Immunologie

B 326

Mcanismes et expression
clinique du rejet de la greffe
et de la maladie du greffon contre
lhte
Dr Stphane VIGNES, Pr Dominique FARGE (Mme)
Service de mdecine interne, hpital Saint-Louis, 75475 Paris cedex 10

Points Forts comprendre

Les antignes dhistocompatibilit du donneur
sont les principales cibles du rejet de greffe
dorganes.
La raction du greffon contre lhte est le
mcanisme inverse du rejet dallogreffe : les
antignes du receveur deviennent la cible des
cellules du donneur.
LIL-2, produite par les lymphocytes CD4+, est la
principale cytokine au cours de la raction de
rejet.

Les mcanismes immunologiques complexes du rejet dune

allogreffe et de la maladie du greffon contre lhte font
intervenir les diffrents lments du systme immunitaire
qui concourent au rejet du non-soi par deux processus complmentaires : limmunit cellulaire, dpendant principalement des cellules T et des cytokines, et limmunit humorale, mdie par les anticorps produits par les cellules B.
Le systme immunitaire, dont le rle est de protger lindividu contre toute substance trangre, est caractris par
sa spcificit pour lantigne, sa capacit distinguer les
antignes du soi et du non-soi et enfin par sa mmoire pour
permettre une rponse anamnestique plus forte lors de la
rintroduction de lantigne initial. Parmi les nombreuses
substances antigniques faisant lobjet dun polymorphisme au sein de lespce (allotypes), la principale cible
du rejet de greffe est lensemble des antignes itssulaires,
cods par des gnes exprims la surface des membranes
cellulaires, dfinissant les systmes dhistocompatibilit.
Trois principaux systmes interviennent dans le rejet de
greffe : 1) le systme des groupes sanguins ABO et Lewis
correspond des molcules tissulaires trs fortement antigniques ; 2) le systme HLA (Human Leucocyte Antigen)

code pour lidentit du soi (HLA classe I) et le contrle du

rejet du non-soi (HLA classe II) ; 3) un ensemble dautres
systmes dhistocompatibilit appels mineurs qui codent
pour des antignes de transplantation prsents sous forme
de peptides en association avec les produits du complexe
majeur dhistocompatibilit (CMH) du donneur ou du receveur.
Lexpression clinique du rejet dallogreffe est troitement
lie la nature de lorgane greff, lintensit du rejet (suraigu, aigu ou chronique) et aux possibilits de manipuler
la rponse immunologique du receveur afin dviter la raction de rejet par le receveur en cas de greffe dorgane, ou
par le greffon lui-mme vis--vis de son hte en cas de
greffe de moelle.

Dfinitions
Autogreffe : greffe dorgane ou de tissus lorsque donneur et receveur sont le mme individu.
Greffe syngnique (jumeaux homozygotes) : greffe dorgane ou de
tissus dun donneur un receveur gntiquement identique.
Allogreffe : greffe dorgane ou de tissus dun donneur un receveur
gntiquement diffrent au sein dune mme espce.
Xnogreffe (ou htrogreffe) : greffe dorgane ou de tissus dun donneur un receveur appartenant deux espces animales diffrentes.

Principaux lments
du systme immunitaire impliqus
dans le rejet de greffe
et de la maladie du greffon
contre lhte
Cellules
1. Cellules prsentant lantigne
Les cellules de la ligne monocytes-macrophages, comprenant les monocytes du sang circulant et les macrophages
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tissulaires, constituent les principales cellules prsentatrices dantignes aux lymphocytes T. Lantigne tranger
est capt, internalis, puis dgrad par une action enzymatique. Cette transformation produit des peptides allogniques, qui sont ensuite exprims la surface des monocytes-macrophages en association avec les molcules HLA
de classe II. Cette tape saccompagne, entre autres, de la
scrtion de cytokines (tumor necrosis factor , interleukine 1, interleukine 6) et denzymes (protases, lysozyme)
par le monocyte-macrophage. Dautres cellules non phagocytaires peuvent intervenir dans la prsentation de peptides allogniques, notamment les cellules dendritiques du
thymus et des tissus, les cellules de Langerhans de lpiderme et des lymphocytes B.

ted antigen) avec ICAM 1 (inter cellular adhesion molecule), CD2 avec LFA3, CD4 avec HLA II et CD8 avec HLA
I.

Les molcules dadhsion.

Les adhsines augmentent la liaison
du recpteur des cellules T lantigne

2. Lymphocytes
Ils ont un rle majeur dans la rponse immunitaire cellulaire et agissent directement comme cellules effectrices.
Chez lhomme, tous les lymphocytes T expriment le rcepteur CD2, mais la voie majeure dactivation lymphocytaire
T dpend de lacquisition dun rcepteur TCR (T Cell
Receptor) spcifique de lantigne et coupl au CD3 sous
la forme dun complexe CD3/TCR la surface cellulaire,
qui rend les cellules T immunologiquement fonctionnelles.
Le complexe CD3 transmet lintrieur de la cellule un
signal dactivation lorsque le TCR est stimul par lantigne.
Trente pour cent des lymphocytes T circulants expriment le rcepteur CD8, qui reconnat les antignes dhistocompatibilit de classe I. Deux types de lymphocytes T
portent le marqueur CD8 : les lymphocytes T cytotoxiques
exerant une cytotoxicit directe sur les cellules cibles sans
lintermdiaire dune cellule prsentatrice dantignes et
les lymphocytes T suppresseurs qui modulent lactivit des
cellules B et T.
Soixante-dix pour cent des lymphocytes T circulants
expriment le marqueur CD4. Ils sont appels lymphocytes
T auxiliaires ou helper et reconnaissent les antignes
dhistocompatibilit de classe II. Ils participent la transformation des lymphocytes B en cellules productrices danticorps et la diffrenciation des cellules T cytotoxiques.
On distingue 2 types de sous-populations lymphocytaires
CD4+ selon leur profil de scrtion de cytokines aprs stimulation antignique : 1) les CD4+ Th1 scrtent de linterleukine 2 (IL-2), de linterfron (IF), activent les
macrophages et sont galement responsables de lhypersensibilit retarde ; 2) les lymphocytes CD4+ Th2 secrtent de lIL-4, de lIL-5 et de lIL-10, entranent la production dIgE, la stimulation des osinophiles et des
mastocytes. Les lymphocytes T CD4+ Th1 exercent une
action inhibitrice sur les Th2 et rciproquement.
Molcules dadhsion : les interactions cellulaires font
intervenir avec ladhsion des lymphocytes T, diffrents
types de cellules : les macrophages, les cellules B avec lesquelles ils cooprent, et les cellules-cibles dune raction
de cytotoxicit. Le CD3/TCR tablit une liaison spcifique
avec ces diffrentes cellules, mais dautres molcules ou
adhsines favorisent ladhsion en se fixant sur leurs
ligands spcifiques : LFA I (lymphocyte function associa2

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3. Lymphocytes B
Les lymphocytes B matures expriment leur surface des
immunoglobulines IgM ou IgD, qui jouent le rle de rcepteurs spcifiques de lantigne, et diffrents marqueurs de
surface, dont les molcules HLA de classe I et de classe II.
Aprs stimulation antignique, ils prolifrent en prsence
dIL-4, puis se diffrencient en plasmocytes en prsence
dIL-6. Le plasmocyte scrte initialement des immunoglobulines de type M, de mme spcificit que lIgM de
surface exprime par le lymphocyte B, puis lors dune
seconde stimulation antignique (rponse secondaire) des
IgG ou dautres immunoglobulines disotype diffrent (IgA
ou E) exprimant la mme rgion variable qui caractrise la
reconnaissance de lantigne.

4. Cellules NK (natural killer)

et cellules K (killer)
Les cellules NK reprsentent environ 2 % des lymphocytes
priphriques circulants. Non restreintes par le systme
majeur dhistocompatibilit, elles nadhrent pas et ne phagocytent pas, mais peuvent reconnatre par leur rcepteur
pour le fragment Fc des immunoglobulines, diffrentes cellules cibles recouvertes danticorps. Leur cytotoxicit correspond alors au phnomne de cytotoxicit dpendante
des anticorps (ADCC : antibody dependent cellular cytotoxicity), mdiation cellulaire en labsence de complment. Ces cellules sont alors appeles cellules K.

Cytokines
Les cytokines, glycoprotines solubles, sont scrtes par
certaines sous-populations lymphocytaires T et par les

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monocytes. Elles agissent distance lors dune raction
inflammatoire mais surtout permettent lactivation des cellules du systme immunitaire (lymphocytes B, T, macrophages), des cellules responsables des rponses cytotoxiques et de celles lies lhypersensibilit retarde.
Linterleukine I (IL-1), scrte par les monocytesmacrophages, est la premire cytokine intervenant dans la
maturation et lactivation des lymphocytes B et T aprs
contact antignique et contrle linduction des rcepteurs
de lIL-2.
Linterleukine 2 (IL-2) est au centre de la raction de
rejet de greffe et reprsente la cible de plusieurs traitements
immunosuppresseurs (ciclosporine, anticorps monoclonaux). Elle est produite par les lymphocytes T CD4+ Th1
aprs stimulation antignique en prsence dIL-1. LIL-2
nagit que sur les lymphocytes T activs exprimant un
rcepteur de haute affinit pour cette cytokine (IL-2 R).
Elle stimule leur prolifration, ainsi que la production de
cytokines par les lymphocytes T CD4+ et la cytotoxicit
des lymphocytes T CD8+. Elle est indispensable lexpression de lhypersensibilit retarde. Elle stimule galement la prolifration des lymphocytes B et la production
dimmunoglobulines.
Linterleukine 4 (IL-4) synthtise par les lymphocytes
T CD4+ Th2, agit sur la prolifration des lymphocytes B,
la production dimmunoglobulines et induit lexpression
des antignes de classe II. LIL-4 peut galement agir sur
les macrophages en augmentant leur cytotoxicit.
Linterleukine 6 (IL-6) synthtise par les monocytesmacrophages et les lymphocytes B et T, induit la prolifration des lymphocytes B et la diffrenciation en plasmocytes avec production dimmunoglobulines. Elle active les
lymphocytes T, induit la diffrenciation des lymphocytes
cytotoxiques et des monocytes en macrophages avec augmentation de la phagocytose.
Linterfron (IFN), produit par les lymphocytes T activs, est un puissant activateur des macrophages. Il augmente lexpression des molcules de classe II la surface

des macrophages et des lymphocytes B. Il augmente galement lactivit des lymphocytes cytotoxiques et des cellules NK ainsi que sa propre synthse.

Antignes exprims
par les cellules du greffon
Trois groupes dantignes exprims en abondance la surface des membranes cellulaires sont impliqus dans les
mcanismes immunologiques du rejet de greffe.

1. Antignes du complexe pajeur

dhistocompatibilit (CMH)
Les gnes codant les antignes dhistocompatibilit, qui
interviennent dans lidentit du soi (HLA classe I) et le
contrle du rejet du non soi ou rgulation de la rponse
immune (HLA classe II), sont situs sur le bras court du
chromosome 6 et runis dans le complexe majeur dhistocompatibilit (CMH) dcouvert par Jean Dausset en 1958.
Le typage HLA dun individu, initialement par technique
srologique ou de microlymphotoxicit et maintenant par
biologie molculaire, permet de dfinir les produits
gniques issus de chaque chromosome parental et donc ses
2 haplotypes. Les antignes HLA de classe I, sont la cible
de la lymphototoxicit due aux cellules T CD8+. Les antignes HLA de classe II, qui prsentent lantigne aux cellules T CD4+, induisent la transformation blastique des
cellules T dans la raction lymphocytaire mixte.
Les antignes HLA de classe I sont constitus de 2 chanes
polypeptidiques : une chane lourde de 45 kDa, code dans
le CMH, qui porte la variabilit et est associe de faon non
covalente une chane lgre, code en dehors du CMH
(chromosome 5), identique pour toutes les molcules : la 2
microglobuline. Les antignes HLA A et B sont les principaux antignes HLA de classe I et correspondent aux produits des 2 locus majeurs de classe I du CMH: HLA A et
HLA B. Il existe un troisime locus de classe I, HLA C, situ
entre HLA A et B. Les antignes HLA C sont moins immu-

Cellules productrices des cytokines

et principales actions
Cytokines

Cellules scrtrices

Actions principales

IL-1

Lymphocytes B, T, macrophages

IL-2

Lypohocytes T CD4+

IL-4

Lymphocytes T CD4+

IL-6

Monocytes-macrophages

IF

Lymphocytes T activs

TNF

Monocytes-macrophages,
lymphocytes T

Prolifration des lymphocytes T activs par lantigne

Prolifration des lymphocytes CD4+
Diffrenciation en lymphocytes cutotoxiques
Prolifration des lymphocytes B
Augmentation de lexpression du HLA classe II
la surface des lymphocytes B
Diffrenciation en lymphocytes cytotoxiques
Diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes
Augmentation de lexpression du HLA classe II
la surface des macrophages et des lymphocytes B
Activation et chimiotactisme
des polynuclaires neutrophiles

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nogniques et, en pratique, ont une importance moindre dans

les typages tissulaires raliss. Les antignes HLA de classe
I sont exprims par toutes les cellules nucles de lorganisme. Les cellules lymphodes expriment beaucoup plus
dantignes HLA de classe I que les cellules parenchymateuses. ce jour, plus de 120 allles de HLA classe I ont t
mis en vidence. De nouveaux gnes appartenant au systme HLA classe I ont t rcemment mis en vidence : E,
F, G, H, J et pourraient avoir un rle dans le rejet de greffe.
Les antignes HLA de classe II sont des glycoprotines
transmembranaires, htrodimriques comportant une
chane et une chaine associes de manire non covalente. La rgion du CMH codant les antignes de classe II,
appele HLA D, est subdivise en 3 sous-rgions : HLA
DP, DQ et DR. Les antignes HLA de classe II sont exprims par certaines types cellulaires seulement : lymphocytes
B, macrophages, cellules endothliales et cellules dendritiques. ce jour, plus de 150 allles ont t mis en vidence. Lexpression des antignes HLA, notamment de
classe II, est augmente pendant le rejet. Les infections
virales associes un rejet jouent le rle dinducteur puissant pour lexpression des antignes HLA par lintermdiaire dune scrtion dIFN.

2. Antignes des groupes sanguins

Systme ABO : les antignes de groupes sanguins rythrocytaires ABO sont de puissants antignes de transplantation. Le locus ABO a 3 allles A, B et O : gnes A
et B condominants, gne O rcessif avec 4 gnotypes possibles (A, B, AB, O). Les antignes A et B sont prsents
sur les hmaties, mais aussi sur certaines cellules pithliales et endothliales. Des anticorps anti-A ou anti-B
immuns, encore appels allo-anticorps, peuvent apparatre
la suite dune immunisation (grossesse, transfusions). La
compatibilit dans le systme ABO doit tre rigoureusement respecte pour toute transplantation dorgane.
Autres systmes antigniques des groupes sanguins : de
nombreux autres alloantignes sont ports par les globules
rouges notamment antigne Rhsus, antignes des groupes
Kell, Duffy et Kidd. la diffrence des antignes A et B,
il nexiste pas danticorps naturels contre ces autres systmes antigniques rythrocytaires, qui peuvent tre nanmoins responsables dallo-immunisation. En pratique, la
compatibilit dans tous ces autres systmes antigniques
des groupes sanguins nest pas requise pour raliser une
transplantation dorgane.

3. Antignes mineurs dhostocompatibilit

Le rle de certains antignes indpendants du CMH et du
systme ABO dans le rejet des greffes est dmontr par la
survenue de rejet chez des receveurs dallogreffe HLA
identiques. La nature des antignes mineurs dhistocompatibilit est encore mal connue. Il sagit principalement
dantignes exprims par les cellules endothliales vasculaires et par les monocytes du donneur. Les cellules endothliales qui expriment les antignes de classe I et II, les
antignes du systme ABO sont des cibles privilgies des
ractions de rejet. Le rle des antignes mineurs dhistocompatibilit est variable selon lorgane greff. Lantigne
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rythrocytaire Lewis et des antignes mles, cods par le

chromosome Y, pourraient tre impliqus dans le rejet de
greffe dorgane et dans la maladie du greffon contre lhte.

Mcanisme du rejet de greffe

Ltape initiale majeure de la raction de rejet est la reconnaissance des antignes trangers du greffon par les lments
du systme immunitaire aprs prsentation par les cellules
prsentatrices dantignes aux lymphocytes T CD4+ qui permet alors lactivation en cascade et la diffrenciation des diffrentes cellules du systme immunitaire. Limportance relative des diffrents mcanismes effecteurs du rejet est difficile
apprcier, mais tous concourent lapparition des lsions
histologiques caractristiques du rejet dallogreffe.

Anticorps et complment :
mcanisme humoral
Les anticorps prsents chez le receveur se fixent sur un antigne du greffon. Le complexe antigne-anticorps active le
systme du complment, avec afflux et activation des polynuclaires neutrophiles et des macrophages, aboutissant la
lyse cellulaire qui reprsente ltape finale. Ce mcanisme
explique le rejet vasculaire suraigu. Les anticorps prforms
aprs sensibilisation pralable aux alloantignes (notamment
HLA de classe I et groupes sanguin A, B, O) sont dtects
par la positivit du cross match avant la transplantation
(srum du receveur mis en prsence avec les lymphocytes B
et T du donneur) qui contre-indique la greffe.

Cellules t cytotoxiques
Les cellules T CD8+, en collaboration avec les cellules T
CD4+ qui scrtent de lIL-2, dtruisent les cellules du
greffon par reconnaissance des antignes HLA de classe I
(ou parfois de classe II), aprs contact, synthse de perforine et lyse de la membrane de la cellule-cible, ou bien par
induction dune apoptose (mort cellulaire programme).
Ce type de rejet, frquent, avec infiltration du greffon par
des cellules mononucles, notamment des cellules T actives, peut entraner une fibrose mutilante.

Cytotoxicit dpendante des anticorps :

ADCC
Les cellules NK sont en nombre trs important dans le greffon au cours des ractions de rejet. Les cellules K du receveur se fixent, par lintermdiaire de leur rcepteur du fragment Fc, sur les cellules du greffon recouvertes danticorps
et entranent leur lyse sans intervention du complment.
Ce mcanisme pourrait tre mis en jeu dans les lsions de
vascularite observes au cours du rejet chronique.

Hypersensibilit retarde
Les lymphocytes CD4+ reconnaissant les antignes HLA
de classe II du greffon permettent de recruter et dactiver
des macrophages. Ces derniers librent des enzymes lysosomiales et entranent la luse de la cellule cible du greffon.
Peu de lymphocytes T sont ncessaires pour recruter un
grand nombre de macrophages et entraner des dgts cellulaires importants.

Immunologie

Expression clinique
du rejet dallogreffe dorgane
Le rejet est un phnomne constant, sans priodicit, dont
le diagnostic est avant tout histologique. Lexpression clinique du rejet de greffe varie selon des facteurs gntiques
et la nature de lorgane transplant.

Rejet suraigu
Il se manifeste dans les heures qui suivent le rtablissement
de la continuit vasculaire par un infarctus du transplant,
parfois associ une coagulopathie de consommation. Des
rejets suraigus peuvent survenir en labsence danticorps
prforms dtects par le cross match.

Rejet aigu
Il survient partir du 4e jour aprs la greffe et se traduit par
des signes gnraux, fonctionnels et biologiques qui varient
selon lorgane transplant.

1. Aprs transplantation rnale

Le rejet aigu prcoce plus frquent au cours des premiers
mois peut associer : fivre, augmentation du volume ou de
la sensibilit du greffon, prise de poids avec chute de la
diurse, apparition ou majoration dune hypetension artrielle. Biologiquement, apparaissent une insuffisance
rnale, une baisse de la natriurse et parfois une protinurie. La biopsie rnale affirme le diagnostic et apprcie la
gravit et ltendue des lsions.

2. Aprs transplantation cardiaque

Le rejet aigu, plus frquent dans les 6 premiers mois, est
le plus souvent asymptomatique diagnostiqu par la surveillance chographique (diminution de la contractilit segmentaire ou globale) et histologique systmatiques. Les
signes cliniques ou lectriques, beaucoup trop tardifs,
tmoignent dun rejet aigu gravissime. La biopsie endomyocardique permet daffirmer le diagnostic et de classer
le rejet selon sa gravit histologique.

3. Aprs transplantation pulmonaire

Le rejet reste souvent asymptomatique et est diagnostiqu
par la surveillance systmatique clinique, spiromtrique
(baisse du peak-flow et les dbits distaux) et radiologique
(infiltrats interstitiels parfois seulement visibles au scanner). Les biopsies transbronchiques avec lavage bronchioalvolaire permettent de diffrencier linfection du rejet,
qui peuvent coexister, et dapprcier la svrit histologique des lsions.

4. Aprs transplantation hpatique

Le rejet aigu peut tre asymptomatique ou se traduire cliniquement par une asthnie, une fivre, une hpatomgalie, une ascite ou un ictre. Souvent, seules des anomalies
biologiques isoles, cholestase ou cytolyse, motivent la
biopsie qui va confirmer la diagnostic.

5. Aprs transplantation pancratique

La survenue du rejet pose un problme diagnostique en
labsence de marqueur prcoce du rejet du pancras endo-

crine. En cas de greffe combine rein-pancras, llvation

de la cratininmie est considre comme le marqueur le
plus fiable du rejet pancratique. La biopsie laiguille,
dlicate techniquement et non dnue de risques, reste dinterprtation difficile.

Rejet chronique
Le rejet chronique, dtiologie multiple mais avant tout
immunologique, est responsable dune altration progressive et irrversible de la fonction du greffon. Histologiquement, il ralise une vasculopathie chronique spcifique
de lorgane greff, essentiellement fibrosante et prolifrante. Les lsions dartriosclrose acclre du greffon
diffrent de celles de lathrome classique, car elles sont
diffuses et circonfrentielles, avec hyperplasie concentrique
de lintima, respectant la limitante lastique interne et
dvolution rapide en quelques mois.
La symptomatologie du rejet chronique varie selon lorgane greff. Aprs transplantation rnale, il se traduit par
une insuffisance rnale lentement progressive et une hypertension artrielle parfois associes une protinurie. Aprs
transplantation cardiaque, se dveloppe une coronaropathie chronique indolore, car langor est asymptomatique
sur un cur dnerv. Lapparition de signes cliniques dinsuffisance cardiaque est trs tardive. Aprs transplantation
pulmonaire, apparaissent des lsions de bronchiolite oblitrante avec symptmes dinsuffisance respiratoire chronique (dyspne, surinfection). Aprs transplantation hpatique, le rejet chronique se traduit par une cholestase
biologique isole, puis par un ictre progressif voluant
vers une insuffisance hpatocellulaire. Aprs transplantation pancratique, rapparaissent une insulinodpendance
et (ou) une insuffisance rnale en cas de transplantation
rein-pancras.
Dans tous les cas, le seul traitement du rejet chronique est
la retransplantation avec un risque de rcidive accrue sur
le deuxime greffon. Le meilleur traitement est avant tout
prventif par le diagnostic et le traitement prcoces des pisodes de rejet aigus et la lutte contre les autres facteurs de
risque de la maladie athromateuse.

Mcanismes et expression clinique

de la maladie du greffon contre lhte
Lorsque le receveur est incapable de rejeter une greffe allognique, par dficit immunitaire pathologique ou conscutif limmunosuppression, et si le greffon contient des
lymphocytes T, ces derniers peuvent reconnatre les antignes du receveur et induire une raction du greffon contre
lhte (GVHD : graft versus host disease). La GVHD
ncessite : 1) une diffrence dhistocompatibilit entre donneur et receveur ; 2) la prsence de cellules immunocomptentes dans le greffon capables de ragir contre les antignes dhistocompatibilit de lhte et 3) une impossibilit
du receveur de rejeter la greffe.
Les mcanismes immunologiques sont incompltement
connus, mais la GVHD est lie lactivation des lymphocytes T matures du greffon (donneur) qui reconnaissent les
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antignes majeurs et mineurs diffrents du systme HLA

du receveur. Lactivit cytotoxique est, soit directe par les
lymphocytes CD8+, soit indirecte par le recrutement
dautres cellules effectrices et la scrtion de cytokines
(IFN, IL-1, TNF). Certains agents microbiens, notamment
partir de la flore digestive, pourraient avoir une antignicit croise avec des alloantignes de lhte ou causer
une activation non spcifique des macrophages ou des cellules prsentatrices dantignes.

GVHD aigu
Elle survient gnralement dans les 100 jours suivant la
greffe, la plupart du temps entre 2 et 5 semaines, avec une
frquence de 30 70 % selon la greffe considre malgr
le traitement prventif. Les trois organes cibles sont : la
peau, le foie et le tube digestif. La GVHD aigu est classe en 4 grades de gravit croissante, selon le degr datteinte des 3 organes-cibles et avec altration plus ou moins
marque de ltat gnral : grades I et II de pronostic favorable, grade III de pronostic rserv, grade IV presque toujours mortel.

1. Peau
Il sagit dune ruption maculopapuleuse, puririgineuse,
inflammatoire, dvolution fluctuante, touchant le visage,
la paume des mains et la plante des pieds, doulouruse dans
les deux derniers territoires. Elle peut stendre au tronc,
la racine des membres puis lensemble du tgument.
Toutes les formes sont possibles depuis lruption localise jusquau syndrome de Lyell. Les muqueuses peuvent
tre atteintes (conjonctive, organes gnitaux externes). Le

diagnostic de certitude est histologique : foyers de ncrose,

vacuolisation des cellules basales de lpiderme, dme et
infiltration du sous-piderme et habituellement mais
inconstamment e immunomarquage, des lymphocytes T
CD8+.

2. Tube digestif
Latteinte du tube digestif est souvent retarde. Elle sexprime typiquement par une diarrhe quantifier, avec douleurs abdominales et vomissements. Des hmorragies
digestives sont possibles. En cas datteinte colique basse,
un syndrome rectal peut tre au premier plan. Les biopsies,
rarement indiques, peuvent rvler une atrophie villositaire, une destruction des cryptes intestinales et une infiltration lymphocytaire de la lamina propria.

3. Foie
Latteinte hpatique se traduit par un ictre dintensit
variable, avec dytolyse initiale rgressant progressivement
alors que se dveloppe une cholestase sans insuffisance
hpatocellulaire. Lhistologie retrouve des foyers de
ncrose osinophile, une destruction des canaux biliaires,
une hypertrophie des cellules de Kpffer et des infiltrats
lymphocytaires pribiliaires. Elle est indispensable au pronostic et guide le traitement.

GHVD chronique
Par dfinition, la GHVD chronique, gnralement mais non
constamment prcde par une GVHD aigu, apparat plus
de 100 jours aprs la greffe, mais ses manifestations peuvent tre plus prcoces. Elle survient chez environ 50 %

Score clinique de svrit de latteinte de lorganes-cibles

au cours de la GVHD aigu
Svrit

Peau

+
++
+++
++++

ruption < 25 % SC
ruption 25-50 % SC
ruption gnralise
pidermolyse bulleuse

Foie

Tube digestif

Bilirubine : 10-30 mg/L

Bilirubine : 30-60 mg/L
Bilirubine : 60-150 mg/L
Bilirubine : > 150 mg/L

Diarrhe > 500 ml/24 h

Diarrhe > 1 000 ml/24 h
Diarrhe > 1 500 ml/24 h
Douleurs abdominales svres
ou hmorragies

Grades de svrit de la GVHD aigu

Grade

Peau

Foie

Tube digestif

Altration de ltat gnral

+ ++

II

+ +++

+ Foie ou tube digestif

Discrte

III

++ +++

++ Foie ou tube digestif

Marque

IV

Toute atteinte ++ avec retentissement svre sur ltat gnral

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Svre

Immunologie
des patients et atteint, des degrs variables, la peau, les
muqueuses et le foie. Elle est classe en formes limites
(peau et (ou) maladies hpatiques) ou extensives. La symptomatologie de la GVHD chronique voque certaines maladies systmiques, dites auto-immunes (scldermie, syndrome de Gougerot-Sjgren ou cirrhose biliaire primitive).
La GVHD chronique entrane la persistance dun dficit
immunitaire responsable dinfections tardives potentiellement mortelles (infections CMV, aspergillose).

2. Foie

1. Peau et muqueuses

3. Autres manifestations

Latteinte cutane est quasi constante avec des zones dhyper ou dhypopigmentation, planes (type lichen plan) ou
associes des papules, avec de formes lichniennes ou
sclreuses. Il peut sagir dune ruption rythmateuse diffuse avec desquamation survenant aprs exposition solaire,
sur un territoire irradi ou sur des lsions infectieuses
(zona). Latteinte muqueuse entrane un syndrome sec buccal et oculaire de type syndrome de Gougerot-Sjgren. Histologiquement, existent une ncrose pithliale, un infiltrat mononucl riche en cellules CD8+ et une fibrose
pithliale et sous-pithaliale.

La GVHD chronique saccompagne de lapparition dautoanticorps dans 10 60 % des cas : anticorps antinuclaires,
anticorps anti-DNA et anti-muscle lisse, plus rcemment
anticorps anticytosquelette et antinuclolaires. Des
tableaux volus peuvent tre observs avec diffrentes
atteintes vocatrices dune maladie systmatique proche
de la sclrodermie. Latteinte oculaire, parfois asymptomatique dpiste par le test de Shirmer, est caractrise par
une krato-conjonctivite sche avec irritation et photophobie. Latteinte pulmonaire grave ralise un tableau de
bronchiolite oblitrante avec pneumopathie obstructive

GVHD cutane chronique : forme lichnienne.

Latteinte hpatique, trs frquente (95 % des cas), se traduit par une cytolyse hpatique dintensit variable et une
cholestase parfois responsable dun ictre. Elle peut mimer
une cirrhose biliaire primitive. Le diagnostic est surtout
histologique : atteinte des canaux biliaires mejure avec parfois leur destruction complte, infiltrats inflammatoires
pribiliaires avec diffrenciation plasmocytaire et destruction hpatocytaire au contact des lymphocytes.

GVHD cutane chronique : forme sclreuse.

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)
1997, 47

MCANISMES ET EXPRESSION CLINIQUE DU REJET DE LA GREFFE ET DE LA MALADIE

D U G R E F F O N C O N T R E L H T E

rsistante aux bronchodilatateurs, qui assombrit le pronostic vital. Latteinte digestive est rare au cours de la
GVHD chronique, mais peut entraner des troubles de la
motricit sophagienne. Des neuropathies priphriques,
polymyosites voire myasthnies sont possibles. Les arthropathies sont secondaires aux rtractions tendineuses et
lamyotrophie dorigine mixte, spcifique lie la GVHD,
et cortisonique.

POUR APPROFONDIR
Principe de traitement du rejet aigu
du greffon aprs transplantation dorgane
Il dpend de la svrit et de la nature de lorgane transplant et repose
classiquement sur une corticothrapie fortes doses en bolus intraveineux pendant 3 jours. Lefficacit du traitement est juge rapidement sur
la rgression des signes cliniques ou biologiques, chographiques ou
radiologiques et (ou) sur les rsultats dune biopsie de contrle. En cas
dchec, un traitement immunosuppresseur plus important par rptition
des bolus de corticodes intraveineux seuls ou associs une cure de 3
10 jours de srum anti-lymphocytaire poly- ou monoclonal, parfois suivi
dune augmentation de la corticothrapie per os la dose de 1 mg/kg par
jour avec dcroissance secondaire, permet en rgle gnrale de contrler
le rejet. Les rejets suraigus irrversibles sont extrmement rares et surviennent soit trs prcocement soit en cas de retard diagnostique. La prvention du rejet aigu repose sur le maintien du traitement immunosuppresseur de fond et lacquisition progressive dune tolrance du greffon.

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)

1997, 47

Points Forts retenir

Les manifestations cliniques du rejet dallogreffe
sont tardives aprs transplantations dorganes et
le diagnostic de rejet aigu repose avant tout sur
lhistologie du greffon.
Dans la forme aigu de la GVHD, les organescibles sont : la peau, le foie et le tube digestif.
Dans la forme chronique de la GVHD, les
organes-cibles principaux sont la peau et le foie.
Les manifestations cliniques et biologiques
peuvent prendre laspect de maladies systmiques
telles quun syndrome de Gougerot-Sjgren, une
sclrodermie ou une cirrhose biliaire primitive.

POUR EN SAVOIR PLUS

Glotz D, Weiss L. Immunologie et mcanismes du rejet
dallogreffe. In : Carpentier A, Farge D (eds). Transplantation dorganes. Paris : Flammarion Mdecine Sciences,
1992 : 15-33.
Charpentier B. Gnralits sur les mcanismes immunologiques du rejet des greffes. Rev Prat (Paris) 1994 ;
44 : 669-73.
Blaise D, Fisher A, Gluckman E, Maraninchi D, Stoppa
AM, Vernant JP. Greffe de moelle osseuse allognique.
In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant
JP (eds). Lhmatologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flammarion Mdecine Sciences, 1992 : 1361-99.
Ribaud P, Gluckman E. Greffe de moelle allognique. In :
Godeau P, Piette JC, Herson S (eds). Trait de Mdecine.