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y antagonistas de los
opioides
Artculo
dereceptores
revisin
ABSTRACT
La investigacin en el rea de los receptores opioides y de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides es un proceso
activo. El empleo de analgsicos opioides constituye la piedra angular de varias tcnicas en anestesia, control del dolor postoperatorio y
en las clnicas de dolor. En la prctica de la anestesia su administracin debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la estimulacin
anestsica y quirrgica mximas y su uso en el tratamiento del dolor
crnico y en las enfermedades terminales requiere del conocimiento
farmacocintico y farmacodinmico esencial de estos agentes.
En esta revisin se presenta la informacin reciente sobre la farmacologa de los analgsicos opioides agonistas y de sus antagonistas
que se utilizan en anestesia y clnica del dolor. Se describen las tres
familias de opioides endgenos; las encefalinas, endorfinas y dinorfinas, y se menciona su distribucin y su interaccin con los receptores de opioides. Se sealan las relaciones estructurales y funcin en
el hombre de las tres clases principales de receptores de opioides:
mu, kappa y delta, lo mismo que las propiedades farmacocinticas y
fisicoqumicas de sus agonistas y antagonistas selectivos. Asimismo, se describen las caractersticas farmacodinmicas y los probables mecanismos de accin de los analgsicos opioides naturales,
sintticos, semisintticos y de sus antagonistas. Finalmente, se mencionan los efectos indeseables y las principales interacciones farmacolgicas de estos compuestos. Solamente se emplean los nombres
genricos de estos frmacos.
INTRODUCCIN
to farmacocintico y farmacodinmico de estos frmacos. En esta revisin se presenta la informacin farmacolgica actualizada de los receptores opioides y de
los analgsicos opioides naturales, semisintticos y
sintticos, as como de sus antagonistas selectivos. Slo
se hace referencia a la informacin clnicamente relevante y no controversial sobre este tema.
El empleo de analgsicos opioides constituye la piedra angular de diversas tcnicas en anestesia y control del dolor postoperatorio, as como en el tratamiento
del dolor crnico y en las enfermedades terminales en
clnicas del dolor. La eleccin del agente, va y velocidad de administracin debe basarse en el conocimien-
HISTORIA
Se sabe del empleo de extractos del opio desde hace
unos 5000 aos, habindose utilizado sus propiedades
analgsicas, antidiarricas y su accin antitusgena.
El opio se obtiene de la planta solancea Papaver
somniferum; sumerios, egipcios y griegos la usaron
65
dndole diferentes nombres: opio, ludano, elixir paregrico, mandrgora, etc. Aunque es posible que los
antiguos sumerios hayan conocido los efectos psicolgicos del opio, la primera referencia indiscutible al jugo
de la amapola o adormidera se encuentra en los escritos de Teofrasto de Eresos del siglo III a.C. La palabra
opio, por s misma, deriva del nombre griego que significa jugo, y el frmaco se obtiene del exudado lechoso que se extrae mediante un corte hecho al tallo
de la amapola o adormidera Papaver somniferum. Los
mdicos rabes eran personas versadas en las aplicaciones del opio; los comerciantes rabes introdujeron
el opio en Oriente, en donde se empleaba principalmente para el control de las disenteras. Se atribuye a
Paracelso (1493-1541) el haber puesto en boga de nuevo
el uso del opio en Europa despus de haber cado en
descrdito a causa de su toxicidad. A mediados del siglo XVI se referan muchas de las aplicaciones del opio.
En 1680, Syndenham describi: ... De todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso dar al hombre
para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio.1
En 1806, el qumico alemn Friederich Sertrner aisl por primera vez el principio activo del opio
dndole el nombre de morfina, en referencia a Morfeo, dios de los sueos en la literatura griega. El opio
contiene ms de 20 alcaloides distintos (ver cuadro 2).
Despus del descubrimiento de la morfina sobrevino
pronto el aislamiento de otros alcaloides del opio (la
codena por Robiquet en 1932, la papaverina por Merck
en 1848). Hacia mediados del siglo XIX empez a diseminarse por todo el mundo mdico el empleo de alcaloides puros, en lugar de los preparados de opio en
bruto.
Con la finalidad de contar con agentes ms seguros
y eficaces, con menos efectos indeseables y reducir su
potencial de adiccin, los farmaclogos y los qumicos
han contribuido con el desarrollo de una nueva generacin de analgsicos opioides con propiedades agonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas y
antagonistas puros. 2
A continuacin se mencionan los antecedentes histricos ms importantes sobre este tema.
En 1864, J.N. Von Nussebaum en Munich, administra morfina en el preoperatorio con la finalidad de
prolongar la accin del cloroformo. La herona (diacetilmorfina) se introduce en 1898, pero su uso se abandona rpidamente debido a su elevado potencial de
adiccin. En 1938 se sintetiza la meperidina por la
industria alemana Hoechst, producto de la investiga-
66
Los pacientes que reciben adems una mezcla variable de xido nitroso-oxgeno, asociados a droperidolfentanilo, no slo presentan analgesia y sedacin sino
tambin prdida del conocimiento (se anestesian). Para
definir este estado se emplea el trmino neuroleptoanestesia. El droperidol tena caractersticas farmacocinticas (inicio lento y vida media prolongada) incompatibles con el fentanilo, por lo que su empleo se
encuentra actualmente abandonado, adems poda
desencadenar el sndrome neurolptico.
En 1973, se descubren en el sistema nervioso central de animales y en el hombre los receptores opioides y en 1975 se identifican los ligados endgenos para
estos receptores.2,3 Con estos descubrimientos se inicia una extensa investigacin en este campo dando
como resultado un conocimiento ms amplio acerca
de los mecanismos neurofisiolgicos y bioqumicos del
dolor, asimismo se logra identificar las vas anatmicas ascendentes y descendentes y otras substancias
neurotransmisoras que intervienen en la neuromodulacin del dolor. 4 Conjuntamente con estos avances en
las neurociencias, los farmaclogos se dan a la tarea
de desarrollar y sintetizar una gran variedad de agentes que interactan con los receptores opioides. Algunos de estos frmacos se resean a continuacin.
En 1974 se sintetiza e introduce el sufentanil, que
al igual que el fentanilo es un derivado de la fenilpiperidina, pero con un mayor grado de afinidad por los
receptores opioides y 10 veces ms potente que el fentanilo. En 1976 se introduce el alfentanilo, analgsico
opioide de rpido principio de accin y corta duracin,
pero menos potente que el fentanilo.
Stanley propone en 1978 el uso del fentanilo como
agente anestsico primario en ciruga cardaca, demostrando que grandes dosis (hasta de 175 m/kg), se asociaban a una mnima respuesta a los estmulos del
estrs quirrgico y una mejor estabilidad hemodinmica que con la anestesia con morfina. El remifentanilo es otro derivado fenilpiperidnico recientemente
introducido en anestesia. El remifentanilo tiene un
perfl farmacocintico nico que le confiere un uso especfico en las tcnicas de infusin continua en anestesia. Adems de su parentesco estructural con la familia de los fentanilos, posee un enlace ster susceptible de ser metabolizado por las colinesterasas plasmticas y tisulares, lo que le confiere una vida media
terminal ultracorta de slo 10 minutos.
Otros analgsicos opioides han sido desarrollados e
introducidos para su uso en anestesia y clnica del dolor en los ltimos 15 aos. 5 El butorfanol es un agente
TERMINOLOGA
Los opiceos, en sentido farmacolgico estricto, es
un trmino que se aplica a las substancias derivadas
del opio, y en este grupo se encuentra la morfina, la
codena y una gran variedad de congneres semisintticos y sintticos derivados de ellas y de la tebana,
otro componente del opio. El trmino opioide es ms
amplio, pues se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina, lo mismo
que a los pptidos opioides naturales y sintticos. La
palabra endorfina es un trmino genrico que se refiere a las tres familias de pptidos opioides endgenos: encefalinas, endorfinasy dinorfinas. 5
El trmino narctico, deriva de la palabra griega
que significa estupor. En una poca se aplic a cualquier frmaco que indujera sueo, pero ms tarde se
le relacion con los opioides analgsicos potentes. Hoy
se utiliza cada vez ms con una connotacin legal, para
referirse a una gran variedad de substancias que son
motivo de abuso y que generan frmacodependencia.
En este artculo de revisin, se utilizar el trmino de
analgsicos opioides para referirse a las substancias
endgenas y agentes exgenos naturales y sintticos
que se emplean en la prctica de la anestesia y clnica
del dolor. El trmino narctico es confuso y carece de
utilidad en el contexto farmacolgico actual, por lo que
se sugiere no utilizarlo.
OPIOIDES ENDGENOS
En 1975, se identifican por primera vez las substancias endgenas en diversas estructuras del siste-
67
Pptidos
Estructuras
Proencefalina
(Proencefalina A)
Metionina-Encefalina
Leucina-Encefalina
Heptapptido
Octapptido
Tir-Gli-Gli-Fen-Met
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu
Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-Fen
Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-Gli-Leu
Pro-opiomelanocortina
Alfa-Endorfina
Delta-Endorfina
Beta-Endorfina
ACTH
Alfa-MSH
Beta-MSH
Delta-MSH
Tir-Gli-Gli-Fen-Met(1-16)
Tir-Gli-Gli-Fen-Met(1-17)
Tir-Gli-Gli-Fen-Met(1-31)
Pro-Dinorfina
(Proencefalina B)
Alfa-Neo-Endorfina
Beta-Neo-Endorfina
Dinorfina A
Dinorfina A
Dinorfina B
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-10)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-9)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-17)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-8)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-13)
68
69
de los receptores opioides en el sistema nervioso central y perifrico de animales y en el hombre. 13,14 Los
receptores opioides resultan ser los sitios especficos
con los cuales interactan los agonistas opioides endgenos y exgenos y sus antagonistas para exhibir
sus acciones y efectos clnicos (ver adelante relacin
estructura-actividad).
Existen datos convincentes que demuestran que el
SNC tiene cuando menos tres clases principales de
receptores de opioides, designados mu, kappa y delta,
tambin se cuenta con fuerte evidencia que indica la
presencia de varios subtipos de receptores de cada clase. 5,13,14 Los estudios de fijacin en receptores demuestran perfiles de selectividad diferentes para cada clase, en tanto que los estudios funcionales han establecido sus perfiles farmacolgicos. Adems, los estudios
autorradiogrficos han demostrado distribuciones
nicas para cada clase de receptor dentro del encfalo
y la mdula espinal. En el pasado, la designacin de
un receptor opioide nico se bas en estudios con la
naloxona, que es un antagonista de todos los subtipos
de receptores de opioides.
Receptoresmu
La mayor parte de los opioides utilizados en clnica
son relativamente selectivos por los receptores mu, lo
que refleja su similitud con la molcula de morfina.
Sin embargo, es importante sealar que los frmacos
que son relativamente selectivos en dosis estndar
interactan con subtipos adicionales de receptores
cuando se administran en dosis suficientemente altas, lo que sugiere posibles cambios en su perfil farmacolgico.14,15 Algunos frmacos, en particular los
agonistas y los antagonistas mixtos interactan con
ms de una clase de receptor en las dosis clnicas habituales. Son de inters particular las acciones de estos frmacos, puesto que pueden actuar como agonistas en un receptor y antagonistas en otro.
Los receptores mu se definieron al principio por su
afinidad con la morfina. No se han establecido otros
ligandos endgenos para este receptor, pero varios de
los pptidos opioides interactan con los receptores
mu. La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptores mu, que tambin poseen gran afinidad por
las encefalinas. Del mismo modo, la dinorfina A se fija
con gran avidez a los receptores mu, pero no tanto como
a los receptores kappa.
Diversos grupos de investigacin han identificado
morfina endgena en el encfalo, lo que plantea la
Receptoreskappa
Los receptores kappa producen analgesia a nivel
raqudeo, y la dinorfina A es el ligando endgeno ms
selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han propuesto varios subtipos del receptor kappa mediante
estudios de fijacin con agonistas y antagonistas en
animales de experimentacin. 14 El compuesto
U50,488H es un agonista que marca de manera selectiva al subtipo de receptor Kappa 1, en tanto que la
nor-binaltorfimidina resulta ser el antagonista especfico de ste receptor. La administracin raqudea de
U50,488H produce analgesia en modelos animales. La
dinorfina A es el ligando endgeno para el receptor
Kappa 1. Por otro lado, mediante estudios de fijacin
se propuso al subtipo de receptores Kappa 2, pero an
no han podido dilucidarse sus propiedades farmacol-
70
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
DE LOS ANALGSICOS OPIOIDES
Una vez identificados y aislados los receptores opioides, la investigacin se puede complementar mediante
procedimientos bioqumicos y fisicoqumicos plenamente establecidos con la finalidad de determinar las relaciones estructura-actividad y la conformacin de la superficie receptora. Una forma indirecta de obtener informacin acerca de los receptores es mediante el estudio de las relacionesestructura-actividad (REA).17
Para ello se selecciona un frmaco prototipo, (por ejemplo, morfina) que produce su efecto farmacolgico caracterstico (analgesia), se modifica despus sistemticamente su estructura molecular. Se quitan o se agre-
Los analgsicos opioides de importancia en anestesia y clnica del dolor pueden ser clasificados en tres
grupos, con base en el origen qumico de cada agente.5,14 As contamos con tres clases de opioides distribuidos en la siguiente forma: Alcaloides Naturales del Opio,
Derivados Semisintticos de los Alcaloides del Opio y
Opioides Sintticos. El cuadro 2 muestra la clasificacin de los analgsicos opioides de inters en la prctica de la medicina, anestesia y clnica del dolor con base
en la naturaleza qumica de estos frmacos.
71
HO
O
Morfina
Figura 1.
72
CH3
OH
Me
H
HO
N
14
15
6
7
8
O
5
13
9
16
CH3
10
12
4
3
CH3
NCH
11
1
CH2
C 2H 5
CH3
HO
OH
Morfina
Metadona
Figura 2.
Figura 3.
CH3
CH2
CH3
Meperidina
Figura 4.
ca que contiene dos anillos bencnicos y un grupo terminal dimetilamino. Sin embargo, el modelo revela que
no slo es posible que sus tomos se arreglen en tal
forma que simulen la configuracin de la morfina, sino
que los factores estricos obligan al compuesto a adoptar esta configuracin. Como se observa en la figura 2,
se forma un anillo pseudopiperidnico y los anillos
bencnicos no estn libres por s mismos para rotar
alrededor del tomo de carbono 4 de la cadena aliftica (como se podra pensar al examinar la representacin plana de la estructura) sino que estn restringidos a una conformacin parecida a la de los anillos
correspondientes al ncleo fenantrnico de la morfina. Adems, de los dos ismeros pticos, es analgsico
slo la D(-) metadona, que encaja en el receptor postulado. Por otro lado, la meperidina, que parece ser un
simple ter carboxlico de la fenilpiperidina, no tiene
centros de asimetra, aunque una de sus posibles con-
73
CH2
CH
CH2
HO
OH
Nalorfina
Figura 6.
CH2
CH
CH2
HO
CH3
HO
N 17
O
Naloxona
Figura 7.
16
10
4
11
12
14
13
7
15
3
HO
4
O
OH
Morfina
Figura 5.
74
MECANISMO DE ACCIN
Los analgsicos opioides endgenos (encefalinas,
endorfinas y dinorfinas), y los analgsicos exgenos
naturales (morfina y codena), as como los analgsicos
opioides semisintticos (buprenorfina) y sintticos (fentanil, sufentanil, alfentanil y remifentanil) tienen mecanismos de accin que muestran su participacin a
nivel presinptico y postsinptico.5,14 A nivel presinptico inhiben la liberacin de la substancia P, tambin inhiben la liberacin de dopamina, noradrenalina
y acetilcolina en el SNC. A nivel postsinptico disminuyen la actividad de la adenilciclasa, inhiben el disparo
elctrico espontneo inducido por la estimulacin nerviosa nociceptiva y por la inyeccin de glutamato, reducen la velocidad de la descarga neuronal e inhiben la
despolarizacin postsinptica.
Por lo menos parecen participar 3 mecanismos en
cuanto a la analgesia inducida por los opioides.22 Los
receptores de opioides de las terminaciones de los nervios aferentes primarios median la inhibicin de la
descarga de neurotransmisores, incluso la substancia
P. La morfina antagoniza tambin los efectos de la
substancia P administrada por va exgena al ejercer
acciones inhibitorias postsinpticas sobre las interneuronas, y sobre las neuronas de salida del haz espinotalmico que transmiten la informacin nociceptiva
hacia los centros superiores del cerebro. Tanto los agonistas delta como los agonistas kappa parecen actuar
75
FARMACOCINTICA
Los opioides en general se absorben bien por va
oral a travs del tracto gastrointestinal.2,5,14 El metabolismo de primer paso (a nivel heptico), reduce el
total de frmaco dando una biodisponibilidad baja y
an con los preparados orales de morfina, la biodisponibilidad es slo 25%, con un rango del 10 al 50%. En
general los analgsicos opioides se inactivan mediante conjugacin con el cido glucurnico en el hgado
originando metabolitos activos e inactivos. Se eliminan por va urinaria, en el 90% la eliminacin del frmaco se realiza sin metabolizarse. Una vez en el plasma la parte que ha quedado libre del metabolismo de
primer paso o la que se ha administrado por va intravenosa, se distribuye en el plasma mediante el volumen plasmtico hacia los tejidos siguiendo la ruta segn la perfusin del rgano como sigue: tejidos altamente perfundidos (cerebro, hgado, riones, corazn
y pulmn), tejidos con perfusin intermedia (intestinos y msculos), y tejidos pobremente perfundidos
(grasa y tejido conectivo).
Existen una serie de factores que influyen en el
acceso a los receptores como son: el pH, el pKa y la
liposolubilidad. Todos los analgsicos agonistas son
aminas bsicas y por lo tanto, altamente lipoflicos (con
excepcin de la morfina), la alcalosis aumenta la cantidad de morfina que se une a las protenas plasmticas, por cada aumento de 0.2 unidades del pH, el porcentaje de morfina aumenta hasta un 3%.
Los opioides ms lipoflicos se absorben con facilidad a travs de las mucosas nasal y bucal. Los que
tienen mayor solubilidad en lpidos se absorben tambin por va transdrmica (ver nuevos sistemas de
aplicacin). Cuando se encuentran concentraciones
teraputicas de morfina en el plasma, cerca del 33%
del frmaco est unido a las protenas (principalmen-
76
Morfina
Meperidina
Metadona
Alfentanil
Fentanil
Sufentanil
Remifentanil
Buprenorfina
Nalbufina
Butorfanol
Dezocina
Vc(L/kg)
0.23
0.6
0.15
0.12
0.85
0.1
ND
0.2
0.45
ND
ND
Vd(L/kg)
Cl(mL/kg/min)
2.8
2.6
3.4
0.9
4.6
2.5
0.39
2.8
4.8
5.0
12.0
15.5
12.0
1.6
7.6
21.0
11.3
41.2
17.2
23.1
38.6
52.0
134
180
23 h
94
186
149
16
184
222
159
156
Coeficiente
de particin**
1
21
115
130
820
1750
1,300
10,000
ND
ND
ND
77
embargo, el propranolol puede reducir el aclaramiento pulmonar del fentanilo. Los antagonistas de los receptores H2 de histamina como la cimetidina, ranitidina y famotidina, tambin han sido asociados con una
reduccin del aclaramiento de varios frmacos (incluyendo los analgsicos opioides). El mecanismo puede
envolver tanto una reduccin del flujo sanguneo heptico como una inhibicin de la actividad enzimtica
(ms evidente con cimetidina). El remifentanilo tiene
una estructura diferente al resto de los fentanilos, presenta un enlace ster susceptible de ser metabolizado
por esterasas plasmticas y tisulares, lo que explica
su vida media de eliminacin ultracorta (diez min.).
El aclaramiento del remifentanilo es tres o cuatro veces mayor que el flujo sanguneo heptico, lo que est
de acuerdo con un extenso metabolismo extraheptico; adems, su aclaramiento es constante e independiente de la dosis o el peso. Su volumen de distribucin es pequeo y dosis-dependiente, lo que es compatible con una amplia distribucin extravascular.
nuyen el tono simptico y aumentan el tono vagal (parasimptico), sobre todo cuando se administran en bolo
a dosis elevadas. Estas dosis hipotensoras y su accin
no est contrarrestada por liberacin de catecolaminas o por un anticolinrgico como la atropina o por la
administracin de pancuronio.
Los pacientes dependientes de un tono simptico
elevado o de la administracin exgena de catecolaminas para mantener la funcin cardiovascular estn
ms predispuestos a sufrir hipotensin tras la administracin de opioides.
La administracin de opioides en anestesia puede
no evitar un aumento de la presin arterial especialmente durante la intubacin endotraqueal o la estimulacin quirrgica profunda. Esta hipertensin est
relacionada con la actividad simptica y los reflejos
cardiognicos, ya que puede aumentar la actividad simptica. La morfina y algunos opioides producen descarga de histamina, que en ocasiones desempea una
funcin de primera importancia en la hipotensin. Sin
embargo, la vasodilatacin suele bloquearse slo en
parte con antagonistas H1, pero se corrige de manera
eficaz con naloxona. La morfina enmascara tambin
la vasoconstriccin refleja causada por el incremento
de la PaCO2.
Los analgsicos opioides potentes como fentanilo,
sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo deben emplearse con precaucin en los pacientes que tienen una disminucin del volumen sanguneo, puesto que estos
agentes tienden a agravar el choque hipovolmico.
Todos los analgsicos opioides agonistas que interactan con el receptor mu producen una disminucin de la frecuencia cardaca, esta disminucin es
dependiente de la velocidad de administracin ms
que dependiente de dosis, y no siempre es atenuada
por la atropina y el glicopirrolato.
Potencialmente todos los analgsicos opioides pueden causar liberacin de histamina con la consecuente hipotensin, sta puede minimizarse disminuyendo el ritmo de infusin, colocando al paciente ligeramente en Trendelenburg y optimizando los lquidos.27
La administracin repetida de propoxifeno conlleva
el riesgo de toxicosis cardiaca causada por la acumulacin de norpropoxifeno, metabolito que no responde
a la accin antagonista de la naloxona.
ACCIONES FARMACOLGICAS
GENERALES
DE LOS ANALGSICOS OPIOIDES
Efectos cardiovasculares
Los efectos cardiovasculares aparecen con dosis elevadas y fundamentalmente con opioides que producen liberacin de histamina.24,25 Causan bradicardia
sinusal por estimulacin parasimptica central y esta
bradicardia se suprime con la atropina. No existe depresin del inotropismo cardaco en humanos, excepto con dosis altas de meperidina. La estabilidad hemodinmica es una caracterstica muy importante de
los analgsicos opioides. Sin embargo, en asociacin
con otros depresores cardiovasculares (ver ms adelante interacciones), pueden acentuar la bradicardia
y causar hipotensin. La morfina a dosis de 1 g/Kg/
IV. durante 5 a 10 min no suele provocar cambios circulatorios significativos en pacientes en decbito supino con o sin cardiopatas. En la valvulopata artica
el volumen sistlico y el gasto cardaco pueden aumentar por reduccin de las resistencias vasculares sistmicas. En cardipatas aumentan las concentraciones
plasmticas de catecolaminas, esta liberacin es posterior a la histamina pero sigue una curva paralela.
El fentanilo reduce las concentraciones de catecolaminas plasmticas, pero este efecto es dosis dependiente; a dosis de 15 g/kg las eleva y a dosis de 50 g/
kg las disminuye.26 La mayora de los opioides dismi-
78
Termorregulacin
Los analgsicos opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalmicos reguladores del
calor, de modo que la temperatura corporal suele disminuir un poco.2,5,14 Sin embargo, una dosificacin crnicamente alta puede incrementar la temperatura corporal.
La meperidina a dosis de 25-50 mg/70kg/IV, es capaz de disminuir los temblores en el 70-80% de los
79
resultado de las concentraciones disminuidas de hormonas trficas hipofisiarias, disminuyen las concentraciones de testosterona y cortisol en el plasma.
Los analgsicos opioides modifican las respuestas
Acciones sobre los sistemas gastrointestinal, neuroendocrinas y metablicas al estrs.43,44 Esto ocurenal y vas biliares
rre principalmente con los analgsicos opioides potenLos opioides del tipo de la morfina alteran la activites como el sufentanil y el fentanil ms que con la
dad del esfnter esofgico inferior.5,14 Retrasan el vamorfina. Durante el estrs quirrgico de la derivacin
ciado gstrico mediante mecanismos centrales (neraortocoronaria no son capaces de bloquear la hormovio vago) y perifricos (receptores opioides del plexo
na antidiurtica (ADH), hormona de crecimiento y
mientrico y las terminaciones colinrgicas). Asimiscatecolaminas.26,45
mo disminuyen la percepcin de los estmulos sensoriales en el recto e inhiben la liberacin de neurotransEfectos sobre el aparato reproductor
misores implicados en los reflejos locales de la pared
Las dosis terapeticas de morfina pueden prolongastrointestinal.
gar el trabajo de parto.5,14 Si el tero se ha vuelto hiLa morfina produce una accin antidiurtica por
peractivo por accin de agentes oxitcicos, la morfina
liberacin de ADH. Los agonistas K producen diuretender a restaurar el tono, la frecuencia y la amplisis de agua libre porque inhiben la secrecin de ADH.
tud de las contracciones hacia valores normales. AdeAumentan la presin del esfinter de ODDI (coledocoms, los efectos centrales de la morfina pueden afecduodenal) de manera dosis-dependiente por mecanistar el grado en que la parturienta es capaz de colabomos opioides, con excepcin de la meperidina que tierar con el parto. Puede incrementarse la mortalidad
ne un efecto dual no mediado por receptores.40
neonatal cuando se administran de manera imprudenTodos los analgsicos opioides agonistas y los agote opioides del tipo de la morfina durante el trabajo de
nistas-antagonistas aumentan la incidencia de nuparto, a consecuencia de estos factores y de la gran
seas y vmitos ya que estimulan la zona quimiorresensibilidad del neonato al efecto depresor respiratoceptora del rea postrema de la mdula potenciada
rio de estos frmacos.
por la activacin de los ncleos vestibulares, estos efecEn general, los analgsicos opioides del tipo de la
tos son ms intensos en el paciente ambulatorio. Esta
morfina se consideran seguros y no teratognicos en
accin se controla con antiemticos (tipo metocloprala mujer embarazada.46 Atraviesan la barrera placenmida, ondansetron o dosis bajas de droperidol), tamtaria y la madre adicta puede causar adiccin en el
bin aumentan las secreciones gastrointestinales, reneonato. Se han empleado como analgsicos en el parducen la actividad del sistema gastrointestinal y proto, sobre todo la meperidina.39,46 Todos los analgsicos
longan el tiempo del vaciado gstrico.41
opioides pueden producir depresin respiratoria fetal,
No hay evidencias directas de que los opioides prola cual puede ser antagonizada con la administracin
duzcan alteracin de la funcin heptica, pero la morde naloxona.
fina produce sntomas de clico biliar con cambios en
la presin del esfnter.
Efectos sobre la musculatura esqueltica y
Ocasionalmente, en pacientes despiertos el distrs
la unin neuromuscular
epigstrico asociado con el clico biliar puede parecer
En dosis clnicas no afectan para nada la musculacomo un angina pectoris, el diagnstico se har dando
tura pero a altas dosis el fentanil por va intravenosa
naloxona, si desaparece el cuadro es un problema bipuede producir un cierto grado de rigidez, aparecienliar, si aumenta ser angina.
do con dosis de 80-200 g/kg, tanto en el perodo perioperatorio como en el postoperatorio y lo mismo poSistema endocrino
dra ocurrir para el sufentanil.14,45
Los analgsicos opioides actan a nivel del hipotlaEl mecanismo por el que se produce rigidez no est
mo, inhibiendo la descarga de hormona liberadora de
totalmente clarificado y se han invocado determinadas
gonadotropinas y del factor liberador de corticotropiteoras. Lo que si se ha reportado es una glotis rgida
na, con lo que diminuyen las concentraciones circulancerrada y una obstruccin de las vas areas supragltes de hormona luteinizante (LH), hormona estimulanticas. La rigidez torcica (trax leoso), que se observa
te del folculo (FSH), ACTH y Beta-endorfina.42 Como
en los humanos tras la administracin rpida o en do-
80
PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE
AGONISTAS OPIOIDES EMPLEADOS EN
ANESTESIA
Morfina
Es el prototipo de opioide con el que se comparan
todos los dems. Produce las acciones mencionadas
anteriormente, analgesia, euforia, sedacin y diminucin de la capacidad de concentracin. Se absorbe bien
pero tiene una biodisponibilidad baja debido al metabolismo de primer paso a nivel heptico. Cuando se
administra por va intramuscular tiene una duracin
de 4 horas.47 Tras su administracin intravenosa las
concentraciones plasmticas no se correlacionan con
su actividad farmacolgica, probablemente por la dificultad para atravesar la barrera hematoenceflica
debido a su escasa liposolubilidad, alto grado de ionizacin, pH, fijacin proteica y rpida conjugacin con
el cido glucurnico.14,47 Se metaboliza en el hgado
dando 2 metabolitos 3 y 6 glucurnicos. La administracin de 1 mg/kg/IV, en pacientes normovolmicos
en decbito supino no produce bradicardia ni hipotensin, pero al cambiar de la posicin supina a ortosttismo causa hipotensin ortosttica y sncope. Pue-
Fentanilo
El fentanilo es un derivado sinttico de las fenilpiperidinas,48 entre 25 y 75 veces ms potente que la
morfina y de duracin ms corta (Cuadro 2). La figura 8 muestra la estructura qumica del fentanylo. Es
altamente liposoluble por lo que atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica y se distribuye rpidamente hacia msculo y tejido pulmonar donde se inactiva el 75%: cuando se administra en dosis altas o
en infusiones prolongadas la disminucin de la concentracin plasmtica es lenta por lo que lo mismo
que la analgesia, puede persistir la depresin respiratoria.49 Se metaboliza por hidroxilacin e hidrlisis
aromtica. Las principales caractersticas farmacocinticas del fentanilo se muestran en el cuadro 3 (ver
antes). En la clnica se emplea en diferentes dosis: a 12/g/kg es analgsico, a 2-10 g/kg puede atenuar las
respuestas previas a la intubacin y a dosis de 50-150
g/kg se ha empleado aisladamente para anestesia general (en ciruga cardaca), lo que proporciona condiciones hemodinmicas estables, ausencia de liberacin
de histamina, ausencia de depresin miocrdica y proteccin del organismo frente al estrs.50 Como desventajas tienen que no previene las respuestas adrenrgicas al dolor en pacientes con funcin ventricular izquierda buena y la depresin respiratoria postoperatoria residual.
Se dispone actualmente de fentanilo en presentaciones para administracin no parenteral, en forma
oral (paletas) y en forma de parches para aplicacin
transdrmica (ver nuevos sistemas de aplicacin). La
va oral es una preparacin de citrato de fentanilo que
contiene el equivalente a 5-20 g/kg. La presentacin
en paletas se administran en el perodo preoperatorio
para facilitar la induccin de la anestesia, especialmente en los nios.
CH2
CH2
NCOCH2
CH3
Fentalino
Figura 8.
81
La depresin postoperatoria de la ventilacin puede ser debida al secuestro que se produce del fentanil
en los fluidos gstricos cidos. El fentanilo aqu secuestrado se absorbe posteriormente en el intestino
delgado (ciclos de excrecin-absorcin) pasando a la
circulacin y aumentando la concentracin plasmtica con lo que aumenta la concentracin a nivel del
receptor y por tanto su accin. El segundo pico plasmtico del fentanilo puede ser tambin debido al lavado pulmonar a que este es sometido.30,50
El control barorreflejo del seno carotdeo est deprimido por 10 gkg en los neonatos. La bradicardia
es mucho ms importante que la que se produce con
la morfina, debido a sus acciones vagal y estravagal
del fentanilo.
S
CH2
H5C 2
Sufentanilo
Es un anlogo del fentanilo, tambin derivado de las
fenilpiperidinas, es entre 5 y 10 veces ms potente que
ste, con mayor afinidad tambin por los receptores
opioides.50 La vida de eliminacin es intermedia entre
el fentanilo y el alfentanilo. Tiene una vida media de
eliminacin prolongada en los ancianos, y una alta afinidad por los tejidos gracias a su naturaleza lipoflica.
Se fija fuertemente a las protenas plasmticas, de manera especfica a la glicoprotena cida. Se metaboliza
principalmente en el hgado por N-dealquilacin. Las
caractersticas farmacocinticas del sufentanilo se observan en forma comparativa con otros analgsicos
opioides en el cuadro 3 (ver antes). La estructura qumica del sufentanil se ilustra en la figura 9.
Se utiliza en anestesia y produce una analgesia de
larga duracin, pero proporciona una induccin ms
rpida y una extubacin tambin ms rpida que con
la morfina o el fentanilo. El tiempo de recuperacin de
la respiracin espontnea es semejante al del fentanil.
Se pueden realizar anestesias nicamente con este
opioide. La reduccin de la CAM es la misma que con el
fentanilo cuando se asocia con enflurano y otros potentes anestsicos inhalatorios.51,52 Probablemente se necesitan frmacos coadyuvantes como xido nitroso o
benzodiacepinas para la realizacin de anestesias correctas. Produce escasos efectos sobre la respuesta hemodinmica en pacientes con buena funcin ventricular pero las respuestas al dolor no son predecibles.
Es el opioide ms potente que actualmente tenemos en anestesia. Estudios en ratas demuestran una
disminucin de la CAM del 90% con infusiones de 1 x
103 g/kg/min y seran suficientes para completar una
anestesia.
CH2
CH2
CH2
Sufentalino
Figura 9.
Alfentanilo
El alfentanilo pertenece tambin a la familia de los
fentanilos, por tanto qumicamente es derivado sinttico del ncleo de las fenilpiperidinas. Es pues un anlogo del fentanilo con una potencia inferior a 1/3 o 1/
50 de ste, con una liposolubilidad menor y una fijacin protica ms elevada.53 Su vida de eliminacin
est prolongada en el cirrtico y disminuida en el nio.
Se metaboliza mediante N-dealquilacin y glucuronoconjugacin. Su metabolismo puede ser inhibido por
la eritromicina (ver interacciones adelante). Los dos
factores que contribuyen al menor volumen de distribucin del alfentanilo son su baja liposolubilidad y su
elevada unin a protenas plasmticas. En el caso del
alfentanilo, la terminacin del efecto clnico se debe
principalmente a la eliminacin del frmaco; por tanto, la duracin de su efecto depende menos del tiempo
y de la cantidad de la dosis que en el caso del fentanilo. Las caractersticas farmacocinticas y fsico-qumicas del alfentanilo se presentan en forma comparativa en el cuadro 3.
Clnicamente a dosis de 100-300 g/kg produce una
prdida de la consciencia en 45 segundos. En el mantenimiento se usa a dosis de 25-150 g/kg/h, combinado con anestsicos inhalatorios. Aumenta la presin
de las vas biliares de forma semejante al fentanilo
pero con una duracin menor.
Se han comparado los efectos secundarios intraoperatorios y los tiempos de recuperacin clnica del
alfentanilo con los del fentanilo.54 Las pacientes que
82
recibieron fentanilo en ciruga ginecolgica ambulatoria de corta duracin presentaron una mayor incidencia de rigidez de la pared torcica y depresin respiratoria, en tanto que, las que recibieron alfentanilo
mostraron una mayor incidencia de bradicardia leve
e hipotensin moderada, pero no se apreciaron diferencias significativas en la incidencia de nusea y vmitos postoperatorios (NVPO), mareos o vrtigos excesivos.49,54 Los tiempos de recuperacin inmediata
(despertar y orientacin) resultaron ms cortos con
alfentanilo (dosis de 15 a 40 g/kg) que con el fentanilo (dosis de 1.5 a 6 g/kg). Con dosis mayores de ambos opioides (alfentanilo 15 mg/kg o fentanilo 5 g/
kg), los parmetros de recuperacin tardos mostraron una mejora ms rpida en los tiempos de deambulacin y reanudacin de su actividad en casa.
Debido al perfil farmacocintico del alfentanilo (menor volumen de distribucin, mayor eliminacin), su
efecto analgsico se disipa rpidamente, por tanto, la
dosificacin en bolo con alfentanilo para mantenimiento de la anestesia produce efectos impredecibles. Varios investigadores han reportado que las dosis en bolo
de alfentanilo para mantener la anestesia se asociaban con movimientos de estremidades y taquicardia e
hipertensin (analgesia insuficiente) en forma intermitente. La tcnica recomendable que se ajusta al perfil farmacocintico del alfentanilo es la administracin
mediante infusin contnua o variable. La administracin de alfentanilo ofrece ventajas y una relacin
costo-beneficio de suma importancia en la prctica de
la anestesia: 1.- se utiliza una dosis menor de alfentanilo, 2.- produce una menor depresin respiratoria y
rigidez muscular intraoperatoria, y 3.- los tiempos de
despertar, orientacin y deambulacin son significativamente ms cortos.
El alfentanilo comparte los efectos indeseables tpicos de los opioides. Produce depresin respiratoria,
pero de duracin ms corta que despus de fentanilo.55 El nivel plasmtico medio con el cual se reanuda
la respiracin expontnea despus de la anestesia con
alfentanilo se ha estimado en 226 10 ng/mL. Sin
embargo, se ha informado de depresin respiratoria y
de paro respiratorio tardo, aproximadamente 60 minutos despus de la interrupcin intraoperatoria durante la infusin prolongada de alfentanilo. Cuando
se detect el paro respiratorio, la concentracin plasmtica de alfentanilo era de 95 ng/mL. Esta concentracin elevada de alfentanilo sugiere un fenmeno
de redistribucin o bien una saturacin de los mecanismos de biotransformacin heptica y/o de los me-
83
nar presentado por el profesor Kelly, P.* Consideramos que esto pudo haberse debido a que se utilizaron
dosis de infusin ligeramente altas de remifentanilo.
Tambin se ha evaluado la opcin de proporcionar
una analgesia postoperatoria adecuada, mediante una
infusin continua. El rpido principio de accin y final del efecto, que es independiente de la dosis y duracin de la administracin, le permiten una amplia utilidad al remifentanilo en infusin continua, principalmente en las tcnicas de anestesia ambulatoria, con
escaso riesgo de una recuperacin prolongada.58,59 El
remifentanilo tiene un mnimo riesgo de producir liberacin de histamina y estimulacin vagal.
Finalmente, consideramos que las caractersticas
farmacocinticas nicas del remifentanilo le confieren una gran versatilidad empleado en infusin continua para complementar el estado anestsico, tanto con
los modernos anestsicos inhalatorios (sevoflurano y
desflurano) como con agentes intravenosos (particularmente el propofol). Las tcnicas de administracin
continua con remifentanilo ofrecen ventajas farmacocinticas significativas que se traducen en una mejor
relacin COSTO-BENEFICIO, entre las cuales se destacan las siguientes:
1) Se requiere de menores dosis durante la ciruga,
con lo que se obtiene un ahorro importante en el
costo global del procedimiento anestsico (reduccin de la CAM y de la concentracin de propofol).
2) Control preciso de la profundidad de la analgesia
durante el transoperatorio (ajuste rpido de la
dosis ante el estmulo quirrgico).
3) Rpida terminacin de sus efectos al interrupir la
administracin (sin efecto acumulativo)
4) Tiempos de despertar, orientacin, deambulacin
y descarga del hospital significativamente ms
cortos (otro ahorro adicional al costo global de hospitalizacin).
5) No presenta el riesgo de depresin respiratoria al
cierre de la infusin, an tras su administracin
prolongada (ausencia de redistribucin, saturacin
del metabolismo y/o de los mecanismos de eliminacin).
6) Mnimos efectos indeseables.
OPOIDES AGONISTAS-ANTAGONISTAS
Y AGONISTAS PARCIALES
Los frmacos agonistas-antagonistas y agonistas
parciales se caracterizan por su fijacin a los receptores opioides produciendo efectos variables que reflejan su unin al receptor. Los frmacos agonistas semejantes a la morfina que se fijan a los receptores
mu y compiten con ellos, presentan actividad analgsica supraespinal y depresin respiratoria dosisdependiente, dependencia fsica y euforia. Los agonistas-antagonistas se fijan a los receptores mu y producen tambin analgesia compitiendo con los agonistas a este nivel.
Una caracterstica farmacolgica muy importante
de los frmacos agonistas-antagonistas es su capacidad de actuar como agonistas, produciendo toda la
gama de efectos tpicos de la morfina (en ausencia de
dosis previa de morfnicos), pero en presencia de morfina o de otros potentes agonistas opioides, se comportan como antagonistas (revierten todos los efectos de
los morfnicos).
La buprenorfina y agentes en investigacin como
el meptazinol, el profadol y propiran tienen una alta
afinidad por los receptores mu pero una baja actividad intrnseca (eficacia), es decir son agonistas parciales, comparados con potentes agonistas como la
morfina o la familia de los fentanilos.60 La nalorfina,
pentazocina, nalbufina y butorfanol, son antagonistas
competitivos sobre los receptores mu y bloquean los
efectos de los agonistas (parecidos a la morfina) pero
mantienen actividad sobre estos receptores (Kappa y
Sigma). Estos agentes son designados como agonistas-antagonistas y producen sus efectos analgsicos
por accin sobre los receptores kappa, en tanto que
los efectos disfricos se deben a su accin sobre los
receptores delta.
Pentazocina
La pentazocina tiene accin analgsica primaria y
actividad agonista sobre los receptores kappa. Administrada parenteralmente es aproximadamente la
cuarta parte de potente que la morfina, pero exhibe
un efecto techo (ceilling), tanto para la depresin
respiratoria como para los efectos analgsicos. Dosis
que oscilan entre 30 y 50 mg no producen aumentos
Todas estas ventajas que ofrece el remifentanilo estn dadas fundamentalmente por el perfil farmacocintico nico que lo distingue de manera significativa de los
otros congneres de la familia de los fentanilos. El cuadro 4 resume las caractersticas ms relevantes de la
familia de los fentanilos en forma comparativa.
* Comunicacin personal
84
proporcionales en la depresin respiratoria o la analgesia. Sin embargo, si se incrementan estas dosis hay
una alta incidencia de disforia, efectos psicomimticos y efectos alucinatorios.5,14
Los cambios cardiovasculares producidos por la
pentazocina son significantemente particulares en
pacientes con funcin miocrdica reducida. Aumenta
las presiones sistmicas as como en la arteria pulmonar, a nivel del ventrculo izquierdo y el trabajo cardaco. Aumenta las concentraciones plasmticas de
catecolaminas en relacin con la depresin respiratoria o acumulacin del CO2. La pentazocina tiene un
uso limitado para el anestesilogo debido a los efectos
disfricos y a los efectos cardiovasculares, adems sus
efectos analgsicos son limitados.61 Puede provocar un
abuso potencial y dependencia fsica muy rpidamente. Cuando se da en dosis teraputicas en sujetos dependientes a la herona o morfina, la pentazocina puede provocar sndrome de abstinencia como resultado
de sus acciones antagonistas sobre receptores mu.
Nalbufina
La nalbufina es un agente agonista-antagonista y
est relacionada estructuralmente con la oximorfona
y con el antagonista naloxona.14 Actua sobre los receptores mu, produce efectos analgsicos por accin
sobre los receptores kappa y es un antagonista moderadamente potente sobre los receptores mu.34 Se
considera equipotente con la morfina de tal forma que
una dosis de 10 mg de nalbufina intramusculares equivalen aproximadamente a 10 mg de morfina intramuscular. Tiene un perodo de latencia, pico y duracin de
accin similares a la de la morfina. Produce escasos
efectos indeseables pero estos fundamentalmente son
de origen psquico.37,38 Puede producir sndrome de
abstinencia en sujetos dependientes de agentes parecidos a la morfina (accin antagonista). El abuso potencial es similar al de la pentazocina. Teniendo en
cuenta su baja incidencia de efectos colaterales psquicos y la estabilidad hemodinmica que se ha encontrado con altas dosis se podra pensar en que fuese
un frmaco efectivo para revertir la depresin ventilatoria de los agentes que actan sobre los receptores
agonistas mu manteniendo niveles razonables de
analgesia. Se ha utilizado para antagonizar la depresin ventilatoria producida por dosis moderadas y altas de fentanil.29,63 Altas dosis de 0.1-0.3 mg/kg/IV, se
han utilizado para antagonizar la depresin respiratoria inducida por los opioides en pacientes no cardacos sin efectos adversos.63 En ciruga cardaca en el
postoperatorio se han utilizado dosis crecientes de 15
mg/kg y han disminudo la PaCO2 por debajo de 50
mm Hg facilitando la extubacin de los pacientes en
las unidades de cuidados intensivos a la vez que se ha
mantenido una analgesia adecuada. El cuadro 3 (ver
antes), destaca las caractersticas farmacocinticas y
fisico-qumicas de la nalbufina.
Butorfanol
El butorfanol es un analgsico medianamente potente con efectos antagonistas sobre los receptores
mu. Puede ser utilizado antes o despus de agentes
tipo morfina, sin que se altere profundamente su accin analgsica. Puede provocar un aumento en la ventilacin porque aumenta la respuesta del CO2 despus
la administracin de fentanil/N2O e isoflurano.28
Es aproximadamente 5 veces ms potente que la
morfina. En dosis parenterales de 2-3 mg se producen
depresin respiratoria y analgesia equivalente aproximadamente a la utilizacin de 10 mg de morfina con
un perodo de latencia, pico y duracin de accin similar a la de sta. La depresin ventilatoria potencia
analgsica no aumentan proporcionalmente con la
dosis.62 En perros el butorfanol disminuye la CAM para
el enflurano desde un 11% con dosis de 0-1 mg/kg. Dosis
40 veces ms elevadas no producen disminuciones
paralelas de la CAM. Aunque el butorfanol se ha empleado como anestsico primario y ha sido utilizado
con xito en asociacin con xido nitroso o con agentes
inhalatorios en tcnicas anestsicas balanceadas, sus
efectos cardiovasculares son similares a los de la pentazocina por lo que hay que tener cuidado. Los agentes coadyuvantes para la anestesia balanceada en combinacin con butorfanol aumentan la depresin miocrdica lo que es importante sobre todo en pacientes
con afectacin cardiaca, pero probablemente no tiene
un significado clnico en pacientes sanos.
Buprenorfina
La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores mu, es un frmaco altamente lipoflico y
puede ser administrada por va sublingual, intramuscular o intravenosamente. Es 25-50 veces ms potente que la morfina y produce analgesia y otros efectos
sobre el SNC similares cualitativamente a los de la
morfina.5,14 Dosis intramusculares de 0.4 mg equivalen a 10 mg de morfina. Tiene un perodo de latencia
lento, un efecto prolongado, un pico de depresin respiratoria que puede aparecer despus de las 3 horas.
En el cuadro 3 se observan las propiedades farmacocinticas y fisico-qumicas de la buprenorfina.
85
CH2
CH2
CH
CH2
CH2
CH
Tramadol
Codena
Figura 10.
Dezocina
La dezocina es una aminotetralina con acciones
agonista-antagonista; su potencia y la duracin de su
efecto son semejantes a los de la morfina.65 Tiene un
perodo de latencia ms rpido y una duracin ligeramente ms corta que la de la morfina. Sin embargo, a
diferencia de la morfina, incrementos de la dosis por
arriba de 30 mg no producen depresin respiratoria
progresiva. En sujetos adictos sus efectos subjetivos
son semejantes a los de los opioides agonistas de los
receptores mu. Otros efectos indeseables son similares a los de la morfina, aunque la dezocina parece no
liberar histamina en dosis bajas.14,64,65 Algunas de las
caractersticas farmacocinticas de la dezocina se presentan en el cuadro 3.
Tramadol
El tramadol es un nuevo analgsico opioide sinttico anlogo de la codena. La estructura qumica del
tramadol y de la codena se muestran en la figura 10.
Este agente muestra caractersticas farmacolgicas
CH2O
CH2O
86
Naloxona
La naloxona es un opioide sinttico derivado del
morfinano (ver antes cuadro 2), qumicamente este
compuesto es un antagonista puro (sin acciones agonistas) de los receptores opioides. Su estructura qumica se muestra en la figura 7 (ver relaciones estructura-actividad). Su uso est especialmente indicado en la depresin respiratoria postoperatoria y en
el tratamiento de la depresin de la ventilacin del
recin nacido cuando se ha administrado un opioide
a la madre.63,64 A dosis de 1-4 g/kg/IV, se revierte la
analgesia y la depresin ventilatoria inducida por los
opioides. Tiene una duracin de accin muy rpida
debida probablemente a la rpida desaparicin desde el cerebro. Por esto la administracin de una infusin de Nx de 5 g/kg/h, previene la depresin de la
ventilacin pero no altera la actividad analgsica. Se
metaboliza en el hgado y tiene una vida media de
eliminacin de 60-90 min. El antagonismo de la depresin ventilatoria se acompaa inevitablemente de
una prdida de la analgesia, con la aparicin de nuseas y vmitos relacionados con la dosis y la velocidad de inyeccin. La administracin lenta reduce las
complicaciones. De todos modos como a la vez que
aparecen las nuseas y los vmitos el paciente se
despierta, hay menor posibilidad de que se produzca
una broncoaspiracin.
Se produce una estimulacin simptica a nivel cardiovascular con taquicardia, hipertensin, edema pulmonar y disrritmias.
Meptazinol
El meptazinol es un opioide agonista-antagonista
con una potencia de la dcima parte de la morfina para
producir analgesia, sin embargo, su accin es un poco
ms breve que la morfina.68 El meptazinol tiene tambin acciones colinrgicas que pueden contribuir a sus
efectos analgsicos. La naloxona antagoniza sus efectos analgsicos y puede desencadenar sndrome de
supresin en animales de laboratorio que se han hecho dependientes a los agonistas mu.
El potencial de abuso del meptazinol es menor que
el de la morfina, sin embargo, aparecen efectos disfricos indeseables cuando se incrementan las dosis.
Como atraviesa la placenta puede aparecer el sndrome de abstinencia a nivel del neonato tras la administracin a la madre. Produce un aumento de la
contractilidad miocrdica en animales de experimentacin en el shock hipovolmico.69
ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES OPIOIDES
Modificaciones mnimas en la estructura molecular de la morfina (ver antes relaciones estructura-actividad) permite la obtencin de agentes antagonistas
competitivos para todos los efectos farmacolgicos (incluyendo la analgesia) de los analgsicos opioides agonistas del tipo de la morfina y de los frmacos sintticos y semisintticos.14,18,19 Fundamentalmente existen
dos: la naloxona (Nx) y la naltrexona (Ntx), ambas
substancias carecen de actividad agonista, pero como
antagonistas presentan una fuerte afinidad para los
Naltrexona
Qumicamente la naltrexona es un antagonista
opioide sinttico puro, derivado del morfinano (cuadro 2). La estructura qumica de la naltrexona se representa en la figura 11. Al igual que la naloxona es
una antagonista de los receptores mu, pero a diferencia de sta tiene una mejor biodisponibilidad por
va oral y una vida media de eliminacin prolongada,
lo cual de confiere acciones antagonistas de todos los
efectos de los opioides durante 24 horas.14
87
ciones farmacolgicas que originen la aparicin de efectos indeseables potencialmente peligrosos para el paciente durante la anestesia (ver interacciones farmacolgicas).
CH2
CH2
CH
CH2
ENFERMEDADES Y
FACTORES QUE MODIFICAN
LOS EFECTOS DE LOS
ANALGSICOS OPIOIDES
HO
HO
Edad
En las edades extremas se producen cambios en la
farmacocintica y farmacodinmica de los medicamentos.14,73 Los ancianos y los nios muestran particularmente una duracin de la accin prolongada para los
morfnicos. Las enfermedades coexistentes pueden
alterar la respuesta a los frmacos. Bentley y colaboradores, presentaron una revisin acerca de los cambios en la farmacocintica del fentanilo en relacin con
la edad.
Naltrexona
Figura 11.
Enfermedad renal
La morfina y la meperidina, as como otros analgsicos opioides pueden ser biotransformados en metabolitos activos, el metabolito de la meperidina, la normeperidina puede acumularse y causar convulsiones
por lo que no es buena eleccin en pacientes con insuficiencia renal. Se ha informado del riesgo de la acumulacin de normeperidina en pacientes con insufiAsociaciones medicamentosas de los analg- ciencia renal o cncer.74
sicos opioides
Enfermedad heptica
Ya que los opioides no son anestsicos completos, se
Los opioides se aclaran en el hgado por lo que la
utilizan rutinariamente en asociacin con otros frinsuficiencia heptica puede ser un motivo de dismimacos (anestsicos intravenosos, anestsicos locales,
nucin del aclaramiento estos opioides, pero en trmiagentes inhalatorios, relajantes musculares, etc.), para
nos clnicos esta diferencia no influye de forma signiconseguir un estado anestsico completo, que se maficativa para evitar su utilizacin. Klotz et al, han renifiesta por la presencia de inconsciencia, relajacin
portado el efecto de la cirrosis sobre la disposicin y
muscular y supresin de las respuestas al estrs. Toeliminacin de la meperidina en el hombre.75
dos los analgsicos opioides (naturales, semisintticos
y sintticos) reducen la CAM de los anestsicos inhaObesidad
latorios en forma dosis-dependiente, de la misma maLa obesidad a pesar del importante aumento del
nera, disminuyen los requerimientos de los anestsitejido adiposo con una alta fijacin de las drogas
cos intravenosos y otros depresores del sistema nerlipoflicas como el fentanilo puede aumentar el vovioso central.14,70,71
lumen de distribucin y prolongar la vida media de
Se usan tambin, en combinacin con las benzodiaeliminacin, pero los nicos estudios serios que se
cepinas y dependiendo de la dosis pueden provocar
conocen con el fentanilo no demuestran una afectamodificaciones hemodinmicas y un cierto grado de
cin importante en los pacientes obesos.14,50 Sin emhipoxia y apnea.72 La asociacin de los analgsicos
bargo, en el paciente obeso el alfentanilo presenta
opioides a otros frmacos puede ser causa de interacuna vida de eliminacin doble y un aclaramiento
88
que el paciente llegue al quirfano. Los de accin corta como el alfentanilo o el sufentanilo son menos utilizados en la sala y mucho menos utilizados como medicacin preanestsica, a no ser en el rea operatoria.
Se utilizan mucho ms en el rea operatoria y en la
sala de operaciones porque pueden ser fcilmente titulados y sus efectos se estn monitorizando observando cuidadosamente la respuesta a la administracin sucesiva de dosis crecientes. Un esquema para la
conversin oral de los analgsicos opioides ms usados en anestesia y clnica del dolor se presenta en el
cuadro 6.
El alfentanilo probablemente no se utiliza como
medicacin preanestsica debido a su accin extremadamente corta. Los opioides se usan tambin en la induccin anestsica, bajas dosis reducen las necesidades de otros agentes inductores, mientras que las altas dosis pueden ser utilizadas como agentes de induccin nicos. La rpida accin del fentanil se ha
utilizado de forma importante para disminuir el tiempo de induccin como otros frmacos o con la propia
morfina. La morfina se puede dar lentamente a 5/mg/
min, para evitar la liberacin de histamina, aunque
teniendo en cuenta que su perodo de latencia es muy
lento habra que evitarla. La meperidina tiene un perodo de latencia relativamente rpido, puede ser utilizada en altas dosis pero se debe evitar debido a la
afectacin cardaca. Los opioides tambin pueden utilizarse en el mantenimiento anestsico o bien solos o
combinados con xido nitroso o potentes agentes inhalatorios.53,70,76 Las altas dosis de opioides disminuiran las necesidades de otros agentes, pero teniendo
en cuenta la depresin miocrdica de los agentes inhalatorios potentes es importante utilizar altas dosis
de morfnicos en pacientes con afectacin cardiaca severa. La mayora de los opioides utilizados en clnica
se utilizan mediante infusin. Las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas sugieren que los opioides ms comnmente utilizados en anestesia, como
Problemas neurolgicos
Pueden agravar los efectos de la isquemia cerebral
y espinal. Los signos como miosis, vmitos y obnubilacin producidos por los morfnicos pueden ocultar la
sintomatologa en presencia de patologa del SNC.5,14
En trminos generales se acepta que las acciones depresoras de los morfinicos sobre el SNC son pequeas
y probablemente magnificadas por la asociacin con
otros frmacos.
Agonista
Fentanilo
Sufentanilo
Alfentanilo
Remifentanilo
Semivida de
distribucin
(min)
13.4
17.7
11.6
0.94
Semivida de
eliminacin
(horas)
Aclaramiento
(mL/kg/min)
Volumen de
distribucin
(L/kg)
3.6
2.7
1.6
0.16
11.6
1.6
6.4
41.2
4.2
1.7
0.86
0.39
89
Administracin
Dosis inicial
Dosis de
mantenimiento
Frecuencia
IV
IV
IV
IV
IV
0.15
1.5-2.0
0.02
0.0008-0.0016
0.03-0.05
0.01-0.04/h
0.3-0.6/h
0.01/h
0.0003-0.0016/h
0.06-0.09/h
Continua
Continua
Continua
Continua
Continua
Frmaco
Morfina
Meperidina
Hidromorfona
Codena
Oxicodona
Metadona
Morfina de liberacin sostenida
Dosis parenteral
equivalente para
1 mg IV de morfina
Biodisponibilidad oral
Intervalo de la dosis
oral con base en la
vida media (horas)
1
8
0.15
10
1
1
No disponible
0.3
0.3
0.6
0.3
0.8
0.8
0.5
3-4
3
3-4
3
2-3
8-12
8-12
90
tal, nasal, oral y cutnea) pueden mejorar potencialmente el cuidado del paciente con mayor seguridad y
mayor versatilidad, menor dolor durante la administracin, mejor biodisponibilidad, menor variabilidad con
menos picos y valles en la concentracin plasmtica del
frmaco y por lo tanto una accin ms eficaz.78 Sin embargo, debe tenerse presente que a diferencia de la administracin intravenosa, las otras vas de administracin en su respectiva modalidad (rectal, nasal, sublingual oral y transdrmica) pueden asociarse con una
absorcin impredecible (concentraciones altas o bajas)
debido a las diferencias anatmicas y fisiolgicas de los
sitios de absorcin. Estas variaciones estn dadas fundamentalmente por la distinta vascularidad de la regin en donde se verifican los procesos de absorcin.
En general, los analgsicos opioides que tienen mayor
solubilidad en lpidos (fentanilo, sufentanilo), se absorben con facilidad a travs de las mucosas nasal, y bucal
y tambin por va transdrmica. El cuadro 9 muestra
las propiedades fisico-qumicas de la morfina, meperidina y de la familia de los fentanilos. Como se ha mencionado arriba, el coeficiente de solubilidad (poder lipoflico), es el factor determinante en los procesos de
absorcin a travs de las mucosas y de otras barreras
Morfina (1 mg/mL)
Meperidina (10 mg/mL)
Hidromorfona (0.2 mg/mL)
Metadona (1 mg/mL)
Fentanilo (0.01 mg/mL)
0.5-2.5
5-25
0.05-0.25
0.5-2.5
0.010-0.020
5-10
5-10
5-10
8-20
3-10
Frmaco
Morfina
Metadona
Meperidina
Alfaprodina
Fentanilo
Sufentanilo
Alfentanilo
t 1/2 alfa
(min)
t 1/2 beta
(horas)
Volumen
central
(L/kg)
2
4
7
5
2
1
2
3
29
4
2
4
3
1.5
0.3
0.5
0.7
?
0.6
0.1
0.15
Volumen de
distribucin
(L/kg)
3
6
4
2
4
2.5
0.7
91
Aclaramiento
(mL/kg/min)
Margen
teraputico
(ng/mL)
14
3
11
10
13
11
6
15-100
25-100
300-1,500
200-1,000
2-25
0.25-2
50-500
Peso molecular
pKa
pH
Coeficiente de
solubilidad
285
247
528
578
453
7.9
8.5
8.4
8
6.5
4-6.0
4-6.0
4-7.5
3.5-6.0
4-6.0
1.4
39
816
1,727
89
Total
1992 ($)
Ahorro potencial
Dlares
Disminucin
Porcentaje
423,016
276,279
465,203
29,975
488,077
585,333
1031,283
211,508
41,676
176,690
0
244,039
187,100
356,163
50
15
38
0
50
32
35
agonistas mu de utilidad clnica producen cierto grado de nusea y vmito. Los estudios clnicos cuidadosamente controlados suelen demostrar que, a dosis
equianalgsica, la incidencia de estos efectos indeseables no es significativamente menor que la observada
con la morfina. Un pequeo nmero de pacientes que
reciben analgsicos opioides experimentan mareo en
el postoperatorio.
Los agentes antiemticos y anticinetsicos tipo dimenhidrinato, meclizina, el droperidol, las fenotiazinas, as como la metoclopramida y antiserotonnicos
tipo ondansetrn son a veces tiles para reducir la
nusea y el vmito causado por los opioides en los pacientes ambulatorios.
tienen conservadores, esta accin se produce por liberacin de histamina desde los mastocitos y desde las
clulas basfilas y es parcialmente responsable de la
vasodilatacin cutnea, del prurito y de la sudoracin
que aparecen durante la administracin continua de
estos agentes.
En ocasiones, dependiendo de la dosis y potencia
farmacolgica pueden producir rigidez muscular con
hipertona de los msculos torcicos, larngeos y abdominales. La nusea y el vmito es con mucho el efecto
indeseable ms frecuente que acompaa a la administracin de analgsicos opioides.80 En este sentido,
se puede afirmar categricamente que si determinado agente de este grupo no genera nusea y vmito
debe ponerse en duda que sea un opioide. La nuseas
y los vmitos se incrementan con los cambios de posicin y con la deambulacin. La nusea y el vmito son
relativamente raros en los pacientes colocados en decbito que reciben dosis teraputicas de morfina, pero
ocurre nusea en 40% y vmito en cerca de 15% de los
pacientes ambulatorios que reciben 15 mg de morfina
por va subcutnea. Esto sugiere que tambin opera
un componente vestibular. De hecho, los efectos nauseosos y emticos de la morfina se incrementan en
grado notable tras la estimulacin vestibular, y la
morfina y analgsicos sintticos relacionados producen incremento de la sensibilidad vestibular. Todos los
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
La mayora de los frmacos activos sobre el SNC,
como los antidepresivos tricclicos, fenotiacinas y los
inhibidores de la M.A.O. aumentan la magnitud y la
dimensin de todos los efectos de los opioides.81,82 El
alcohol, los barbitricos y las benzodiacepinas producen una sedacin mayor que la esperada cuando se
dan conjuntamente. Se pueden encontrar efectos hemodinmicos depresores cuando se asocian con anestsicos inhalatorios. Pueden ocurrir interacciones adversas graves despus de administrar meperidina a
92
CONTENCIN DE COSTOS
Muchos factores se han combinado para contribuir
al aumento de costos de la atencin a la salud.84 Uno
de los factores primarios es la inflacin. Los costos de
atencin mdica continan aumentando a un ritmo
de aproximadamente el doble del ndice de la inflacin anual. Los costos en medicamentos individuales
han alcanzado con frecuencia aumentos entre el 100 y
300% en los ltimos 6 aos. Otro factor que causa in-
93
lares anuales, cifra mayor a lo que se gast en la adquisicin de anestsicos inhalatorios o en la compra
de anestsicos intravenosos. Pero lo ms importante
que revela este estudio, es el ahorro significativo que
se pudo haber implementado en todos los renglones
(agentes y materiales anestsicos), optimizando recursos y frmacos.
Para lograr estos ahorros se requiere de educacin
y obliga al anestesilogo a emplear de manera eficaz
los anestsicos, equipo y monitores existentes. Por
ejemplo, en lo referente a los analgsicos opioides; se
deben utilizar los agentes en infusin IV contnua en
lugar de grandes bolos IV en forma intermitente, con
lo cual se obtiene un ahorro significativo, o bien, emplear fentanilo (infusin continua) en lugar de sufentanilo o alfentanilo que son ms caros. Sin embargo,
esto no significa que, por el hecho de que los costos de
adquisicin de los nuevos frmacos sean ms elevados, stos no deberan ser empleados slo por ahorrar.
Por el contrario, su uso est plenamente justificado,
as el empleo de sufentanilo, alfentanilo y principalmente remifentanilo tienen indicaciones especficas en
ciruga de corta duracin (por ejemplo en ciruga ambulatoria), pero en ciruga que implica la necesidad de
hospitalizacin del paciente el fentanilo en infusin
continua puede ser la alternativa adecuada.
Finalmente, el anestesilogo debe asumir con responsabilidad el ampleo de los viejos y los nuevos analgsicos opioides con base en los conocimientos farmacocinticos y farmacodinmicos de estos agentes (que
es el objetivo especfico de este artculo) y aplicarlos
de manera racional para alcanzar la dosificacin correcta que produzca el efecto farmacolgico deseado,
en vez de administrar grandes bolos de manera rutinaria.85
CONCLUSIN
La farmacologa de los analgsicos opioides y sus
antagonistas es un tema apasionante, que se mantiene
como un proceso de investigacin activa continua. En
la actualidad, este captulo forma parte de los tpicos
medulares de la farmacologa en los programas de educacin mdica continua y cursos de postgrado en anestesia y clnica del dolor. El empleo de analgsicos opioides constituye la piedra angular de varias tcnicas en
anestesia, control del dolor postoperatorio y de las clnicas del dolor.64 En la prctica de la anestesia, su administracin debe ajustarse en el tiempo para coincidir
con la estimulacin anestsica (laringoscopa e intuba-
Agradecimientos
El autor principal agradece al Dr. Jorge Olvera Salinas, profesor de Bioqumica de la Facultad de Medicina de la UNAM, los comentarios y sugerencias realizados sobre el presente artculo.
94
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