Captulo 11

Activacin, diferenciacin y memoria de clulas t

La interaccin de una clula T virgen y una clula presentadora de antgeno es
el evento iniciador de la respuesta inmunitaria adaptativa
Activacin de clulas T, y la hiptesis de las dos seales
Las clulas t cd4 y cd8 salen del timo y entran a la circulacin como clulas en
reposo (G0),estas clulas t vrgenes estn maduras , su cromatina se
encuentra condensada, tienen muy poco plasma y muestran puy poca actividad
transcripcional, son clulas mviles y recirculan continuamente por la sangre.
Recircula desde la sangre a travs de los ganglios linfticos y de regreso de
nuevo cada 12 a 24 horas. Si una clula t virgen no se une a cualquiera de los
complejos MHC-pptido, sale por le conductos eferentes y drena hacia el
conducto torcico y vuelve a la circulacin.
Si una clula t virgen encuentra una APC que exprese un MHC-pptido al cual
pueda unirse iniciara la activacin. Una interaccin exitosa da lugar a una
sinapsis inmunolgica. Los complejos de TCR/MHC-pptido y correceptores
son agregados a la parte central de esta sinapsis (Csmac).
Los correceptores cd4 y cd8 que se encuentran en el cSMAC estabilizan la
interaccin entre TCR y MHC clase 1 y 2. Las interacciones entre molculas de
adhesin y sus ligandos ayudan a sostener seales generadas al permitir
interacciones celulares a largo plazo. Estas molculas estn organizadas
alrededor del agregado central y forman el cSMAC perifrico o p.
Las interacciones sobre clulas t y ligandos coestimuladores proporcionan una
segunda seal requerida, un tercer grupo de seales proporcionado por
citocinas locales dirige la diferenciacin de clulas t hacia tipos de clulas
efectoras distintos.
Se requieren seales coestimuladoras para la activacin y proliferacin
optimas de clulas t
Helen quill y Ron Schwartz reconocieron que en ausencia de APC funcionales
las interacciones TCR-MHC de alta afinidad aisladas en realidad llevaron a falta
de capacidad de respuesta (anergia)
La activacin de clula t se requera no una seal , sino dos seales , la seal 1
proporcionada por unin de TCR especfico para antigeno y la seal2
proporcionada por contacto con un ligando coestimulador que es expresado por
una apc funcional. Se han identificado receptores coestimuladores negativos
que inhiben la emisin de seales de TCR y regulan el mantenimiento de la
tolerancia de las clulas t, la reduccin de la inflamacin tanto despus de la

evolucin natural de una infeccin como durante respuestas de infeccin

crnica.
Las clulas t vrgenes no expresan receptores coestimuladores negativos, las
clulas t efectoras aumentan sus receptores coestimuladdores negativos al
final de una respuesta inmunitaria.

Receptores coestimuladores positivos

cd28 (glucoproteina 44kDa) primera molcula coestimuladora que se
descubri, es expresada por todas las clulas tcd4 y solo el 50% de clulas
tcd8, aumenta de forma notorio la proliferacin y la supervivencia inducidas por
TCR al cooperar con seales de receptor de clula t para inducir la expresin
de citosina pro-proliferativa IL-2 y el miembro de la familia bcl-2
prosupervivencia, bcl-xL.
Cd28 se une a dos ligandos B7: cd80 (B7-1) y cd86 (B7-2) miembros de la
familia de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Casi todas las clulas
expresan cd28, casi ninguna clula en el cuerpo expresa sus ligandos, solo las
Apc profesionales tienen la capacidad de expresar cd80/86, las clulas
dendrticas expresan de manera constitutiva cd80/86, los macrfagos y las
clulas b tiene la capacidad de regular ascendentemente cd80/86 despus de
ser activados
Receptores coestimuladores positivos ICOS
Se han identificado otros receptores, el coestimulador inducible (ICOS)
proporciona coestimulacion positiva para la activacin de clulas t. ICOS se
une a otro miembro de la familia B7 que est creciendo, el ligando de ICOS
(ICOS-L) expresado sobre clulas APC activadas.
ICOS no es expresado sobre clulas t vrgenes ms bien es expresado sobre
clulas t de memoria y efectoras , cd28 desempea un papel coestimulador
clave durante el inicio de activacin y que ICOS desempea un papel clave en
el mantenimiento de la actividad de clulas t efectoras y de memoria ya
diferenciadas.
Receptores coestimuladores negativos; CTLA-4
CTLA-4(CD152) es el segundo miembro de la familia cd28,puede unirse a
cd80/86 , su funcin es antagonizar seales activadoras de clulas t y ahora se
denomina coestimulador negativo, no es expresado de manera constitutiva
sobre clulas t en reposo, es inducido 24 horas despus de activacin de clula
t virgen y alcanza su mxima expresin de dos a tres das despus de la
estimulacin, se une con una mayor afinidad a cd80/86 y compite de manera

muy favorable contra cd28, CTLA-4 acta para frenar la influencia proliferativa
de la unin TCR-CD28.
Receptores coestimuladores negativos: PD-1 y BTLA
PD-1 y el atenuador de linfocitos B y T (BTLA) son receptores coestimuladores
negativos, inhiben la activacin de clula t mediada por TCR. PD-1 expresado
por clulas tanto B como T se une a dos ligandos PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7DC) miembros de la familia cd80/86. PD-L2 es expresado sobre APC y PD-L1
es expresado ms ampliamente. Las interacciones de estas regulan la
diferenciacin de clulas T reguladoras
BTLA es expresado ms ampliamente sobre clulas Th convencionales, sobre
clulas T gamma/delta y clulas T reguladoras, tambin sobre macrfagos,
clulas dendrticas sobre clulas B, el ligando es miembro de la familia de
receptor TNF conocido como mediador de la entrada de herpes virus (HVEM).
Las interacciones BTLA-HVEM tambin estn involucrados en la regulacin
descendente de respuestas inflamatorias y auto inmunitarias.
La anergia clonal sobreviene en ausencia de una seal coestimuladora
Un TCR de clula Ten reposo es unido en ausencia de una seal
coestimuladora idnea, esa clula T perder la capacidad de respuesta a
estimulacin subsiguiente , un estado denominado anergia, el requerimiento de
ligandos coestimuladores para activar por complemento una clula T disminuye
la probabilidad de que clulas T autorreactivas circulantes sean activadas y se
tornen peligrosas.
Las interacciones entre receptores y ligandos coestimuladores negativos
pueden inducir anergia, esto solo se aplicara a clula T activadas. La
coestimulacion negativa puede contribuir al agotamiento de clulas T durante
infeccin crnica, como la causada por micobacterias, HIV, virus de la hepatitis
y otros.
Las citosinas proporcional la seal 3
Las clula t vrgenes inician la activacin cuando son coestimuladas por unin
tanto con complejos de MHC-pptido como con ligandos coestimuladores sobre
clulas dendrticas, las consecuencias y la magnitud de la activacin de clula
T estn conformadas de manera crucial por la actividad de las citocinas.
Las citocinas se unes a receptores de citosina de superficie y estimulan una
cascada de seales intracelulares que pueden aumentar la proliferacin y la
supervivencia
La IL-2 desempea un papel clave en la induccin y proliferacin optima de
clulas T, las seales coestimuladoras inducen transcripcin de genes que

codifican tanto para IL-2 como para la cadena (CD 25) de receptor de IL-2 de
alta afinidad, estas seales tambin aumentan la estabilidad del mRNA que
codifica para IL-2, esto da lugar a un aumento de 100 veces la produccin de
IL-2 por la clula T activada.
La seal 3 tambin es proporcionada por otras citocinas8produciodad por APC,
clula T, NK), conocidas como citocinas polarizantes, desempeas roles en la
determinacin de en qu tipos de clulas efectoras se convertirn las clulas T
vrgenes.
Las
clulas
presentadoras
coestimuladoras caractersticas

de

antgeno

tienen

propiedades

Solo las APC profesionales (clulas dendrticas, macrfagos, clulas

B)expresan cifras altas de las molculas de MHC clase II que se requieren para
la activacin de clulas T, estas mismas APC figuran entre los dos nicos tipo
de clulas capaces de expresar ligandos coestimuladores junto con la clula
epitelial timica
Durante las etapas tempranas de la respuesta inmunitaria en rganos linfoides
secundarios, las clulas T encuentran 2 tipos principales de APC profesionales:
la clula dendrtica y la clula B activada. Las clulas dendrticas activadas por
PRR expresan pptidos de antgenos en complejo con cifras altas de molculas
de MHC clase I y II, expresan ligandos coestimuladroes y son los activadores
ms potentes de clulas cd4 y cd8.
Las clulas B en reposo adquieren la capacidad para activar clulas T despus
de su unin con antgeno, esta unin estimula la regulacin ascendente de
MHC-II y cd80/86 coestimuladoras, lo que permite a la clula B presentar
antgeno a clulas T CD4 que se encuentran en la frontera entre el folculo y la
clona de clulas T.
Las clulas B son ms eficientes para activar clulas T cd4 que son especficas
para el mismo agente patgeno para el cual ellas son especficas.
La formacin de pares de clulas B con sus clulas T auxiliares ocurre en la
unin entre zonas de clulas B y clulas T y permite a las clulas T prestar la
ayuda requerida para la proliferacin diferenciacin y generacin de memoria
en clulas B.
Los macrfagos pueden activar clulas T, tambin deben ser activados para
que revelen su capacidad presentadora de antgenos, regulan en direccin
ascendente molculas de MHC y ligandos coestimuladores en respuesta a
interacciones con agentes patgenos, as como en respuesta a citocinas
producidas por otras clulas, incluso IFN-.
Los superantigenos son una clase especial de activadores de clulas T

Los superantigenos son protenas virales o bacterianas que se unen de forma

simultnea a regiones V especficas de receptores de clulas T y a la cadena
de molculas de MHC-II. Las regiones V son codificadas por ms de 65
genes, cada superantigenos muestra una especificidad para una de estas
regiones V. Esta conexin tipo pinza imita una interaccin TCR-MHC fuerte e
induce activacin, an as la unin a superantigenos no evita la necesidad de
coestimulacion
Se han identificado superantigenos tanto endgenos como exgenos, los
superantigenos exgenos son protenas solubles secretadas por bacterias,
figuran ciertas exotoxinas secretadas por bacterias Gram positivas, como
enteroxinas estafiloccicas, toxina del sndrome de choque toxico, y toxina de
la dermatitis exfoliativa.
Los superantigenos endgenos son protenas de membrana celular generadas
por genes virales especficos que se han integrado hacia genomas de
mamfero, estas producen protenas llamas determinantes estimulantes de
linfocito menores (Mls) que se unen a secuencias V particulares en receptores
de clula T y forman enlaces covalentes entre el TCR y el MHC-II, se han
identificado cuatro tipos de Mls.
Cualquier clula t que exprese esa secuencia V particular ser activada por un
superantigeno correspondiente, por ende la activacin es policlonal y puede dar
lugar a activacin masiva de clulas T, lo que da por resultado sobreproduccin
de citocinas de clula Th y toxicidad sistmica.
Diferenciacin de clulas T
Una interaccin coestimulante activadora entre una clula T virgen y una APC
tpicamente dura 6 a 8 horas periodo que permite el desarrollo de una cascada
de eventos de emisin de seales.
Bastan solo algunas interacciones de TCR-MHC para estimular una cascada
de emisin de seales que en combinacin con coestimulacion y seales
recibidas por citocinas solubles, culminan en la activacin de molculas
efectoras que regulas la supervivencia clulas, la entrada al ciclo clulas y la
diferenciacin clulas
En uno o dos das despus de unin exitosa con una clula dendrtica, la clula
T virgen se agrandara hacia una clula clasto y empezara a dividirse. Las
seales 1 ms 2 inducen regulacin ascendente de la expresin y la activacin
de genes prosuperviviencia as como IL-2 y para la cadena de CD25.
Las clulas T activadas se dividen dos o tres veces al da durante cuatro a
cinco das lo cual genera una clon de clulas de progenie que se diferencias
hacia poblacin de clulas T de memoria o efectoras.

Las clulas T activadas y su progenie adquieren capacidades funcionales

singulares, se convierten en clulas T auxiliares o citotoxicas efectoras, las
clulas T citotoxicas cd8 salen de los tejidos linfoides secundarios y circulan
hacia sitios de infeccin, las clulas T cd4 secretan citocinas y dirigen la
actividad de varios otros tipo de clulas incluso clulas B, macrfagos y otras
clulas T. Las clulas efectoras tienden ser de vida breve y tienen lapsos de
vida que varan de algunos das a algunas semanas
Hay ms variedades de clulas T efectoras, la primera distincin fue entre
clulas T CD4 Y CD8, las clulas T CD8 activadas adquieren la capacidad para
inducir muerte de clulas blanco, y estn preparadas perfectamente para
eliminar del cuerpo clulas que han quedado infectadas internamente por el
agente patgeno.
Las clulas T CD4 activadas adquieren la capacidad para secretar factores de
activacin y proliferacin de otras clulas, regulan la activacin de clulas B y
la produccin de anticuerpos, aumentan la capacidad fagocitica,
antimicrobiana, citolitica y de presentacin de antgeno de macrfagos que son
indispensables para el desarrollo de memoria de clulas B y TCD8.
Las citocinas secretadas por clulas Th CD4 pueden actuar de modo directo
sobre la misma clula que las produjo o pueden unirse a receptores y actuar
sobre clulas en la vecindad.
Las clulas T auxiliares pueden dividirse en subgrupos
Tim Mossmann, Robert Coffman y colegas demuestran que las clulas T CD4
auxiliares tuvieron fenotipo y funcin mas heterogneos de lo que originalmente
se propuso, tambin identificaron en definitiva dos subgrupos funcionales
separados Th1 y Th2 cada uno de los cuales produjo un grupo diferente de
citocinas.
En muchos sistemas in vivo el compromiso completo de poblaciones de clulas
T a un fenotipo Th1 o Th2 ocurre en etapas tardas de una respuesta
inmunitaria.
El subgrupo Th1 secreta IL-2, IFN-, y linfotixina- (TNF-) y se encarga de
muchas funciones clsicas mediadas por clulas, incluso activacin de
linfocitos T citotoxicos y macrfagos.
El subgrupo Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, y regula la actividad
de clulas B y la diferenciacin de las mismas.
Las clulas T CD4 pueden adoptar no solo dos sino almenos 5 destinos
efectores separados despus de activacin. El tipo de clula Th efectora en el
que una clula T virgen (Th0) se convierte depende en gran parte dela clase de
infeccin que ocurre, las infecciones bacterianas extracelulares dan lugar a la

diferenciacin de clulas T CD4 activadas hacia cellas Th2 que ayudan a

activar clulas B para que secreten anticuerpos.
La infeccin por virus o una bacteria intracelular induce diferenciacin de
clulas T CD4 hacia auxiliares Th1 que aumentan la actividad citocilica de
macrfagos y clulas T CD8 que entonces puede matar clulas infectadas.
La diferenciacin de subgrupos de clulas auxiliares T est regulada por
citocinas polarizantes.
El destino funcional de clulas T activadas est determinada por seales que
reciben desde citocinas adicionales generadas durante la respuesta , estas
citocinas se denominan citocinas polarizantes por que se encargan de guiar
una clula T hacia uno o varios destinos diferentes.
Las clulas T que son activadas en presencia de IL-2 e IFN-tienden a
diferenciarse, o polarizarse, hacia la lnea TH1, mientras que las clulas T que
son activadas en presencia de IL-4 e IL-6 se polarizan hacia la lnea TH2.
Las citocinas polarizantes pueden ser generadas por la apc estimulante misma,
o por clulas inmunitarias vecinas que tambin han sido activadas por
antgeno. Cuales citocinas se producen durante una respuesta inmunitaria
depende de 1) la clula de origen (dc, macrfago, clula B, clula nk, etc.), 2)
su estado de maduracin y activacin, 3) los agentes patgenos y otros
mediadores inflamatorios que encuentra, y 4) en qu ambiente tisular
encuentra ese agente patgeno.
Las apc y otras clulas inmunitarias innatas son activadas por interaccin con
agentes patgenos que portan patrones moleculares asociados a agentes
patgenos (pamp). Estos pamp se unen a PRR, lo cual incluye, pero no se
limita a, receptores tipo Toll (TLR). Las interacciones de PRR activan clulas
dendrticas al estimular la regulacin ascendente de MHC y protenas
coestimuladoras. Tambin determinan el tipo de citocinas(s) que las clulas
dendrticas y otras clulas inmunitarias secretaran. Por ende, las seales de
PRR regulan el destino que una clula T adoptara despus de activacin.
El RNA bicatenario, un producto de muchos virus, se une a receptores TLR3
sobre clulas dendrticas, lo cual inicia una cascada de emisin de seales que
da lugar a la produccin de IL-12, que promueve de manera directa la
diferenciacionTH1. Por otro lado, los gusanos estimulan PRR sobre clulas
inmunitarias innatas, incluso mastocitos, que generan IL-4. La IL-4 promueve
de manera directa la polarizacin de clulas T activadas hacia el subgrupo
TH2.
Los adyuvantes, que se han usado durante dcadas para mejorar la eficacia
de vacunas, ejercen su influencia sobre el sistema inmunitario innato al regular
la expresin de ligandos y citocinas coestimuladores por apc, eventos que

finalmente conforman las consecuencias de la activacin de clulas T. Los

pamp y las citocinas como la IL-12, producidas por las apc mismas, se
consideran adyuvantes naturales. Las micobacterias muertas, que claramente
activan muchos PRR, se han usado desde hace mucho tiempo como un
adyuvante muy potente para respuestas inmunitarias en ratones.
Los subgrupos de clulas auxiliares T efectoras se distinguen por tres
propiedades.
Cada subgrupo de clula T auxiliar es definido por una gamma de
caractersticas:
Cada uno de los subgrupos de clulas auxiliares T principales se caracteriza
por 1) un juego de citocinas polarizantes distinto que induce la expresin de 2)
un regulador de gen maestro que regula la expresin de 3) un grupo
caracteristicode citocinas efectoras que la poblacin de clulas T produce una
vez que esta por completo diferenciada.
El subgrupo efector en el cual una clula auxiliar activada se convierte depende
de la calidad y la cantidad de seales que su precursor celular virgen recibe
desde apc en un rgano linfoide secundario; esa actividad, a su vez, depende
de la naturaleza del agente patgeno que la apc encontr en el sitio de
infeccin.
Las clulas TH1 y TH17 regulan la inmunidad mediada por clulas (clulas T
CD8+ y macrfagos), y las clulas TH2 y TFH regulan la inmunidad humoral
(clulas B, Los subgrupos TH1 y TH17 por lo general estimulan clulas B para
que produzcan anticuerpos que contribuyen a la inmunidad mediada por
clulas (p. ej., isotipos como IgG2a que pueden armar clulas nk para
citotoxicidad). Las clulas TH2 estimulan a las clulas B para que produzcan
anticuerpos que median la eliminacin de agentes patgenos extracelulares (p.
ej., isotipos como IgE)
Los subgrupos de clulas T auxiliares a menudo se regulan de manera
cruzada uno a otro. Las citocinas que secretan tpicamente aumentan su
propia diferenciacin y expansin, e inhiben el compromiso hacia otras lneas
de clulas T auxiliares. Esto es en particular cierto del par TH1 y TH2, as como
del par TH17 y TREG.
Las lneas de clulas auxiliares pueden no estar ijadas. Algunos subgrupos
pueden asumir el perfil de secrecin de citocinas de otros subgrupos si quedan
expuestos a un grupo de citocinas diferente, particularmente en etapas
tempranas del proceso de diferenciacin.
La diferenciacin y funcin de clulas TH1 y TH2

Las citocinas polarizantes clave que inducen la diferenciacin de clulas T

vrgenes hacia clulas TH1 son IL-12, IL-18 e IFN-. La IL-12 es producida por
clulas dendrticas despues de un encuentro con agentes patgenos por medio
de PRR (p. ej., TLR4, TLR3). Tambin es regulada en direccin ascendente en
respuesta a IFN-, que es generado por clulas T activadas y clulas nk
activadas. La IL-18, que tambin es producida por clulas dendrticas,
promueve la proliferacin de clulas TH1 en desarrollo, y aumenta su propia
produccin de IFN-.
Estas citocinas polarizantes desencadenan vas de emisin de seales que
regulan en direccin ascendente la expresin del regulador de gen maestro TBet. Dicho factor de transcripcin maestro induce compromiso hacia la lnea
TH1, lo cual induce expresin de las citocinas efectoras TH1 caractersticas,
entre ellas IFN- y TNF.
El IFN- es una citocinas efectora en particular potente. Activa macrfagos, y
estimula estas clulas para que aumenten la actividad microbicida; regula en
direccin ascendente la cifra de MHC clase II y, como se mencion, secreta
citocinas como IL-12, que aumentan ms la diferenciacin TH1. La secrecin
de IFN- tambin induce cambio de clase de anticuerpos en clulas B hacia
clases IgG (como IgG2a en el ratn) que apoyan la fagocitosis y la fijacin de
complemento. Por ltimo, la secrecin de IFN- promueve la diferenciacin de
clulas TC por completo citotoxicas desde precursoras CD8+ al activar las
clulas dendrticas que se unen a clulas TC vrgenes. Estos efectos
combinados hacen que el subgrupo TH1 sea en particular idneo para mostrar
respuesta a infecciones virales y otros agentes patgenos intracelulares.
La diferenciacin del subgrupo TH1 es promovida por IL-2 e IFN-, la
diferenciacin hacia el subgrupoTH2 es promovida por una citocina polarizante
definitoria, laIL-4.La exposicion de clulas T auxiliares virgenesa IL-4 al
principio de una respuesta inmunitaria hace que sediferencien hacia clulas
TH2. Despierta inters que el desarrollo hacia TH2 es muy favorecido sobre el
desarrollo hacia TH1.
La IL-4 desencadena una va de emisin de seales dentro de la clula T que
regula en direccin ascendente el regulador de gen maestro GATA3, que, a su
vez, regula la expresin de citocinas especficas para TH2, entre ellas IL-4, IL-5
e IL-13.
Los mastocitos, los basfilos y las clulas NKT pueden ser inducidos para que
sinteticen IL-4 despus de exposicin a agentes patgenos, y podran influir
sobre el destino de clulas T auxiliares en la periferia. Las clulas B de centro
germinal y las clulas TFH tambin pueden producir IL-4, que podra influir
sobre la polarizacin de clulas T auxiliares en los ganglios linfticos y el bazo.

Las citocinas efectoras producidas por clulas TH2 ayudan a eliminar

infecciones parasitarias extracelulares, incluso las causadas por helmintos. La
IL-4, la citocina efectora TH2 definitoria, acta tanto sobre clulas B como
sobre erosinalos. Induce diferenciacin, activacin y migracin de eosinofilos,
y promueve la activacin de clulas B y el cambio de clase hacia IgE. Estos
efectos actan de manera sinrgica porque los eosinofilos expresan receptores
de IgE (FcR) que, cuando estn unidos por enlaces covalentes, liberan
mediadores inflamatorios que son en particular buenos para atacar gusanos
redondos. As, los anticuerpos IgE pueden formar un puente entre el gusano y
el eosinofilo, y unirse a antgenos de gusano por medio de sus regiones
variables y unin a FcR por medio de su regin constante. Los anticuerpos IgE
tambin median reacciones alrgicas
Las principales citocinas efectoras producidas por los subgrupos
TH1 y TH2 (IFN- e IL-4, respectivamente) no solo influyen sobre la respuesta
inmunitaria general, sino tambin sobre los subgrupos de clulas T auxiliares.
En primer lugar, promueven el crecimiento (y en algunos casos incluso la
polarizacin) del subgrupo que las produce; en segundo lugar, inhiben el
desarrollo y la actividad del subgrupo opuesto, efecto que se conoce como
regulacin cruzada. Por ejemplo, el IFN- (secretado por el subgrupo TH1)
inhibe la proliferacin del subgrupo TH2, y la IL-4 (secretada por el subgrupo
TH2) regula en direccin descendente la secrecin de IL-12 por apc, lo que
inhibe la diferenciacin hacia TH1. Adems, la IL-4 aumenta el desarrollo de
clulas TH2 al hacer a las clulas TH menos susceptibles a las seales de
citocina promotoras de TH1 (y viceversa).
El istopo de anticuerpo IgG2a aumenta la inmunidad mediada por clulas al
armar clulas NKT, mientras que los isotipos IgG1 e IgE aumentan la
inmunidad humoral por sus actividades sobre agentes patgenos
extracelulares. El IFN- secretado por el subgrupo TH1 promueve la produccin
de IgG2a por clulas B, pero inhibe la produccin de IgG1 y de IgE. Por otro
lado, la IL-4 secretada por el subgrupo TH2 promueve la produccin de IgG1 e
IgE, y suprime la produccin de IgG2a.
La IL-10 secretada por clulas TH2 tambin inhibe (regula de manera cruzada)
el desarrollo de clulas TH1, pero no de manera directa. En lugar de eso, la IL10 acta sobre monocitos y macrfagos, e interfiere con su capacidad para
activar el subgrupo TH1 al abolir su activacin, de modo especfico al 1) inhibir
la expresin de molculas de MHC clase II, 2) suprimir la produccin de
metabolitos bactericidas (p. ej., oxido ntrico) y diversos mediadores
inflamatorios (p. ej., IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF; G-CSF y TNF-), e incluso al 3)
inducir apoptosis. Los reguladores maestros T-Bet y GATA-3 tambin
desempean un papel importante en la regulacin cruzada. De manera
especfica, la expresin de T-Bet impulsa a las clulas a diferenciarse hacia

clulas TH1 y suprime su diferenciacin a lo largo de la va TH2. La expresin

de GATA-3 hace lo opuesto; promueve el desarrollo de clulas T vrgenes hacia
clulas TH2, mientras que suprime su diferenciacin hacia clulas TH1.
Clulas TH17
Las clulas TH17 son generadas cuando clulas T vrgenes son activadas en
presencia de IL-6 y de TGF-, la citocina polarizante clave para la
diferenciacin iTREG.
La IL-23 tambin est involucrada en la finalizacin del compromiso al destino
TH17, y es inducida en apc mediante interacciones con pamp, que incluyen
componentes de la pared micotica, con TLR2 y el receptor de lectina tipo C
(CLR) dectina-1. Al igual que la diferenciacin de TH1 y TH2, la diferenciacin
de clulas TH17 tambin est controlada por un regulador transcripciones
maestro cuya expresin es inducida por citocinas polarizantes. En este caso, el
regulador maestro es el receptor de esteroide hurfano RORt, que tambin
desempea un papel en el desarrollo de clulas T.
Las clulas TH17 se llaman as porque producen IL-17A, una citocina asociada
con respuestas inflamatoria y autoinmunitaria cronicas, incluso las que dan
lugar a enfermedad inlamatoria intestinal, artritis y esclerosis mltiple. Las
clulas TH17 son el tipo de clula inflamatoria dominante asociada con
trastornos autoinmunitarios crnicos. Tambin producen IL-17F e IL-22,
citocinas asociadas con inflamacin de tejido.
Clulas TREg (inducidas)
Otro subgrupo de clulas T CD4+ importante regula de manera negativa las
respuestas de clulas T y desempea un papel crucial en la tolerancia
perifrica al limitar la actividad de clulas T autoinmunitarias. La funcin de este
subgrupo de clulas B, designado clulas TREG inducidas (iTREG), es
similar a la de clulas TREG naturales (nTREG) que se originan a partir del
timo. Sin embargo, las clulas TREG inducidas no surgen en el timo, sino a
partir de clulas T vrgenes que son activadas en tejido linfoide secundario en
presencia de TGF- .El TGF- induce expresin de FoxP3, el regulador
transcripcional maestro del cual depende el compromiso de iTREG. Las clulas
iTREG secretan las citocinas efectoras IL-10 y TGF-, que regulan en direccin
descendente la inflamacin por medio de sus efectos inhibidores sobre apc, y
pueden ejercer tambin su funcin supresora al interactuar de manera directa
con clulas T.
Regulacin cruzada de TH17 y TREg
Del mismo modo que las clulas TH1 y TH2 se regulan de manera recproca,
las clulas TREG y TH17 tambin se regulan de manera cruzada. El TGF-
induce diferenciacin TREG; no obstante, cuando se acompaa por IL-6, el

TGF- induce diferenciacin hacia TH17. De manera especfica, el TGF-

parece regular en direccin ascendente tanto FoxP3 como ROR (que
controlan la diferenciacin de TREG y TH17, respectivamente). En combinacin
con seales generadas por IL-6, las seales generadas por TGF- inhiben la
expresin de FoxP3, lo que permite que ROR domine e induzca el desarrollo
TH17.
En presencia de IL-6, la actividad de TGF- cambiara el desarrollo de clulas T
desde iTREG hacia las clulas TH17 proinflamatorias, de modo que podra
montarse una defensa apropiada.
Clulas TFH
Las clulas TFH desempean un papel fundamental en la mediacin de ayuda
de clulas B, y se encuentran en folculos de clulas B y centros germinales.
Con todo, las citocinas efectoras secretadas por clulas T auxiliares foliculares
difieren parcialmente de las secretadas por clulas TH2. Las citocinas que
polarizan clulas T activadas hacia la lnea TFH comprenden IL-6 e IL-21.
Estas citocinas polarizantes inducen la expresin de Bcl-6, un represor de la
transcripcin que se cree que es el regulador transcripcional maestro de TFH.
La regulacin cruzada tambin es una caracterstica de la funcin de TFH: la
expresin de Bcl-6 inhibe la expresin de T-Bet, GATA3 y RORt; as, inhibe la
diferenciacin TH1, TH2 y TH17, respectivamente, mientras que induce la
polarizacin de TFH. Si bien las clulas tanto TFH como TH2 secretan IL-4, las
clulas TFH estn mejor caracterizadas por su secrecin de IL-21, que induce
diferenciacin de clulas B.
Otros subgrupos de clulas T auxiliares potenciales
Se han identificado otros subgrupos de clulas T con requerimientos de
polarizacin distintos y perfiles de secrecin de citocina singulares (p. ej.,
clulas TH9, que secretan IL-9 e IL-10).
Las clulas T auxiliares quiz no queden comprometidas de manera
irrevocable a una lnea
Cuando quedan expuestas a IL-12, clulas TH2 jvenes pueden ser inducidas
a que expresen la citosina de clula TH1 caracterstica, IFN-. Clulas TH1
jvenes tambin pueden ser inducidas para que expresen la citocina de TH2
caracterstica, IL-4, en condiciones polarizantes hacia TH2. Despierta inters
que las clulas TH1 y TH2 parecen incapaces de adoptar caractersticas de
TH17 o iTREG. Por otro lado, las clulas TH17 e iTREG son ms flexibles y
pueden adoptar los perfiles de expresin de citocinas de otros subgrupos,
incluso TH1 y TH2. El subgrupo TH17 tal vez sea la lnea ms inestable o
plstica, y puede ser inducido para que exprese IFN- e IL-4, dependiendo de
la informacin que proviene del ambiente. Algunas clulas iTREG tambin

pueden ser inducidas para que expresen IFN-, y algunas pueden ser
redirigidas hacia un fenotipo TH17 si quedan expuestas a IL-6 y TGF-.
Memoria de clulas T
La activacin de clulas T da lugar a un incremento repentino y acentuado de
la proliferacin, generacin de clulas efectoras, y despus una contraccin
notoria del nmero de clulas. Al menos 90% de las clulas efectoras muere
por apoptosis despus de que el antgeno es eliminado y deja una poblacin
importante de clulas T de memoria especficas para antgeno. Las clulas T
de memoria por lo general son de vida prolongada y quiescentes, pero
muestran respuesta con reactividad aumentada a una exposicin subsiguiente
al mismo antgeno. Esta respuesta inmunitaria secundaria es tanto ms
rpida como ms robusta y, por ende, ms eficaz que una respuesta primaria.
Las clulas T de memoria pueden ser activadas por macrfagos, clulas
dendrticas o clulas B. Las clulas de memoria expresan diferentes patrones
de molculas de adhesin, y receptores coestimuladores, de superficie, que les
permiten interactuar con eficacia con un espectro ms amplio de apc.
Ahora se distinguen ampliamente dos subgrupos de clulas T de memoria, las
clulas T de memoria centrales (TCM) y las clulas T de memoria
efectoras (TEM), con base en su ubicacin, sus patrones de expresin de
marcadores de superficie y, hasta cierto grado, su funcin.
Las clulas T vrgenes, efectoras y de memoria despliegan amplias
diferencias de la expresin de protena de superficie
CD44, que aumenta en respuesta a seales de activacin; CD62L, una
protena de adhesin, y CCR7, un receptor de quimiocina. Tanto CD62L como
CCR7 estn involucradas en la vuelta hacia rganos linfoides secundarios
(cuadro 11-4). Las clulas T vrgenes expresan cifras bajas de CD44, lo que
releja su estado inactivado, y cifras altas de la molcula de adhesin CD62L,
que las dirige hacia el ganglio linftico o el bazo. En contraste, las clulas T
auxiliares y citotoxicas efectoras tienen el fenotipo reciproco. Expresan cifras
altas de CD44, lo cual indica que han recibido seales de TCR, y cifras bajas
de CD62L, lo cual evita que recirculen hacia tejido linfoide secundario.
Las clulas de memoria centrales (TCM) expresan CD62L y el receptor de
quimiocina, CCR7, congruente con su residencia en rganos linfoides
secundarios. Las clulas de memoria efectoras (TEM), que se encuentran en
diversos tejidos, pueden expresar cifras variables de CD62L dependiendo de
su ubicacin; sin embargo, no expresan CCR7, lo cual releja sus viajes por
tejidos no linfoides y residencia en los mismos.

Las TCM y TEM se distinguen por su ubicacin y compromiso hacia

funcin efectora
Una pequea proporcin (< 10%) de la progenie de una clula virgen que ha
proliferado de manera robusta en respuesta a antgeno se diferencia hacia
clulas TCM y TEM.
Las clulas TCM residen en tejidos linfoides secundarios y viajan entre los
mismos. Viven ms tiempo y tienen la capacidad de pasar por mas divisiones
que sus homologas TEM. Cuando vuelven a encontrar su agente patgeno
cognado en tejido linfoide secundario, son activadas con rapidez y tienen la
capacidad para diferenciarse hacia diversos subtipos de clulas T efectoras,
dependiendo del ambiente de citocina.
Las clulas TEM viajan hacia tejidos terciarios (incluso piel, pulmn, hgado e
intestino) y entre los mismos. Podra decirse que se encuentran en una mejor
situacin para contribuir a la primera lnea de defensa contra reinfeccin porque
ya se han comprometido a una lnea efectora durante la respuesta primaria, y
muestran sus funciones efectoras con bastante rapidez luego de reactivacin
por su agente patgeno cognado.
Cmo y cundo surgen clulas de memoria?
Las clulas TCM surgen a partir de clulas TEM. Aqu, los investigadores
especulan que las clulas TCM surgen antes que las clulas TEM, a partir de
clulas a una etapa de diferenciacin ms temprana hacia clulas T efectoras
(auxiliares o citotoxicas). Las clulas TEM surgen en etapas tardas, y se
desarrollan tambin a partir de clulas efectoras por completo diferenciadas. El
modelo tambin sugiere que las clulas efectoras pueden reabastecer clulas
de memoria centrales.
De qu modo las clulas de memoria se mantienen durante muchos
aos?
Parece ser que la persistencia de memoria depende del aporte de citocinas que
inducen divisiones ocasionales, proceso que se conoce como proliferacin
homeosttica, que mantiene el tamao del fondo comn al equilibrar eventos
apoptoticos con divisin celular. Tanto IL-7 como IL-15 parecen importantes
para aumentar la proliferacin homeosttica, pero los requerimientos de clulas
T de memoria CD4+ y CD8+ quiz difieran.