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Prof. Cesar Ramrez

Viernes, 29 de Abril de 2016

En esta clase, vamos a retomar algunos conceptos.

Reparacin corresponde a una respuesta del tejido, a diferencia de las otras respuestas
celulares adaptativas. Esta es una respuesta del tejido, que dependiendo de la presencia o
ausencia del dao, puede responder desde la regeneracin, donde las clulas son
reemplazadas con las clulas originales, tanto las del parnquima como las del estroma;
mientras que en la cicatrizacin lo que tenemos fundamentalmente es tejido conectivo.

Pueden existir clulas del tejido funcional en la cicatrizacin? S, pueden existir, pero
su cantidad es mnima.

Cuando se produce un
dao de tipo localizado, la
clula va a responder
mediante una
cicatrizacin. Cicatrizacin
de 1era intencin o 2da
intencin.

Cuando este dao se
genera en forma difusa, la
cicatrizacin va a estar
exacerbada (aumentada),
y se va a distribuir por
todo el tejido o todo el
rgano. Y no ser una
cicatrizacin simple, sino
una fibrosis.


Cundo ocurre la fibrosis, en un periodo largo o en un periodo corto? Ocurre en un
periodo largo si, cuando una noxa acta de forma constante y baja (crnica), y genera
dao, inflamacin, cicatrizacin como circulo vicioso, pero eventualmente, podra ocurrir
en un periodo corto, por ejemplo en un evento nico donde el dao fue masivo, en ese
dao masivo, no fue afectado solo una parte del rgano o en el caso del hgado un lbulo,
sino todos ellos. Ah se responde por cicatrizacin y de forma generalizada, entonces uno
podra tener un dao agudo que genere una fibrosis, pero esto no es lo ms frecuente. Lo
normal o frecuente es que la noxa actu de forma crnica y en dosis bajas para generar la
fibrosis.

Por otro lado, cuando hablamos de regeneracin, hablamos de regeneracin de tejido,
por ejemplo aquellas clulas que clasificamos como lbiles, pueden presentar
regeneracin, bsicamente la epidermis, epitelio, y fundamentalmente tiene que ver con

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clulas madres que estn generando esas clulas diferencias que componen ese epitelio,
es un recambio una regeneracin.

La regeneracin propiamente tal, es la que conocemos por ejemplo la del hgado, donde
no hay dao difuso, donde se responde posteriormente por hiperplasia.

La semana pasada se hablaba del tumor maligno. Ya tenemos claro que cuando hay dao
la respuesta va a ser cicatrizacin, cuando no hay dao la respuesta ser regeneracin.
Pero haban dudas sobre como consideramos el tumor maligno, sabiendo que el tumor
maligno puede ser invasivo.

El tumor maligno es una causa de hepatectoma en clnica. El quiste hidatdico y la
necrosis localizada tambin lo son.
Cmo nos aseguramos de que este tumor maligno sea localizado? Tambin valido para
las otras causas. Se realiza una biopsia, que permita identificar la extensin del dao o del
tumor.

Profe entonces independiente de que sea maligno, sigue siendo dao localizado y
causa de hepatectoma? Claro, sigue siendo una causa valida de hepatectoma, en el
contexto de que sea un dao localizado y que exista tejido o lbulo remanente sano.
Y en qu caso se considera que el dao deja de ser localizado? La biopsia nos va a
indicar si el tumor efectivamente invadi todo el rgano y ya no hay motivo de hacer
una hepatectoma.
Y al hacer una biopsia para poder descartar el carcter maligno del tumor, no hay
que hacer una incisin que genere un dao? Si claro, pero esa incisin, ese dao ser
tambin muy localizado. Obviamente tambin tiene que haber imgenes, exmenes de
imgenes que acompaan todo el proceso. Hay un examen, elastografa, que se les hace
a los pacientes con hepatitis, las cuales tienen bastante resolucin y permiten ver o
inferir si hay dao. No tiene el mismo nivel de certeza de una biopsia.


Retomando lo que sus compaeros hablaban en los seminarios, el tejido que se repara, ya
sea en regeneracin o en cicatrizacin, hay que recordar que el tejido heptico, la clula
heptica no son solamente los hepatocitos, tambin existen otras clulas como las clulas
epiteliales, endoteliales, capilares sinusoidales, las clulas de ito (lipocito), los macrfagos
(clulas de kupffer), todas ellas estn presentes y forman parte del tejido heptico que se
debe recuperar en la regeneracin totalmente o en la regeneracin parcialmente.

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El hgado tiene una estructura bastante particular por el endotelio. Los capilares
sinusoidales se caracterizan, porque son fenestrados, tienen poros, y esto es una
caracterstica fisiologa de este tipo de capilares en el hgado y tambin en otros capilares,
pero NO es la ms frecuente. Donde hay ms fenestraciones? En el capilar glomerular,
ah tambin tenemos endotelio fenestrado, ahora lo mas tpico, lo ms frecuente, es que
los capilares sean continuos, que no tengan fenestras. Adems el capilar del hepatocito
tiene algo particular que no tiene el capilar glomerular, y es que tiene un espacio entre el
endotelio y el hepatocito. No existe membrana basal, y es completamente fisiolgico. En
el hgado esto tiene sentido, ya que es un rgano de mucha metabolizacin, llega de todo,
nutrientes, frmacos, etc.
La BNC (bilirrubina no conjugada), como es hidrofbica debe llegar a travs de una
protena, la albumina. Es posible que pase a travs del espacio de Disse (espacio entre en
endotelio y el hepatocito.
Existe un intercambio fluido entre el plasma, la sangre y el hepatocito, dado por las
caractersticas del capilar.

Qu ocurre en un hgado fibrtico? Hay modificaciones en la arquitectura en este
capilar sinusoidal. Cuando se produce dao, la clula de ito (lipocito) se activa (entre
muchas otras cosas, pero dmosle ms importancia a esta), y este lipocito que
originalmente tiene depsitos de lpidos, vitaminas y otros componentes, se transforma
en una clula estrellada, que se va a caracterizar, porque dentro de sus nuevas
propiedades, se transformara en un fibroblasto, en un miofibroblasto, y como buen

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Percent labeled cells

asma membrane, and urokinase nase (as opposed to glucokinase), and fetal
ases within 1 to 5 min (19). isozymes of aldolase, pyruvate kinase, and
yte plasma membrane becomes others (28). [For a thorough review of all
d within 30 min (20). Marked literature before 1975, see (29).] Other proBCM the
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teinsCesar
linkedRamrez
to the cell cycle, including
changes are seen within
n the bile canaliculi (21) even enzymes related to DNA synthesis (thyminew chromatin
synthesis
(hisdecrease in bile secretion
is qdine
fibroblasto
ue ekinase),
s, deposita
colgeno.
Entonces
va a comenzar a generarse una
Within 30 min after PHx there tone mRNA), cyclin, and cyclin-dependent
membrana basal en el espacio de Disse que va a interferir con el intercambio entre el
f several new genes collectively kinase (CDK) changes, and cell cyclerehepatocito.
Esto solo
ocurre
cuando
hay cicatrizacin o fibrosis. Esto va a
gene expression
(30)
undergo
changes
diate early genes [forplasma
a review,y el lated
generar
u
n
a
umento
e
n
l
a
p
resin
p
ortal
d
el
c
apilar,
is induction is independent of as in other proliferating cell systems. There habr un aumento en la presin
sangunea.

netics of DNA syn30
La clase pasada sus compaeros
ent liver cell types
Hepatocytes
eneration after partambin dijeron las primeras clulas
Biliary ductular cells
my. The four major
Kupffer and Ito cells
en proliferar, los hepatocitos son los
Sinusoidal endothelial cells
cells undergo DNA
20
primeros en proliferar. Grafico valido
fferent times. Hesolo para regeneracin heptica.
synthesis peaks at
reas the other cell
Clulas hepticas:
10
e later. Regenerat-Hepatocitos 80%
s produce growth
-Endotelial
n function as mito-Epitelial
cells. This has sugepatocytes stimu-Lipocitos= cel. De ito = Cl. Estrellada.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0
n of the other cells
Days after partial hepatectomy
-Macrfago (Cel. De kupffer).
e mechanism. The

nerated by graphic
two publications of (9).
he data presented in the
Acurdense tambin que aunque no lo estemos mencionando, cuando ocurre
org SCIENCE VOL.
276 4 APRIL
1997 simultneamente inflamacin.
61
cicatrizacin
ocurre
Para que comience la cicatrizacin primero debe comenzar la inflamacin, y para que
que termine la cicatrizacin primero debe terminar la inflamacin.

Si por algn motivo la inflamacin se retarda, tambin se va a retardar la cicatrizacin. En
general, la cicatrizacin tiene un periodo de 3-4 semanas, una cicatrizacin tpica, pero
depende si no existe algn elemento que no la retarde

Hay dos tipos de cicatrizacin/curacin.

Cicatrizacin de primera intencin.
Cicatrizacin de segunda intencin.

Cuando hablamos de cicatrizacin de primera intencin, hablamos de la ms eficiente y
menos compleja, porque involucra aproximar los bordes que se originaron por el dao y
unirlos mediante suturas quirrgicas.
Por otro lado, en la cicatrizacin por segunda intencin, los bordes estn ms separados, y
adems se caracteriza porque la herida no esta en las mejores condiciones, Qu significa
que no este en las mejores condiciones? Significa que no se ha removido todo el tejido
muerto/necrosado. En cambio en la cicatrizacin por primera intencin, adems de haber
aproximado los bordes mediante suturas, la herida se presenta limpia y no infectada.

Recordar frente a una herida abierta, no aplicar antisptico, solo suero fisiolgico.

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CAPTULO 3 Renovacin, reparacin y regeneracin tisular

103

ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacin es un delito

A. CURACIN DE UNA HERIDA PEQUEA
B. CURACIN CON FORMACIN
DE CICATRIZ Y CONTRACCIN
Aqu aparecen los tipos de
Costra
cicatrizacin.
Cogulo
Plaquetas

En la primera, vemos un borde
Neutrfilos
Bastante mas estrecho, producto 24 h
de la sutura, del acercamiento, o
bien porque la herida es ms pequea.
En cambio en la segunda, la herida
cubre una mayor superficie, porque no
fueron acercados sus bordes.
Mitosis
Tejido de granulacin

Macrfago
Estrictamente hablando, lo que 3-7 das
Fibroblasto
Capilar nuevo
ocurre en una cicatrizacin de
primera intencin comparado con una
de segunda intencin, es
prcticamente lo mismo. Solamente
en la de segunda por las
caractersticas del tejido
Contraccin
Semanas
Unin fibrosa
afectado, es mayor en
de la herida
cantidad.

3-19 Curacin de la herida y formacin de la cicatriz. A. Curacin de la herida que determina poca prdida de tejido: obsrvese la pequea canQue se observa? Primeras 24 FIGURA
tidad de tejido de granulacin y la formacin de una cicatriz delgada con contraccin mnima. B. Curacin de una herida extensa: obsrvese la gran cantidad
de tejido de granulacin y tejido cicatricial y la contraccin de la herida.
horas. Perdida de sangre en
una primera instancia y a los pocos
minutos, 4-5 minutos, se espera
la formacin de un
La emigracin de los fibroblastos hacia el foco de lesin viene regula herida. La epitelizacin completa de la herida es mucho ms lenta
lada
por
las
quimiocinas,
TNF,
PDGF,
TGFb
y
FGF.
La
consiguiente
en
las
cicatrices
por segunda intencin,
porque el espacio que se
coagulo. Tambin se observa una
inflamacin y un aumento del flujo
sanguneo.
Tienen
proliferacin se activa por mltiples factores de crecimiento, incluidos
debe salvar es mucho ms extenso. La consiguiente proliferacin
EGF, TGF-b, FGF
y las citocinas IL-1 y TNF
(v. tabla 3-4s).e
Lostrata
epitelial
la epidermis.
Los macrfagos estimulan la proque llegar nutrientes, oxgenos, yPDGF,
tambin
neutrfilos,
como
dengruesa
e una
inflamacin
macrfagos son la fuente principal de estos factores, aunque otras
duccin de FGF-7 (factor de crecimiento de los queratinocitos) e
clulas influ
amatorias
y las plaquetas tambinleucocitaria,
pueden producirlas.
IL-6
en los fibroblastos,
que se encargan
de estimular la migracin
en un evento agudo, tiene que haber
na infiltracin
entonces
tienen
que
Ahora ya se reconocen fibras de colgeno en los mrgenes de la
y proliferacin de los queratinocitos. Otros mediadores de la reepiincisin,
pero
al
principio
estn
orientadas
de
forma
vertical
y
no
telizacin
son
HGF
y
HB-EGF.
La
transmisin
de seales a travs
llegar los neutrfilos que son los establecen
marcadores
celulares de una inflamacin
aguda.
puentes en la incisin. A las 24-48 h, brotes de clulas
del receptor de las quimiocinas CXCR 3 tambin estimula la reepise desplazan
desde el margen de la herida t
(inicialmente
con se
telizacin
Adems se comienzan a liberar aepiteliales
gentes
quimiotacticos,
ambin
van deala piel.
liberar algunos
escasa proliferacin celular), siguiendo los mrgenes cortados de la
Al tiempo que se produce la epitelizacin, aumenta la cantidad
dermis, y depositan componentes de la membrana basal conforme
de fibrillas de colgeno, que empiezan a puentear la incisin. Al
componentes de la MEC.
avanzan. Se fusionan en la lnea media por debajo de la costra suprincipio se produce una matriz provisional, que comprende fibrina,
perficial, produciendo una capa epitelial continua delgada que cierra
fibronectina plasmtica y colgeno de tipo III, pero pronto se

Con el paso de los das, se empieza a ver proliferacin, que ya comenz en los primeros
das. Proliferacin de fibroblastos, clulas del epitelio, macrfagos, depsitos de protenas
de la MEC, tambin comenzara la angiognesis que estar marcada por la accin de
diversos factores de crecimiento.

Con el paso de las semanas, 3-4 semanas si es que nada altero la cicatrizacin, se va a
observar que esta herida, que en un comienzo era edematosa por la inflamacin, ha
reducido su volumen, su edema, ha reducido su volumen. Tambin su aspecto que en un
comienzo era rojizo por la angiognesis, por el aumento del flujo sanguneo, debera
comenzar a verse mas blanco. Porque? porque los macrfagos permitieron la
angiognesis, pero despus de un tiempo los vasos sanguneos nuevos fueron eliminados
por accin de los mismos macrfagos, por ello la herida cambia su tonalidad a blanco.
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5/7/10 11:42:24 AM

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Obviamente si algo altera la inflamacin, esto va a retardar la cicatrizacin. Ese algo

principalmente puede ser una infeccin.
En las cirugas estticas se cuida, adems del drenaje, es la asepsia de las heridas, ya que
la infeccin aparte de ser peligrosa per se, va a complicar todo el proceso recuperativo,
sobretodo las cicatrices superficiales. En la medida que la herida tiene la mejor
cicatrizacin, esta debera pasar casi inadvertida. Si hay infeccin, significa que hay
complicaciones, y ellas pueden llevar a la formacin de queloides. Los queloides pueden
formarse tambin por personas que estn predispuestas a formarlos genticamente.






Queloides,
depsitos
exagerados de MEC
tras una cicatriz.

En otros casos, hay
algunos frmacos
anti-acn, que
promueven la
formacin de
queloides.




La diferencia entre ambas cicatrizaciones (volviendo atrs), tiene que ver con la
cantidad de tejido de granulacin. El tejido de granulacin es tpico del tejido cicatrizal.

El edema inflamatorio va acompaado de un liquido caracterstico, exudado, el cual es
rico en protenas. A diferencia de otro edema NO inflamatorio, que corresponde a un
trasudado, que es pobre en protenas.

La unin fibrosa es mas evidente en la cicatrizacin segunda intencin, en donde se
produce un recogimiento, porque tenemos protenas de la MEC, como colgeno, elastina,
fibronectina, que van a comenzar a retraerse y generaran un aspecto poco esttico.

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Que ms vemos? Diferenciacin celular, angiognesis, sntesis y degradacin de la MEC,

porque el endotelio debe avanzar.

En la angiognesis la clula endotelial tiene que migrar para formar nuevos vasos y para
ello debe avanzar, por lo tanto tiene que abrirse paso a travs de la MEC, para que se
forme el nuevo vaso sanguneo.

Hay seales que estn ubicadas en las protenas de la MEC, que tienen secuestrados
factores de crecimiento, y tambin se producen citoquinas, el macrfago produce
citoquinas, que si bien es cierto las hemos vista del punto de vista inflamatorio, tambin
hay unas que funcionan casi como factores de crecimiento: TNF- e IL-6
No son mitgenas, no estimulan la mitosis, pero toman la clula y la llevan de G0 G1,
hacindola competente
Las nicas que son mitgenas, son los factores de crecimiento.
Haban factores de crecimiento que estaba secuestrados en la MEC y cuando se liberaban
por el dao o por la accin de MMP, se liberaban y actuaban sobre la propia clula.

Se puede dividir la MEC en dos tipos, una matriz intersticial, entre clula y clula. Y otra
llamada membrana basal, tpica de los endotelios.

Moleculas que participan en la activacin de la celula, proliferacin. Qu deberamos
aprendernos? Todo, pero bueno, VEGF, bFGF y PDGF

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En Robbins en el capitulo 3, habla de las etapas de la Cicatrizacin, Inflamacin,
Proliferacin y Maduracin, como etapas. Ni el Dr. Medina ni Cesar Ramrez las usan,
porque se dedica a describir los eventos, no estn malas, pero para no extraarse.

La Angiognesis, si la marcan bastante en cuanto a etapa, porque se debe entender como
un proceso de formacin de vasos nuevos, que puede ocurrir tanto en condiciones
fisiolgicas como patolgicas, y en las patolgicas incluso puede ser caracterstico de las
neoplasias. Porque se forman capilares nuevos? Porque hay mayor demanda metablica.
Esta presente esa demanda en la inflamacin? Si, por supuesto que esta presente, porque
hay dao y hay que reparar ese dao.
En un tumor, claramente que si, las clulas no crecen gratuitamente, necesitan nutrientes
y oxigeno.

Fases del desarrollo capilar:

1.- Ruptura membrana basal, porque? por formacin de un neovaso. Habr degradacin
de esta estructura, puede ser por metaloproteinasa propias de la matriz o que se
sinteticen de algn tejido.

2.- Migracin clula endotelial, tras romperse la membrana basal, las clulas endoteliales
comienzan a migrar para formar este vaso sanguneo nuevo, recubrindolo.

3.- Proliferacin de clulas endoteliales, si recubren el vaso nuevo deben proliferar.

4.- Maduracin de las clulas para generar el vaso, finalmente se madura para generarlo.

Este proceso tiene fecha de termino, al menos dentro de la cicatrizacin, los vasos nuevos
deben ser fagocitados, despus de cicatrizado el tejido.

Los macrfagos, a modo de repaso fagocitan neutrfilos, los cuales murieron por
apoptosis cuando ya termino su periodo de actividad, tambin fagocitan aquellas clulas
que murieron por necrosis y tambin fagocitan despus de la 1-2 semana terminan
fagocitando los nuevos vasos.

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Principales factores de crecimiento, segn Cesar hay que aprenderlos todos, pero animo
jaja, hay varios que se repiten:

Angiognesis, para recapitular, el agente injuriante acta, libera los factores de
crecimiento que estaba secuestrados, estos actan sobre la clula endotelial responde de
varias maneras. Responde siendo estimulada a producir las MMP de matriz, las que
degradan la MEC, y que hacen las clulas endoteliales? Migra, prolifera y madura.

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