por todo el
organismo a travs del sistema sanguneo.
El cerebro slo usa glucosa. De los 160 gramos de glucosa que podramos
ingerir diariamente el cerebro tomo unos 120 gramos. Otros tejidos, ademas
del cerebro y el sistema nervioso, que usan glucosa como principal fuente
de energa son: los eritrocitos, los testculos, el msculo y la corteza renal.
Otros tejidos en situaciones extremas puede producir gucosa, como el
hgado o la mdula renal.

En animales la glucosa se alamcena en forma de glucogeno, por un preceso

llamado glucogenogenesis. En vegetales se almacena la glucosa en forma
de almidn.
Para producir nueva glucosa exite la gluconeogenesis, a partir de piruvato.
La va que degrada la glucosa es la glicolisis. Aunque tambien se puede
degradar glucosa por la va de las pentosas-fosfato.

Glicolisis
La glicolisis es una ruta metbolica
bastante conocida y estudiada y casi
universal porque requiere poco para
llevarse a cabo. Se produce en el citosol,
sin necesidad de ningun orgnulo.
Algunos de los intermediarios de la
glicolisis participan en otras vas
metablicas gracas a que sta los
proporciona.
La glicolisis se divide en dos fases:
Fase preparatoria: Gasta 2 ATP.
La glucosa se fosforila por accin de
una molcula de ATP junto con enzimas
hexoquinasas (con Mg, porque es el
cofactor
de
todas
las
quinasas),
convirtiendo esa glucosa en glucosa 6fosafato.
Esta
reaccin
sera
endergnica, pero en la glicolisis es
exergnica por acoplamiento. Es irreversible. La glucosa puede entrar en la
clula, pero fosforilada no puede salir.
Esta hexoquinasa(HK) tiene 4 formas (de I a IV) y tienen muy baja
especificidad y un bajo valor de

KM .

Esta glucosa 6-fosfato se convierte en fructosa 6-fosfato por la accin de

la fosfohexona isomerasa, que cataliza la isomerizacion reversible, ya que la
energa libre estndar es relativamente pequea.

La
fosfofructoquinasa-1
(PFK-1)
cataliza la transferencia de un grupo
fosforilo (P=O) desde el ATP a la
fructosa 6-fosfato para dar fructosa
1,6-bifosfato. Constituye la etapa
limitante de la glucolisis.

El enzima aldolasa cataliza la rotura

de la fructosa 1,6-bifosfato en 3
triosas
fosatato
diferentes,
el
gliceraldehdo 3-fosfato y la
dihidroxiacetona fosfato. Esta
reaccin en concetraciones bajas es
reversible.

En la siguiente fase de la glicolisis

slo puede ser degrado directamente
el gliceraldehido 3-fosfato, por lo que
la
dihidroxiacetona
fosfato
es
convertida en otro gliceraldehido
3-fosfato, por una enzima triosa
fosfato isomerasa.
Fase de generacin
Produce 4 ATP.

de

energa:

Cada gliceraldehido 3-fosfato procedente de una glucosa, realizan esta fase.

Por lo que todo el proceso ocurre por duplicado.
El gliceraldehido 3-fosfato se oxida a 1,3-bisfosfoglicerato por accin del
enzima gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa, cuyo aceptor de
hidrgenos es el

+
NAD , que se reduce a NADH.

La enzima fosfoglicerato quinasa transfiere un grupo fosforilo desde el 1,3bisfosfoglicerato al ADP, con lo que se forma ATP y 3-fosfoglicerato. Este
proceso de formacin de ATP por transferencia del grupo fosforilo de un
sustrato se conoce como fosforilacin a nivel de sustrato.

El enzima fosfoglicerato mutasa, con accin del magnesio, cataliza

transformacin de 3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato, mediante
desplazamiento del grupo fosforilo desde el carbono 2 al 3. Primero
enzima coloca un fosforilo en el carbono 2, y despus coge el del carbono

la
el
el
3.

La enzima enolasa promueve la eliminacin reversible de una molcula de

agua (

H 2 O ) del 2-fosfoglicerato, dando fosfoenolpiruvato (PEP).

La ltima reaccin de la glicolisis es la transferencia del grupo fosforilo

desde el fosfoenolpiruvato al ADP por la piruvato quinasa, que requiere

2+
+ y Mg , produciendo piruvato y ATP. Se trata de otra fosforilacin a
K
nivel de sustrato.

El resultado de este proceso son 2 molculas de ATP por cada gliceraldehido

3-P que entra en esta fase, puesto que son dos la produccin bruta de
energa de la glicolisis son 4 molculas de ATP. Como en la primera fase de
la glicolisis se invirtieron 2 molculas de ATP, el produccin neta es de 2
molculas de ATP.

REACCIN GLOBAL:

G
= -85kJ/mol

Regulacin de la Glucolisis
La glucolisis se puede regular por:
-

Factores Metablicos: segn la situacin energtica de la clula.

Factores Hormonales: segn la situacion energtica del organismo.
Si no hay glucosa no se puede degradar, por lo que esta va es
sensible a la concentracin de glucosa.

Cuando la carga energtica es elevada, es decir la concentracin de

ATP es grande, no se produce la glicolisis. En cambio, cuando la
concentracin de ADP es elevada se activa.
La regulacin de la glicolisis vara dependiendo de los tejidos (hgado o
msculo).
HEXOQUINASA (HK):
La hexoquinasa, que cataliza la entrada de glucosa a la ruta glucoltica, en
un enzima regulador. Tiene 4 isozimas (proteinas diferentes que catalizan la
misma reaccin).
En el msculo se encuentran las isozimas I, II y III de la hexoquinasa,
catalizando la conversin de glucosa en glucosa 6-fosfato. Estos isozimas
son inhibidos cuando la concentracin de glucosa 6-fosfato se eleva por
encima del nivel normal (lo que podra indicar que un paso de la glicolisis
est bloqueado), para actuar en equilibrio con su utilizacin. El Km de estos
isozimas es muy bajo (Km=0.1mM) de manera que as el enzima llega antes
a su mxima actividad en el msculo, ya que ste, cuanto mayor cantidad
para producir energa consiga, mejor.
En el hgado se encuentra el isozima hexoquinasa IV, que tambin recibe el
nombre de glucoquinasa. Una de las funciones del hgado es la regulacin
de la glucosa, produciendola o inhibiendo su formacin segn sea la
concentracin de glucosa dominante.
- Esta enzima tiene un valor de Km elevado (Km=10mM), lo que
permite la regulacin directa por el nivel de glucosa sangunea,
puesto que su actividad va aumentando a medida que lo hace la
concentracin de glucosa.
- En el hgado hay una protena reguladora de la hexoquinasa IV, que
cuando se le une fructosa 6-fosfato inhibe a la isozima, por lo que
este rgano conserva la glucosa en condiciones de escasez. Cuando
hay glucosa suficiente, sta se une a la proteina reguladora y la
disocia, permitiendo la accin de la hexoquinasa IV.
- A diferencia que las otras isozimas de la hexoquinasa, la IV no es
inhibida por altas concentraciones de glucosa 6-fosfato, lo que
permite seguir produciendo.
El higado es el rgano ms altruista, produce glucosa y la almacena en
forma de glucogeno, no pasa l, sino para otros organos. Adems acta
como tampn, amortiguando el pH aunque varien las concentraciones de
iones hidroxilo. El msculo, en cambio, no puede producir glucosa, y
simplemente almacena glucgeno para s mismo.
FOSFOFRUCTOQUINASA-1 (PFK-1):
La fosfofructoquinasa es un enzima alostrica que cataliza la fosforilacin de
la fructosa-6-P a fructosa-1,6-P, consumiendo ATP. Tiene varios sitios
reguladores a los que se fijas activadores o inhibidores alostricos:

Cuando los niveles de ATP de la clula son elevados, ste inhibe a la

PFK-1 al fijarse a un sitio alostrico y disminuir la afinidad del enzima
por la fructosa 6-fosfato. Ya que el ATP es uno de los productos finales
de la glucolisis y su acumulacin significa que se est produciendo
ms de lo que se consume, por lo que al inhibir la ruta en este punto
no se produce ms.
El ADP y el AMP, que aumentan sus concentracin cuando el consumo
de ATP es superior a su produccin, actan para producir una
actividad enzimtica mayor.
Una concentracin alta de citrato aumenta el efecto inhibidor del ATP,
ya que normalmente sirve como seal intracelular de que la clula
est alcanzando sus niveles necesarios de energa.
La fructosa 2,6-bisfosfato activa poderosamente al enzima.

La regulacion de la glicolisis es sensible a:

1. Los niveles de energa, que indican las concenrtaciones de ATP, ADP y
AMP.
2. El valor del pH, en el msculo cuando llega a un determinado valor
inhibe la glucolisis.
3. La disponibilidad de sustratos, como el citrato en el hgado que indica
que se produce energa, ya que una degradacin abundante de ATP
porduce citrato, y detiene la glucolisis.
4. Los niveles de glucosa en sangre (o en el hgado la fructosa-2,6bifosfato que activa la glicolisis).

Una sola protena tiene dos actividades enzimticas por su dominio quinasa
(fosfofructoquinasa 2) y dominio fosfatasa (fructosa-2,6-bifosfatasa). En el
hgaso es regulado por fosforilacin.

Cuando la enzima no est fosforilada, la funcin fosfatasa no est

activa y funciona la quinasa. Lo que estimula a la fosfofructoquinasa,
que activa la glucolisis.
Cuando la enzima se fosforila, la funcin quinasa no funciona, porque
lo hace la accin fosfatasa. Y no estimula a la fosfofructoquinasa, lo
que inhibe la glucolisis.

[*esto est chuchurro explicao]

Cuando los niveles de glucosa son bajos, se libera glucagn que activa a la
proteina quinasa A, con lo que la fosfofructoquinasa se vuelve activa, e
inhibe la glicolisis.
Cuando los niveles de glucosa son altos, se libera insulina, que anula a la
fosfofructoquinasa y activa a la fructosa-2,6-bifosfatasa, lo que activa la
glicolisis.

En el msculo, la fosfofructoquinasa 2/fructosa-2,6-bifosfatasa no est

regulada por fosforilacin/defosforilacin, sino por estimulacin de la
fructosa-6-fosfato.
Regulacin de la HK IV
Cuando la concetracin de glucosa es baja, y por tanto la de fructosa 6fosfato es alta, la hexoquinasa IV est secuestrada en el nucleo por la
protena reguladora de la glucoquinasa (GKRP), por lo que no puede actuar,
y as se impide que el hgado compita con otros rganos por la escasa
glucosa.
Cuando la concentracin de glucosa es alta (al entrar a la clula del hgado
por Glut2), la GKRP se disocia y la hexoquinasa IV puede salir al citosol e
actuar en glucolisis de esa glucosa (ahora que la hay en ms cantidad).

PIRUVATO QUINASA
Concentraciones elevadas de ATP, acetil-CoA y cidos grasos inhiben
alostricamente todos los isozimas de la piruvato quinasa, mientras que la

acumulacin de fructosa 1,6-bisfosfato porvoca su activacin. La

acumulacin de alanina, que se puede sintetizar a partir del piruvato en un
paso, inhibe alostricamente la piruvato quinasa, haciendo ms lenta la
produccin de piruvato por la gluclisis.
En el hgado para impedir que se consuma glucosa en la glucolisis cuando la
concentracin es baja, y en su lugar exporte glucosa, cuando desciende la
concentracin de glucagn, por el ATP se fosforila la piruvato quinasa
inactivndola. Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, por
una molcula de agua se defosforila la piruvata quinasa, lo que la activa.

Glucolisis y cncer
La captacin de glucosa y la gluclisis funcionan ms rapido en la mayora
de tumores que en los tejidos no cancerosos.
Las clulas tumorales experimentan hipoxia (suministro limitado de oxgeno)
debido a la falta inicial de una red capilar que suministra oxgeno al tumor.
Por ello, las clulas cancerosas ms alejadas de los capilares dependen de la
glicolisis anaerbica para la mayor parte de la produccin de ATP. La
glucolisis deriva a fermentacin lactica, porque incorporan ms glucosa que
las clulas normales, pasndola a piruvato y luego a lactato.
Ademas como las celulas tumorales tienen pocas mitocondrias se necesita
ms glucolisis para producir ATP, ya que es la unica via que puede producir
ATP sin combustible ni oxgeno.
Las clulas tumorales detectan que hay poco ATP y liberan el factor de
transcripcin inducible por la hipoxia (HIF-1) es una protena que induce la
sntesis
de
enzimas
glucolticos:
GLUT1,
GLUT3,
hexoquinasa,
fosfofructoquinasa, aldolasa, G-3P deshidrogenasa, fosfoglicerato quinasa,
enolasa, piruvato quinasa, lactato deshidrogenasa. Estos proporcionan al
tumor la capacidad de sobrevivir en condiciones anaerbicas hasta que el
suministro de los vasos sanguneos est en concordancia con el crecimiento
tumoral.
El HIF-1 adems libera citoquinas que generan inflamacin y propios vasos
sanguneos para las clulas tumorales, lo que las hace independientes para
que proliferen libremente.