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ADVERTNCIA

Este texto no substitui o publicado no Dirio Oficial da Unio

Ministrio da Sade
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

RESOLUO DA DIRETORIA COLEGIADA RDC N 27, DE 17 DE MAIO


DE 2012
Dispe sobre os requisitos mnimos para a
validao
de
mtodos
bioanalticos
empregados em estudos com fins de registro e
ps-registro de medicamentos.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da
atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n
3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do
art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da
ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em
reunio realizada em 10 de maio de 2012,
adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente
Substituto, determino a sua publicao:
CAPTULO I
DAS DISPOSIES INICIAIS
Seo I
Objetivo
Art. 1 Esta Resoluo possui o objetivo de estabelecer os requisitos mnimos para a
validao de mtodos bioanalticos empregados em estudos para registro e ps-registro de
medicamentos no Brasil.
Seo II
Definies
Art. 2 Para efeito desta Resoluo so adotadas as seguintes definies:
I- amostra branco: amostra de matriz processada sem adio de analito e padro
interno;
II- amostra de controle de qualidade (amostra de CQ): amostra de matriz adicionada
do analito em concentrao especfica, usada para validar e monitorar o desempenho de
um mtodo bioanaltico;
III- amostra de controle de qualidade de alta concentrao (amostra de CQA):
amostra de matriz adicionada do analito em concentrao entre 75 (setenta e cinco) e 85%

(oitenta e cinco por cento) da maior concentrao da curva de calibrao;


IV- amostra de controle de qualidade de baixa concentrao (amostra de CQB):
amostra de matriz adicionada do analito em concentrao at 3 (trs) vezes o limite inferior
de quantificao do mtodo (LIQ);
V- amostra de controle de qualidade de diluio (amostra de CQD): amostra de matriz
adicionada do analito em concentrao acima da maior concentrao da curva de
calibrao (LSQ), analisada por meio de procedimento e proporo de diluio pr-definidos
e especificados pelo laboratrio bioanaltico;
VI- amostra de controle de qualidade de mdia concentrao (amostra de CQM):
amostra de matriz adicionada do analito em concentrao prxima mdia entre os limites
inferior e superior de quantificao;
VII- amostra em estudo: amostra biolgica que objeto de anlise;
VIII- amostra hemolisada: amostra biolgica contendo hemcias lisadas em grau prdefinido e especificado pelo laboratrio bioanaltico;
IX- amostra lipmica: amostra com alto teor de lipdeos, por exemplo, proveniente de
coleta ps prandial;
X- amostra processada: amostra pronta para anlise instrumental;
XI- amostra zero: amostra de matriz processada com adio apenas de padro
interno (PI);
XII- amostras de fontes distintas: amostras biolgicas originadas de diferentes
indivduos ou de diferentes lotes de mistura de amostras;
XIII- analito: composto qumico especfico a ser mensurado em uma matriz;
XIV- corrida analtica das amostras em estudo: anlise de um conjunto de amostras
processadas sob as mesmas condies, com quantificao por meio da mesma curva de
calibrao e validada pelas mesmas amostras de CQs;
XV- curva de calibrao: relao entre a resposta do instrumento e a concentrao
conhecida do analito;
XVI- efeito matriz: efeito na resposta do analito ou PI causado por componentes da
matriz biolgica;
XVII- efeito residual (carryover): efeito gerado pelo aparecimento ou aumento do sinal
do analito ou PI causado por contaminao proveniente de amostras analisadas
anteriormente;
XVIII- estudo de estabilidade: ensaio que visa determinar se a concentrao de um
analito se mantm dentro de limites estabelecidos, numa dada matriz, sob condies
especficas;
XIX- exatido: concordncia entre o resultado de um ensaio e um valor de referncia;
XX- limite inferior de quantificao (LIQ): menor concentrao do analito na curva de
calibrao preparada na matriz;

XXI- limite superior de quantificao (LSQ): maior concentrao do analito na curva


de calibrao preparada na matriz;
XXII- matriz: meio no qual os analitos em estudo sero quantificados;
XXIII- matriz biolgica: meio de origem biolgica no qual os analitos em estudo sero
quantificados;
XXIV- matriz substituta: matriz que substitui a matriz biolgica das amostras em
estudo;
XXV- mtodos bioanalticos: mtodos analticos utilizados na determinao
quantitativa de analitos em matrizes biolgicas;
XXVI- mtodos cromatogrficos: mtodos que empregam cromatografia para separar
o analito de outros componentes da amostra e quantific-lo;
XXVII- padro de calibrao: matriz qual foi adicionada uma quantidade conhecida
de analito, utilizado para construir a curva de calibrao;
XXVIII- padro interno (PI): substncia qumica proveniente de uma soluo padro
de concentrao fixa, adicionada em uma mesma quantidade aos padres de calibrao,
amostras de CQs e amostras em estudo;
XXIX- preciso: proximidade dos resultados obtidos por repetidas aferies de
mltiplas alquotas de uma nica fonte de matriz;
XXX- seletividade: capacidade do mtodo de diferenciar e quantificar o analito e PI na
presena de outros componentes da amostra;
XXXI- soluo primria: soluo preparada a partir de substncia qumica de
referncia;
XXXII- soluo de trabalho: soluo preparada a partir da diluio da soluo
primria;
XXXIII- substncia qumica de referncia caracterizada: substncia de referncia
caracterizada por meio de ensaios adequados, devidamente validados e documentados,
possuindo alto grau de pureza e uniformidade;
XXXIV- substncia qumica de referncia farmacopeica: substncia estabelecida e
distribuda por farmacopias ou instituies oficiais autorizadas, possuindo alto grau de
pureza e uniformidade;
XXXV- validao: confirmao por ensaio e fornecimento de evidncia objetiva de
que os requisitos especficos para um determinado uso pretendido so atendidos;
XXXVI- validao parcial: realizao de parte dos ensaios da validao total em
decorrncia de modificao no mtodo bioanaltico validado, visando demonstrar a
manuteno do desempenho e confiabilidade do mtodo; e
XXXVII- validao total: realizao de todos os ensaios de validao de um mtodo
bioanaltico.
CAPTULO II

DAS DISPOSIES GERAIS


Art. 3 Para molculas passveis de anlise por mtodos cromatogrficos, estes
devem ser a primeira escolha.
Pargrafo nico. Na hiptese do caput deste artigo, caso no seja utilizado um
mtodo cromatogrfico, deve ser apresentada justificativa tcnica.
Art. 4 Deve ser utilizado PI sempre que aplicvel.
1 Para mtodos de cromatografia lquida acoplada a espectrmetro de massas,
deve ser utilizado, preferencialmente, PI marcado com istopo estvel.
2 O uso de PI pode ser dispensado desde que justificado tecnicamente.
Art. 5 Os ensaios podem ser ajustados ou modificados quando utilizadas tcnicas
alternativas, devendo-se atender os fundamentos desta Resoluo.
Art. 6 Antes da implementao de um mtodo bioanaltico, deve ser realizada
validao total.
1 A validao deve conter ensaios de preciso, exatido, curva de calibrao,
efeito residual, efeito matriz, seletividade e estabilidade, conforme as especificaes de
cada ensaio.
2 O estudo de estabilidade de longa durao pode ser concludo aps a anlise
das amostras em estudo, desde que iniciado antes da anlise da primeira amostra.
Art. 7 A interferncia de metablitos, frmacos de uso concomitante, produtos de
degradao formados durante o preparo da amostra, nicotina, cafena e outros possveis
interferentes deve ser avaliada sempre que necessrio.
Art. 8 A possibilidade de converso de um metablito no composto original durante
os procedimentos da anlise deve ser avaliada e controlada sempre que necessrio.
Art. 9 Sempre que ocorrerem modificaes no mtodo bioanaltico j validado, deve
ser realizada validao parcial ou total, de acordo com a relevncia da modificao.
Pargrafo nico. Quando o impacto da modificao for desconhecido, deve ser
realizada a validao total.
Art. 10. Devem ser utilizadas, preferencialmente, substncias qumicas de referncia
farmacopeica.
Pargrafo nico. Substncias qumicas de referncia caracterizadas podem ser
admitidas, desde que haja:
I - documentao emitida pelo fabricante contendo as seguintes informaes:
a) nomenclatura
internacional);
b) n CAS;
c) nome qumico;

(denominao

comum

brasileira

ou

denominao

comum

d) sinonmia;
e) frmula molecular e estrutural;
f) peso molecular;
g) forma fsica;
h) propriedades fsico-qumicas;
i) perfil de impurezas; e
j) cuidados de manipulao e conservao; e
II- laudo analtico emitido pelo fabricante comprovando:
a) identidade;
b) teor; e
c) validade ou data de reteste.
CAPTULO III
DOS ENSAIOS DE VALIDAO
Seo I
Seletividade
Art. 11. Devem ser analisadas amostras da matriz biolgica obtidas de, no mnimo, 6
(seis) fontes distintas.
1 Quando a matriz biolgica for plasma, devem ser empregadas 4 (quatro)
amostras normais, uma lipmica e uma hemolisada.
2 Quando a matriz biolgica for sangue total, devem ser empregadas 5 (cinco)
amostras normais e uma lipmica.
3 Quando forem utilizadas outras matrizes biolgicas, suas caractersticas devem
ser avaliadas e testadas.
Art. 12. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos nas amostras
processadas do LIQ.
1 As respostas de picos interferentes prximo ao tempo de reteno do analito
devem ser inferiores a 20% (vinte por cento) da resposta do analito nas amostras do LIQ.
2 As respostas de picos interferentes prximo ao tempo de reteno do PI devem
ser inferiores a 5 % (cinco por cento) da resposta do PI.
Art. 13. Caso uma ou mais amostras analisadas apresentem interferncia acima dos
limites estabelecidos no art. 12, novas amostras de, no mnimo, outras seis fontes distintas
devem ser testadas.

Pargrafo nico. Caso uma ou mais amostras do segundo grupo apresentem


interferncia acima dos limites estabelecidos no art. 12, o mtodo deve ser alterado visando
elimin-la.
Seo II
Efeito residual
Art. 14. Devem ser realizadas, no mnimo, 3 (trs) injees da mesma amostra
branco, sendo uma antes e duas logo aps a injeo de uma ou mais amostras
processadas do LSQ.
1 Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos de amostras
processadas do LIQ.
2 As respostas de picos interferentes no tempo de reteno do analito devem ser
inferiores a 20% (vinte por cento) da resposta do analito nas amostras processadas do LIQ.
3 As respostas de picos interferentes no tempo de reteno do PI devem ser
inferiores a 5 % (cinco por cento) da resposta do PI.
Art. 15. Se o efeito residual for inevitvel, procedimentos especficos devem ser
adotados na execuo do mtodo com o objetivo de controlar seu efeito, evitando que a
preciso e a exatido do mtodo sejam afetadas.
Seo III
Efeito matriz
Art. 16. Devem ser analisadas amostras de matrizes biolgicas processadas,
posteriormente adicionadas de analito e PI, e solues, nas mesmas concentraes das
amostras de CQB e CQA.
1 Quando a matriz biolgica for plasma, devem ser analisadas 8 (oito) amostras de
fontes distintas, sendo quatro normais, duas lipmicas e duas hemolisadas.
2 Quando a matriz biolgica for sangue total, devem ser analisadas 6 (seis)
amostras de fontes distintas, sendo 4 (quatro) normais e 2 (duas) lipmicas.
3 Quando outras matrizes biolgicas forem utilizadas, devem ser analisadas 6
(seis) amostras de fontes distintas.
4 Em estudos conduzidos em pacientes, que apresentem alguma alterao nas
caractersticas da matriz biolgica, deve-se empregar esta matriz especfica neste ensaio.
Art. 17. Para cada amostra deve ser obtido o fator de matriz normalizado por PI
(FMN), conforme a frmula a seguir:
FMN =

Resposta do analito em matriz/Resposta


do PI em matriz
Resposta do analito em
soluo/Resposta do PI em soluo

Art. 18. O Coeficiente de variao (CV) dos FMNs relativos a todas as amostras deve
ser inferior a 15% (quinze por cento).

Pargrafo nico. Caso o CV dos FMNs relativos a todas as amostras de plasma seja
superior a 15% (quinze por cento) devido ao resultado discrepante das amostras
hemolisadas, novo CV dos FMNs sem estas amostras pode ser calculado e as amostras em
estudo hemolisadas no podero ser analisadas.
Art. 19. Amostras em estudo com grau de hemlise superior ao grau de hemlise
aprovado neste teste no podero ser analisadas.
Art. 20. Caso a metodologia bioanaltica no permita a avaliao do efeito matriz
conforme descrito acima, deve ser aplicado procedimento alternativo.
Seo IV
Curva de calibrao
Art. 21. Devem ser construdas e avaliadas, no mnimo, trs curvas de calibrao que
incluam a anlise da amostra branco, da amostra zero e de, no mnimo, 6 (seis) amostras
de diferentes concentraes do padro do analito adicionadas de PI.
Pargrafo nico. As amostras da curva de calibrao devem ser inicialmente
adicionadas do padro do analito e do PI e depois submetidas ao mesmo procedimento de
preparao a que sero submetidas as amostras em estudo.
Art. 22. A curva de calibrao deve ser construda utilizando-se a mesma matriz
proposta para o estudo.
Art. 23. Deve ser apresentada justificativa cientfica para a faixa de concentrao
contemplada pela curva de calibrao.
Art. 24. Deve ser apresentada a equao que representa a relao entre a resposta
do instrumento e as concentraes conhecidas do analito.
1 As respostas das amostras branco e zero no devem ser utilizadas na
construo da equao.
2 Deve ser adotado preferencialmente o modelo matemtico mais simples,
geralmente o linear.
3 Caso seja proposto um modelo no linear, deve ser demonstrado
matematicamente que o modelo linear no adequado.
4 Para modelos no lineares devem ser includas no mnimo 8 (oito) amostras de
diferentes concentraes na curva de calibrao.
5 Caso a varincia do erro no seja constante em toda a faixa de quantificao do
mtodo analtico, deve ser utilizada a ponderao que apresentar o menor valor para soma
dos erros relativos dos valores nominais dos padres de calibrao versus seus valores
obtidos pela equao da curva.
6 A equao da curva no deve incluir padres de calibrao que no atendam
aos critrios de aprovao.
7 Quando um padro de calibrao no for aprovado, a curva de calibrao deve
ser recalculada sem este padro.
8 Quando um padro de calibrao atender aos critrios de aprovao, este no
deve ser excludo da equao da curva.

Art. 25. Os padres de calibrao esto aprovados quando atenderem aos seguintes
critrios:
I - desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relao concentrao nominal
para os padres do LIQ; e
II - desvio menor ou igual a 15% (quinze por cento) em relao concentrao
nominal para os outros padres de calibrao.
Art. 26. A curva de calibrao deve atender aos seguintes critrios para ser aprovada:
I - no mnimo 75% (setenta e cinco por cento) dos padres de calibrao aprovados
conforme os critrios anteriores; e
II - no mnimo 6 (seis) padres de calibrao de concentraes diferentes, incluindo o
LIQ e o LSQ, aprovados conforme os critrios anteriores.
Seo V
Preciso
Art. 27. A preciso deve ser determinada em uma mesma corrida (preciso
intracorrida) e em, no mnimo, 3 (trs) corridas diferentes (preciso intercorridas).
1 Em cada corrida devem ser realizadas no mnimo 5 (cinco) replicatas em, pelo
menos, 5 (cinco) concentraes: LIQ, CQB, CQM, CQA e CQD.
2 O ensaio de preciso intercorridas deve abranger corridas em dias distintos.
Art. 28. A preciso deve ser expressa como desvio padro relativo (DPR) ou
coeficiente de variao (CV%), no se admitindo valores superiores a 15% (quinze por
cento), exceto para o LIQ, para o qual se admite valores menores ou iguais a 20% (vinte por
cento), segundo a frmula a seguir:
CV =

Desvio Padro
Concentrao mdia
experimental

X 100

1 O CV da preciso intracorrida e intercorridas deve ser calculado com base em


todos os valores obtidos.
2 Caso o CV no atenda aos limites dispostos no caput, o ensaio dever ser
repetido.
Seo VI
Exatido
Art. 29. A exatido deve ser determinada em uma mesma corrida analtica (exatido
intracorrida) e em, no mnimo, 3 (trs) corridas diferentes (exatido intercorridas).
1 Em cada corrida devem ser realizadas no mnimo 5 (cinco) replicatas em, pelo
menos, 5 (cinco) concentraes: LIQ, CQB, CQM, CQA e CQD.
2 O ensaio de exatido intercorridas deve abranger corridas em dias distintos.

Art. 30. A exatido expressa pelo Erro Padro Relativo (EPR), no se admitindo
valores fora da faixa de 15% (quinze por cento) do valor nominal, exceto para o LIQ, para
o qual no se admitem valores fora da faixa de 20% (vinte por cento) do valor nominal,
segundo a frmula a seguir:
EPR
=

(Concentrao mdia
experimental Valor nominal)
Valor nominal

X
100

1 A exatido intracorrida e intercorridas deve ser calculada com base em todos os


valores obtidos.
2 Caso o CV no atenda aos limites dispostos no caput, o ensaio dever ser
repetido.
Seo VII
Estabilidade do analito em matriz biolgica
Art. 31. Deve ser demonstrada a estabilidade do analito na matriz biolgica por meio
dos seguintes estudos:
I - estabilidade aps ciclos de congelamento e descongelamento;
II - estabilidade de curta durao;
III- estabilidade de longa durao; e
IV- estabilidade ps-processamento.
Art. 32. As condies de realizao dos estudos de estabilidade devem reproduzir as
condies de armazenamento, preparo e anlise das amostras em estudo.
Art. 33. Os estudos de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras de matriz
biolgica adicionadas de solues do analito, PI e o mesmo anticoagulante a ser usado nas
amostras em estudo.
Art. 34. Devem ser empregadas no mnimo 3 (trs) amostras de CQB e CQA, as
quais devem ser analisadas imediatamente aps sua preparao e aps serem submetidas
s condies de ensaio aplicveis.
Pargrafo nico. Devem ser empregadas apenas amostras cujo resultado da anlise
imediatamente aps sua preparao estiver dentro de 15% do valor nominal.
Art. 35. A concentrao das amostras deve ser determinada por meio de uma curva
de calibrao recm preparada.
Art. 36. A estabilidade demonstrada quando no se observar desvio superior a 15%
(quinze por cento) da mdia das concentraes obtidas com relao ao valor nominal.
Pargrafo nico. Todas as concentraes obtidas devem ser includas no clculo da
mdia.
Subseo I

Estabilidade aps ciclos de congelamento e descongelamento


Art. 37. As amostras devem ser congeladas temperatura indicada para o
armazenamento e mantidas por no mnimo 12 (doze) horas, sendo ento submetidas ao
descongelamento temperatura ambiente.
1 Quando completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente
congeladas temperatura indicada para o armazenamento por, no mnimo, 12 (doze)
horas, e assim sucessivamente, quantificando-se o analito nas amostras aps o ltimo ciclo.
2 O nmero de ciclos de congelamento e descongelamento deve ser igual ou
maior ao nmero de ciclos a que sero submetidas as amostras em estudo.
Subseo II
Estabilidade de curta durao
Art. 38. As amostras do estudo de estabilidade de curta durao devem ser
processadas e analisadas aps permanecerem a temperatura ambiente, ou na temperatura
de processamento estabelecida para o mtodo bioanaltico, por tempo superior ao que as
amostras em estudo sero mantidas nas mesmas condies durante o estudo.
Subseo III
Estabilidade de longa durao
Art. 39. As amostras devem ser processadas e analisadas aps serem armazenadas
por perodo que exceda o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira
amostra em estudo e a anlise da ltima.
Pargrafo nico. A temperatura utilizada no estudo de estabilidade deve reproduzir a
temperatura a que forem armazenadas as amostras em estudo.
Subseo IV
Estabilidade ps-processamento
Art. 40. As amostras devem ser processadas e mantidas sob as mesmas condies
de anlise das amostras em estudo.
1 O perodo deve ser superior ao intervalo de tempo compreendido entre o trmino
de preparo das amostras e o final da corrida analtica mais longa.
2 Caso seja realizado algum armazenamento alm do auto-injetor, deve ser
comprovada a estabilidade nessas condies.
Seo VIII
Estabilidade do analito e PI em soluo
Art. 41. Deve ser demonstrada a estabilidade do analito e do PI em, no mnimo, 3
(trs) amostras da soluo primria de maior concentrao e da soluo de trabalho de
menor concentrao por tempo superior ao perodo de uso ou armazenamento das
mesmas.
1 As solues devem ser analisadas aps serem mantidas sob as mesmas

condies a que sero submetidas as solues durante seu uso e armazenamento.


2 A estabilidade das solues primria e de trabalho deve ser analisada por meio
de uma diluio apropriada levando-se em considerao a faixa de medio do detector.
3 A mdia das respostas instrumentais provenientes das solues em estudo deve
ser comparada com a mdia daquelas obtidas utilizando-se solues recm preparadas do
analito e do PI.
4 Caso seja empregado um istopo estvel como PI, no necessria a
realizao do estudo de estabilidade em soluo do mesmo, desde que comprovada a
ausncia de reaes de troca de istopos nas condies do estudo de estabilidade.
Art. 42. As solues sero consideradas estveis quando no se observar desvio
superior a 10% (dez por cento) de suas respostas em comparao com as respostas das
solues recm preparadas.
Pargrafo nico. Todas as respostas instrumentais obtidas devem ser includas no
clculo da mdia.
Seo IX
Mtodos em que a matriz biolgica isenta de analito no est disponvel
Art. 43. Quando a matriz biolgica isenta do analito no estiver disponvel, a
seletividade pode ser testada pela comparao das inclinaes de, no mnimo, 6 (seis)
curvas de adio padro em 6 (seis) amostras de fontes distintas de matriz biolgica
(contendo um nvel basal do analito) e da curva padro em soluo ou matriz substituta.
1 O mtodo considerado seletivo se as inclinaes das curvas no forem
significativamente diferentes.
2 Deve ser definido previamente um modelo estatstico para comparao das
inclinaes.
Art. 44. Quando a matriz biolgica isenta do analito no estiver disponvel, os ensaios
de validao da curva de calibrao, exatido e efeito residual podem ser realizados
utilizando padres de calibrao e CQs em soluo ou matriz substituta, desde que
atendido ao disposto no art. 43.
Art. 45. Quando a matriz biolgica isenta do analito no estiver disponvel, os
ensaios de validao de preciso e estudos de estabilidade devem ser realizados na
mesma matriz biolgica das amostras em estudo.
Pargrafo nico. Os estudos de estabilidade devem ser realizados de acordo com um
dos procedimentos a seguir:
I - comparao das concentraes obtidas das amostras recm-preparadas com as
obtidas das mesmas amostras aps o perodo de estabilidade em estudo; ou
II - comparao com os valores nominais, desde que a matriz seja previamente
analisada e o nvel basal do analito completado a fim de atingir as concentraes do CQB e
CQA.
CAPTULO IV
CRITRIOS DE APLICAO DO MTODO VALIDADO

Art. 46. O mtodo aplicado anlise das amostras em estudo deve ser o mesmo
mtodo validado, incluindo a utilizao do mesmo anticoagulante, tcnica de extrao e
condies analticas.
Art. 47. Cada corrida analtica das amostras em estudo deve conter:
I - curva de calibrao;
II - amostras de CQB, CQM e CQA; e
III - amostras em estudo de um ou mais voluntrios do estudo.
1 Todas as amostras devem ser processadas como um nico lote.
2 Em estudos de bioequivalncia/ biodisponibilidade relativa, todas as amostras de
um mesmo voluntrio devem ser analisadas numa mesma corrida, com exceo das
amostras de reanlise.
3 O nmero de amostras de CQB, CQM e CQA a ser incorporado em cada corrida
analtica no deve ser inferior a 5% (cinco por cento) do nmero de amostras em estudo e
no deve ser inferior a 6 (seis) CQs, sendo uma duplicata de cada concentrao.
4 No caso de corridas de reanlise com amostras diludas, devem ser includas
amostras de CQD.
5 As amostras de CQB, CQM, CQA e CQD devem ser distribudas entre as
amostras em estudo de forma balanceada na corrida analtica, sempre em igual nmero de
replicatas de cada concentrao.
6 Caso a curva de calibrao contemple uma faixa de concentrao muito ampla
em comparao com a concentrao de todas as amostras dos voluntrios, um controle de
qualidade adicional deve ser includo na corrida analtica dos voluntrios, para que pelo
menos dois CQs estejam dentro da faixa de concentraes medidas.
Art. 48. Devem ser consideradas apenas as concentraes quantificadas entre o LIQ
e o LSQ.
1 Se os padres de calibrao relativos ao LIQ ou LSQ forem reprovados, o LIQ ou
LSQ para esta corrida analtica podem ser considerados os prximos padres de calibrao
aprovados.
2 Amostras de concentraes superiores ao LSQ devem ser diludas e
reanalisadas.
3 Concentraes abaixo do LIQ devem ser reportadas como <LIQ.
Art. 49. Para aprovao da corrida analtica, no mnimo 67% (sessenta e sete por
cento) do total de CQs e no mnimo 50% (cinquenta por cento) dos CQs de cada
concentrao devem apresentar desvio menor ou igual a 15% (quinze por cento) em
relao aos seus respectivos valores nominais.
Art. 50. A exatido mdia e a preciso dos CQs de todas as corridas aprovadas
(exatido e preciso intercorridas) devem ser calculadas para cada nvel de concentrao.
Pargrafo nico. Caso a exatido mdia ou a preciso intercorridas extrapole 15%
(quinze por cento), as causas devem ser investigadas e justificadas, podendo acarretar
rejeio dos dados.

Art. 51. Para aprovao da corrida analtica, sua curva de calibrao deve atender
aos critrios definidos nos arts. 24, 25 e 26, I.
Pargrafo nico. Devem ser aprovados, no mnimo 6 (seis) padres de calibrao de
concentraes diferentes, conforme os critrios estabelecidos no art. 25.
Art. 52. Quando a matriz biolgica isenta do analito no estiver disponvel, para a
corrida analtica das amostras em estudo, devem ser utilizados padres de calibrao e
CQs na mesma matriz empregada na validao.
CAPTULO V
REANLISE
Art. 53. As amostras em estudo devem ser reanalisadas quando:
I - apresentarem concentrao acima do LSQ;
II - apresentarem concentrao entre o LIQ e o padro de calibrao adjacente,
considerando a situao prevista no art. 48, 1;
III - apresentarem problemas analticos que impossibilitem ou invalidem a
quantificao; ou
IV - apresentarem resposta do analito acima do LIQ em amostras do tempo pr-dose,
amostras de grupo placebo e amostras de grupo controle.
Art. 54. Em estudos de bioequivalncia/ biodisponibilidade relativa, no devem ser
realizadas reanlises por motivos farmacocinticos.
Art. 55. No devem ser realizadas reanlises de padres de calibrao e CQs.
Art. 56. Os procedimentos relativos reanlise devem estar pr-estabelecidos em
procedimento operacional padro.
CAPTULO VI
DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS
Art. 57. Esta resoluo revogar a Seo Mtodos Bioanalticos do Anexo da
Resoluo RE 899, de 29 de maio de 2003 e alnea d do Item 2 do Anexo da Resoluo
RE 1170, de 19 de abril de 2006 em de 1 de dezembro de 2012.
1 As empresas j podem adequar seus procedimentos de acordo com esta
Resoluo sem prejuzo da necessidade de observncia da data referida no caput deste
artigo.
2 At a data de 1 de dezembro de 2012 as empresas podero protocolar a
documentao ainda de acordo com a RE 899/2003 ou podero optar por apresentar a
documentao conforme previsto nesta Resoluo.
3 Na hiptese de optar por apresentar a documentao de acordo com esta
Resoluo, antes do prazo obrigatrio, a aprovao do estudo depender da adequao
integral na forma desta Resoluo.
Art. 58. Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.

JAIME CESAR DE MOURA OLIVEIRA

Sade Legis - Sistema de Legislao da Sade

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