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Ministrio da Sade
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(denominao
comum
brasileira
ou
denominao
comum
d) sinonmia;
e) frmula molecular e estrutural;
f) peso molecular;
g) forma fsica;
h) propriedades fsico-qumicas;
i) perfil de impurezas; e
j) cuidados de manipulao e conservao; e
II- laudo analtico emitido pelo fabricante comprovando:
a) identidade;
b) teor; e
c) validade ou data de reteste.
CAPTULO III
DOS ENSAIOS DE VALIDAO
Seo I
Seletividade
Art. 11. Devem ser analisadas amostras da matriz biolgica obtidas de, no mnimo, 6
(seis) fontes distintas.
1 Quando a matriz biolgica for plasma, devem ser empregadas 4 (quatro)
amostras normais, uma lipmica e uma hemolisada.
2 Quando a matriz biolgica for sangue total, devem ser empregadas 5 (cinco)
amostras normais e uma lipmica.
3 Quando forem utilizadas outras matrizes biolgicas, suas caractersticas devem
ser avaliadas e testadas.
Art. 12. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos nas amostras
processadas do LIQ.
1 As respostas de picos interferentes prximo ao tempo de reteno do analito
devem ser inferiores a 20% (vinte por cento) da resposta do analito nas amostras do LIQ.
2 As respostas de picos interferentes prximo ao tempo de reteno do PI devem
ser inferiores a 5 % (cinco por cento) da resposta do PI.
Art. 13. Caso uma ou mais amostras analisadas apresentem interferncia acima dos
limites estabelecidos no art. 12, novas amostras de, no mnimo, outras seis fontes distintas
devem ser testadas.
Art. 18. O Coeficiente de variao (CV) dos FMNs relativos a todas as amostras deve
ser inferior a 15% (quinze por cento).
Pargrafo nico. Caso o CV dos FMNs relativos a todas as amostras de plasma seja
superior a 15% (quinze por cento) devido ao resultado discrepante das amostras
hemolisadas, novo CV dos FMNs sem estas amostras pode ser calculado e as amostras em
estudo hemolisadas no podero ser analisadas.
Art. 19. Amostras em estudo com grau de hemlise superior ao grau de hemlise
aprovado neste teste no podero ser analisadas.
Art. 20. Caso a metodologia bioanaltica no permita a avaliao do efeito matriz
conforme descrito acima, deve ser aplicado procedimento alternativo.
Seo IV
Curva de calibrao
Art. 21. Devem ser construdas e avaliadas, no mnimo, trs curvas de calibrao que
incluam a anlise da amostra branco, da amostra zero e de, no mnimo, 6 (seis) amostras
de diferentes concentraes do padro do analito adicionadas de PI.
Pargrafo nico. As amostras da curva de calibrao devem ser inicialmente
adicionadas do padro do analito e do PI e depois submetidas ao mesmo procedimento de
preparao a que sero submetidas as amostras em estudo.
Art. 22. A curva de calibrao deve ser construda utilizando-se a mesma matriz
proposta para o estudo.
Art. 23. Deve ser apresentada justificativa cientfica para a faixa de concentrao
contemplada pela curva de calibrao.
Art. 24. Deve ser apresentada a equao que representa a relao entre a resposta
do instrumento e as concentraes conhecidas do analito.
1 As respostas das amostras branco e zero no devem ser utilizadas na
construo da equao.
2 Deve ser adotado preferencialmente o modelo matemtico mais simples,
geralmente o linear.
3 Caso seja proposto um modelo no linear, deve ser demonstrado
matematicamente que o modelo linear no adequado.
4 Para modelos no lineares devem ser includas no mnimo 8 (oito) amostras de
diferentes concentraes na curva de calibrao.
5 Caso a varincia do erro no seja constante em toda a faixa de quantificao do
mtodo analtico, deve ser utilizada a ponderao que apresentar o menor valor para soma
dos erros relativos dos valores nominais dos padres de calibrao versus seus valores
obtidos pela equao da curva.
6 A equao da curva no deve incluir padres de calibrao que no atendam
aos critrios de aprovao.
7 Quando um padro de calibrao no for aprovado, a curva de calibrao deve
ser recalculada sem este padro.
8 Quando um padro de calibrao atender aos critrios de aprovao, este no
deve ser excludo da equao da curva.
Art. 25. Os padres de calibrao esto aprovados quando atenderem aos seguintes
critrios:
I - desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relao concentrao nominal
para os padres do LIQ; e
II - desvio menor ou igual a 15% (quinze por cento) em relao concentrao
nominal para os outros padres de calibrao.
Art. 26. A curva de calibrao deve atender aos seguintes critrios para ser aprovada:
I - no mnimo 75% (setenta e cinco por cento) dos padres de calibrao aprovados
conforme os critrios anteriores; e
II - no mnimo 6 (seis) padres de calibrao de concentraes diferentes, incluindo o
LIQ e o LSQ, aprovados conforme os critrios anteriores.
Seo V
Preciso
Art. 27. A preciso deve ser determinada em uma mesma corrida (preciso
intracorrida) e em, no mnimo, 3 (trs) corridas diferentes (preciso intercorridas).
1 Em cada corrida devem ser realizadas no mnimo 5 (cinco) replicatas em, pelo
menos, 5 (cinco) concentraes: LIQ, CQB, CQM, CQA e CQD.
2 O ensaio de preciso intercorridas deve abranger corridas em dias distintos.
Art. 28. A preciso deve ser expressa como desvio padro relativo (DPR) ou
coeficiente de variao (CV%), no se admitindo valores superiores a 15% (quinze por
cento), exceto para o LIQ, para o qual se admite valores menores ou iguais a 20% (vinte por
cento), segundo a frmula a seguir:
CV =
Desvio Padro
Concentrao mdia
experimental
X 100
Art. 30. A exatido expressa pelo Erro Padro Relativo (EPR), no se admitindo
valores fora da faixa de 15% (quinze por cento) do valor nominal, exceto para o LIQ, para
o qual no se admitem valores fora da faixa de 20% (vinte por cento) do valor nominal,
segundo a frmula a seguir:
EPR
=
(Concentrao mdia
experimental Valor nominal)
Valor nominal
X
100
Art. 46. O mtodo aplicado anlise das amostras em estudo deve ser o mesmo
mtodo validado, incluindo a utilizao do mesmo anticoagulante, tcnica de extrao e
condies analticas.
Art. 47. Cada corrida analtica das amostras em estudo deve conter:
I - curva de calibrao;
II - amostras de CQB, CQM e CQA; e
III - amostras em estudo de um ou mais voluntrios do estudo.
1 Todas as amostras devem ser processadas como um nico lote.
2 Em estudos de bioequivalncia/ biodisponibilidade relativa, todas as amostras de
um mesmo voluntrio devem ser analisadas numa mesma corrida, com exceo das
amostras de reanlise.
3 O nmero de amostras de CQB, CQM e CQA a ser incorporado em cada corrida
analtica no deve ser inferior a 5% (cinco por cento) do nmero de amostras em estudo e
no deve ser inferior a 6 (seis) CQs, sendo uma duplicata de cada concentrao.
4 No caso de corridas de reanlise com amostras diludas, devem ser includas
amostras de CQD.
5 As amostras de CQB, CQM, CQA e CQD devem ser distribudas entre as
amostras em estudo de forma balanceada na corrida analtica, sempre em igual nmero de
replicatas de cada concentrao.
6 Caso a curva de calibrao contemple uma faixa de concentrao muito ampla
em comparao com a concentrao de todas as amostras dos voluntrios, um controle de
qualidade adicional deve ser includo na corrida analtica dos voluntrios, para que pelo
menos dois CQs estejam dentro da faixa de concentraes medidas.
Art. 48. Devem ser consideradas apenas as concentraes quantificadas entre o LIQ
e o LSQ.
1 Se os padres de calibrao relativos ao LIQ ou LSQ forem reprovados, o LIQ ou
LSQ para esta corrida analtica podem ser considerados os prximos padres de calibrao
aprovados.
2 Amostras de concentraes superiores ao LSQ devem ser diludas e
reanalisadas.
3 Concentraes abaixo do LIQ devem ser reportadas como <LIQ.
Art. 49. Para aprovao da corrida analtica, no mnimo 67% (sessenta e sete por
cento) do total de CQs e no mnimo 50% (cinquenta por cento) dos CQs de cada
concentrao devem apresentar desvio menor ou igual a 15% (quinze por cento) em
relao aos seus respectivos valores nominais.
Art. 50. A exatido mdia e a preciso dos CQs de todas as corridas aprovadas
(exatido e preciso intercorridas) devem ser calculadas para cada nvel de concentrao.
Pargrafo nico. Caso a exatido mdia ou a preciso intercorridas extrapole 15%
(quinze por cento), as causas devem ser investigadas e justificadas, podendo acarretar
rejeio dos dados.
Art. 51. Para aprovao da corrida analtica, sua curva de calibrao deve atender
aos critrios definidos nos arts. 24, 25 e 26, I.
Pargrafo nico. Devem ser aprovados, no mnimo 6 (seis) padres de calibrao de
concentraes diferentes, conforme os critrios estabelecidos no art. 25.
Art. 52. Quando a matriz biolgica isenta do analito no estiver disponvel, para a
corrida analtica das amostras em estudo, devem ser utilizados padres de calibrao e
CQs na mesma matriz empregada na validao.
CAPTULO V
REANLISE
Art. 53. As amostras em estudo devem ser reanalisadas quando:
I - apresentarem concentrao acima do LSQ;
II - apresentarem concentrao entre o LIQ e o padro de calibrao adjacente,
considerando a situao prevista no art. 48, 1;
III - apresentarem problemas analticos que impossibilitem ou invalidem a
quantificao; ou
IV - apresentarem resposta do analito acima do LIQ em amostras do tempo pr-dose,
amostras de grupo placebo e amostras de grupo controle.
Art. 54. Em estudos de bioequivalncia/ biodisponibilidade relativa, no devem ser
realizadas reanlises por motivos farmacocinticos.
Art. 55. No devem ser realizadas reanlises de padres de calibrao e CQs.
Art. 56. Os procedimentos relativos reanlise devem estar pr-estabelecidos em
procedimento operacional padro.
CAPTULO VI
DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS
Art. 57. Esta resoluo revogar a Seo Mtodos Bioanalticos do Anexo da
Resoluo RE 899, de 29 de maio de 2003 e alnea d do Item 2 do Anexo da Resoluo
RE 1170, de 19 de abril de 2006 em de 1 de dezembro de 2012.
1 As empresas j podem adequar seus procedimentos de acordo com esta
Resoluo sem prejuzo da necessidade de observncia da data referida no caput deste
artigo.
2 At a data de 1 de dezembro de 2012 as empresas podero protocolar a
documentao ainda de acordo com a RE 899/2003 ou podero optar por apresentar a
documentao conforme previsto nesta Resoluo.
3 Na hiptese de optar por apresentar a documentao de acordo com esta
Resoluo, antes do prazo obrigatrio, a aprovao do estudo depender da adequao
integral na forma desta Resoluo.
Art. 58. Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.