Mecanismos de defensa de los antiviral

Mecanismos de defensa de los antiviral

Los virus se pueden dividir en dos grandes grupos en dependencia del contenido
de sus cidos nucleicos (DNA o RNA) El anlisis de estos cidos nucleicos
virales y de las protenas que estos codifican han proporcionado informacin
sobre sitios potencialmente blanco de los antivirales.
Sntesis de cidos nucleicos virales es guiada por una enzima codificada por el
virus tanto durante la adicin de nucletidos al cido nucleico como durante la
fosforilacion de dichos nucletidos. Ejemplo de estas enzimas son la ya
mencionada timidina- quinasa del herpes simple, la DNA polimerasa DNAdependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa reversa
viral (DNA polimerasas- RNA dependiente )del HIV y del virus de la Hepatitis B
Para comprender el mecanismo de accin se debe considerar el ciclo vital
completo de un virus tpico que tiene 5 etapas:
1-Adhesin
2-Penetraicn (Prdida del revestimiento)
3-Duplicacin del genoma viral (Duplicacin de las protenas virales)
4-Ensamblaje o armadura.
5- Liberacin
Paso 1
Adhesin a la clula por interaccin con un receptor especfico situado en la
membrana celular.
Paso 2
Penetracin y prdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la
liberacin y activacin del genoma viral. Este paso no es muy conocido aunque
se requiere de funciones celulares delas clulas hospederas.
Paso 3

 Duplicacin del genoma viral y produccin de protenas virus-especficas

(estructurales y no estructurales).
Pasos 4 y 5.
Montaje y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus
descendiente y liberacin de partculas virales completas dentro del entorno
extracelular.
Los depsitos de los genomas recientemente copiados (RNA y DNA) interactan
con los depsitos de los elementos estructurales nucleares de sntesis reciente
y producen ncleo cpsinacin y usualmente a travs de la membrana celular
obtiene la envoltura es del virus hijo , quien madura despus por germiviral.
Mecanismo de accin basado actividad enzimtica de los antivirales.
Existen molculas naturales o sintticas capaces de inactivar algunas enzimas.
Cuando se requiere usar una enzima como objetivo de la accin de un frmaco
podemos hallarnos ante tres situaciones diferentes:
1. Casos en que las causas o sntomas de la enfermedad se deben a alteraciones
de una reaccin enzimtica normal.
CLULAS QUE FORMAN PARTE DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL
Clulas Presentadoras de Antgenos (CPA):
Son las encargadas de capturar los antgenos circulantes del medio,
internalizarlos, procesarlos y presentarlos de forma adecuada (unidos al
complejo mayor de histocompatibilidad de clase II) para que sean reconocidos
por los linfocitos T "helper" (LTh). Entre ellas estn los monocitos circulantes y
los macrfagos, las clulas dendrticas, clulas de Langerhans, clulas de
Kupfer, etc. En un sentido ms amplio, el trmino CPA tambin engloba al resto
de las clulas nucleadas del organismo, puesto que todas ellas son capaces de
expresar molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y, en
caso de ser infectadas por un virus, son capaces de incorporar a ellas pptidos
derivados de sus protenas, para presentar el conjunto al sistema inmune y que
ste determine si estas clulas deben o no ser eliminadas.1
LINFOCITOS B

Son un tipo particular de linfocitos que tambin acta como CPA para los LTh.
Poseen en su superficie receptores muy especficos para el tipo de antgeno que
han de reconocer los anticuerpos de superficie. Este tipo de receptor hace que
la actuacin de los linfocitos B sea mucho ms eficiente y especfica que el resto
de las CPA y su respuesta se considera por ello monoclonal. Los linfocitos B,
segn su estado de activacin, se pueden clasificar en 2 tipos: los linfocitos B de
memoria que mantienen su especificidad, si bien no estn activados y las clulas
plasmticas, que son los linfocitos B que, una vez reconocido de forma especfica
un antgeno, se han diferenciado, y son capaces de producir anticuerpos de su
misma especificidad en altas cantidades.
Linfocitos T
Clulas que durante su maduracin tmica se les induce la expresin en superficie
de su receptor caracterstico (el receptor clulas T o RCT), que forma un
complejo con la molcula CD3, adems de molculas accesorias que tendrn
una funcin fundamental en los procesos de reconocimiento antignico y
activacin del linfocito T.
Una vez maduras, las clulas T funcionales migran a la sangre y a los rganos
linfoides perifricos. Hay 3 subpoblaciones principales de linfocitos T: los
linfocitos
T "helper" (LTh) o cooperadores, directores de la respuesta inmune mediante la
produccin de citoquinas,
Los linfocitos T "citotxicos" (LTc), que actan como un potente brazo efector del
sistema inmune al eliminar clulas potencialmente patgenas (tumorales,
infectadas por virus, bacterias o protozoos) y los linfocitos T "supresores" (LTs)
con actividades reguladoras de la respuesta inmune.
Atendiendo a la expresin en superficie de las molculas CD4/CD8,
tradicionalmente se han clasificado los LTh como CD4 y los LTc y LTs como
CD8. Se ha observado, sin embargo, que la distincin entre expresin en
superficie de estas molculas y las propiedades helper, citotxicas o supresoras
de los correspondientes linfocitos no es siempre tan clara como se pensaba, y
as, se han descrito linfocitos CD4, con actividad citotxica y supresora y
linfocitos CD8, capaces de producir interleuquinas que intervienen en la
maduracin de la actividad citotxica.2
Organizacin de la respuesta Inmune Antiviral
Los virus son parsitos intracelulares obligados, puesto que no tienen metabolismo
propio. Esta caracterstica obliga al sistema inmune a poner en marcha sus
mecanismos ms especializados para reconocer y eliminar, tanto a los virus
libres, como a las clulas infectadas.

 Una vez que el organismo es infectado por un virus, el comienzo de una respuesta
inmune antiviral es orquestado por los LTh. Depende de la va de entrada del
agente patgeno en el organismo, la concentracin que los antgenos derivados
de este alcancen y, principalmente, la afinidad de los pptidos derivados de estos
antgenos por el CMH y el RCT. Se han descrito 2 perfiles de respuesta helper,
tanto en ratones, como en humanos: la respuesta Thl y la respuesta Th2. Tras
haber reconocido el pptido viral como extrao, el linfocito T helper especfico se
diferenciar hacia un perfil de respuesta Th1, para producir el interfern gamma
(IFN-g), factor de necrosis hstica beta (TNF- b) e interleuquina 2(IL-2); o hacia
un perfil Th2, que produce interleuquinas 4-5-6-9-10.
Los virus son parsitos intracelulares obligados, puesto que no tienen metabolismo
propio. Esta caracterstica obliga al sistema inmune a poner en marcha sus
mecanismos ms especializados para reconocer y eliminar, tanto a los virus
libres, como a las clulas infectadas.
Una vez que el organismo es infectado por un virus, el comienzo de una respuesta
inmune antiviral es orquestado por los LTh. Depende de la va de entrada del
agente patgeno en el organismo, la concentracin que los antgenos derivados
de este alcancen y, principalmente, la afinidad de los pptidos derivados de estos
antgenos por el CMH y el RCT. Se han descrito 2 perfiles de respuesta helper,
tanto en ratones, como en humanos: la respuesta Thl y la respuesta Th2. Tras
haber reconocido el pptido viral como extrao, el linfocito T helper especfico se
diferenciar hacia un perfil de respuesta Th1, para producir el interfern gamma
(IFN-g), factor de necrosis hstica beta (TNF- b) e interleuquina 2(IL-2); o hacia
un perfil Th2, que produce interleuquinas 4-5-6-9-10.
El complejo mayor de histocompatibilidad
Todos los organismos multicelulares tienen la caracterstica protectiva de distinguir
lo propio de lo extrao, y asegurar que sus mecanismos de defensa se dirijan
contra microorganismos invasores y otras molculas sin daarse a s mismos.
Esta capacidad de discriminacin entre lo propio y lo extrao se atribuye a un
grupo de genes denominado complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).
Este grupo de genes codifica al menos 3 clases de molculas, las molculas de
clase I, II y III, aunque el peso de las funciones de histocompatibilidad y
reconocimiento antignico recae principalmente sobre las protenas producidas
por los genes de clase I y II(CMH-1 y CMH-II).
Las molculas del CMH-1 y CMH-II son glicoprotenas de membrana. Su funcin
primaria es alertar al sistema de la presencia de agentes patgenos mediante la
presentacin en la superficie celular de pptidos derivados de ellos. Los
complejos CMH-I/pptido son reconocidos por linfocitos T que junto a su RCT
coexpresan molculas CD8 (fundamentalmente LTc). Este reconocimiento
induce una respuesta citoltica que lleva a la lisis de la clula presentadora del

pptido (clula diana). Los complejos CMH-II/pptido son reconocidos por

linfocitos T que expresan molculas CD4 (fundamentalmente LTh) lo que activa
la produccin y la liberacin al medio de citoquinas (diferentes interleuquinas e
interfern) que inducen proliferacin o diferenciacin de clulas T y B o activacin
de los macrfagos.
Procesamiento y Presentacin del Antgeno a las Clulas T por el CMH
Los linfocitos B son capaces de reconocer directamente antgenos solubles por
medio de los anticuerpos de su superficie. Sin embargo, los linfocitos T para
hacer su reconocimiento requieren la presencia de una poblacin
histocompatible de clulas accesorias que procese la protena. Los fragmentos
peptdicos derivados de ella se unirn a las molculas del CMH, que los
presentarn en superficie de forma adecuada para que sean reconocidos por los
linfocitos T mediante su RCT. Este procesamiento, as como la unin del
antgeno procesado a las molculas de histocompatibilidad, difiere cuando se
trata de antgenos que van a ser presentados va CMH-I o CMH-II.
Los antgenos presentados por va CMH-I son predominantemente protenas
citoslicas. Estas protenas pueden ser propias, protenas sintetizadas por el
ARN de un virus que se ha introducido en las clulas o protenas liberadas por
una bacteria o protozoos parsitos que han penetrado en el citosol. Despus de
su procesamiento, los pptidos generados se translocan al interior del retculo
endoplsmico por medio de una protena transportadora. Una vez dentro del
retculo endoplsmico, los pptidos se unen a las molculas CMH-I y la b2microglobulina. Esta unin estabiliza el complejo CMH-I/peptido/b2m y permite
su transporte a travs del aparato de Golgi hasta la superficie celular, para ser
reconocido por los LTc. Si bien la mayora de los complejos se cree que se
generan en el retculo endoplsmico (RE) con molculas CMH-I de nueva
sntesis, hay autores que sugieren una funcin importante para las molculas
recicladas desde la superficie celular en endosomas, al igual que ocurre con las
molculas CMH-II.
Los antgenos que van a ser presentados por va CMH-II suelen ser protenas
extracelulares. Las molculas del CMH-II se unen a los fragmentos peptdicos
que derivan de ella, una vez que han sido fagocitadas o internalizadas dentro de
la clula y procesadas mediante proteasas en compartimentos acdicos
endosomales/lisosomales. El complejo CMH-II/pptido, as formado, es
extremadamente estable y puede estar en la superficie celular durante das.
Previamente a esta asociacin, ha tenido lugar la liberacin de la cadena
invariante, unida a las molculas del CMH-II, desde su sntesis en el RE. En esta
va de presentacin, los pptidos pueden unirse a molculas CMH-II de nueva
sntesis, liberadas de su cadena invariante, al fusionarse las vesculas que las
almacenan con aquellas donde ha tenido lugar el procesamiento de antgeno.
Pptidos derivados del procesamiento del antgeno podran unirse tambin
molculas CMH-II recicladas desde la superficie celular y, una vez que se han
unido, volver a ser transportadas a la membrana para ser vistas por los LTh.
Aunque esta posibilidad se cree que tiene menor trascendencia, y la mayora de

los autores sugiere que son molculas de nueva sntesis las que se unen con los
pptidos derivados del procesamiento antignico.