Introduccin

Objetivos
Concepto de dolor
El dolor fue definido por la IASP (International Asociacin for Study of Pain) como una
experiencia desagradable, sensorial y emocional, asociada a una lesin tisular, real o
potencial, o que se describe como ocasionada por la lesin1.
En la misma definicin, la IASP la complementaba con las siguientes observaciones:
El dolor es siempre un fenmeno subjetivo; por tanto es el paciente quien mejor puede
informar su dolor.
La imposibilidad de verbalizar la existencia de dolor no excluye su existencia y por
ende su adecuado tratamiento.
Ante el dolor no siempre es posible encontrar un dao tisular, pudiendo existir razones
estrictamente psicolgicas.
El dolor es una experiencia somato-psquica de carcter multidimensional y subjetivo
donde el nico que nos puede informar con precisin es el mismo paciente.
Esta visin multidimensional permite que Saunders acua el trmino de dolor total,
refirindose a que el dolor experimentado y expresado por el paciente viene modulado
desde diferentes fuentes, tanto fsicas como emocionales, sociales y espirituales
ABC del manejo del dolor y otros sntomas en cuidados paliativos
Dra Mariana Vallejo Martnez
Dra Nancy Lino Gutirrez
2010
Tipos de dolor
DOLOR AGUDO Y DOLOR CRONICO
La diferenciacin entre dolor agudo y crnico se realiza ms que en funcin del factor
tiempo, en base a los distintos mecanismos fisiopatolgicos que los originan2. El dolor
agudo es la consecuencia inmediata de la activacin del sistema nociceptivo, generalmente
por un dao tisular somtico o visceral, es auto limitado desapareciendo habitualmente con
la lesin que lo origin. Tiene una funcin de proteccin biolgica al actuar como una seal
de alarma del tejido lesionado. Los sntomas psicolgicos asociados son escasos y
habitualmente limitados a una ansiedad leve. Se trata de un dolor de naturaleza nociceptiva
y que aparece por una estimulacin qumica, mecnica o trmica de receptores especficos.
El dolor crnico, sin embargo, no posee una funcin protectora, y ms que un sntoma de
una enfermedad, es en s mismo una enfermedad. No es un proceso auto limitado, pudiendo
persistir por tiempo prolongado despus de la lesin inicial, incluso en ausencia lesin
perifrica. Adems suele ser refractario a mltiples tratamientos y est asociado a

numerosos sntomas psicolgicos: ansiedad crnica, miedo, depresin, insomnio y

alteraciones en las relaciones sociales.
DOLOR NOCICEPTIVO Y DOLOR NEUROPATICO
En funcin de los distintos mecanismos neurofisiolgicos que los originan, se definen dos
tipos distintos de dolor, el nociceptivo y el neuroptico, que de hecho representan los dos
extremos de un abanico de sensaciones integradas en el sistema nervioso central (SNC)3. El
dolor nociceptivo, tambin denominado dolor normal, aparece en todos los individuos y se
produce por un dao somtico o visceral.
El dolor somtico se origina por una lesin a nivel de piel, msculo, ligamentos,
articulaciones o huesos. Se caracteriza por ser un dolor bien localizado, circunscrito a la
zona daada, y que no suele acompaarse de reacciones vegetativas (nuseas, vmitos,
diaforesis).
El dolor visceral afecta a rganos internos, aunque no todas las vsceras son sensibles al
dolor. Se caracteriza por ser un dolor mal localizado que se extiende ms all del rgano
lesionado.
Con frecuencia se localiza en una superficie del organismo distante de la vscera que lo
origina (por ejemplo el dolor en la extremidad superior izquierda en la angina de pecho), es
lo que se denomina dolor referido. Suele acompaarse con frecuencia de reacciones
vegetativas.
El dolor neuroptico, llamado tambin anormal o patolgico, aparece en una minora de
individuos y es el resultado de una lesin o enfermedad del Sistema Nervioso Perifrico o
Central. El sistema nociceptivo se comporta de forma anormal, existiendo una falta total de
relacin causal entre lesin tisular y dolor. Una de sus caractersticas ms tpicas,
patognomnica, es la existencia de alodinia: aparicin de dolor frente a estmulos que
habitualmente no son dolorosos (as el roce de las sabanas produce dolor sobre una zona
con neuralgia post-herptica). Son ejemplos de dolor neuroptico las monoradiculopatas, la
neuralgia del trigmino, la neuralgia post-herptica, el dolor de miembro fantasma, el
sndrome de dolor regional complejo y distintas neuropatas perifricas.
Teniendo en cuenta que el dolor nociceptivo y el dolor neuroptico tienen un procesamiento
diferente, las actitudes teraputicas que se han de llevar a cabo son distintas, pero haciendo
siempre un gran hincapi en la prevencin de los cambios centrales que pueden aparecer
como consecuencia de la lesin perifrica4.
Mecanismos de la transmisin dolorosa: Anatoma y neurobiologa del dolor
Teoras del dolor
Lo agrega Andrea
S.N
VIA ASCENDENTE
Nociceptores En la epidermis existen terminales nerviosas libres, no encapsuladas que son
capaces de percibir estmulos nocivos, es decir son receptores al dolor, por lo que se les
conoce como nociceptores. Estos pueden estar especializados, es decir, activarse por
diversos estmulos y se les nombra en base al estmulo que los sensibiliza: los mecnicos se

activan por presin y se les denomina mecanorreceptores; los trmicos por calor o fro, por
lo tanto son termorreceptores; finalmente, los qumicos por sustancias como la capsaicina o
cidos y son llamados quimiorreceptores (Bjrkman, 1995). Por lo anterior, se dice que, el
lugar donde propiamente inicia la sensacin del dolor es en estos nociceptores, los cuales
estn conectados a subpoblaciones de neuronas sensoriales primarias, activadas por los
estmulos antes mencionados que producen dao tisular. Es sabido que estas neuronas son
heterogneas debido a que expresan diferentes receptores, neurotransmisores, as como
canales inicos (Stucky y col., 2001). Esto hace que se diferencien en su capacidad para ser
sensibilizados durante la inflamacin, dao y enfermedad (Stucky y col., 2001).
Fibras aferentes Las fibras nerviosas conocidas como neuronas aferentes primarias que
transmiten las sensaciones de dolor, se dividen en tres grandes grupos, los cuales han sido
clasificados basndose tanto en funcionalidad como anatoma. Es decir, aquellos axones
celulares con mayor dimetro (6-12 m) corresponden a las fibras A; las cuales son
mielinizadas y conducen rpidamente (35-75 m/s). Es importante mencionar que la mayora
de estas fibras no participan en estmulos propiamente dolorosos, por lo que no se
profundizar en stas (Julius y Basbaum, 2001).
Los axones de dimetro mediano (1-6 m), son fibras mielinizadas, llamadas A, las cuales
conducen a una velocidad de 6-25 m/s; existen otras fibras de dimetro ms pequeo <1
m) conocidas como fibras C, estas son de tipo amielnico y conducen lentamente (~1.0
m/s). Est bien establecido que estas 2 ltimas fibras participan en la transmisin de dolor
agudo y crnico respectivamente (ver figura 4) (Julius y Basbaum, 2001). Las fibras
aferentes primarias conocidas tambin como neuronas de primer orden transducen los
estmulos nocivos en actividad elctrica, los potenciales de accin resultantes se conducen
al asta dorsal de la mdula espinal (Scholz y Woolf, 2002) donde estas fibras hacen sinapsis
con las fibras de 2 orden.
Tractos nerviosos involucrados
Las neuronas de segundo orden tienen sus cuerpos celulares en el asta dorsal de la mdula
espinal y sus axones ascienden hacia centros superiores del sistema nervioso, estas fibras
ascienden formando diversos grupos llamados tractos, los cuales se describen a
continuacin.
1.2.3.1. Tracto Espino-Reticular
ste proviene principalmente de clulas de la lmina V, asciende y se proyecta a varios
ncleos del cerebro principalmente de la formacin reticular y tambin al tlamo (DazReval, 1995).
1.2.3.2. Tracto Espino-talmico
Este tracto se origina principalmente de neuronas en la lmina I, la cual recibe las
proyecciones de las fibras C, as como las Ad (Hunt y Mantyh, 2001), cruzan la lnea media
y se proyectan rostralmente a travs del fascculo anterolateral de la mdula, proyectndose

enseguida hacia la materia gris periacueductal y periventricular del mesencfalo y

diencfalo, para finalmente proyectarse al tlamo (Daz-Reval, 1995; Rang y col., 2000).
1.2.3.3. Tracto Espino-Mesenceflico
Este tracto nace tambin en las neuronas de la lmina V, cruza la mdula y termina en la
sustancia gris periacueductal (PAG por sus siglas en ingls) (Daz-Reval, 1995).
Cuando la neurona de 2 orden alcanza diversos ncleos supraespinales los impulsos son
transmitidos a una neurona de tercer orden y llegando la seal nociceptiva directamente a la
corteza cerebral somatosensorial donde es percibida y entonces se tiene conciencia del
dolor (ver figura 5) (Bjrkman, 1995).
1.4. MODULACIN DEL DOLOR O VA DESCENDENTE
Cuando existe una seal nociceptiva, se activan simultneamente mecanismos de
modulacin inhibitoria, situados a nivel espinal y supraespinal. La va descendente del
dolor inicia a nivel de la corteza, tlamo y tallo cerebral (la PAG, ncleo raphe (NR), y
locus coeruleus (LC)). Los NT que principalmente estn involucrados en la va son 5-HT,
noradrenalina (NA), y opioides endgenos (Stamford, 1995).
La inhibicin se da en forma de relevos en el tallo, y a nivel del asta dorsal de la mdula
espinal convergen neuronas inhibitorias intrinsecas, as como las fibras descendentes
provenientes de los nucleos mencionados anteriormente y todas ellas son responsables de la
modulacin inhibitoria.
La analgesia es el resultado de la interaccin de los sistemas tanto espinales como
supraespinales. La va descendente es un lugar importante de accin de analgsicos
opioides porque la PAG y la sustancia gris son regiones que expresan gran cantidad de
receptores opioides, as como neuronas encefalinrgicas (Rang y col., 2000).
La PAG manda sus proyecciones hacia el ncleo del raphe magnus (NRM), el cual recibe a
su vez proyecciones del ncleo reticular paragigantocelular (NRPG). Las neuronas del
NRM hacen sinapsis en la sustancia gelatinosa en el asta dorsal, en esa regin existen
interneuronas cuya neurotransmisin es principalmente a travs de encefalinas. Asimismo,
el asta dorsal recibe proyecciones de LC (Rang y col., 2000), ver figura 7. Se sabe que el
sistema opioide tiene su accin inhibitoria por accin propia de las encefalinas o al activar
las neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas. Esto ltimo, debido a que estas neuronas
se encuentran inhibidas por neuronas de tipo GABArgicas que por accin de las
encefalinas al interactuar con los receptores se inhiben, lo que a su vez hace que las
noradrenrgicas como serotoninrgicas liberen sus respectivos neurotransmisores. Estas
neuronas, las cuales se proyectan finalmente hacia el asta dorsal ejercen a ese nivel su
accin inhibitoria. Asimismo se ha propuesto que el sistema opioide acta tanto pre como
postsinticamente a nivel de las fibras aferentes primarias, es decir mediante la
hiperpolarizacin de dichas fibras e inhibiendo la transmisin del impulso nociceptivo.

Regiones involucradas
1.4.1.1. Materia Gris Periacueductal
En esta regin es donde se inicia la inhibicin descendente. Existen tres proyecciones
principales en esta regin. La primera a partir de la PAG a la regin pericoerulear
rostromedial. La segunda se proyecta hacia el ncleo paragigantocellularis (PGi) y
finalmente las fibras se proyectan hacia el ncleo raphe magnus (NRM) (Stamford, 1995).
1.4.1.2. Ncleo Raphe
Aunque el NR tiene varias subdivisiones son dos las que se mencionan como las ms
importantes en la inhibicin del dolor, las cuales son el NRM, la cual recibe proyecciones
de la PAG y el ncleo raphe dorsal (NRD) (Stamford, 1995).
1.4.1.3. Locus Coeruleus
El LC no recibe directamente proyecciones de la PAG sino que aparentemente se ve
influenciado a travs del PGi, y como es sabido, se considera como el principal ncleo
noradrenrgico (Stamford, 1995).

S.E
MEDIADORES DEL DOLOR
En una situacin en la que se daa un tejido, o en un estado de dolor, crnico o
inflamatorio, se manda informacin nociceptiva continuamente desde la periferia hacia el
asta dorsal, entonces en respuesta la neurona libera sustancia P, as como el pptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Una vez liberados se unen a sus
receptores en clulas como neutrfilos, mastocitos y basfilos y por ende se causa la
liberacin de distintas sustancias pro-inflamatorias o mediadores del dolor, como histamina,
xido ntrico, entre otros (Goicoechea y Martn, 2006).
Algunos de ellos tambin son conocidos como mediadores inflamatorios debido a su
participacin como tales, influyendo as en la percepcin de un dolor ms intenso, al
desarrollarse un estado de hiperalgesia (Rang y Urban, 1995). Toda esta sopa
inflamatoria a su vez produce cambios en el pH, liberacin de ATP de las clulas que han
sido daadas, as como sntesis y liberacin de xido ntrico (ON). La funcin de los
mediadores del dolor en el proceso nociceptivo es sensibilizar a los nociceptores para que la
seal nociceptiva sea transmitida a travs de la va ascendente del dolor, amplificar la seal
hacia la mdula espinal y centros superiores, por lo que se le conoce como sensibilizacin
perifrica (ver fig. 6) (Goicoechea y Martn, 2006).
1.3.1. Bradicinina (BK)
Esta molcula contribuye importantemente en el proceso inflamatorio, adems, a travs de
su accin principal a nivel de los receptores a bradicinina del tipo B2, causan

sensibilizacin y/o excitacin sobre los nociceptores en las neuronas aferentes primarias
para as promover un estado de dolor e hiperalgesia (Rang y Urban, 1995).
1.3.2. Prostaglandinas y otros eicosanoides
Las prostaglandinas son mediadores inflamatorios, de fiebre y dolor. Se ha visto que una
vez que se han producido diversos mediadores inflamatorios, se libera cido araquidnico,
del cual se sintentizan prostanoides, a travs de las enzimas COX-1 (constitutiva) y COX-2
(inducible) (Kidd y Urban, 2001) y leucotrienos a travs de la enzima lipooxigenasa (Rang
y Urban, 1995). De los prostanoides, los de mayor importancia son la prosa aglandina E2 y
la GI2 (PGE2 y PGI2, respectivamente). Mientras que de los leucotrienos, el B4, (LTB4) es
el que se ha visto que es capaz de sensibilizar tanto mecano como termorreceptores esto in
vivo (Rang y Urban, 1995).
1.3.3. Sustancia P
La sustancia P forma parte de una familia de pptidos que se les conoce como taquicininas
o neurocininas. Existen tres subclases de receptores para estos pptidos, los cuales se
conocen como NK1, NK2 y NK3, sin embargo, se ha visto que el receptor ms a fin para
este transmisor es el NK1. En estudios realizados, principalmente en estados inflamatorios,
se ha observado que aumenta la liberacin de substancia P y de algunos pptidos afines,
como la Neurocinina A (Dickenson, Mecanismos opioides en la potenciacin de
TRAM+CAF 13 1996). La substancia P aumenta la permeabilidad vascular y la produccin
y liberacin de otros mediadores en condiciones inflamatorias tales como la artritis
(Sawynok, 2003).
1.3.4. Serotonina
El efecto que produce la serotonina (5-HT) es que causa excitacin directa de las neuronas
sensoriales al interactuar con los receptores serotoninrgicos 5-HT3 con lo cual incrementa
la permeabilidad al Na+ (Dray, 1995). Actualmente se conocen distintos tipos de receptores
serotoninrgicos, sin embargo, el ms implicado en la transmisin del dolor es el 5-HT3,
debido a que se ha visto su presencia tanto a nivel de SNC como perifrico, donde se
encuentran las neuronas nociceptivas. Sin embargo, es importante mencionar que la 5-HT
tiene un papel dual, dependiendo del lugar donde est actuando; es decir, a nivel perifrico,
es liberado cuando se ha dado un dao tisular, sta activa a los receptores 5-HT3 y acta
como mediador del dolor. De forma contraria, cuando acta a nivel central, se ha visto que
participa en la modulacin nociceptiva, tambin interactuando con los receptores antes
mencionados y de otros subtipos (Montes, 2003).
1.3.5. Otros pptidos
Adems de la Substancia P, se ha visto la presencia de otros neuropptidos. Dentro de los
cuales se pueden mencionar a la somatostatina, pptido intestinal vasoactivo,
colecistocinina, bombesina, vasopresina y oxitocina. Algunos de estos pptidos han
mostrado efectos proinflamatorios (Levine, 1996). Otro pptido importante es el CGRP, se
sabe que este es liberado en presencia de un estmulo nocivo y que adems produce

excitabilidad en las neuronas del asta dorsal, pero debido a la falta de antagonistas para sus
receptores an no est claro su papel en la nocicepcin (Dickenson, 1996).
1.3.6. Histamina
La histamina almacenada en los mastocitos, se libera despus de la degranulacin de stos
por accin de diversos mediadores del dolor como la sustancia P,
Mecanismos opioides en la potenciacin de TRAM+CAF 14
Interleucina-1 (IL-1) y el factor de crecimiento neuronal (NGF, por sus siglas en ingls).
Despus acta en las neuronas sensoriales y produce efectos caractersticos, a bajas
concentraciones comezn, mientras que a altas produce dolor.

Moduladores del dolor

Los NT involucrados en la va descendente son: Noradrenalina (NA), serotonina (5- HT) y
los opioides endgenos. A continuacin se hablar brevemente de cada uno de ellos, as
como de su participacin en la modulacin del dolor (Stamford 1995).
1.4.2.1. Noradrenalina
En estudios realizados, se ha observado que probablemente la NA ejerce su efecto
antinociceptivo principalmente a travs de los receptores a1 y a2 y aunque se ha visto que
los a2 existen tanto pre como post-sinpticamente, aquellos localizados a nivel
Mecanismos opioides en la potenciacin de TRAM+CAF 17
post-sinptico son los responsables de la antinocicepcin. Por otro lado, otro mecanismo
propuesto es derivado de la observacin de que, el tramadol, ejerce su efecto analgsico
probablemente a apartir de la inhibicin de la recaptura de NA
(Stamford, 1995).
1.4.2.2. Serotonina
Es sabido que la 5-HT est involucrada en la modulacin del dolor, esto se ha realizado
sencillamente con la administracin de p-clorofenilalanina (pCPA), que inhibe a la enzima
triptofano hidrolasa, la cual es fundamental en la sntesis de 5-HT, con esta inhibicin, se ha
observado que se bloquea la analgesia a nivel central (Stamford, 1995).
1.4.2.3. Opioides endgenos
Los opioides estn involucrados en la modulacin tanto a nivel ascendente como
descendente, que si bien los tres tipos de receptores estn involucrados, mu (), delta (d) y
kappa (k), se dice que los y los k son los que participan principalmente a nivel
descendente (Stamford, 1995). A nivel presinptico se ha visto que agonistas opioides tanto
para receptores como d, causan una disminucin de la liberacin de NT presentes en las
neuronas aferentes primarias (fibras C), lo cual es producto de la activacin de canales de

K+, lo que a su vez promueve una hiperpolarizacin de dichas terminales de la va, algunos
de los trasmisores que se ven disminuidos son la sustancia P y el glutamato (Dickenson
1995).
1.4.2.4. Canabinoides
Aunque se ha visto que los canabinoides participan en la modulacin del dolor, an no han
sido dilucidados los mecanismos por los cuales lo hacen. El sistema endocanabinoide lo
componen los receptores CB1 y CB2, los ligandos canabinoides endgenos, y las enzimas
que participan en su metabolismo. Se ha visto que el receptor CB1 se expresa
principalmente a nivel presinptico tanto en SNC como perifrico, mientras que el CB2
principalmente en tejido no neural. Ambos receptores se encuentran acoplados a una
protena Gi/Go, la cual, a su vez, modula
Mecanismos opioides en la potenciacin de TRAM+CAF 18
Negativamente a la adenilato ciclasa. Los ligandos endgenos o endocanabinoides
incluyen: anandamida, 2 araquidonilglicerol (2-AG), palmitoilietanolamina, entre otros.
Estudios a nivel supraespinal han determinado que los receptores canabinoides estn
involucrados en la modulacin del dolor tanto en modelos de dolor de tipo inflamatorio,
agudo como neuroptico y adems los endocanabinoides aparentemente regulan la
liberacin tanto de GABA como glutamato por lo que as median su participacin en la
antinocicepcin (Rea y col., 2007).

S.N y S.E
MECANISMOS OPIOIDES QUE PARTICIPAN A NIVEL SUPRAESPINAL EN LA
POTENCIACIN DEL EFECTO ANTINOCICEPTIVO DE LA COMBINACIN
TRAMADOL + CAFENA EN EL MODELO DE LA FORMALINA.
Q.F.B. Norma Carrillo Mungua
2007