NORBERTO ANZIO FERREIRA FROTA

Avaliao neuropsicolgica de pacientes com

doena de Wilson e correlao das alteraes cognitivas
com exames de neuroimagem estrutural
e perfuso cerebral

Tese apresentada Faculdade de Medicina

da Universidade de So Paulo para
obteno do ttulo de Doutor em Cincias
Programa de: Neurologia
Orientador: Paulo Caramelli

So Paulo
2010

Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)

Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

reproduo autorizada pelo autor

Frota, Norberto Anizio Ferreira

Avaliao neuropsicolgica de pacientes com doena de Wilson e correlao das
alteraes cognitivas com exames de neuroimagem estrutural e perfuso cerebral /
Norberto Anzio Ferreira Frota. -- So Paulo, 2010.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

Programa de Neurologia.
Orientador: Paulo Caramelli.

Descritores: 1.Doena de Wilson 2.Cognio 3.Demncia 4.Ressonncia

magntica 5.SPECT 6.Testes neuropsicolgicos

USP/FM/DBD-489/10

Dedicatria

A meus pais Antonio Irismar Frota e Maria Mirian Monteiro Ferreira Frota,
exemplos de vida, amor, companheirismo e retido.
Os senhores me acompanham todos os dias e
so os principais responsveis por
todas as minhas realizaes e conquistas.
Obrigado, por sempre me incentivarem.
Eternamente grato.
Amo vocs,

A minha esposa e melhor amiga Fabiane Pomiecinski Frota.

Fatos simples como uma dana podem mudar totalmente nossas vidas.
H 7 anos numa noite mgica eu te conheci,
desde ento, agradeo a Deus por ter colocado em minha vida essa mulher linda,
fiel, amiga e companheira que s tu.
Obrigado por aceitar meu convite para danar e viver esse sonho juntos.

Agradecimentos

A Deus, que sempre me ajudou, guiando-me pelos melhores caminhos mesmo

quando eu desejava outros.
Ao meu orientador Dr. Paulo Caramelli, por aceitar me orientar nesse trabalho e por
todo o suporte que me forneceu nesses mais de 4 anos que discutimos esse assunto.
Assim como pelo exemplo de profissional e neurologista que em minha vida
Ao Dr. Egberto Reis Barbosa, pela disponibilidade dos pacientes em seu
ambulatrio, pela orientao sobre as peculiaridades da doena de Wilson, patologia
na qual o mesmo tem um conhecimento impar no Brasil e pelos ensinamentos que
me forneceu no perodo em que frequentei o ambulatrio de distrbios do
movimento.
Dra. Claudia Sellitto Porto, pela sua disponibilidade ao realizar as avaliaes
neuropsicolgicas deste trabalho e pelos conhecimentos que me transmitiu durante as
discusses no grupo de neurologia cognitiva e do comportamento
Ao Dr. Leandro Tavares Lucato, no s pela avaliao dos exames de RM do
presente estudo, mas sobretudo pela sua disponibilidade em esclarecer todas as
minhas dvidas que surgiram no decorrer do estudo.
Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Buchpiguel e Dra Carla Rachel Ono, pela realizao dos
exames de SPECT e avaliao por meio de SPM, assim como pelos artigos
fornecidos e explicaes sobre o mtodo.
A todos os pacientes com DW do ambulatrio de distrbio do movimento, sobretudo
aos que se dispuseram a participar de minha tese e contribuir um pouco mais com o
conhecimento dessa patologia.
Aos voluntrios, pela disponibilidade ao comparecerem por duas ocasies nas
avaliaes cognitivas.
Aos funcionrios da Ressonncia Magntica e da Medicina Nuclear, pelo
agendamento e marcao dos exames de minha tese no tempo hbil, em especial,
quando o tecncio estava em falta.
Ao Dr. Alexandre Aluzio Costa Machado, que me apresentou a maioria dos
pacientes com DW e forneceu-me dados dos mesmos para minha tese.
Ao Prof. Dr. Ricardo Nitrine, por todo o conhecimento em Neurologia que me
transmitiu e transmite at hoje e muito contribui em minha formao.
Aos membros da Banca de Qualificao, Dra. Sonia Maria Dozzi Brucki, Dr. Edson
Amaro Junior e Dr. Luiz Augusto Franco de Andrade, pelas suas idias e
contribuies, mostrando as falhas de minha tese e como melhor-la.

Aos membros do ambulatrio de Distrbios de Movimento, Dra. Mnica Haddad,

Dra. Mrcia Rubia Rodrigues Gonalves, Dr. Joo Carlos Papaterra Limongi, Dra.
Hsin Fen Chien, Dr. Flavio Salem Seckeff, pelos bons momentos e ensinamentos das
quartas tarde
A todos os membros do grupo de neurologia cognitiva e do comportamento, em
especial, Dra. Sonia Brucki, Dra. Valeira Bahia, Dra. Jerusa Smid e Dr. Antonio
Eduardo Damim, pelos ensinamentos transmitidos durante os 2 anos em que
participei do grupo.
Aos colegas e amigos do CEREDIC, Dr. Tibor Perroco, Dra. Regina Magaldi, Dra.
Lilian Morillo, Dra. Viviane Rossi, Dra. Clia Galo e Dra. Lyssandra Tascone, entre
outros, pelo timo ano de 2006, no qual fiz minha especializao e iniciei minha
jornada na ps-graduao.
A minha amiga Dra. Mari-Nilva Maia da Silva, pelos conhecimentos que
aprendemos em conjunto, alm das ajudas nas tradues e nas cantorias nos
encontros cognitivos.
A meus amigos Dr. Lecio Figueiredo e Dra. Samira Apstolos, pelo suporte que me
forneceram em So Paulo para o trmino da tese.
Dra. Ida Forti, pelo muito que me ajudou aps a residncia, tanto em Vila Alpina
como nas pesquisas, propiciando minha permanncia em So Paulo aps a
residncia.
s voluntrias Mary e Odaleia, pela suas grandes contribuies para o bom
funcionamento do ambulatrio de neurologia cognitiva e do comportamento e do
ambulatrio de distrbios do movimento.
funcionria do CEREDIC Simone Oliveira, pela contribuio nas marcaes das
avaliaes dos pacientes e pela disponibilidade ao ser voluntria nessa tese.
s funcionrias da secretaria da Neurologia Sueli, Reiko, Beth, Ceclia e Vanessa,
por todo o suporte fornecido.
s funcionrias da Biblioteca de Neurologia Alair e Mercedes, pela ajuda nas
pesquisas bibliogrficas.
A Tnia Joice por estar sempre disposta a ajudar, obrigado pela disponibilidade e
amizade.
A todos os mdicos assistentes do departamento de Neurologia do HC, pelos
conhecimentos transmitidos.

Aos ex-colegas de trabalho e chefes do DFV, Dr. Eduardo Mutarelli, Dr. Tarico, Dr.
Eduardo Vellutini, Dr. Mario Augusto Tarico, Dr. Alberto Carlos Capel, Dr. Marcos
de Queiroz Teles, Dr. Eli Evaristo Farias, Dr. Felix Phal, Dr. Rodrigo Carvalho, Dr.
Tarso Adoni, Dr. Jos Erasmo, Dr. Roger Brock, Dra. Mnica Haddad, pelos
ensinamentos no s de neurologia, mas sobretudo de relacionamento profissional
que muito contriburam em minha jornada.
A meus amigos e scios Dra. Fernanda Maia e Dr. Tiago Feij, pelos incentivos e
auxlio no atendimento aos pacientes, para que eu tivesse mais tempo para dedicar
tese. Saibam que podem contar comigo quando precisarem.
A todos os colegas e amigos da UNIFOR, especialmente a Profa. Dra. Josenilia
Maria Alves Gomes, que aceitou receber a coordenao do mdulo esse semestre.
Ao amigo Dr. Carlos Clayton Torres Aguiar, pelo programa de referncia utilizado
na tese, apesar dos sustos.
Profa. Rosa, pela sua disponibilidade ao realizar a anlise estatstica e esclarecer as
dvidas surgidas ao longo do trabalho.
A meu sogro Luiz Carlos Pomiecinski e minha sogra Alcede Pomiecinski, pelo apoio
que sempre me deram a mim e a Fabiane e pelos timos momentos vividos juntos em
Itapema e Fortaleza.
A todos os meus familiares do Cear, sobretudo tia Olga, tio Aroldo, por todo o
apoio que forneceram e fornecem a meus pais, deixando-me seguro para ficar 5 anos
fora e ausentar-me para o trmino da ps-graduao.
A meus dois primos-irmos Patrcia e Brgson, com os quais sempre pude contar
para dividir minhas angstias e dvidas, alm de alegrias.
A meu primo Marcelo, que foi fundamental em minha adaptao em So Paulo.
A meu grande amigo e colega de profisso Marcelo Maia, presente em todos os
momentos importantes de minha vida desde os 13 anos. Obrigado.
A Juvenila Vieira Costa, minha segunda me, por tudo o que fez por mim desde
minha infncia e pelos estmulos constantes para sempre querer melhorar.
A minha irm Suzana Lourdes e meus sobrinhos Edson Junior e Alisson, por tudo o
que vocs representam em minha vida e pelos momentos em que passamos e
passaremos juntos. Sei que sempre posso contar com vocs, assim como vocs
podem contar comigo.

Esta tese est de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento da publicao:

Referncias: adaptadas do International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver).

Universidade de So Paulo. Faculdade de Medicina. Servio de Biblioteca e Documentao.

Guia de apresentao de dissertaes, teses e monografias. Elaborado por Anneliese
Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza
Arago, Suely Campos Cardoso, Valria Vilhena. 2a ed. So Paulo: Servio de Biblioteca e
Documentao; 2005.

Abreviaturas dos ttulos dos peridicos de acordo com List of Journals Indexed in ndex
Medicus.

Sumrio

Lista de abreviaturas
Lista de tabelas
Lista de figuras
Resumo
Summary
1 Introduo................................................................................................................ 1
2 Objetivos .................................................................................................................. 9
2.1

Objetivo geral .............................................................................................. 10

2.2 Objetivos especficos .................................................................................. 10

3 Reviso bibliogrfica............................................................................................. 11
3.1 Alteraes cognitivas na DW ...................................................................... 12
3.2

Demncia na DW ........................................................................................ 17

3.3

Ressonncia magntica de crnio................................................................ 19

3.4

Tomografia por emisso de fton nico (SPECT) e tomografia por

emisso de psitron (PET) .......................................................................... 23

4 Casustica e Mtodo .............................................................................................. 26

4.1

Casustica .................................................................................................... 27

4.2 Avaliao clnica ......................................................................................... 29

4.3 Avaliao cognitiva..................................................................................... 30
4.4

Critrios para alterao em testes cognitivos .............................................. 36

4.5

Critrios diagnsticos para demncia.......................................................... 36

4.6

Ressonncia magntica ............................................................................... 37

4.6.1

Equipamento ................................................................................... 37

4.6.2

Imagens ........................................................................................... 37

4.6.3 Anlise das imagens ........................................................................ 38

4.7

4.8

Tomografia por emisso de fton nico (SPECT) cerebral ........................ 42

4.7.1

Equipamento ................................................................................... 42

4.7.2

Protocolo de aquisio de imagens ................................................. 42

4.7.3

Imagens convencionais (Fluxo sanguneo cerebral regional) ......... 43

4.7.4

Processamento e anlise pelo mtodo de Mapa Estatstico

Paramtrico ..................................................................................... 43

Anlise estatstica ........................................................................................ 46

5 Resultados .............................................................................................................. 47
5.1

Caractersticas scio-demogrficas e clnicas das amostras avaliadas ....... 48

5.2

Achados de exame neurolgico .................................................................. 52

5.3 Avaliao cognitiva..................................................................................... 53

5.4

Comprometimento cognitivo e funcional.................................................... 58

5.5 Demncia .................................................................................................... 62

5.6

Ressonncia magntica ............................................................................... 64

5.7

SPECT ......................................................................................................... 67

5.8

Correlaes dos achados de imagem de RM com o desempenho

cognitivo...................................................................................................... 71

6 Discusso ................................................................................................................ 78
6.1

Caractersticas scio-demogrficas e clnicas das amostras avaliadas ....... 79

6.2

Achados de exame neurolgico .................................................................. 81

6.3

Desempenho cognitivo ................................................................................ 83

6.4

Comprometimento cognitivo e funcional.................................................... 89

6.5 Demncia .................................................................................................... 91

6.6

Ressonncia magntica ............................................................................... 92

6.7

SPECT ......................................................................................................... 94

6.8 Correlao dos achados d neuroimagem com o desempenho cognitivo ..... 96

6.9

Limitaes e perspectivas futuras ............................................................... 98

7 Concluses............................................................................................................ 101
8 Anexos .................................................................................................................. 104
Anexo 1 - Termo de consentimento livre e esclarecido ..................................... 105
Anexo 2 Doena de Wilson - Protocolo de avaliao clnica ............................ 108
Anexo 3 - Escala de Goldberg para deteco de depresso ............................... 109
Anexo 4 - Mini-exame do estado mental - MEEM ............................................ 110
Anexo 5 - Bateria breve ..................................................................................... 111
Anexo 6 - Bateria de avaliao frontal (FAB) ................................................... 118
Anexo 7 - Questionrio de atividades funcionais (PFEFFER) .......................... 121
9 Referncias ........................................................................................................... 123

Listas

ABREVIATURAS E SIGLAS
99m

- dmero de etil cisteinato marcado com 99mTecncio

BAF

- Bateria de avaliao frontal

BAL

- dimercaptopropanol

BCB

- Bateria cognitiva breve

CDR

- Clinical Dementia Rating

CEREDIC

- Centro de Referncias em Distrbios Cognitivos

Cr

- Creatina

DR

- Desenho do relgio

DRS

- Escala de Demncia de Mattis

DSM-IV

- Manual de Diagnstico de Estatstica dos Transtornos Mentais 4

edio

DW

- doena de Wilson

ED

- Extenso de dgitos

ED-O I

- extenso de dgitos ordem inversa

ED-OD

- extenso de dgitos ordem direta

- feminino

FA

- fluncia de animais

FAS

- Fluncia fonmica com as letras F, A, S.

FDR

- False Discovery Rate

FEW

- Family-Wise Error

FIQ

- QI total

FLAIR

- fluid attenuated inversion recovery

FSE

- fast spin echo

FV

-Fluncia de verbos

FWHM

- Full Width at Half Maximum

HCFMUSP

- Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade

de So Paulo

I/P

- Iniciativa e Perseverao

IPEN-CNEN

- Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares Comisso

nacional de Energia Nuclear

LPS

- Sistema de avaliao de conhecimento

- masculino

Tc-ECD

M2

- Memria de aprendizado

M5

- Memria de evocao

MEEM

- Miniexame do estado mental

mm

- milmetros

MS

- milissegundos

NAA

- N-acetilaspartato

NEX

- nmero de excitaes por ciclo

NP

- nota ponderada

PET

- Tomografia por emisso de psitron

PIQ

- QI performance

RAVLT

- Teste de aprendizagem auditiva de Ray

RM

- Ressonncia Magntica

SE

- spin echo

SNC

- Sistema nervoso central

SPECT

- Tomografia por emisso de fton nico

SPM

- mapa estatstico paramtrico

Tscore

- valor T corrigido

VIQ

- QI verbal

WAIS

- Escala de inteligncia de adultos de Wechsler

WCST

- Teste de Seleo de Cartas de Wisconsin

WMS

- Escala de memria de Wechsler

TABELAS
Tabela 1 -

Desempenho cognitivo de pacientes com DW................................... 16

Tabela 2 -

Parmetros tcnicos de RM das sequncias utilizadas....................... 37

Tabela 3 -

Caractersticas scio-demogrficas principais dos pacientes com

DW e dos indivduos do grupo Controle 1......................................... 50

Tabela 4 -

Caractersticas scio-demogrficas principais dos pacientes com

DW e dos indivduos do grupo Controle 2......................................... 50

Tabela 5 -

Medicaes utilizadas pelos pacientes com DW ............................... 51

Tabela 6 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo

Controle 1 nos testes de avaliao cognitiva global........................... 54

Tabela 7 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo

Controle 1 nos testes de ateno e funes executivas ...................... 55

Tabela 8 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo

Controle 1 nos subtestes de memria da bateria cognitiva breve ...... 56

Tabela 9 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo

Controle 1 em testes de praxia construtiva e habilidades visuaisespaciais ............................................................................................. 57

Tabela 10 -

Comparao do comprometimento nos testes entre pacientes com

DW e indivduos do grupo Controle 1 ............................................... 59

Tabela 11 -

Caractersticas scio-demogrficas e clnicas dos pacientes com

demncia ............................................................................................ 62

Tabela 12 -

Testes cognitivos alterados nos dois pacientes com demncia .......... 63

Tabela 13 -

Pontuao em hipersinal + atrofia nas imagens de RM ..................... 66

Tabela 14 -

Resultados dos exames de SPECT ..................................................... 67

Tabela 15 -

reas cerebrais com hipofluxo pela avaliao por SPM ................... 68

Tabela 16 -

Coeficientes de correlao de Spearman entre a pontuao total

das imagens de RM e testes de avaliao cognitiva ........................... 71

Tabela 17 -

Coeficientes de correlao de Spearman entre a pontuao de

hipersinal nas imagens de RM e testes de avaliao cognitiva .......... 72

Tabela 18 -

Coeficientes de correlao de Spearman entre a pontuao de

hipersinal + atrofia nas imagens de RM e testes de avaliao
cognitiva ............................................................................................. 73

FIGURAS
Figura 1 -

Fluxograma dos mtodos ................................................................... 28

Figura 2 -

Hipersinal em sequncia T2 localizado em cerebelo

bilateralmente ..................................................................................... 39

Figura 3 -

Hipossinal em globo plido e atrofia enceflica ................................ 40

Figura 4 -

Fluxograma dos pacientes avaliados .................................................. 49

Figura 5 -

Regies com hipofluxo em imagens de SPECT definidas pela

anlise por SPM ................................................................................. 69

Figura 6 -

Regies de hipofluxo significativo em pacientes com DW em

comparao a controles (anlise por SPM) ........................................ 70

GRFICOS
Grfico 1 -

Frequncia de alteraes neurolgicas na amostra de pacientes ........ 52

Grfico 2 -

Frequncias dos escores neurolgicos na amostra de pacientes ........ 53

Grfico 3 -

Testes cognitivos alterados, com respectivo nmero de pacientes

com alteraes .................................................................................... 58

Grfico 4 -

Nmero de testes alterados na amostra de pacientes com DW .......... 60

Grfico 5 -

Distribuio das pontuaes no Questionrio de Atividades

Funcionais de Pfeffer ......................................................................... 61

Grfico 6 -

Alterao de hipersinal em T2 e FLAIR nas imagens de RM ........... 64

Grfico 7 -

Frequncia de hipossinal nas imagens RM ........................................ 65

Grfico 8 -

Pontuao total das imagens de RM. ................................................. 65

Grfico 9 -

Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos

testes de avaliao cognitiva e a pontuao total nas imagens de
RM ..................................................................................................... 74

Grfico 10 -

Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos

testes de avaliao cognitiva e pontuao de hipersinal nas
imagens de RM .................................................................................. 75

Grfico 11 -

Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos

testes de avaliao cognitiva e pontuao de hipersinal associado
com atrofia nas imagens de RM. ........................................................ 75

Grfico 12 -

Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos

testes de avaliao cognitiva e escore do exame neurolgico............ 76

Grfico 13 -

Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos

testes de avaliao cognitiva e comprometimento funcional ............. 76

Grfico 14 -

Correlao entre o nmero de testes alterados e o tempo de

doena ................................................................................................ 77

Resumo

Frota NAF. Avaliao neuropsicolgica de pacientes com doena de Wilson e

correlao das alteraes cognitivas com exames de neuroimagem estrutural e
perfuso cerebral [tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de So
Paulo; 2010. 141 p.
Introduo: A doena de Wilson (DW) uma doena gentica rara, sistmica,
causada por dficit no metabolismo do cobre, levando a acmulo em diversos
rgos, incluindo o crebro, especialmente os ncleos da base. Apesar de distonia e
disartria serem as alteraes neurolgicas mais comuns, alteraes cognitivas,
incluindo demncia, podem surgir em casos no tratados. Objetivos: Avaliar as
funes cognitivas de um grupo de pacientes com DW e correlacionar com os
achados de RM e SPECT. Mtodos: Todos os pacientes com DW atendidos
consecutivamente em uma clnica de distrbios do movimento, entre outubro de
2006 e agosto de 2007, foram submetidos ao Miniexame do Estado Mental
(MEEM), Bateria Cognitiva Breve (BCB), teste de fluncia verbal (animais, FAS e
verbos), Bateria de Avaliao Frontal (BAF), STROOP, Extenso de Dgitos (ED)
ordem direta e ordem inversa, Escala de Demncia de Mattis (DRS), Teste de
Seleo de Cartas de Wisconsin (WCST), Hooper e Blocos do WAIS. Depois dos
testes, todos os pacientes realizaram RM e SPECT. Alteraes de RM (hipersinal,
hiposinal e atrofia) foram quantificadas em uma escala (0-17). O SPECT foi
analisado por meio de SPM. Pacientes com depresso ou com anartria foram
excludos. Os resultados foram comparados com o desempenho de um grupo de
voluntrios sadios. Resultados: 20 pacientes com DW (11 homens) e 20 controles (9
homens) foram avaliados. A mdia de idade no grupo de pacientes com DW e
controles foi 30,057,25 anos e 32,155,37 anos, respectivamente. A escolaridade
mdia foi 11,153,73 anos nos pacientes com DW e 10,08 2,62 anos nos
controles. Pacientes com DW tiveram comprometimento cognitivo nos seguintes
testes: MEEM (26,702,45 x 28,751,29), DRS (132,45 10,77 x 140,553,72),
Fluncia verbal: FAS (22,4012,40 x 38,759,11) e Verbos (8,506,63 x
15,406,22); ED ordem direta (4,950,82 x 6,151,42), STROOP (4,404,87 x
0,500,68), BAF (12,952,85 x 16,251,25) e BCB: M2 (9,200,69 x 9,750,44),
M5 (8,451,35 x 9,50 0,76). O diagnstico de demncia foi realizado em dois
pacientes. Houve correlao entre o comprometimento cognitivo e a escala de RM
(r=0,5348). Essa correlao foi mais forte com as alteraes de hipersinal e atrofia
(r=0,718). A avaliao por SPM mostrou uma hipoperfuso no caudado de forma
simtrica, no cerebelo esquerda e insula esquerda. Concluses: Pacientes com
DW apresentam um comprometimento cognitivo, especialmente nas funes
executivas, com boa correlao entre cognio e RM.
Descritores: 1.Doena de Wilson 2.Cognio 3.Demncia 4.Ressonncia magntica
5.SPECT 6.Testes neuropsicolgicos

Summary

Frota NAF. Neuropsychological assessment of Wilson's disease patients and

correlation of cognitive changes with structural neuroimaging and cerebral
perfusion [thesis]. So Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo;
2010. 141 p.
Background: Wilsons disease (WD) is a rare, genetic and systemic disease, caused
by a deficit in the copper metabolism, leading to its accumulation in different
organs, including the brain, especially the basal ganglia. Although dystonia and
dysarthria are the most common neurological signals, cognitive changes, including
dementia, may emerge in untreated cases. Objective: To assess cognitive
functioning of a group of WD patients and correlate with MRI and SPECT findings.
Methods: All WD patients consecutively attended in a Movement Disorders Clinic
between October 2006 and August 2007 were submitted to the Mini-Mental State
Examination (MMSE), Brief Cognitive Screening Battery (BCSB), verbal fluency
tests (animals, FAS and verbs), the Frontal Assessment Battery (FAB), STROOP,
Digit Span forward and backward (DS), Dementia Ranting Scale (DRS), Wisconsin
Card Sorting Test (WCST), Hooper and WAIS block design. After the tests, a MRI
and SPECT were done in all patients. MRI abnormalities (high intensity signal, low
intensity signal and atrophy) were ratted in a scale (0-17). SPECT was analyzed
with SPM. Patients with depression or with anarthria were excluded. Results were
compared with the performance of a group of healthy controls. Results: 20 WD
patients (11 men) and 20 controls (9 men) were evaluated. Mean age in the WD and
control groups were 30.057.25 years and 32.155.37, respectively. Mean
educational level was 11.153.73 years among WD cases and 10.08 2.62 years
among controls. The WD patients had a cognitive impairment in the: MMSE
(26.702.45 x 28.751.29), DRS (132.45 10.77 x 140.553.72), verbal fluency:
FAS (22.4012.40 x 38.759.11), Verbs (8.506.63 x 15.406.22); DS forward
(4.950.82 x 6.151.42), STROOP (4.404.87 x 0.500.68), FAB (12.952.85 x
16.251.25) and BCSB: M2 (9.200.69 x 9.750.44), M5 (8.451.35 x 9.50 0.76).
Dementia diagnostic was made in tow patients. There was a correlation between
cognitive impairment and MRI scale (r=0.5348), this correlation was better with
high intensity signal plus atrophy (r=0.718). The SPM showed a symmetrical
caudate, left cerebellar and left insular hypoperfusion. Conclusion: WD patients
presented cognitive impairment, especially in executive functions, with good
correlation between cognition and MRI.
Descriptors: 1. Wilsons disease 2. Cognition 3. Dementia 4. Magnetic Resonance 5.
SPECT 6. Neuropsychological Tests

1 Introduo

Introduo

A doena de Wilson (DW) ou degenerao hepatolenticular uma doena

gentica rara e de carter multissistmico, que afeta preferencialmente o fgado,
seguido pelo sistema nervoso central (SNC), crnea e rins. Sua incidncia de um a
dois casos por 100.000 nascidos vivos, com prevalncia de 1:30.000 (homozigotos) e
de 1:100 a 1:2000 (heterozigotos) (Reilly et al., 1993). Em estudo recente, foi
encontrada prevalncia aproximada na populao geral de 1 a 100.000 indivduos e
incidncia anual de 0,27 em 100.000 (Lai & Tseng, 2010).
A primeira descrio de um paciente com essa doena deve-se a Friedrich
Theodor von Frerichs em 1860 (Loudianos & Gitlin, 2000), porm s aps a
publicao de 12 casos por Samuel Alexander Kinnier Wilson (1912) que foi mais
bem caracterizada. Na ocasio, foram descritos quatro pacientes estudados
pessoalmente pelo autor, com dois dos arquivos do The National Hospital, Queen
Square, em Londres, Reino Unido, e outros seis casos publicados previamente. O
quadro clnico dos pacientes consistia de movimentos involuntrios, disartria,
disfagia e sintomas psiquitricos (oito pacientes), em grau variado. Todos os casos
faleceram, sendo observado no exame anatomopatolgico cirrose heptica e
amolecimento dos ncleos lenticulares (Wilson, 1912). No ano seguinte, Rumpel
(1913) observou acmulo heptico de cobre em um paciente com degenerao
hepatolenticular, alm de sugerir um excesso de prata nos olhos (Walshe, 2006).
Alteraes no gene responsvel pela protena ATP7B, relacionada ao
transporte de cobre, foram descritas pela primeira vez em 1993 nesses pacientes

Introduo

(Bull et al., 1993; Tanzi et al., 1993; Yamaguchi et al., 1993). Esse gene
altamente expressado no fgado, nos rins e na placenta. A protena ATP7B uma
ATPase tipo P dependente de cobre que exerce papel duplo de sntese e excreo,
atuando no transporte de cobre no compartimento trans-Golgi para a incorporao
com a ceruloplasmina e na bile, para a excreo do excesso armazenado. Defeitos
nessa protena levam a acmulo de cobre no hepatcito e, posteriormente, em outros
locais como ncleos da base e crnea, ocasionando os sintomas hepticos e
neurolgicos (Bowcock et al., 1987; Bull et al., 1993; Petrukhin et al., 1993; Ala
et al., 2007). Mais de 250 tipos de mutaes j foram descritas, o que pode explicar a
heterogeneidade da apresentao clnica. No Brasil as mutaes mais comuns so
nos loci 3402DelC e L708P (Deguti et al., 2004; Machado et al., 2008).
Os sintomas hepticos predominam nos casos de incio na infncia,
enquanto os sintomas neurolgicos so mais frequentes nos de incio entre as
segunda e terceira dcadas de vida. Destes, os mais comuns, conforme estudo em
amostra brasileira so a disartria (91%), a alterao de marcha (75%), o riso
sardnico (72%), a distonia (69%), a rigidez (66%), a bradicinesia (58%), o tremor
de repouso (55%), a disfagia (50%), a instabilidade postural (49%), as alteraes
cerebelares (28%), a coreia (16%) e a atetose (14%) (Machado et al., 2006). No
sistema nervoso central, diferentes estruturas ou regies podem ser acometidas,
incluindo o cerebelo, tlamo e a substncia branca subcortical, embora haja
preferncia pelos ncleos da base (Scheinberg et al., 1986).
O comprometimento cognitivo, apesar de presente nos primeiros pacientes
descritos por Wilson (1912), pouco estudado e motivo de controvrsia at os dias
atuais. Cummings (1986) cita o trabalho feito por Wilson como a primeira descrio

Introduo

de um caso de demncia subcortical, padro este caracterizado por disfuno

executiva, apatia e depresso, em oposio s demncias corticais, como a doena de
Alzheimer, nas quais predominam afasia, agnosia, apraxia e amnsia.
Pacientes com comprometimento neurolgico apresentam desempenho
inferior a controles em escalas de avaliao de inteligncia e do desempenho
cognitivo global (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002), de memria (Medalia
et al., 1988; Rathbun, 1996; Seniow et al., 2002) e de ateno dividida (Medalia et
al., 1988). Por outro lado, outro estudo no encontrou diferenas entre pacientes com
DW e controles saudveis (Lang et al., 1990). Essa disparidade pode ser justificada
pelas diferenas entre as populaes estudadas. Pacientes com acometimento restrito
ao fgado tm desempenho semelhante a controles (Medalia et al., 1988; Seniow et
al., 2002). A anlise agrupada do desempenho cognitivo de pacientes com sintomas
somente hepticos e neurolgicos pode justificar o achado negativo de Lang e
colaboradores (1990).
Segundo alguns autores, o comprometimento cognitivo dos pacientes com
DW no de intensidade suficiente para acarretar demncia (Medalia et al., 1988;
Seniow et al., 2002), embora algumas casusticas relatarem frequncia de demncia
em 5% a 20% dos casos (Machado et al., 2006; Xu et al., 2010), mesmo aps a
instituio do tratamento.
As alteraes psiquitricas podem ser as nicas na fase inicial e predominar
em at 20% dos pacientes, desde quadros ansiosos ou depressivos at alteraes de
personalidade, sendo pouco frequentes os quadros psicticos (Dening & Berrios,
1989a; Machado et al., 2006). Nos pacientes tratados, os achados mais comuns so
depresso e ansiedade (Hesse et al., 2003), podendo estar presentes em at 60% dos

Introduo

mesmos (Svetel et al., 2009). A presena de sintomas psiquitricos no estudo de

Lang e colaboradores (1990) no influenciou o desempenho cognitivo dos pacientes
com DW, porm o pequeno nmero de pacientes limita a generalizao. Em 1996,
Rathbun observou que pacientes com DW que apresentaram tratamento prvio para
transtornos psiquitricos tinham desempenho cognitivo semelhante aos demais,
porm o autor no mencionou se os mesmos estavam presentes no momento da
avaliao, de modo que no possvel descartar a influncia do quadro psiquitrico
sobre a cognio.
O diagnstico clnico da DW sintomtica realizado na presena de quadro
clnico sugestivo, seja este heptico, neurolgico ou psiquitrico, confirmado por
achados laboratoriais (Scheinberg & Sternlieb, 1984; Brewer, Fink & Hedera,
1999) que so:
-

Elevados nveis de cobre urinrio em 24 horas: valores acima de 100 g nas

formas sintomticas, podendo, no entanto, estar elevado tambm em outras
hepatopatias crnicas com componente obstrutivo.

Baixos nveis sricos de ceruloplasmina: encontram-se diminudos em 90% dos

quadros neurolgicos e em 75% dos predominantemente hepticos, podendo ser
encontrados baixos nveis em 10% dos heterozigotos clinicamente normais.

Presena do anel de Kayser-Fleisher: pesquisa atravs de lmpada de fenda,

sendo encontrada na maioria dos casos com quadro neurolgico (El-Youssef,
2003; Machado et al., 2006) e em uma menor porcentagem nos assintomticos
do ponto de vista neurolgico (Taly et al., 2007).

Introduo

Bipsia heptica com estudo quantitativo de cobre: permanece como o padroouro para o diagnstico da DW. Pacientes devem ter acima de 200 g/g de tecido
heptico. usada quando existe dvida no diagnstico com os exames anteriores.
Outros testes tm utilizao bastante restrita, como o nvel de cobre srico,

o teste da penicilamina para aumentar a excreo urinria de cobre, testes com cobre
radioativo e anlise de DNA (Brewer et al., 1999).
Uma vez definido o diagnstico, mesmo nos casos assintomticos que
foram descobertos por meio de rastreio familiar, fundamental o incio do
tratamento medicamentoso para evitar deteriorao clnica (Walshe & Yealland,
1992).
O primeiro tratamento que se mostrou efetivo para o controle da DW foi o
dimercaptopropanol (BAL), porm a necessidade de aplicao parenteral e os efeitos
colaterais limitaram seu uso. Somente com a introduo da penicilamina, um
quelante do cobre, por Walshe, em 1956, foi possvel tratar os pacientes de modo
eficaz e por longos perodos de tempo (Barbosa et al., 2009). O trientine, outro
quelante do cobre, mostrou-se tambm eficaz no tratamento de pacientes com DW
(Walshe, 2006).
Os quelantes atuam aumentando a excreo urinria de cobre, porm a
elevao transitria da frao livre desse metal no plasma, observada nas fases
iniciais do tratamento, pode acarretar deteriorao neurolgica. Esta possibilidade o
argumento principal para alguns autores defenderem o uso de sais de zinco (acetato
ou sulfato) no incio do tratamento. Nos casos assintomticos, o uso desses sais o
mais indicado (Hoogenraad, 2006).

Introduo

A ressonncia magntica (RM) de crnio mostra-se alterada em,

aproximadamente, 100% dos pacientes com sintomas neurolgicos, sendo a presena
de hipersinal na sequncia T2 nos ncleos da base a alterao mais frequente
(Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997). Esta pode, de forma
isolada, levar a comprometimento cognitivo (Seniow et al., 2002). A intensidade de
hipersinal na sequncia T2 apresenta

boa

correlao

com o

grau

de

comprometimento funcional (Sinha et al., 2006). A presena de hipossinal em T2

em ncleos da base tambm descrita por alguns autores (Magalhes et al., 1994;
King et al., 1996; Lucato, 2003; Costa et al., 2009), podendo estar relacionada com
o depsito de cobre ou ferro e com uma tendncia de aumento com o tempo de
tratamento. Nenhuma correlao descrita entre sua ocorrncia com os sintomas
neurolgicos ou desempenho funcional. A atrofia, tanto focal como generalizada,
tambm descrita por alguns autores (Roh et al., 1994; Strecker et al., 2006).
O estudo de perfuso cerebral atravs da tomografia por emisso de fton
nico (SPECT) demonstra hipoperfuso em vrias topografias, sobretudo em lobos
temporais, parietais e em ncleos da base, mesmo em pacientes sem sintomas
neurolgicos (Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008) e com tomografia
computadorizada de crnio (Watanabe et al., 1995) ou RM normais (Giagheddu et
al., 2001; Piga et al., 2008), podendo o SPECT ser mais sensvel para a identificao
de um comprometimento do SNC (Piga et al., 2008).
Conforme exposto previamente, as descries de comprometimento
cognitivo na DW so divergentes, relatando desde desempenho normal (Lang et al.,
1990) at o diagnstico de demncia em 20% dos casos estudados (Xu et al., 2010).
A influncia do quadro motor sobre o desempenho cognitivo no pode ser descartada

Introduo

(Medalia et al., 1988), assim como de sintomas depressivos e ansiosos. A avaliao

criteriosa de pacientes sem comprometimento motor grave ou sintomas depressivos e
ansiosos, assim como a utilizao de critrios padronizados de demncia, pode
diminuir as dvidas sobre o real comprometimento cognitivo nesses pacientes. A
avaliao combinada com exames de neuroimagem estrutural (RM) e perfuso
cerebral (SPECT) pode no s mostrar qual mtodo mais sensvel para a
identificao de pacientes com sintomas neurolgicos com ou sem tratamento, assim
como evidenciar qual o tipo de alterao de imagem apresenta melhor correlao
com o quadro cognitivo. Com o presente estudo, procuramos responder a estas
questes e contribuir para o melhor entendimento dos sintomas neurolgicos no
motores na DW e sua correlao com mtodos de neuroimagem.

2 Objetivos

Objetivos

2.1

10

Objetivo geral

Avaliar o desempenho cognitivo e funcional e os achados de neuroimagem

em um grupo de pacientes com DW.

2.2

Objetivos especficos

2.2.1 Avaliar a frequncia de demncia em um grupo de pacientes com DW.

2.2.2

Investigar o desempenho de pacientes com DW em testes neuropsicolgicos

que avaliam ateno, memria, funes executivas, linguagem e habilidades
construtivas.

2.2.3

Comparar o desempenho de pacientes com DW em testes de avaliao

cognitiva com achados de exames de RM e de SPECT, correlacionando as
alteraes encontradas nos exames de neuroimagem com o perfil de
alteraes cognitivas.

3 Reviso Bibliogrfica

Reviso Bibliogrfica

3.1

12

Alteraes cognitivas na DW

Em sua monografia original, Wilson (1912) menciona que alguma forma

de alterao mental ou comprometimento especialmente referido em pelo menos
oito dos doze casos; essa importncia, no pode ser superestimada. O autor tambm
refere que o comprometimento mental muito varivel tanto em intensidade quanto
em tipo.
Na DW, os pacientes com sintomas neurolgicos usualmente apresentam,
desde o incio do quadro, alteraes de comportamento ou declnio cognitivo
(Walshe et al., 1992). Comprometimento cognitivo observado em 23% dos
pacientes antes do incio do tratamento (Dening et al., 1989a). Dependendo do teste
utilizado e dos pacientes apresentarem predominncia de sintomas hepticos ou
neurolgicos, esse nmero pode atingir mais de 40% dos casos (Medalia, 1992;
Sinha et al., 2005).
Pacientes com sintomas exclusivamente hepticos tendem a se comportar
nos testes cognitivos como voluntrios normais (Medalia et al., 1988; Seniow et al.,
2002), com poucos testes com desempenho inferior ao esperado (Medalia, 1992). Os
pacientes com sintomas neurolgicos apresentam pior desempenho em relao a
controles saudveis (Medalia et al., 1988; Medalia, 1992; Portala et al., 2001;
Seniow et al., 2002) e tambm a pacientes assintomticos ou com forma heptica
isolada. S um estudo encontrou desempenho ligeiramente superior nas funes

Reviso Bibliogrfica

13

executivas em pacientes com manifestaes neurolgicas quando comparados a

doentes com sintomas exclusivamente hepticos (Portala et al., 2001). Eventual
presena de encefalopatia heptica subclnica poderia justificar esse achado
(McCrea et al., 1996), porm Portala e colaboradores (2001) no descrevem a
natureza dos sintomas hepticos de seus pacientes.
Os pacientes com DW apresentam desempenho significativamente inferior
em testes cognitivos globais como o Miniexame do Estado Mental-MEEM (Dening
& Berrios, 1989b; Sinha et al., 2005) e a escala de demncia de Mattis (Medalia et
al., 1988) quando comparados a voluntrios sadios (Medalia et al., 1988; Sinha et
al., 2005). Uma possvel influncia do quadro motor sobre o desempenho referida
por alguns (Medalia et al., 1988), mas descartada por outros (Seniow et al., 2002).
Testes de inteligncia, como o WAIS e outros similares, mostraram resultados
conflitantes (Lang et al., 1990). Pior desempenho no teste de WAIS restrito parte
no verbal foi encontrado por Medalia et al (1988), mas em outro estudo o
desempenho foi deficitrio em ambas as subescalas (Seniow et al., 2002). Em outros
testes de inteligncia no foi observada diferena estatstica em relao a controles
(Lang et al., 1990). O comprometimento discreto (Medalia et al., 1988; Seniow et
al., 2002), porm pode estar presente nesses testes em at 36,8% dos casos (Medalia,
1992).
Alteraes de memria foram encontradas por diversos investigadores
(Medalia et al., 1988; Rathbun, 1996; Seniow et al., 2002). Estes autores
verificaram que os pacientes com DW apresentam menor capacidade de registrar
palavras em todas as etapas do teste de aprendizagem auditiva de Rey, assim como
de evocar (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002). Foi observada tambm

Reviso Bibliogrfica

14

pequena diferena na taxa de aprendizagem entre a segunda e a primeira exposio a

dados (Seniow et al., 2002), porm sem diferenas tanto na taxa de perda de
informaes entre a ltima exposio e a evocao aps interferncia quanto no
reconhecimento (Isaacs-Glaberman et al., 1989).
Em testes de memria no verbal, como os de Benton e testes
computadorizados, os resultados so conflitantes. Foi encontrado desempenho
inferior a controles saudveis por Seniow et al. (2002), porm no foi observada
diferena significativa por Lang et al. (1990) e Portala et al. (2001). Conforme j
mencionado, nesses trabalhos com achados negativos foram includos em um mesmo
grupo pacientes com DW independente de sua forma de apresentao (neurolgica,
heptica ou assintomtica), o que pode ter contribudo para os resultados.
Foi encontrado comprometimento nas funes executivas avaliadas por
vrios testes, como Matrizes Progressivas de Raven, fluncia verbal fonmica e
testes computadorizados de raciocnio (Isaacs-Glaberman et al., 1989; Lang et al.,
1990; Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002). Na fluncia verbal semntica
(animais), no foi observada diferena em relao ao desempenho de controles
saudveis (Medalia et al., 1988), porm o teste de fluncia verbal fonmica esteve
alterado em 21% de pacientes com sintomas neurolgicos (Medalia, 1992). Testes
de linguagem, como o de nomeao de Boston, no evidenciaram alteraes
significativas. Outros testes que avaliam funes executivas, como o de seleo de
cartes de Wisconsin, no mostraram diferenas entre pacientes com sintomas
neurolgicos e controles (Medalia et al., 1988). No teste de extenso de dgitos, os
achados so conflitantes, sendo observado desempenho semelhante a controles por

Reviso Bibliogrfica

15

alguns autores (Medalia et al., 1988; Lang et al., 1990), porm alterado em outro
estudo (Seniow et al., 2002).
Avaliaes

por

testes

computadorizados

encontraram

desempenho

comprometido nos testes de extenso de dgitos e de ateno dividida, com aumento

de respostas perseverativas (Portala et al., 2001). Foi observado tambm aumento
no tempo de resposta a estmulos, tanto visuais como auditivos, assim como reduo
da velocidade de percepo (Lang et al., 1990; Portala et al., 2001). Apesar desses
resultados, no foi encontrada maior dificuldade para o processamento de
informaes (Littman et al., 1995).
Nas habilidades visuais-espaciais, foi encontrado desempenho dentro da
normalidade por Lang et al (1990) e Rathbun (1996), com comprometimento leve em
outro estudo (Seniow et al., 2002).
Os pacientes com DW apresentam comprometimento cognitivo leve,
sobretudo em testes globais (Goldstein et al., 1968; Medalia et al., 1988; Dening et
al., 1989b; Seniow et al., 2002; Sinha et al., 2005), assim como em testes de
memria (Goldstein et al., 1968; Medalia et al., 1988; Isaacs-Glaberman et al.,
1989; Seniow et al., 2002) e de funes executivas (Goldstein et al., 1968; Medalia
et al., 1988; Seniow et al., 2002), mesmo ao se utilizarem provas que independem de
habilidades motoras.
Nos dados da Tabela 1, baseada em reviso de Frota et al., 2009, temos um
resumo dos resultados desses estudos.

Reviso Bibliogrfica

Tabela 1 -

16

Desempenho cognitivo de pacientes com DW

Domnio Cognitivo
Avaliao Global
MEEM
DRS
WAIS VIQ
WAIS PIQ
WAIS FIQ
WAIS VIQ
WAIS PIQ
WAIS FIQ
LPS raciocnio
Memria
RAVLT
RAVLT
Benton
Benton
WMS
Funes Executivas
Wisconsin Card Sorting-categorias
Wisconsin Card Sorting perseveraes
Raven
Raven
Extenso de dgitos
Extenso de dgitos
Fluncia Verbal FAS
Fluncia Verbal Letras
Fluncia Verbal Animais
Teste de Trilhas A
Teste de Trilhas A - erros
Teste de Trilhas B
Teste de Trilhas B - erros
Linguagem
Boston
Nomeao de objetos
Visuais-espaciais
Inteligncia estruturada - figuras mentais
Inteligncia estruturada - Rotao mental
Hooper
Velocidade de percepo
Velocidade de percepo
Teste de percepo de labirinto

Autor

Pontuao
Pacientes

Sinha et al.
Medalia et al.
Medalia et al.
Medalia et al.
Medalia et al.
Seniw et al.
Seniw et al.
Seniw et al.
Lang et al.

34
19
19
19
19
50
50
50
17

24
139,26
99,0
91,79
95,53
97,9
98,52
98,83
21,71

<0,014
<0,153
<0,008
<0,047
<0,001
<0,001
<0,001
0,009*

Glaberman et al.
Seniw et al.
Seniw et al.
Lang et al.
Glaberman et al.

19
50
50
17
19

13,18
101,21

<0,001
<0,0001
<0,0001
0,438
<0,01

Medalia et al.
Medalia et al.
Lang et al.
Seniw et al.
Seniw et al.
Lang et al.
Glaberman et al.
Lang et al.
Medalia et al.
Medalia et al.
Medalia et al.
Medalia et al.
Medalia et al.

19
19
17
50
50
17
19
17
19
19
19
19
19

32,41
20,06
44,2
0,05
86,4
0,26

0,632
0,164
0,014*
<0,0001
<0,05
0,413
<0,01
0,014*
0,24
<0,014
0,25
<0,018
0,25

Medalia et al.
Lang et al.

19
17

79,36
15,0

0,114
0,359

Lang et al.
Lange et al.
Rathbun

17
17
25

10,76
8,59
11,2

0,049*
0,028*
0,16

Lange et al.
Portala et al.

17
19

23,76

0,0025
<0,05

5,69
10,16
42,06
5,43
10,65

Legenda: MEEM Miniexame do Estado Mental; DRS Escala de demncia de Mattis; WAIS
Escala de inteligncia de adultos de Wechsler; VIQ- QI verbal; PIQ QI performance; FIQ QI total;
LPS Sistema de avaliao de conhecimento; RAVLT Teste de aprendizagem auditiva de Ray;
WMS Escala de memria de Wechsler .
*O autor usou valor de alfa corrigido com p<0,00263

Reviso Bibliogrfica

3.2

17

Demncia na DW

Os relatos feitos por Wilson, no incio do sculo XX, descrevem, com os

sintomas

motores

de

seus

pacientes,

alteraes

neuropsiquitricas

comprometimento funcional. O pesquisador utiliza em algumas partes de sua

monografia o termo demncia para se referir a tal quadro. Essas caractersticas
fizeram com que Cummings citasse a DW como a primeira descrio de uma
demncia subcortical (Cummings, 1986).
Vrios relatos clnicos posteriores descrevem casos de pacientes com DW
que apresentavam alteraes cognitivas e comprometimento funcional, preenchendo
assim os critrios diagnsticos para demncia (Rosselli et al., 1987; Stracciari et
al., 2000; Riley et al., 2001). Estes trabalhos mostram que, aps o incio do
tratamento clnico para DW, ocorre melhora no s em alguns aspectos motores, mas
tambm na esfera cognitiva e no desempenho funcional (Rosselli et al., 1987;
Dening & Berrios, 1990). Estas observaes sugerem que a DW pode ocasionar
demncia reversvel (Rosselli et al., 1987). Entretanto, mesmo aps o tratamento, as
alteraes cognitivas podem persistir (Stracciari et al., 2000; Frota et al., 2009; Xu
et al., 2010).
Embora o desempenho dos pacientes com DW nos diversos testes
neuropsicolgicos discutidos previamente ser inferior ao de controles saudveis, este
se situa, na maioria dos casos, dentro da faixa da normalidade (geralmente, no
intervalo de um desvio-padro acima ou abaixo da mdia) (Medalia et al., 1988;
Lang et al., 1990; Seniow et al., 2002). O fato de estarem preservados domnios
cognitivos como linguagem e memria semntica fez alguns autores no

Reviso Bibliogrfica

18

considerarem a DW como sndrome demencial (Medalia et al., 1988). Outro

argumento utilizado foi o de que os pacientes em sua maioria eram ambulatoriais e
independentes em suas atividades dirias, alm de manterem-se estveis na esfera
cognitiva (Lang et al., 1990).
Os estudos que avaliaram maior nmero de pacientes com DW de forma
sistematizada excluram doentes com maior gravidade neurolgica, fato este que
pode ter contribudo para o achado negativo de demncia entre pacientes tratados
(Seniow et al., 2002). Estudo brasileiro com grande casustica, que incluiu pacientes
em vrios graus de acometimento neurolgico, encontrou frequncia de demncia em
5% dos casos avaliados (Machado et al., 2006). Ao ser estudada a capacidade de
aprendizagem visual em um grupo de pacientes com DW e utilizada a Clinical
Dementia Rating (CDR), encontrou-se que 20% tinham pontuao de 1 (sugestiva
de demncia leve) e 45% apresentavam CDR 0,5 (sugestivo de comprometimento
cognitivo sem demncia), mesmo aps institudo o tratamento (Xu et al., 2010).
Os critrios para o diagnstico de demncia empregados na poca em que a
maioria dos estudos foi realizada consideravam necessrios o comprometimento de
memria e a piora clnica progressiva. Atualmente se aceita um padro esttico dos
dficits cognitivos e o comprometimento de memria pode ser tanto na
aprendizagem como na evocao. A prpria obrigatoriedade do quadro amnstico j
est sendo excluda para o diagnstico de alguns tipos de demncia, como a
demncia com corpos de Lewy e demncia frontotemporal (McKeith et al., 1994;
2005). Graas a isso, a baixa frequncia de demncia em pacientes com DW tratada
pode ser um dado subestimado.

Reviso Bibliogrfica

3.3

19

Ressonncia magntica de crnio

A RM desde o incio representou uma forma de estudo mais detalhada das

estruturas acometidas na DW, consolidando-se como a mais importante ferramenta
de diagnstico por imagem nessa doena (Lucato, 2003). Nos pacientes com
sintomas neurolgicos, evidencia alteraes em todos os casos (Barbosa et al.,
1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; Lucato, 2003; Sinha et al., 2006;
Costa et al., 2009) ou em sua quase totalidade (King et al., 1996; Saatci et al.,
1997; Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). Nos pacientes com manifestaes
exclusivamente hepticas, tambm so descritas alteraes (Kozic et al., 2003).
A atrofia cortical, observada atravs de exame de neuroimagem (tomografia
computadorizada ou RM), em pacientes com DW bem descrita na literatura
(Williams & Walshe, 1981; Roh et al., 1994) e confirmada por meio de estudos
anatomopatolgicos (Meenakshi-Sundaram et al., 2008), sendo relatada correlao
entre a intensidade de atrofia do mesencfalo e o quadro motor (Strecker et al.,
2006).
A alterao mais frequente nos pacientes com sintomas neurolgicos a
presena de hipersinal na sequncia T2 (Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994;
Magalhaes et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003; Sinha
et al., 2006), denotando rea de edema, desmielinizao, gliose ou cavitao (Roh et
al., 1994). Esse hipersinal observado, sobretudo, nos ncleos da base e no tronco
enceflico (Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994; Magalhaes et al., 1994; King et
al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003; Sinha et al., 2006), sendo tambm

Reviso Bibliogrfica

20

encontrados relatos de alteraes predominantes na substncia branca e no crtex em

crianas (Verma et al., 2004; Larnaout et al., 2008).
Em estudos que avaliaram pacientes em tratamento, foi descrito
acometimento simtrico do putmen (King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et
al., 2006), enquanto alteraes no tlamo foram mais prevalentes em pacientes no
tratados (Roh et al., 1994). Outros locais acometidos com frequncia varivel nos
estudos so o ncleo caudado e o globo plido (Barbosa et al., 1993; Roh et al.,
1994; Magalhaes et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003;
Sinha et al., 2006).
No tronco enceflico, as alteraes preferenciais esto na ponte (King et
al., 1996; Saatci et al., 1997) e no mesencfalo (Roh et al., 1994; Sinha et al.,
2006), sendo raras no bulbo (Sinha et al., 2006). O acometimento da ponte pode
levar a alteraes sugestivas de mielinlise pontina, estando relacionada com
sintomas pseudobulbares e hipersalivao (Sinha et al., 2007).
Hipersinal em T2 no cerebelo ocorre com frequncia varivel, entre 10% e
50% (Roh et al., 1994; King et al., 1996; Sinha et al., 2006), eventualmente
relacionado a tremor postural (Matsuura et al., 1998).
Hipersinal em substncia branca frontal, parietal, occipital e temporal
tambm foi descrito. Esta alterao ocorre de forma esparsa e assimtrica, em menor
frequncia que as alteraes em ncleos da base e tronco enceflico (King et al.,
1996; Sinha et al., 2006; Sinha et al., 2007b).
Com o tratamento clnico ( Roh et al., 1994; Sinha et al., 2007; Costa et
al., 2009) ou o transplante heptico (Wu et al., 2000) h melhora das alteraes de

Reviso Bibliogrfica

21

hipersinal nos pacientes com DW na maioria dos casos. Essa melhora no incide de
forma homognea em todas as topografias, ocorrendo de forma preferencial no
tlamo (Roh et al., 1994; Costa et al., 2009), caudado (Costa et al., 2009) e
mesencfalo (Sinha et al., 2007; Costa et al., 2009), com menor percentual de
melhora no putmen (Roh et al., 1994; Costa et al., 2009;). Tambm j foi
observada melhora da atrofia cortical com o tratamento (Sinha et al., 2007).
A presena de hipossinal na sequncia T2 nas mesmas topografias onde so
observadas as alteraes de hipersinal foi descrita por alguns autores (Magalhaes et
al., 1994; King et al., 1996; Lucato, 2003; Costa et al., 2009). Esta parece estar
mais relacionada com o depsito de ferro e cobre (Lucato, 2003) e tende a aumentar
com o tempo de tratamento (Costa et al., 2009).
Nos ncleos da base, a ocorrncia de hipersinal em T1, sobretudo no globo
plido, descrita por alguns autores (King et al., 1996; Mochizuki et al., 1997),
podendo estar mais relacionada aos sintomas hepticos da DW (Kozic et al., 2003).
A utilizao de espectroscopia de prtons por RM em pacientes com DW
mostra diminuio de N-acetilaspartato (NAA) em relao creatina (Cr) nos
ncleos da base (Lucato et al., 2005; Tarnacka et al., 2008; Sinha et al., 2010),
assim como na substncia branca frontal e no crtex parieto-occipital (Lucato et al.,
2005). Essa alterao metablica tem sido descrita em doenas que cursam com
perda neuronal (Rudkin & Arnold, 1999), como o caso da prpria DW
(Meenakshi-Sundaram et al., 2008). O achado de decrscimo da relao NAA/Cr
em reas de aparente normalidade na RM, provavelmente, indica envolvimento
global do sistema nervoso central na DW e sugere que as alteraes bioqumicas
observadas no necessariamente correspondem s modificaes estruturais visveis

Reviso Bibliogrfica

22

na RM (Lucato et al., 2005). A normalizao dessa relao com o tratamento clnico

apresenta-se como um bom marcador de melhora dos sintomas neurolgicos
(Tarnacka et al., 2008).
Os dados de literatura sobre a relao do mioinositol com a Cr so
conflitantes, com referncia tanto a aumento (Lucato et al., 2005) como
diminuio (Tarnacka et al., 2008). A diferena de perfil dos pacientes analisados,
se predominantemente com comprometimento heptico ou neurolgico, pode
justificar tal discrepncia. Quando essa anlise realizada em pacientes com
hepatopatia e encefalopatia heptica subclnica, observada diminuio dessa
relao, com sua normalizao aps tratamento (Ross et al., 1994). O fato de o
mioinositol ser um marcador glial sugere que o aumento em pacientes com sintomas
neurolgicos pode corresponder proliferao glial, que observada nos ncleos da
base em pacientes com DW (Lucato et al., 2005). Essa proliferao mais
abundante no ncleo lentiforme, com a presena de clulas de Alzheimer tipo I e II e
de clulas de Opalski, de origem glial e tpicas da DW (Scheinberg et al., 1984;
Tarnacka et al., 2008).
Alguns autores relatam correlao entre o quadro clnico e as alteraes em
RM, com a presena de distonia relacionada a alteraes no putmen (StarostaRubinstein et al., 1987; Magalhaes et al., 1994) e disartria, a acometimento de
putmen e ncleo caudado (Starosta-Rubinstein et al., 1987). A intensidade de
alteraes de hipersinal em T2 parece ter relao com a magnitude do
comprometimento funcional (Sinha et al., 2006). Pacientes com leses restritas aos
ncleos da base podem apresentar desempenho cognitivo inferior a controles
saudveis (Seniow et al., 2002). No entanto, outros autores no observaram

Reviso Bibliogrfica

23

correlao entre os achados de imagem e o quadro neurolgico (Prayer et al., 1990;

King et al., 1996).

3.4

Tomografia por emisso de fton nico (SPECT) e

tomografia por emisso de psitron (PET)

Os estudos de perfuso cerebral em pacientes com DW revelam alteraes

em topografias distintas quando comparados a exames estruturais (RM ou TC) em
um mesmo grupo de pacientes (Snow et al., 1991; Watanabe et al., 1995; Schlaug
et al., 1996; Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). Pacientes com TC de crnio
(Watanabe et al., 1995) ou RM de encfalo normais (Giagheddu et al., 2001; Piga
et al., 2008) podem apresentar alteraes no exame de SPECT.
A presena de hipofluxo no SPECT foi observada em pacientes com DW na
regio dos ncleos da base e cerebelo (Watanabe et al., 1995; Giagheddu et al.,
2001), assim com nos lobos frontal, temporal, parietal e occipital (Giagheddu et al.,
2001; Piga et al., 2008), ocorrendo inclusive em pacientes com sintomas somente
hepticos (Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). O SPECT mostrou ser o
exame mais alterado em pacientes com DW em tratamento, tanto na forma heptica
como na neurolgica, quando comparado com RM, eletroencefalograma e potencial
evocado multimodal (Giagheddu et al., 2001). Nos pacientes no tratados, o SPECT
tambm se mostrou um mtodo mais sensvel do que a RM para detectar alteraes
em pacientes com DW independente de sua forma de apresentao (heptica ou
neurolgica).

Reviso Bibliogrfica

24

A ideia de realizar inferncia estatstica baseada em voxel que no ficasse

limitada somente a uma rea de interesse, mas, sim, pudesse revelar diferenas
funcionais sem conhecimento prvio de onde ocorressem, estimulou o surgimento
dos mapas estatsticos paramtricos (SPM) no ano de 1991 (Friston et al., 1991;
Bandettin, 2002). No estudo inicial, foram utilizados tanto testes estatsticos T como
F para analisar imagens de PET. Estudos subsequentes procuraram corrigir o nmero
de falsos-positivo encontrados, em razo da quantidade de dados (voxels) analisados
ser to elevada que uma simples correo pelo mtodo de Bonferroni era
inapropriada (Bandettin, 2002). O mtodo utilizado para anlise estatstica em
diversos exames, como PET, RM funcional, EEG e SPECT, com bons resultados.
A utilizao da tcnica de SPM em SPECT de pacientes com DW mostrou
hipofluxo significativo nos giros frontal superior e mdio bilateral, giros temporal
inferior e mdio direita, giro occipital superior direita, giro parieto-occipital
direita, lobo parietal superior direita, giro lingual direita, caudado esquerda e
putmen direita, quando comparado a controles (Piga et al., 2008).
No PET encontrado hipometabolismo de glicose preferencialmente no
putmen (Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998), com
alteraes tambm em outras regies, como caudado (Hawkins et al., 1987), tlamo
(Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998), cerebelo
(Schlaug et al., 1996) e reas corticais (Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996).
Existe correlao do hipometabolismo de glicose no striatum com a intensidade do
quadro clnico, assim como com a presena de distonia (Schlaug et al., 1996). O
tratamento clnico tem impacto positivo no hipometabolismo, com melhora
sobretudo das alteraes talmicas (Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998).

Reviso Bibliogrfica

25

A utilizao de marcadores de dopamina possibilitou a deteco de dficit

dopaminrgico tanto pr-sinptico (Jeon et al., 1998; Barthel et al., 2001; Barthel
et al., 2003; Barthel et al., 2003; Wang et al., 2007), como ps-sinptico (Oertel et
al., 1992; Oder et al., 1996; Barthel et al., 2003) em pacientes com DW. Esse
dficit apresenta boa correlao com a intensidade das manifestaes neurolgicas
(Oertel et al., 1992), assim como com presena de disartria (Oder et al., 1996) e
sintomas parkinsonianos (Barthel et al., 2001). No entanto, mesmo em pacientes
com sinais parkinsonianos de rigidez e bradicinesia este dficit pode no ser
observado (Huang et al., 2003). Pacientes assintomticos do ponto de vista
neurolgico podem apresentar resultados intermedirios entre indivduos normais e
pacientes com sintomas neurolgicos (Wang et al., 2007).

4 Casustica e Mtodo

Casustica e Mtodo

4.1

27

Casustica

Este um estudo do tipo caso-controle, em que foram avaliados pacientes

com diagnstico de DW acompanhados no Ambulatrio de Transtornos do
Movimento da Diviso de Clnica Neurolgica do Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HCFMUSP) que
preencheram os seguintes critrios de incluso:
-

Diagnstico de DW baseado em quadro clnico sugestivo, nvel baixo de

ceruloplasmina e nvel elevado de cobre urinrio.

Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 1).

Foram excludos pacientes com:

-

Alteraes motoras que pudessem interferir no desempenho dos testes cognitivos,

como incapacidade de escrever e/ou disartria intensa que impedisse a
compreenso da fala.

Sinais clnicos de encefalopatia heptica, como estado confusional agudo e

asterxis.

Desordens

psiquitricas

(esquizofrenia,

transtorno

obsessivo-compulsivo,

depresso maior e outras condies que podem cursar com alteraes regionais
de fluxo sanguneo cerebral).
-

Depresso ou ansiedade, segundo escala de Goldberg

Claustrofobia ou recusa para realizar exame de RM.

Casustica e Mtodo

28

Dois grupos controles foram formados, o primeiro (Controle 1) constitudo

de voluntrios sem evidncias de doenas neurolgicas ou psiquitricas, com
distribuio etria e escolaridade semelhante ao grupo de pacientes. O segundo grupo
(Controle 2) foi formado por 29 voluntrios sem doenas neurolgicas ou
psiquitricas que participaram de outro estudo prvio na mesma instituio.
Os pacientes e o grupo Controle 1 foram submetidos avaliao cognitiva
(dividida em duas etapas). O grupo de pacientes foi submetido tambm realizao
de exames de RM de crnio e SPECT. O grupo Controle 2 foi submetido ao SPECT,
seguindo a mesma metodologia dos pacientes (Figura 1).

DW

Grupo Controle 1
Excluso

Incluso

Avaliao Cognitiva 1
Avaliao Cognitiva 2
Ressonncia Magntica

Figura 1 -

Fluxograma dos mtodos

SPECT

Grupo Controle 2
2

Casustica e Mtodo

29

O diagnstico de DW foi feito, de acordo com critrios clnicos e

laboratoriais, os critrios adotados foram os propostos por Scheinberg e Sternlieb
(1984) que se baseiam em quadro clnico sugestivo, presena do anel de KayserFleischer, nveis sricos baixos de ceruloplasmina e excreo urinria de cobre
aumentada.
O estudo foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa do HCFMUSP e
todos os pacientes e controles preencheram e assinaram o Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido, antes de serem avaliados.

4.2

Avaliao clnica

Inicialmente, todos os pacientes com DW foram submetidos a exame

neurolgico pelo pesquisador responsvel pelo estudo (ps-graduando). A avaliao
foi realizada de forma sistematizada e quantitativa, por meio de uma escala de 13
itens, abrangendo as manifestaes mais comuns observadas na DW em nosso meio
(Barbosa, 1990; Barbosa et al., 1992). Esta mesma escala j foi utilizada
anteriormente (Barbosa et al., 1993) e, em outros estudos, sob forma minimamente
modificada (Magalhaes et al., 1994; Barbosa, 2000).
A escala baseia-se na anlise dos seguintes parmetros: 1) oligocinesia; 2)
rigidez (hipertonia plstica); 3) instabilidade postural; 4) distonia; 5) coreia; 6)
atetose; 7) tremor; 8) distrbios cerebelares; 9) disartria; 10) disfagia; 11) alterao
da marcha; 12) manifestaes atpicas e 13) transtornos psiquitricos. A intensidade
de cada uma das manifestaes foi graduada de 0 a 3 (ausente, leve, moderada e

Casustica e Mtodo

30

grave). Assim, obteve-se um escore neurolgico com faixa de variao de 0 a 39

(Anexo 2).
Com base nesse escore, a gravidade do quadro neurolgico foi classificada da
seguinte forma: assintomtico (0); acometimento leve (1-5), moderado (6-10) ou
intenso (acima de 10).
Foi aplicada tambm a Escala de Depresso de Goldberg (Goldberg et al.,
1988), teste de triagem para depresso e ansiedade que consiste de duas etapas, com
questes admitindo respostas de tipo sim ou no. Se as quatro primeiras
perguntas forem negativas, o teste finalizado; se uma das mesmas for positiva, so
realizadas mais cinco perguntas. A presena de trs ou mais respostas positivas
apresenta sensibilidade de 85% e especificidade de 90% para o diagnstico de
depresso e ansiedade (Anexo 3).

4.3

Avaliao cognitiva

A avaliao cognitiva foi dividida em duas sesses, cada uma com durao
mdia de 40 minutos. A primeira foi realizada pelo pesquisador responsvel no
Ambulatrio de Neurologia do HCFMUSP, sendo administrados os seguintes testes:
1. Miniexame do Estado Mental - MEEM (Folstein et al., 1975; Brucki et al.,
2003). Teste cognitivo breve e global que investiga orientao temporal (cinco
pontos), orientao espacial (cinco pontos), memria imediata (repetio de trs
palavras), ateno e clculo (realizao de cinco subtraes sucessivas, iniciando

Casustica e Mtodo

31

de 100 menos 7), memria de evocao (lembrar as trs palavras), linguagem

(oito pontos divididos em: nomear dois objetos, repetir uma frase, obedecer a um
comando verbal, ler e obedecer a um comando escrito, escrever uma frase),
praxia construtiva (copiar um desenho) (Anexo 4).
2. Extenso de dgitos (Digit Span) - Subteste da Escala de Inteligncia Adulta de
Wechsler (WAIS) (Wechsler, 1991). Teste composto de duas fases, uma direta e
outra indireta. Na primeira, o examinado deve repetir uma sequncia de dgitos
(de 2 a 9), no consecutivos, falados pelo examinador em escala progressiva. Na
ocorrncia de erro na repetio de um ou mais dgitos, oferecida uma nova
sequncia, com a mesma quantidade de dgitos. Se na segunda tentativa, em uma
mesma sequncia, o erro persistir, o teste finalizado. A quantidade de dgitos
presente na ltima sequncia repetida de forma correta forma o escore final. Na
ordem indireta o examinado deve repetir os dgitos na ordem inversa da falada
pelo examinador. As demais regras so semelhantes ordem direta.
3. Teste de memria de figuras (Nitrini et al., 1994; Nitrini et al., 2004). Uma
folha de papel com dez figuras mostrada com orientao para a nomeao das
mesmas, sendo em seguida escondida do examinado e solicitado que diga as
figuras contidas na folha (memria incidental). Aps um minuto, fornecida
novamente a folha, e o paciente orientado a memorizar todas as figuras durante
o tempo de 30 segundos. Novamente retirada a folha, e o examinado tem 1
minuto para lembrar-se das figuras (memria imediata). A folha mostrada por
uma terceira e ltima vez, com a mesma orientao de memorizar as figuras
durante 30 segundos, sendo aps esse perodo retirada em definitivo, solicitando-

Casustica e Mtodo

32

se ao examinado para lembrar o maior nmero possvel de figuras

(aprendizagem). Duas provas de distrao (desenho do relgio e fluncia verbal
semntica-animais/minuto) so realizadas e, ento, solicitado ao participante
que evoque o maior nmero possvel de figuras durante um minuto. Aps esse
perodo, fornecida uma nova folha de papel com 20 figuras (as dez figuras
previamente mostradas e dez figuras novas), devendo o examinado reconhecer as
dez figuras mostradas previamente (reconhecimento) (Anexo 5).
4. Desenho do relgio (Sunderland et al., 1989). Consiste em solicitar que o
indivduo realize o desenho de um relgio com todos os nmeros no mostrador e
com os ponteiros marcando o horrio de 2h 45min. Trata-se de teste que avalia a
capacidade de planejamento visual-espacial, cuja pontuao vai de 1 (pior
desempenho) a 10 (melhor desempenho) (Anexo 5).
5. Fluncia verbal. O examinado orientado a falar o maior nmero de palavras
durante um minuto em cada uma de trs categorias: animais, FAS (palavras que
comeam com as letras F, A e S, excetuando-se nomes prprios) e verbos (Anexo
5).
6. Teste de nomeao da bateria CERAD (Morris et al., 1989; Bertolucci et al.,
2001). Nomeao por confrontao visual de 15 figuras extradas do teste de
nomeao de Boston (Kaplan et al., 1983) (Anexo 5).
7. Teste de Stroop (Stroop, 1935). O teste consiste em trs fases. Na primeira,
solicitado ao indivduo que leia em voz alta uma sequncia de nomes de cores
escritas em preto sobre uma folha branca. Na segunda, ele deve nomear as cores
de um nmero igual de retngulos pequenos e, na terceira fase, que diga as cores

Casustica e Mtodo

33

nas quais esto escritas nomes de cores diferentes (por exemplo, verde escrito em
amarelo, deve ser lido como amarelo). O teste avalia a susceptibilidade a
interferncias e a capacidade de inibir respostas inapropriadas (Anexo 5).
8. Bateria de Avaliao Frontal (BAF) (Dubois et al., 2000; Beato et al., 2007).
Teste que avalia diferentes funes dos lobos frontais, dividido em seis partes:
conceituao (dizer a semelhana entre duas ou trs palavras), fluncia lexical
(fluncia verbal com a letra S), programas motores (srie de trs posies da mo
de Luria), sensibilidade interferncia (o examinado deve seguir ordens de bater
o punho sobre a mesa em uma frequncia contrria do examinador), controle
inibitrio (o paciente deve em alguns comandos fazer determinado movimento e
em outros, ficar parado) e comportamento de preenso (pesquisa de resposta de
preenso palmar). Cada um dos subitens recebe pontuao de 0 a 3 pontos, com
escore mximo de 18 pontos (maior pontuao = melhor desempenho) (Anexo
6).
9. Questionrio de Atividades Funcionais de Pfeffer (Pfeffer et al., 1982).
Entrevista estruturada breve, feita com familiar ou acompanhante que convive
com o paciente e que avalia o desempenho funcional deste em diversas atividades
instrumentais da vida diria. So dez questes respondidas sem a presena do
examinado. Cada questo tem valor de 0 a 3 pontos: quanto maior a pontuao,
pior o desempenho. A pontuao total pode variar de 0 a 30. Valores maiores que
5 indicam comprometimento funcional significativo (Anexo 7).
O segundo conjunto de testes foi aplicado por uma neuropsicloga com
grande experincia clnica na rea e doutorado em Cincias (Dra. Cludia Sellitto

Casustica e Mtodo

34

Porto), no Centro de Referncias em Distrbios Cognitivos (CEREDIC) do

HCFMUSP, com durao aproximada de 40 minutos constando de:
1. Escala de demncia de Mattis (Mattis, 1976; Porto et al., 2003). Bateria de
testes que avalia cinco domnios cognitivos: ateno, iniciativa/perseverao,
construo, conceituao e memria. Cada um desses subitens inicia-se com uma
questo de maior dificuldade e, se a resposta for correta, computada a
pontuao mxima naquele subitem. Sendo a resposta incorreta, fornecida outra
questo com menor ndice de dificuldade e menor pontuao. A pontuao
mxima do teste de 144 pontos, sendo dividida em: ateno = 37 pontos,
iniciativa/perseverao = 37 pontos, construo = 6 pontos, conceituao = 39
pontos e memria = 25 pontos. Na ateno, avalia-se a extenso dos dgitos; na
iniciativa/perseverao, a realizao de atividades motoras; na construo, a
cpia de desenhos; na conceituao, a similaridade entre palavras; e a memria
tanto de sentenas como de desenhos expostos previamente.
2. Teste de seleo de cartes de Wisconsin (Grant & Berg, 1980). Avalia a
capacidade de abstrao, flexibilidade de raciocnio e habilidade de alterar
respostas baseadas na mudana das regras de agrupamento. O indivduo deve
agrupar 128 cartes divididos em dois blocos de 64, que contm um dentre
quatro tipos de formas (tringulo, estrela, cruz e crculo), com um dentre quatro
tipos de cores (vermelho, verde, amarelo e azul), na quantidade de uma a quatro
formas por cartes. sua frente, ficam expostos inicialmente quatro cartes, um
com um tringulo vermelho, o segundo com duas estrelas verdes, o terceiro com
trs cruzes amarelas e o quarto com quatro crculos azuis. O examinado deve

Casustica e Mtodo

35

colocar as cartas em um dos quatros grupos que considera adequado, devendo o

examinador dizer se a combinao est correta ou no. Aps dez agrupamentos
corretos, o examinador muda de categoria sem avisar o examinado que deve
perceber a mudana e adaptar-se ao novo critrio de agrupamento. As categorias
obedecidas pelo examinador so, na seguinte ordem: cor, forma, nmero, cor,
forma e nmero. O teste finalizado aps a formao de seis categorias ou ao
trmino dos cartes.
3. Teste de organizao visual de Hooper (Hooper, 1958). Avalia a capacidade de
discriminao visual do indivduo pelo reconhecimento de um objeto apresentado
em partes separadas. Trinta figuras comuns so divididas em duas ou mais partes
e apresentadas de forma ilgica para serem nomeadas. Cada acerto corresponde a
um ponto no teste, que corrigido para idade e escolaridade.
4. Cubos - Subteste da Escala de Inteligncia Adulta de Wechsler (WAIS)
(Wechsler, 1991). Solicita-se ao indivduo que organize quatro a nove cubos
cujas faces so pintadas nas cores branca, vermelha ou ambas, de modo que o
padro visual se iguale ao das figuras apresentadas em cartes. O teste avalia
habilidades visual-espaciais.

Casustica e Mtodo

4.4

36

Critrios para alterao em testes cognitivos

Para o critrio de desempenho anormal nos testes cognitivos, foi adotado o

desempenho inferior a 1,5 desvios-padro abaixo do obtido pelo grupo controle. A
norma foi adotada porque alguns dos testes no tm validao para a populao
brasileira ou a idade e a escolaridade da populao estudada diferem de outras usadas
para a validao brasileira de alguns testes empregados.

4.5

Critrios diagnsticos para demncia

Os critrios do DSM-IV (Manual de Diagnstico de Estatstica dos

Transtornos Mentais 4 edio) foram utilizados e exigem o comprometimento de
memria (aprendizagem e/ou evocao) mais outra funo cognitiva, sendo os
mesmos associados a prejuzo funcional mensurado. Os critrios de Cummings e
Benson (1992) foram empregados tambm, nos quais o dficit de memria no
essencial para se definir demncia, sendo necessrio o comprometimento de trs de
cinco domnios: linguagem, memria, funes executivas, habilidades visualespaciais e personalidade ou emocional (Cummings & Benson, 1992). Somente foi
considerado comprometimento cognitivo para o diagnstico de demncia, caso o
mesmo fosse verificado em dois ou mais testes em um mesmo domnio.

Casustica e Mtodo

4.6

Ressonncia magntica

4.6.1

Equipamento

37

Os exames foram realizados em aparelho de RM com 1,5 Tesla, da marca

GE modelo Signa Horizon LX 8.2 (General Eletric, Sistemas Mdicos,
Milwaukee, Wisconsin, EUA), com gradiente de 23 mT de intensidade, em bobina de
quadratura para o estudo do crnio.

4.6.2

Imagens

Em todos os pacientes, o protocolo de aquisio das imagens de RM do

crnio foi constitudo pelas seguintes sequncias: spin echo (SE) nos planos sagital e
axial pesadas em T1, fast spin echo (FSE) no plano axial pesada em T2, ponderada
em FLAIR no plano axial e SE pesada em T2 no plano coronal. No foram realizadas
sequncias aps o uso do meio de contraste paramagntico, em nenhum dos
pacientes (Tabela 2).

Casustica e Mtodo

Tabela 2 -

38

Parmetros tcnicos de RM das sequncias utilizadas

Espess./
interv.
(mm)

Sries

TR (ms)

TE (ms)

TI (ms)

Sagital T1 SE

350-500

14

5,0/2,0-2,5 256 X 192

1,5

Axial T1 SE

466-500

14

5,0/1,5-2,5 256 X 192

2,0

Axial T2 FSE

4166-4500

99-101

5,0/1,5-2,5 320 X 224

2,0

Axial FLAIR

8402-11002

133-161

2100-2200 5,0/1,5-2,5 256 X 160

1,0

Coronal T2 SE

2200-2400

80

Matriz

NEX

5,0/1,5-2,5 256 X 160

1,0

Nota: SE= spin echo; Espess./interv.= espessura do corte/ intervalo entre os cortes; FSE= fast spin
echo; FLAIR= fluid attenuated inversion recovery; mm= milmetros; ms= milissegundos; NEX=
nmero de excitaes por ciclo; TE= tempo de eco; TI= tempo de inverso; TR= tempo de repetio.

As sequncias foram obtidas com campo de viso de 18 x 24 cm ou de 24 x

24 cm. Na sequncia FSE, o comprimento do trem de ecos variou entre 12 e 22.

4.6.3

Anlise das imagens

Primeiramente, as imagens de RM dos pacientes foram avaliadas quanto

presena ou no de proeminncia dos espaos liquricos em detrimento do
parnquima enceflico, baseado na experincia do examinador, inferindo atrofia.
Quando presente, esta foi classificada entre leve ou moderada.
A anlise das imagens dos pacientes foi feita, considerando-se como
comprometido o parnquima enceflico que apresentasse qualquer uma das seguintes
alteraes de sinal, relacionadas DW: 1) hipersinal nas sequncias pesadas em T2;

Casustica e Mtodo

39

2) hipossinal nas sequncias pesadas em T2, melhor avaliado nas imagens SE no

plano coronal; 3) hipersinal em T1 (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996).
Quanto presena do hipersinal em T2, foram avaliadas as seguintes
estruturas: ncleos da base (putmen, globo plido e ncleo caudado); diencfalo
(tlamo e regio subtalmica); mesencfalo (tegmento, substncia cinzenta
periaquedutal, substncia negra e ncleo rubro); ponte (poro ventral e dorsal);
cerebelo (pednculo cerebral superior e mdio inclusive) e substncia branca cerebral
(King et al., 1996) (Figura 2).

Figura 2 -

Hipersinal em sequncia T2 localizado em cerebelo bilateralmente

No que concerne deteco de leses com hipossinal em T2, apreciadas

sobretudo na sequncia SE coronal T2, estas foram pesquisadas nas seguintes
estruturas: globo plido, putmen, caudado, ncleo rubro, substncia negra e ncleo
denteado cerebelar. O hipossinal em T2 foi valorizado quando de sua presena em

Casustica e Mtodo

40

estruturas que normalmente no apresentariam esta caracterstica (caudado e

putmen), e quando estivesse presente de maneira mais acentuada do que o esperado
para a faixa etria (globo plido, ncleo rubro, substncia negra e ncleo denteado
cerebelar) (Figura 3).

Figura 3 -

Hipossinal em globo plido e atrofia enceflica

As leses com hipersinal em T1 foram observadas no globo plido dos

pacientes com DW, local quase que exclusivo da existncia desse tipo de leso,
segundo a literatura (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996).
A fim de quantificar as alteraes nas RM dos pacientes com DW,
desenvolveu-se um escore, obtido para cada um dos pacientes, modificado com base
naquele proposto por King et al. (1996), variando entre 0 e 17. Neste escore, um
ponto foi dado para a existncia de hipersinal em T2 nas seguintes estruturas:
putmen, globo plido, ncleo caudado, tlamo, mesencfalo (tegmento, substncia

Casustica e Mtodo

41

negra ou ncleo rubro), ponte (poro ventral e dorsal), cerebelo (pednculo cerebral
superior e mdio inclusive) e a substncia branca cerebral. Mais um ponto foi dado
para o hipossinal em T2 nas seguintes estruturas: globo plido, putmen, caudado,
ncleo rubro, substncia negra e ncleo denteado cerebelar. Alm disso, a presena
de hipersinal em T1 no globo plido tambm correspondeu a um ponto. Em virtude
do fato das leses classicamente em sua maioria serem bilaterais e simtricas
(Lawler et al., 1983), no se levou em conta a lateralidade das leses.
A atrofia foi avaliada de maneira qualitativa, por meio do grau de
proeminncia dos espaos liquricos em detrimento do parnquima enceflico e
classificada como ausente (0), leve (1) ou grave (2).
As imagens foram classificadas como indicativas de acometimento leve (0 a
5), moderado (6 a 10) e grave (acima de 10), de acordo com o escore.
A anlise das imagens de RM foi realizada por um neurorradiologista com
grande experincia em DW e doutorado em Radiologia (Dr. Leandro Tavares
Lucato), que no tinha nenhuma informao relativa ao quadro clnico e ao
desempenho cognitivo dos pacientes.

Casustica e Mtodo

4.7

42

Tomografia por emisso de fton nico (SPECT) cerebral

4.7.1 Equipamento

Os estudos foram realizados em cmara de cintilao tomogrfica de amplo

campo de viso, de dois detectores digitais, tipo rotacional (e-CAM, SIEMENSHofman States, IL), utilizando-se colimador especfico para estudos cerebrais (Fam
Beam) de baixa energia e ultra-alta resoluo, acoplada a processador de imagens
dedicado (ICON-Machintosh, SIEMENS-Hofman States, IL).
Os exames foram realizados no Centro de Medicina Nuclear do Servio de
Radiologia do HCFMUSP.

4.7.2 Protocolo de aquisio de imagens

O radiofrmaco utilizado foi o

marcado com

99m

Tc-ECD (dmero de etil cisteinato

99m

Tecncio), produzido pelo Instituto de Pesquisas Energticas e

Nucleares Comisso Nacional de Energia Nuclear (IPEN-CNEN), na dose de

740MBq (20mCi).
A puno de acesso venoso perifrico foi realizada para a administrao do
radiofrmaco. Aps esta, os dois grupos permaneceram em repouso por cerca de 15
minutos em um ambiente tranquilo, com mnimos estmulos visuais, auditivos e
tteis, para em seguida ser administrado o radiofrmaco. Os participantes
permaneceram em repouso por 20 minutos no mesmo ambiente, antes de serem
encaminhados sala da cmara de cintilao.

Casustica e Mtodo

43

Os participantes foram posicionados em decbito dorsal com a linha

orbitomeatal perpendicular ao plano longitudinal da maca. Utilizou-se a matriz de
128 x 128, rbita circular de 180 graus por detector, com 128 quadros acumulados
com tempo de aquisio de 15 segundos por quadro.

4.7.3 Imagens convencionais (Fluxo Sanguneo Cerebral Regional)

As imagens foram processadas com tcnica de retroprojeo, utilizando-se

filtro Butterworth, frequncia de Nyquist de 0,6 e nmero de ordem de 10. Cortes
de 3 mm de espessura, aproximadamente, foram obtidos nos planos transversal,
coronal e sagital.
Para a anlise visual, os cortes reconstrudos nos planos transversal, coronal
e sagital foram avaliados aps normalizao, para contagem em ambos os
hemisfrios cerebelares, no sentido de padronizar a forma de interpretao.

4.7.4 Processamento e anlise pelo mtodo de Mapa Estatstico Paramtrico

Embora as imagens tenham sido analisadas visualmente por meio de uma

escala de cor padronizada pela instituio, os mapas da avaliao estatstica
paramtrica (SPM) foram obtidos para os grupos estudados, buscando-se
correlacionar os achados com nveis de significncia variando de 5% a 0,1%.
As imagens cintilogrficas reconstrudas no plano axial foram convertidas
no processador de imagem em formato Interfile. Aps essa converso, os dados

Casustica e Mtodo

44

foram transferidos para outra estao de trabalho onde se realizou a converso dos
arquivos do formato Interfile para o formato Analyse, utilizando-se o programa
MRIcro, verso 1.36 de autoria de Chris Rorden disponvel na pgina
www.mricro.com. Alm da converso para o formato Analyse foi tambm
realizada a converso das imagens da orientao radiolgica para a orientao
neurolgica que a utilizada pelo software do SPM2.
O processamento das imagens por meio do programa SPM2 envolveu as
etapas de normalizao e suavizao para posterior processamento estatstico.
Na normalizao, foi utilizado o modelo (template) de SPECT que se
encontra no prprio programa do SPM2, aplicando-se o mtodo bilinear de
interpolao. Este consta da aplicao de uma deformao elstica aos volumes
cerebrais para que um mesmo voxel (unidade volumtrica de imagem) de cada
estudo corresponda mesma localizao, ou seja, s mesmas coordenadas x,y,z
padronizadas por Tailarach e Tournoux (1988).
Posteriormente, as imagens foram suavizadas com filtro Gaussiano de
FWHM (Full Width at Half Maximum) de 10,6/6,6mm, com o objetivo de
melhorar a relao sinal/rudo e diminuir as diferenas de sulcos entre os indivduos.
O programa SPM fornece o resultado pela demonstrao das reas de
aumento ou diminuio do fluxo sanguneo cerebral regional em uma imagem do
crebro de vidro, alm de uma tabela contendo os dados de localizao dos voxels
por meio das coordenadas padronizadas por Tailarach e Tournoux (1988), dos
valores de significncia dos voxels e clusters, nmero de voxels de cada cluster e os

Casustica e Mtodo

45

valores corrigidos de significncia dos voxels e clusters por meio de comparaes

mltiplas.
No SPM, cada voxel considerado uma varivel independente, comparada
entre pacientes e controles por intermdio de teste T no pareado. O nvel de
significncia, ou valor de p, resultante das comparaes estatsticas pode ser
demonstrado em cada voxel acima de um limiar predefinido. O resultado do teste T
transformado em uma distribuio normal, SPM Z, e consideramos como limiar o
nvel de voxel de p=0,001 (no corrigido) que corresponde a valores de Z>3,09. No
volume cerebral, em cada voxel tem-se um valor estatisticamente definido, criando,
desse modo, um mapa estatstico de todo o encfalo. Este mapa formado de acordo
com a escolha do limiar estatstico (nvel de significncia, por exemplo, um nvel
com menor poder de significncia p<0,01 ou maior p<0,001), para a identificao
das diferenas entre os grupos.
Em razo do grande nmero de voxels analisados em cada encfalo, mesmo
se exigindo significncia de p<0,001, a possibilidade de encontrar resultados falsospositivo no baixa. Para diminu-la, foi realizada correo estatstica pelo Family
Wise Error (FWE), que controla a probabilidade de encontrar um falso-positivo em
qualquer local do encfalo e de False Discovery Rate (FDR), que controla a
proporo de falsos-positivo naqueles que so declarados positivos.
Os dois mdicos responsveis pela anlise, tanto visual como por SPM
(Prof. Dr. Carlos Alberto Buchpiguel e Dra. Carla Rachel Ono, ambos com grande
experincia clnica na anlise de imagens de SPECT cerebral e doutorado em
Radiologia-Medicina Nuclear), no tinham acesso s informaes relativas ao exame
neurolgico e ao desempenho cognitivo.

Casustica e Mtodo

4.8

46

Anlise estatstica

Inicialmente, foi realizada a anlise descritiva dos resultados dos testes

cognitivos dos pacientes com DW e do grupo controle (mdias e desvios-padro),
assim como da topografia das alteraes de neuroimagem (RM e SPECT) nos
pacientes com DW.
O teste de Shapiro-Wilks foi realizado para a verificao de normalidade
dos testes. Na comparao das mdias entre os dois grupos, foi utilizado o teste T de
Student e o teste de Mann-Withney, a depender da ocorrncia de distribuio normal
ou no das variveis. A anlise de correlao linear foi realizada pelo teste de
Spearman. Os nveis de significncia estatstica foram ajustados em 5% (p<0,05).
Todas as anlises estatsticas foram realizadas por meio do programa
SPSS 13.0.

5 Resultados

Resultados

5.1

48

Caractersticas sociodemogrficas e clnicas das amostras

avaliadas

Conforme mostram os dados da Figura 4, os casos foram selecionados e

avaliados no perodo de setembro de 2006 a novembro de 2007, a partir da lista de 44
pacientes acompanhados de forma regular h mais de um ano no Ambulatrio de
Transtornos do Movimento do HCFMUSP.
Dos 44 pacientes, 24 foram excludos pelos seguintes motivos: nove no
quiseram participar pela dificuldade em retornar ao HCFMUSP, para completar as
etapas do estudo; quatro apresentavam disartria intensa; nove tinham sintomas
depressivos persistentes e dois retiraram o consentimento aps a primeira avaliao,
por no ter condies de retornar ao HCFMUSP no perodo combinado.
Os 20 pacientes includos apresentavam idades de 19 a 42 anos (mdia =
30,05 7,25 anos), sendo nove mulheres e 11 homens. A escolaridade variou de 4 a
20 anos (mdia = 11,15 3,73 anos). O tempo de doena variou de 2 a 32 anos
(mdia = 11,10 7,34 anos), com idade de incio dos sintomas de 9 a 35 anos (mdia
= 18,85 6,63 anos).

Resultados

N = 44 Acompanhamento

regular

ou

49

contato

telefnico

Includos

11 homens e 9 Mulheres
Idade mdia incio de sintomas: 18,85 anos
Idade mdia: 30,05 anos
Tempo mdio de doena: 18,85 anos
Escolaridade (mdia): 11,15 anos
Escore motor (mdia): 2,80
Figura 4 -

Excludos

9 no quiseram participar
4 anrtricos
9 sintomas depressivos
2 retiraram o consentimento aps a 1.
avaliao

Fluxograma dos pacientes avaliados

Resultados

50

O grupo Controle 1 foi formado por 20 voluntrios sem evidncias de

doenas neurolgicas ou psiquitricas, com idades variando de 23 a 43 anos (mdia =
32,15 5,37 anos), dos quais 11 eram mulheres e nove, homens. A escolaridade
variou de 4 a 15 anos (mdia = 10,08 2,62 anos). Nos dados da Tabela 3,
observamos a comparao das caractersticas sociodemogrficas dos pacientes e dos
indivduos do grupo Controle 1, no havendo diferenas significativas entre os dois
grupos com relao s variveis apresentadas.
Tabela 3 -

Caractersticas sociodemogrficas principais dos pacientes com DW e

dos indivduos do grupo Controle 1
DW

Controles

Gnero (M/F)

11/9

9/11

0,547

Idade (mdia)

30,05

32,15

0,305

Escolaridade (mdia)

11,15

10,80

0,734

Legenda: DW = doena de Wilson; M = masculino; F = feminino

O grupo Controle 2 foi formado por 29 voluntrios, sendo 13 mulheres e 16

homens com mdia de idade de 30,9 anos ( 6,4 anos) (Tabela 4).

Tabela 4 -

Caractersticas sociodemogrficas principais dos pacientes com DW e

dos indivduos do grupo Controle 2
DW

Controles

Gnero (M/F)

11/9

16/13

Idade (mdia)

30,05

30,9

0,714

Legenda: DW = doena de Wilson; M = masculino; F = feminino

Resultados

51

O tratamento com penicilamina foi o mais comum, realizado em 14 pacientes

(70%), seguido por sulfato de zinco em trs (15%), trientine em dois (10%) e acetato
de zinco em um (5%). O uso de outras medicaes no especficas para a terapia
quelante foi encontrado em oito pacientes (40%), sendo a seguinte distribuio por
ordem de decrescente de frequncia: amitriptilina em trs pacientes (37,5%),
nortriptilina, sertralina, carbamazepina, fenitona, fenobarbital, levodopa/benserazida
e insulina em um paciente (12,5%) cada. Dois pacientes usavam mais de uma dessas
medicaes em associao: um deles utilizava carbamazepina e insulina e o outro,
fenitona e fenobarbital. Nenhum dos pacientes em tratamento com sais de zinco
fazia uso de uma dessas drogas. Nos dados da Tabela 5, encontram-se as medicaes
utilizadas com suas respectivas combinaes e frequncias.

Tabela 5 -

Medicaes utilizadas pelos pacientes com DW

Medicamento

Penicilamina

35%

Penicilamina + amitriptilina

15%

Sulfato de Zinco

15%

Acetato de Zinco

5%

Penicilamina + levodopa/benserazina

5%

Penicilamina + carbamazepina + insulina

5%

Penicilamina + fenitona + fenobarbital

5%

Penicilamina + sertralina

5%

Trientine

5%

Trientine + nortriptilina

5%

Resultados

5.2

52

Achados de exame neurolgico

A manifestao neurolgica mais frequente nos pacientes analisados foi

disartria, observada em 14 pacientes (70%), sendo leve em nove casos (64,2%) e
moderada em cinco (35,8%). A segunda alterao mais comum foi oligocinesia, em
oito pacientes (40%), em sua maioria leve (seis casos ou 75%) ou moderada (dois
casos ou 25%). Distonia foi a terceira alterao mais frequente, ocorrendo em seis
casos (30%), de intensidade leve ou moderada (trs casos cada). Tremores e rigidez
ocorreram em trs pacientes cada (15%): no caso de tremores, estes foram
classificados como leves em dois pacientes (66,6%) e moderados em um (33,4%); a
rigidez foi de intensidade leve em todos os casos. Outras alteraes encontradas em
ordem decrescente foram: coreia em dois casos (10%), convulses em dois (10%),
atetose em um (5%), sndrome cerebelar em um (5%), disfagia em um (5%) e

fa
gi
a
Di
s

At
et
an
os
if e
e
st
a
o
Si
at
p
nd
ica
ro
m
e
C
er
eb
el
ar
M

Co
r
ia

id
ez
Ri
g

Tr
em
or

to
ni
a
Di
s

ne
si

O
li g
oc
i

ar
tri
Di
s

16
14
12
10
8
6
4
2
0

Nmero de pacientes

manifestao motora atpica em um (5%) (Grfico 1).

Alterao Neurolgica

Grfico 1 -

Frequncia de alteraes neurolgicas na amostra de pacientes

Resultados

53

O escore neurolgico variou de 0 a 7 (mdia = 2,80 1,99). A maioria dos

pacientes (16% ou 80%) tinha acometimento leve (um a cinco pontos), dois (10%)
indivduos estavam assintomticos e os outros dois (10%) apresentavam
acometimento moderado (maior que cinco pontos). Nos dados do Grfico 2,
observamos as frequncias dos escores neurolgicos.

Nmero de Pacientes

6
5
4
3
2
1
0
0

Escore Neurolgico

Grfico 2 -

Frequncias dos escores neurolgicos na amostra de pacientes

Resultados

5.3

54

Avaliao cognitiva

Nos testes de avaliao cognitiva global, como o MEEM e a DRS, os

pacientes obtiveram pontuaes mdias significativamente inferiores ao grupo
Controle 1, tanto no escore total como nos subitens de Ateno e Conceituao no
caso da DRS. Nos subitens de Memria e Iniciativa/Perseverao da DRS, foi
encontrada tendncia diferena estatstica. Nos dados da Tabela 6, apresentada a
comparao do desempenho de pacientes e controles nos testes de avaliao
cognitiva global.

Tabela 6 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo Controle 1

nos testes de avaliao cognitiva global

TESTE

DW

CONTROLES

MEEM

26,70 2,45

28,75 1,29

0,0051

DRS Total

132,45 10,77

140,55 3,72

0,0014

Ateno

35,60 1,60

36,40 0,99

0,0491

I/P

33,05 6,01

36,25 1,58

0,0675

Conceituao

35,00 3,65

38,00 1,29

0,0051

Construo

5,9 0,44

5,9 0,44

1,000

Memria

20,90 1,99

23,95 1,31

0,0810

Legenda: MEEM = Miniexame do Estado Mental; DRS = Escala de Demncia de Mattis; I/P =
Iniciativa e Perseverao; DW = doena de Wilson.

Resultados

55

Nos testes de ateno e funes executivas, o desempenho dos pacientes foi

significativamente inferior aos controles nos seguintes testes: extenso de dgitos em
ordem direta, fluncia para verbos, erros na terceira etapa do teste de Stroop, BAF e
fluncia verbal fonmica (F.A.S). Nestes trs ltimos testes, foi observada diferena
mais acentuada. Os testes de extenso de dgitos em ordem inversa, fluncia verbal
semntica (animais) e o nmero de respostas perseverativas do WCST apresentaram
tendncia diferena estatstica. Nos dados da Tabela 7, apresentada a comparao
do desempenho de pacientes e controles nos testes de avaliao de ateno e funes
executivas.

Tabela 7 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo Controle 1

nos testes de ateno e funes executivas

TESTES

DW

CONTROLES

ED- OD

4,95 0,82

6,15 1,42

0,0056

ED-OI

3,50 0,68

4,15 1,34

0,0965

FA

17,35 5,77

20,35 3,85

0,0920

FAS

22,40 12,40

38,75 9,11

<0,0001

FV

8,50 6,63

15,40 6,22

0,0016

Stroop

4,40 4,87

0,50 0,68

0,0006

BAF

12,95 2,85

16,25 1,25

<0,0001

WCST Categorias

2,25 1,37

2,60 1,31

0,3983

WCST Respostas
Perseverativas

19,10 12,58

12,60 6,03

0,0911

WCST Erros
Perseverativos

15,20 9,44

10,70 5,38

0,1493

Legenda: ED-OD= extenso de dgitos ordem direta; ED-OI= extenso de dgitos ordem inversa; FA=
fluncia de animais; FAS= fluncia fonmica; FV= fluncia de verbos; BAF= bateria de avaliao
frontal; WCST= Wisconsin Card Sorting Test; DW= doena de Wilson.

Resultados

56

Nos subitens de memria da bateria cognitiva breve, encontramos diferena

significativa entre os dois grupos no desempenho de aprendizagem e evocao tardia,
com tendncia diferena no reconhecimento (Tabela 8).

Tabela 8 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo Controle 1

nos subtestes de memria da bateria cognitiva breve

TESTE

DW

CONTROLES

Memria incidental

6,95 1,27

7,55 1,27

0,1022

Memria imediata

8,90 1,25

9,50 0,60

0,1274

Memria de aprendizagem

9,20 0,69

9,75 0,44

0,0050

Memria de evocao

8,45 1,35

9,50 0,76

0,0070

Reconhecimento

9,85 0,36

10 0

0,0800

Legenda: DW = doena de Wilson.

Resultados

57

Na avaliao de linguagem por meio do subteste especfico da bateria

CERAD, encontramos pontuao entre 10 e 15 pontos (mdia = 14,20 1,54) para
os pacientes e entre 13 e 15 pontos (mdia = 14,55 0,759) para os controles, no
sendo encontrada diferena estatstica entre estes valores (p = 0,7584).
Do mesmo modo, nos domnios de praxia construtiva e habilidades visuaisespaciais no foram encontradas diferenas significativas entre os dois grupos
(Tabela 9). Um dos pacientes no conseguiu realizar o desenho do relgio.

Tabela 9 -

Desempenho de pacientes com DW e indivduos do grupo Controle 1

em testes de praxia construtiva e habilidades visuais-espaciais
TESTE

DW

CONTROLES

Desenho do relgio

8,00 2,449

9,20 0,616

0,2354

Pontos Hooper

21,10 3,779

21,85 4,069

0,3834

Tscore Hooper

61,10 7,752

59,40 7,591

0,4877

Pontos Cubos

23,70 10,648

27,20 10,962

0,3122

NP Cubos

7,80 2,876

8,60 3,016

0,4945

Legenda: DW = doena de Wilson; NP = nota ponderada; Tscore=valor T corrigido

Resultados

5.4

58

Comprometimento cognitivo e funcional

Os pacientes apresentaram comprometimento (definido como pontuao

< -1,5 DP da mdia dos controles) em todos os testes cognitivos administrados. Nos
dados do Grfico 3, apresentada a distribuio das frequncias de alteraes nos
diferentes testes.

16
14
12
10
8
6
4
2

D
CE R
RA
D
W
C
ST
Cu
bo
Ho s
op
e
ED r
-O
I

FA

S
EE
M
ED
-O
D
M

DR

FV

5
M

2
M

St
ro
op
BA
F
FA
S

Legenda: BAF= Bateria de avaliao frontal; FAS= fluncia fonmica; M2=Memria de

aprendizagem; M5= Memria de evocao; FV=Fluncia de verbos; DRS=Escala de demncia de
Mattis; MEEM= Miniexame do estado mental; ED-OD= extenso de dgitos ordem direta; FA=
fluncia de animais; DR= Desenho do Relgio; WCST=Teste de seleo de cartas de Wisconsin; EDOI= Extenso de dgitos ordem inversa.

Grfico 3 -

Testes cognitivos alterados, com respectivo nmero de pacientes com

alteraes

Resultados

59

Nos dados da Tabela 10, observamos a comparao entre o nmero de

participantes com testes alterados entre pacientes e controles, mostrando quais dos
testes evidenciam maior comprometimento, com o valor de corte estipulado a partir
de -1,5 DP.

Tabela 10 -

Comparao do comprometimento nos testes entre pacientes com DW

e indivduos do grupo Controle 1

Teste

PC

Pacientes

Controles

MEEM

26

0,008

DRS

134

0,031

ED-OD

0,273

ED-OI

FA

14

0,127

FAS

25

13

<0,001

FV

10

0,014

Stroop

14

<0,001

BAF

14

13

0,001

WCST

<1

M2

13

0,025

M5

11

0,019

DR

0,407

Cubos

4,8

Hooper

48

CERAD

13

Legenda: PC= Ponto de corte; BAF= Bateria de avaliao frontal; FAS= Fluncia fonmica;
M2=Memria de aprendizagem; M5= Memria de evocao; FV=Fluncia de verbos; DRS=Escala de
demncia de Mattis; MEEM= Miniexame do estado mental; ED-OD= extenso de dgitos ordem
direta; FA= fluncia de animais; DR= Desenho do Relgio; WCST=Teste de seleo de cartas de
Wisconsin; ED-OI= Extenso de dgitos ordem inversa.

Resultados

60

S um paciente no apresentou nenhuma alterao nos testes. Nove

indivduos (45%) mostraram alteraes em sete ou mais testes. Nos dados do Grfico
4, observamos a distribuio da quantidade de testes alterados.

4,5

Nmero de pacientes

4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0

10

11

12

Nmero de Testes Alterados

Grfico 4 -

Nmero de testes alterados na amostra de pacientes com DW

14

Resultados

61

A pontuao no Questionrio de Atividades Funcionais de Pfeffer variou de

0 a 8 pontos (mdia = 2,10 2,69). Metade dos pacientes apresentava pontuao
zero, o que mostra no haver nenhuma limitao funcional significativa. Em quatro
pacientes (20%), foi observado escore maior que cinco pontos, o que denota
comprometimento funcional definido. Seis pacientes (30%) apresentavam algum
grau de comprometimento (Grfico 5).

Nmero de Pacientes

12
10
8
6
4
2
0
0

Pontuao Pfeffer

Grfico 5 -

Distribuio das pontuaes

Funcionais de Pfeffer

no

Questionrio

de

Atividades

Resultados

5.5

62

Demncia

Apesar de quatro pacientes (20%) apresentarem comprometimento

funcional, s um indivduo (5%) preencheu critrios diagnsticos para demncia,
segundo o DSM-IV. Considerando os critrios de demncia propostos por Cummings
e Benson (1992), outro paciente foi classificado como demente, pois apresentou
desempenho cognitivo global alterado (DRS), com comprometimento de linguagem,
funo executiva e visual-espacial.
As caractersticas sociodemogrficas e clnicas dos dois pacientes que
apresentaram demncia esto nos dados da Tabela 11. O primeiro paciente preencheu
os critrios do DSM-IV e o segundo, os critrios de Cummings e Benson.

Tabela 11 -

Caractersticas sociodemogrficas e clnicas dos pacientes com

demncia

Paciente

Idade

Tempo de
doena anos

Escore
Neurolgico

18

33

23

13

28

Medicaes

Escolaridade

Penicilamina
Fenitona
Fenobarbital

11

Acetato de
zinco

Resultados

63

O paciente 18 apresentou comprometimento em sete testes e o 13, em 12

testes. Fora os discriminados nos dados da Tabela 12, o paciente 18 apresentou
alterao na extenso de dgitos em ordem direta, observa-se alterao significativa
de funes executivas. Em negrito, esto os dados alterados. A pontuao no
Questionrio de Pfeffer foi de seis em ambos os casos.

Tabela 12 -

Testes cognitivos alterados nos dois pacientes com demncia

Caso

MEEM

M2

M5

FA

FAS

FV

DR

STROOP

CERAD

BAF

DRS

CUBOS

18

28

22

16

12

14

128

16

13

25

10

10

10

123

Legenda: MEEM= Miniexame do estado mental; M2= memria de evocao; M5= memria de
evocao; FA= fluncia verbal de animais; FAS= fluncia verbal fonmica; FV= fluncia de verbos;
DR= desenho do relgio; BAF= bateria de avaliao frontal; DRS= escala de demncia de Mattis.

Resultados

5.6

64

Ressonncia Magntica

As imagens de RM mostraram alteraes em todos os pacientes analisados,

caracterizadas por hipersinal em T2 (80% dos casos), hipossinal em T2 (100%) ou
atrofia cerebral (75%). No foi observado hipersinal em T1 no globo plido em
nenhum paciente, provavelmente, pela excluso de pacientes com sinais clnicos de
encefalopatia heptica.
A presena de hipersinal nas sequncias T2 ou FLAIR ocorre em ordem de
frequncia no putmen (65%), na ponte (45%), focais na substncia branca (40%), no
mesencfalo (40%), no globo plido (35%), no cerebelo e no pednculo cerebelar em
(25%) e no tlamo/subtlamo (15%). Estas alteraes ocorreram de forma simtrica,
excetuando-se as leses focais que apresentaram leve assimetria. No foi observada

o/
Pe
d
nc
T
ul
o
la
m
o/
Su
bt
l
am
o

P
li d
o

Ce
re
be
l

Le
s
es

G
lo
bo

o
Su
bs
.B
ra
nc
a

es
en
c
fa
l
M

Pu
ta
m

Po
nt
e

14
12
10
8
6
4
2
0
en

Nmero de Pacientes

alterao de hipersinal em T2 no caudado (Grfico 6).

Topografia de Hipersinal

Grfico 6 -

Alterao de hipersinal em T2 e FLAIR nas imagens de RM

Resultados

65

Hipossinal foi observado em todos os pacientes no globo plido com

frequncia importante em outras topografias (Grfico 7).

Nmero de Pacientes

25
20
15
10
5
0
Globo Palido

Substncia
Negra

Putmem

Ncleo Rubro

Ncleo
Denteado

Caudado

Topografia de hipossinal

Grfico 7 -

Frequncia de hipossinal nas imagens RM

A pontuao total das imagens de RM (hipersinal, hipossinal e atrofia) variou

entre 2 e 12 pontos (mdia = 7,80 2,89). Nos dados do Grfico 8, encontramos a
separao entre a pontuao total das imagens de RM em trs grupos: alteraes
leves (0-5), moderadas (6-10) e graves (>10).

12

Nmero de Pacientes

10
8
6
4
2
0
Leve

Moderada
Intensidade de Alteraes

Grfico 8 -

Pontuao total das imagens de RM

Grave

Resultados

66

Se somarmos a pontuao de hipersinal com a ocorrncia de atrofia, seja essa

leve, moderada ou grave, todos os pacientes apresentaram alteraes (Tabela 13).

Tabela 13 -

Pontuao em hipersinal + atrofia nas imagens de RM

Hipersinal + Atrofia

% acumulada

20,0

20,0

20,0

40,0

10,0

50,0

15,0

65,0

15,0

80,0

5,0

85,0

10,0

95,0

5,0

100,0

Total

20

100,0

Resultados

5.7

67

SPECT

A anlise convencional dos exames de SPECT mostrou alteraes de

hipofluxo em 14 casos (70%), acometendo ncleos da base em dez pacientes 50%
dos casos, seguidos de lobos frontais e temporais de modo combinado em dois
pacientes (10%) e, separadamente, em dois pacientes. Outros locais com hipofluxo
foram cerebelo e tlamo com dois pacientes cada (10%). Nos dados da Tabela 14,
encontram-se os dados dos exames de SPECT.

Tabela 14 -

Resultados dos exames de SPECT

Resultado SPECT

Nmero de Pacientes

Normal

Ncleos da base

Ncleos da base e Cerebelo

Ncleos da base e Tlamo

Ncleos da base, Cerebelo e Lobo Temporal

Lobos Frontais e Temporais

Lobos frontais

Tlamo

A comparao das imagens de SPECT por meio da tcnica de SPM revelou

a ocorrncia de dois clusters com diferenas significativas de hipofluxo nos pacientes
com DW, mesmo aps correo estatstica com FWE e FDR. Um terceiro cluster
tambm apresentou diferena de hipofluxo, porm perdeu sua significncia
estatstica, aps correo.

Resultados

68

No primeiro cluster, com diferena estatstica encontramos trs voxels com

hipofluxo marcante, todos na regio posterior do cerebelo esquerdo (tuber, tonsila e
declive) (Tabela 15).
No segundo cluster, foram tambm encontrados trs voxels com hipofluxo
significativo: caudado direito e esquerdo com regio sublobar e nsula esquerda com
substncia branca (Tabela 15).
Voxels com hipofluxo em giro do cngulo e rea lmbica direita, embora
tenha apresentado escore Z de 3,64, no atingiram significncia estatstica, aps a
correo com FWE e FDR.
Nos dados da Tabela 15, encontramos as coordenadas dos voxels que
apresentaram diferenas significativas, com seus respectivos escores Z e correes
com FWE e FDR.

Tabela 15 -

reas cerebrais com hipofluxo pela avaliao por SPM

Topogrfica

FWE

FDR

Cerebelo esquerdo lobo posterior tuber

6,44

<0,001

Cerebelo esquerdo lobo posterior tonsila

6,28

Cerebelo esquedo lobo posterior declive

Coordenadas
X

<0,001

-42

-56

-30

<0,001

<0,001

-34

-46

-36

6,12

<0,001

<0,001

-18

-78

-22

Caudado esquerdo e regio sublobar

5,63

<0,001

<0,001

-14

16

Caudado direito e regio sublobar

5,63

<0,001

<0,001

14

18

10

Insula esquerda sublobar e substncia branca

5,38

0,001

<0,001

-36

Resultados

69

Nas Figuras 5 e 6, observamos as regies com hipofluxo que foram

encontradas na avaliao por SPM.

Lobo posterior tber

Lobo posterior tonsila
Lobo posterior declive
Caudado esquerdo
Caudado direito
Insula esquerda
Figura 5 -

Regies com hipofluxo em imagens de SPECT definidas pela anlise

por SPM

Resultados

Figura 6 -

70

Regies de hipofluxo significativo em pacientes com DW em

comparao a controles (anlise por SPM)

Resultados

5.8

71

Correlaes dos achados de imagem de RM com o

desempenho cognitivo

A pontuao total das imagens RM correlacionou-se de forma significativa

com o desempenho nos seguintes testes de avaliao cognitiva: memria de
aprendizado, memria de evocao, fluncia verbal de animais, erros na terceira
parte do teste de Stroop, BAF e DRS (pontuao total e subescalas de I/P e
conceituao). Foi ainda observada tendncia estatstica correlao significativa
com os seguintes testes: extenso de dgitos ordem direta, fluncia para verbos,
fluncia verbal fonmica e cubos do WAIS. No foi encontrada nenhuma correlao
com os demais testes realizados (Tabela 16).

Tabela 16 -

Coeficientes de correlao de Spearman entre a pontuao total das

imagens de RM e testes de avaliao cognitiva
Testes

Pontuao Total da RM
R

Extenso de dgitos ordem direta

-0,4205

0,0649

Memria de aprendizado

-0,6072

0,0045

Memria de evocao

-0,5044

0,0233

Fluncia de animais

-0,5472

0,0125

Fluncia para verbos

-0,3914

0,0879

Fluncia fonmica

-0,4431

0,0504

STROOP

0,4776

0,0332

BAF

-0,4707

0,0362

I/P

-0,7335

0,0002

Conceituao

-0,4905

0,0281

DRS

-0,5887

0,0063

Cubos

-0,3872

0,0916

Legenda: BAF= bateria de avaliao frontal; I/P= iniciativa e perseverao; DRS= escala de demncia
de Mattis; R = coeficiente de correlao.

Resultados

72

Avaliando-se somente a pontuao obtida pela presena de hipersinal em

T2, foi observada correlao significativa deste parmetro com o desempenho nos
seguintes testes: memria de aprendizagem, memria de evocao, fluncia verbal de
animais, fluncia para verbos, fluncia verbal fonmica e DRS (pontuao total e
subescala de I/P). Foi ainda encontrada tendncia estatstica correlao significativa
com as pontuaes de extenso de dgitos ordem inversa, memria imediata, desenho
do relgio e subescala de conceituao (Tabela 17). No foi encontrada nenhuma
correlao significativa com o desempenho nos demais testes.

Tabela 17 -

Coeficientes de correlao de Spearman entre a pontuao de

hipersinal nas imagens de RM e testes de avaliao cognitiva
Testes

Pontuao de Hipersinal na RM
R

Extenso de dgitos ordem inversa

-0,3920

0,0874

Memria de imediata

-0,3822

0,0963

Memria de aprendizado

-0,7332

0,0002

Memria de evocao

-0,5964

0,0055

Fluncia de animais

-0,6592

0,0016

Fluncia para verbos

-0,4490

0,0470

Fluncia fonmica

-0,5761

0,0078

Desenho do relgio

-0,4282

0,0674

I/P

-0,6919

0,0007

Conceituao

-0,4421

0,0509

DRS

-0,5209

0,0185

Legenda: I/P= iniciao e perseverao; DRS= escala de demncia de Mattis; R = coeficiente de

correlao.

Resultados

73

No foi encontrada nenhuma correlao significativa entre a pontuao

obtida pela presena de hipossinal nas imagens de RM com o desempenho cognitivo.
O somatrio da pontuao de hipersinal com o de atrofia cerebral foi o que
apresentou correlao com o maior nmero de testes cognitivos: memria de
aprendizagem, memria de evocao, fluncia verbal de animais, fluncia para
verbos, fluncia verbal fonmica, pontuao total de DRS, assim como nas
subescalas de I/P e conceituao e cubos do WAIS. Foi encontrada tendncia
correlao significativa no MEEM, desenho do relgio, BAF e Hooper (Tabela 18).
No foi encontrada correlao significativa com o desempenho nos demais testes.

Tabela 18 -

Coeficientes de correlao de Spearman entre a pontuao de

hipersinal + atrofia nas imagens de RM e testes de avaliao cognitiva
Testes

Pontuao de hipersinal + atrofia na RM

R

MEEM

-0,3901

0,0891

Memria de aprendizado

-0,7234

0,0003

Memria de evocao

-0,5786

0,0075

Fluncia de animais

-0,6719

0,0012

Fluncia para verbos

-0,5460

0,0127

Fluncia fonmica

-0,6322

0,0028

Desenho do relgio

-0,4541

0,0508

BAF

-0,4327

0,0567

I/P

-0,7675

0,0001

Conceituao

-0,4962

0,0261

DRS

-0,5967

0,0055

Cubos

-0,5027

0,0239

Hooper

-0,3983

0,0820

Legenda: MEEM=Miniexame do estado mental; BAF= bateria de avaliao frontal; I/P= iniciao e
perseverao; DRS= escala de demncia de Mattis; R = coeficiente de correlao.

Resultados

74

O somatrio do total de testes cognitivos alterados teve boa correlao,

tanto com as imagens de RM (total, hipersinal e hipersinal associado atrofia), assim
como com o comprometimento neurolgico e funcional. No foi encontrada
correlao entre a pontuao nos testes cognitivos e a presena de hipossinal nas
imagens de RM.
Nos dados dos Grficos 9 a 13, encontramos as representaes das
correlaes lineares de Spearman entre o nmero total de testes cognitivos alterados
com as respectivas variveis.

Grfico 9 -

Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos testes

de avaliao cognitiva e a pontuao total nas imagens de RM

Resultados

75

Grfico 10 - Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos testes

de avaliao cognitiva e pontuao de hipersinal nas imagens de RM

Grfico 11 - Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos testes

de avaliao cognitiva e pontuao de hipersinal associado com
atrofia nas imagens de RM.

Resultados

76

Grfico 12 - Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos testes

de avaliao cognitiva e escore do exame neurolgico

Grfico 13 - Correlao linear de Spearman entre o nmero de alteraes nos testes

de avaliao cognitiva e comprometimento funcional

Resultados

77

No foi observada correlao significativa entre o tempo de doena e o

nmero de testes cognitivos alterados (Grfico 14).

Grfico 14 - Correlao entre o nmero de testes alterados e o tempo de doena

6 Discusso

Discusso

6.1

79

Caractersticas sociodemogrficas e clnicas das amostras

avaliadas

No presente estudo, foi avaliada uma amostra de 20 pacientes com DW que

apresentam ou apresentaram sintomas neurolgicos durante o curso da doena. A
mdia de idade de incio dos sintomas foi de 18,85 6,63 anos, semelhante a outros
estudos em que predominam pacientes com sintomas neurolgicos (Al et al., 2004;
Machado et al., 2006; Taly et al., 2007). Entretanto, j foi relatada mdia de 13,03
anos em estudo que incluiu pacientes com o mesmo perfil clnico (Sinha et al.,
2001). Nos pacientes com predomnio de sintomas hepticos, a idade mdia de incio
dos sintomas menor, em torno de 11 anos (Asadi Pooya et al., 2005).
A idade mdia dos pacientes no momento em que o estudo foi realizado
ficou em valor intermedirio ao observado por outros autores que avaliaram, de
forma sistematizada, o desempenho cognitivo de pacientes com DW. Nesses estudos,
o perfil etrio mdio variou entre 27,4 e 37,9 anos (Medalia et al., 1988; Dening et
al., 1989b; Lang et al., 1990; Oder et al., 1991; Oder et al., 1993; Rathbun, 1996;
Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002).
A mdia de escolaridade de 11,15 3,73 anos foi semelhante quela
encontrada por Lang et al (1990) e Oder et al (1991), porm discretamente inferior a
dos demais estudos, que variou de 12,2 a 13,68 anos (Medalia et al., 1988;
Rathbun, 1996; Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002). A escolaridade

Discusso

80

encontrada foi mais alta que a mdia observada em estudos brasileiros que
investigaram populaes com demncia (Porto et al., 2003; Chaves et al., 2010).
Provavelmente, essa diferena deve-se tanto mdia de idade dos pacientes com DW
ser inferior como ao incio dos sintomas prximo aos 18 anos ser a poca habitual de
trmino do segundo grau. Se compararmos com estudo recente (Carthery-Goulart
et al., 2009), que avaliou o desempenho cognitivo de voluntrios brasileiros, a
escolaridade mdia da populao entre 18 e 50 anos foi de 11,11 anos, semelhante ao
do presente estudo.
Todos os pacientes estavam em uso de terapia especfica para DW h mais
de um ano, sendo a medicao mais utilizada a d-penicilamina, semelhante ao
relatado por Oder et al. (1991) e Sinha et al. (2001). Nos pacientes do estudo de
Portala et al. (2001), a medicao mais utilizada foi o trientine, seguido da dpenicilamina e, por ltimo, o acetato de zinco. Estudos comparativos pr e pstratamento mostraram que a d-penicilamina no apresenta efeitos deletrios sobre a
cognio (Medalia & Scheinberg, 1991), podendo inclusive proporcionar melhora
cognitiva (Goldstein et al., 1968; Rosselli et al., 1987; Dening et al., 1990).
O uso de amitriptilina em trs pacientes (dose mxima de 50mg) estava
relacionado presena de sialorreia, com boa resposta teraputica a esta medicao.
Os efeitos anticolinrgicos da amitriptilina podem acarretar piora do desempenho em
testes cognitivos, sobretudo logo aps seu uso (Kerr et al., 1996; Iwamoto et al.,
2008). Tais alteraes foram tambm observadas com doses elevadas de nortriptilina
(Knegtering et al., 1994). No presente estudo, quatro pacientes faziam uso de tais
medicaes, porm a dose utilizada era baixa, foi ingerida mais de 12 horas antes da
avaliao, e dois desses pacientes apresentaram poucos testes alterados (menos que

Discusso

81

cinco), o que torna improvvel esta ser responsvel pelo comprometimento cognitivo
encontrado na amostra.
Dois pacientes apresentavam epilepsia relacionada DW, necessitando
utilizar drogas antiepilpticas (carbamazepina, fenitona e fenobarbital). Todas essas
drogas podem acarretar comprometimento cognitivo (Salinsky et al., 2004; Wesnes
et al., 2009).
O uso de levodopa, assim como de sertralina, no tem sido relacionado com
a influncia negativa sobre o desempenho em testes cognitivos (Hindmarch et al.,
1990; Molloy et al., 2006).

6.2

Achados de exame neurolgico

A alterao neurolgica mais frequente nessa amostra de pacientes foi a

disartria, semelhante ao observado no estudo de Machado et al. (2006), do qual uma
parte dos pacientes aqui avaliados tambm participou. No entanto, a frequncia em
que a mesma foi encontrada foi menor que a observada por Oder et al. (1991) e
Machado et al. (2006). Possivelmente, essa diferena deva-se ao fato dos pacientes j
estarem em tratamento h mais de um ano quando o presente estudo foi realizado e
tambm pela disartria grave ser um critrio de excluso.
Sinais parkinsonianos, como bradicinesia e rigidez, foram observados em
45% dos casos, porcentagem inferior relatada por outros autores (Oder et al.,

Discusso

82

1991; Machado et al., 2006; Taly et al., 2007). A presena desses sinais parece
estar relacionada maior frequncia de alteraes cognitivas (Oder et al., 1993).
Distonia esteve presente em 30% da amostra, semelhante ao encontrado por
Svetel et al. (2001) e Taly et al. (2007), porm inferior ao observado por Machado et
al. (2006). Dos sintomas raros na DW, os pacientes do presente estudo apresentaram
frequncia de convulso de 10%, maior que a relatada por Dening et al. (1988), de
6,2%, e por Machado et al. (2006), de 4,2%. A prevalncia de epilepsia em pacientes
com DW dez vezes maior que na populao geral, o que possivelmente se deve
deposio direta do cobre no tecido cerebral. Apesar de sua elevada prevalncia, h
bom controle das crises com doses baixas de medicaes antiepilpticas (Dening et
al., 1988), como o observado nos pacientes de nossa amostra, que estavam sem crises
h mais de um ano.
Os critrios de excluso que impediram a seleo de pacientes com
comprometimento motor intenso e disartria grave podem justificar as diferenas, em
relao literatura, das frequncias de apresentao dos sintomas, assim como o
predomnio de casos com sintomatologia motora mais leve (Barbosa, 1990;
Barbosa et al., 1992). Uma nova escala que permite a avaliao no s dos sintomas
neurolgicos, mas tambm dos sintomas hepticos, cognitivos e osteomusculares foi
proposta recentemente (Aggarwal et al., 2009). Sua publicao, por ter ocorrido
aps o final da coleta de dados do presente estudo, impediu seu uso em nossos
pacientes.

Discusso

6.3

83

Desempenho cognitivo

O desempenho dos pacientes em teste de avaliao global como o MEEM

foi inferior ao dos controles. Trs estudos administraram o MEEM a pacientes com
DW. Dening et al. (1989) encontraram mdia de 27 pontos (1 a 30), com quatro
pacientes de 31 examinados apresentando desempenho inferior ao esperado. Portala
et al. (2000) no encontraram nenhum desempenho alterado em 25 pacientes
avaliados, com mdia de 29 pontos (27 a 30). Sinha et al. (2005) encontraram mdia
de 24 pontos (0 a 30), porm o nmero de pacientes com testes alterados (menos de
24 pontos) foi de 13 em 34. Os trs estudos no incluram grupos controles, assim
como no divulgaram a mdia de escolaridade dos pacientes, fatores estes que podem
ter limitado algumas concluses. Os perfis de pacientes estudados tambm foram
diferentes. Quase metade da populao estudada por Portala et al. (2001) era
composta de pacientes assintomticos ou com sintomas somente hepticos. A mesma
tambm excluiu um paciente com distonia grave. J no estudo de Sinha et al alguns
pacientes apresentavam comprometimento motor significativo, o que pode tambm
ter contribudo para o pior desempenho cognitivo (Prashanth et al., 2005). Essas
diferenas de amostragem podem justificar resultados to opostos.
Em outro teste de avaliao cognitiva global para diagnstico de demncia
(escala

de

Mattis), foi

observada

pontuao

mdia

de

132,45

pontos,

significativamente inferior ao grupo controle. No estudo de Medalia et al. em 1988, a

mdia de pontos na mesma escala foi de 139,26 para os pacientes com sintomas
neurolgicos, com mdia de escolaridade de 13,68 anos, um pouco superior ao do
presente estudo. Esse desempenho, apesar de inferior, ficou dentro da mdia

Discusso

84

esperada (Medalia et al., 1988). Em uma segunda avaliao de seus dados (Medalia,
1992), a mesma autora refere que 36,8% de sua amostra tiveram pontuao inferior
ao esperado nessa escala. Nossos dados exibem porcentagem semelhante. Dois
pacientes apresentaram pontuao total nesse teste similar quela encontrada em
pacientes com doena de Alzheimer (Porto et al., 2003), confirmando que existe
comprometimento cognitivo significativo em um subgrupo de pacientes com DW.
No entanto, os domnios acometidos nessas duas doenas diferem entre os pacientes
com doena de Alzheimer e os com DW. No primeiro caso, o domnio mais
acometido a memria, e no segundo, so as subescalas de ateno e de
conceituao,

com

tendncia

de

desempenho

deficitrio

na

subescala

iniciativa/perseverao. Esses itens avaliam funes executivas.

O funcionamento executivo foi o domnio cognitivo em que foram
observados os maiores dficits, sobretudo nos testes de fluncia verbal fonmica,
BAF e erros na terceira etapa do teste de Stroop. Alteraes nessa esfera em
pacientes com DW j foram descritas (Medalia et al., 1988; Isaacs-Glaberman et
al., 1989; Seniow et al., 2002; Auclair et al., 2008). No teste de extenso de dgitos,
so observados na literatura resultados conflitantes, com desempenho inferior ao se
analisar separadamente os pacientes com sintomas neurolgicos (Medalia et al.,
1988; Seniow et al., 2002) e semelhante a controles, ao se analisar em conjunto
pacientes com e sem sintomas neurolgicos (Lang et al., 1990). Encontramos
prejuzo na extenso de dgitos na ordem direta, com tendncia diferena na ordem
inversa. Este resultado no o esperado, pois a ordem inversa sofre maior influncia
do executivo central do sistema de memria operacional (Haddad et al., 1999).
Outros autores observaram que a ordem direta tambm pode sofrer influncia deste,

Discusso

85

no encontrando diferena de sensibilidade para alteraes no executivo central entre

os dois testes (Hester et al., 2004). O aumento do nmero de pacientes analisados
poderia fazer com que a diferena na ordem inversa atingisse significncia estatstica
e assim corroborar os dados de Medalia et al. (1988) e Seniow et al. (2002).
Diferena significativa foi encontrada no desempenho de pacientes e
controles em testes de fluncia verbal. Desempenho inferior nos testes de fluncia
fonmica e para verbos foi observado, sem diferena na fluncia semntica, fato que
exclui a presena de disartria como causa deste dficit nos pacientes com DW.
Medalia et al. (1988) tambm no observaram prejuzo da fluncia semntica em
pacientes com sintomas neurolgicos da DW, porm Isaacs-Glaberman et al. (1989)
relataram desempenho inferior na fluncia fonmica nesse grupo de pacientes. Lang
et al. (1990) tambm encontraram desempenho anormal, analisando em conjunto
pacientes com e sem comprometimento neurolgico.
A predisposio por alteraes na fluncia fonmica e para verbos foi
encontrada tambm em pacientes com ataxia de Friedreich, com preservao da
fluncia semntica possivelmente relacionada disfuno de circuitos frontais
subcorticais (Nbrega et al., 2007). A sensibilidade maior da fluncia fonmica para
alteraes nesse circuito corroborada pela presena de comprometimento nesse tipo
de fluncia em pacientes portadores de mutao para doena de Huntington. Mesmo
antes do aparecimento de outros sintomas clnicos da doena, nesses pacientes,
descrito prejuzo na fluncia fonmica, com preservao da fluncia semntica
(Larsson et al., 2008). Outros trabalhos tambm corroboram com esses dados,
mostrando que doenas que cursam com comprometimento nos circuitos frontais
subcorticais apresentam alteraes em testes de fluncia, sobretudo na fonmica

Discusso

86

(Canning et al., 2004; Molloy et al., 2006; Arango-Lasprilla et al., 2006;

Rascovsky et al., 2007).
A BAF foi proposta como um teste rpido para avaliar funes executivas
(Dubois et al., 2000). No existem estudos at o momento que administraram esta
bateria a pacientes com DW. Numa populao brasileira de voluntrios sem
demncia ou depresso, foi observada uma mdia de 13 pontos (Beato et al., 2007),
semelhante ao encontrado nos pacientes de nossa amostra. Nesse estudo, houve
influncia da idade e da escolaridade no escore do teste. A populao estudada por
Beato et al (2007) tinha uma idade mdia de 69 anos e escolaridade de 8 anos, o que
limita a comparao das duas casusticas. Em populao brasileira, estudo recente
sobre a avaliao de funes executivas em dependentes de substncias qumicas,
aplicou a BAF. A idade e a escolaridade mdias da amostra dos pacientes (idade
27,17 7,64, escolaridade 9,93 2,74) e de controles (idade 26,75 5,55,
escolaridade 10,78 2,20) foram ligeiramente inferiores ao de nosso estudo. Na BAF
a pontuao nos pacientes (15,07) e controles (16,75) foram superiores a encontrada
em nossos casos (Cunha et al., 2010), confirmando o comprometimento observado
por ns. A aplicao da BAF descrita tambm em pacientes com doena de
Parkinson com boa correlao com testes que avaliam funes executivas como:
matrizes progressivas de Raven, fluncia fonmica e teste de trillhas A e B (Lima et
al., 2008). Boas correlaes da BAF com o teste de Stroop e a extenso de dgitos
tanto na ordem direta como na indireta descrita por Cunha et al. (2010). Existe
tambm correlao do escore da BAF com testes de avaliao cognitiva global como
o MEEM (Castiglioni et al., 2006; Beato et al., 2007; Lima et al., 2008).

Discusso

87

O teste de Stroop no tinha sido aplicado anteriormente em pacientes com

DW e no presente estudo foi observado desempenho significativamente inferior em
relao a controles saudveis. Foi o teste que teve maior taxa de alterao (70% da
amostra). Este instrumento avalia a capacidade de suprimir respostas indesejadas,
sendo encontradas alteraes em doenas que cursam com disfunes nos circuitos
frontais-subcorticais, como doena de Huntington, doena de Parkinson e depresso,
alm de leses estruturais nessas topografias (Spreen & Strauss, 1998). Apesar de
avaliarmos o tempo necessrio para o trmino dos testes, s o nmero de erros foi
considerado para evitar influncia da disartria sobre o desempenho e com isso limitar
a interpretao de nossos achados, conforme ocorreu com Medalia et al. (1988) ao
utilizarem o teste de trilhas.
Desempenho semelhante de pacientes com DW e controles no WCST
tambm foi observado por Medalia et al. (1988), no sendo encontrada diferena nos
dois grupos. O WCST classicamente descrito como um teste para avaliar funes
do lobo frontal, porm resultados conflitantes tm sido observados, com desempenho
normal em pacientes com alteraes estruturais do lobo frontal e comprometimento
com leses em outras topografias (Nyhus & Barcelo, 2009). O nmero de categorias
formadas nesse teste no teve correlao com o desempenho na BAF em pacientes
com doena de Parkinson ou em dependentes qumicos (Lima et al., 2008; Cunha et
al., 2010). O desempenho normal dos pacientes com DW no WCST, apesar
alteraes to significativas em outros testes que avaliam funes executivas, pode
ser justificado pela ausncia de correlaes entre esse teste com os demais, conforme
observado por Lima et al. (2008) e Cunha et al. (2010) e aos diferentes domnios das
funes executivas avaliados pelos mesmos (Daffner & Searl, 2008).

Discusso

88

Na avaliao da memria por meio do teste de memria de figuras houve

diferena entre pacientes e controles na aprendizagem e na evocao tardia,
semelhante s alteraes relatadas por Rathbun (1996) e Seniow et al. (2002).
O fato do teste de memria de figuras no demandar respostas motoras
exclui o comprometimento motor como justificativa para o prejuzo mnstico.
Pacientes com DW tambm apresentam dficits de memria verbal (IsaacsGlaberman et al., 1989; Seniow et al., 2002). No observamos porcentagem maior
de perda de informao entre a aprendizagem e a evocao tardia, o que tambm foi
relatado em outros estudos (Isaacs-Glaberman et al., 1989; Seniow et al., 2002).
Esses achados sugerem que o dficit de memria nesses pacientes deva-se mais a um
problema de codificao da informao do que de evocao, caracterstico de
alteraes em circuitos frontoestriatais (Seniow et al., 2002).
A capacidade de nomeao de objetos mostrou-se preservada nos pacientes
com DW, dado este corroborado por Medalia et al. (1988) que no encontraram
prejuzo no teste de nomeao de Boston.
No presente estudo, no encontramos diferenas nos testes que avaliaram
praxias construtivas e capacidades visuais-espaciais, assim como observado
anteriormente (Lang et al., 1990; Portala et al., 2001). Esses autores analisaram em
uma mesma amostra pacientes com e sem comprometimento neurolgico. Seniow et
al. (2002), avaliando somente pacientes com sintomas neurolgicos, encontraram
comprometimento significativo do desempenho no teste dos Cubos de WAIS,
embora referindo que a ocorrncia de sintomas extrapiramidais pode ter contribudo
para o pior desempenho.

Discusso

6.4

89

Comprometimento cognitivo e funcional

O presente estudo confirma que existe comprometimento cognitivo nos

pacientes com DW com acometimento neurolgico. Conforme citado previamente e
defendido por outros autores (Seniow et al., 2002), ele no est restrito memria.
Ocorre comprometimento global, mas sobretudo das funes executivas. Ao
contrrio do observado por outros investigadores (Medalia et al., 1988; Lang et al.,
1990; Seniow et al., 2002), o desempenho nos testes empregados no presente estudo
ficou abaixo de 1,5 desvios-padro em mais de sete testes em 45% dos casos, o que
evidencia comprometimento cognitivo significativo.
Mesmo excluindo os doentes mais graves do ponto de vista motor e com
emparelhamento por idade e escolaridade com controles, foi observado que 45% da
amostra apresentaram desempenho inferior a 1,5 DP em relao aos indivduos
saudveis no MEEM. Se usarmos os valores de corte deste teste por faixa de
escolaridade observaremos alterao em 30% dos casos, prxima quela encontrada
por Sinha et al. (2005), confirmando a ocorrncia de comprometimento cognitivo,
em sua maioria leve, nos pacientes com sintomas neurolgicos.
Se analisarmos todos os testes que avaliam funes executivas, teremos
alteraes (desempenho abaixo de 1,5 desvios-padro) em, pelo menos, um dos
testes em 90% da amostra. Em 80% dos casos, dois ou mais testes estavam alterados,
demonstrando ntido comprometimento. Este foi o principal domnio acometido e
testes simples e de fcil aplicao, como fluncia verbal fonmica, teste de Stroop e
BAF conseguem detectar esse prejuzo, podendo ser teis em estudos futuros para
avaliar o quadro cognitivo nesse pacientes.

Discusso

90

A memria foi o segundo domnio mais acometido. O desempenho no teste

de memria de figuras esteve alterado em 60% dos pacientes. Se analisarmos em
conjunto os resultados neste teste e na subescala de memria da DRS, o
comprometimento de memria seria de 20%. Destes, todos menos um apresentavam
alteraes em dois ou mais testes de funes executivas e DRS menor ou igual a 128.
O fato do teste de figuras ser de fcil aplicao e realizao pode ter ocasionado um
efeito teto e, com isso, diminudo sua especificidade para o diagnstico de quadro
amnstico. O desempenho alterado em dois testes em somente 20% da amostra
sugere no ser esse o principal domnio cognitivo acometido nos pacientes com DW,
ao contrrio do que foi descrito por Medalia et al. (1988).
Os testes que avaliaram as praxias construtivas e as habilidades visuaisespaciais, apesar de no apresentarem diferena estatstica quanto mdia entre os
dois grupos, estiveram alterados em at 20% dos pacientes. Esses pacientes
apresentavam alteraes em mais de 50% dos testes, refletindo assim no uma
predileo por essas esferas, mas, sim, comprometimento global mais intenso.
O fato dos pacientes analisados estarem em acompanhamento ambulatorial
e irem s consultas sem acompanhantes so argumentos utilizados para negar a
ocorrncia de comprometimento funcional na DW (Lang et al., 1990). No entanto,
Oder (1991) observou que 23% dos pacientes avaliados em seu estudo estavam
desempregados em razo do comprometimento funcional. Em nosso trabalho,
encontramos comprometimento funcional significativo em 20% da amostra. Dos 20
pacientes avaliados, sete (35%) estavam sem trabalhar ou abandonaram os estudos
em razo da doena. No entanto, a excluso de pacientes mais graves pode ter
subestimado a frequncia de prejuzo funcional. Essa porcentagem mais alta do que

Discusso

91

a observada por Oder (1991), provavelmente, relacionada ao fato de terem sido

avaliados no estudo deste autor, pacientes com manifestaes neurolgicas e
hepticas de forma conjunta.

6.5

Demncia

Em nossa amostra, a frequncia de demncia foi maior do que a encontrada

na literatura em estudo de sries de casos consecutivos (Machado et al., 2006),
porm menor que a anlise de uma amostra de pacientes (Xu et al., 2010). A escala
utilizada para avaliao cognitiva nesse ltimo trabalho foi a Clinical Dementia
Ratting (CDR), originalmente elaborada para uso na doena de Alzheimer.
O emprego de testes neuropsicolgicos padronizados, assim como a
aplicao de um questionrio de avaliao funcional possibilitou a identificao de
dois pacientes com quadro demencial leve. Ambos estavam em seguimento
ambulatorial, porm somente iam consulta com acompanhantes. Faziam tratamento
para DW h vrios anos, com doses estveis de medicamentos. Em um dos casos o
uso de drogas anticonvulsivantes pode ter influenciado o desempenho cognitivo,
porm no outro, com comprometimento cognitivo mais evidente, no havia relato de
uso de outras medicaes alm de acetato de zinco. Outros dois pacientes
apresentavam comprometimento de memria em dois testes e de funes executivas
com DRS menor ou igual a 123, porm no foi observado comprometimento
funcional importante no questionrio de Pfeffer, limitando, assim, o diagnstico de

Discusso

92

demncia, mas permitindo o diagnstico de comprometimento cognitivo leve

amnstico de mltiplo domnios.
O quadro motor leve desses dois pacientes com demncia afasta a
possibilidade do comprometimento funcional ser em razo unicamente de prejuzo
motor. Observamos que o comprometimento cognitivo global e funcional leve,
porm ao se analisar o desempenho em testes de funes executivas, como a BAF,
teste de Stroop e fluncia verbal fonmica, este se torna evidente. O fato desses
pacientes, mesmo com escolaridade satisfatria e com quadro motor leve, no
exercerem nenhuma atividade remunerada, corrobora o diagnstico de demncia.

6.6

Ressonncia magntica

Alteraes nos exames de RM foram encontradas em todos os pacientes

com sintomas neurolgicos, semelhante ao observado por outros autores (Barbosa et
al., 1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997; Sinha et
al., 2006). A alterao mais frequente foi a presena de hipossinal em T2 SE, em
100% dos casos, seguida por hipersinal em T2 em 80% e atrofia em 75% da amostra.
A presena de hipossinal em T2 pouco descrita na literatura (Magalhaes
et al., 1994; Saatci et al., 1997), no sendo relatadas por alguns autores com
casusticas de at 100 pacientes (Sinha et al., 2006). O fato de ter sido utilizada a
sequncia T2 SE no presente estudo pode justificar essa discordncia de achados,
pois trabalhos que utilizaram essa mesma sequncia apresentaram resultados

Discusso

93

semelhantes (Lucato, 2003; Costa et al., 2009). A presena de hipossinal em T2 SE

est relacionada a depsito de ferro e cobre sem, obrigatoriamente, refletir a
ocorrncia de processo inflamatrio ou perda neuronal. Isto pode justificar a ausncia
de correlao deste com o quadro cognitivo.
As alteraes de hipersinal em T2 so as mais descritas na literatura,
(Barbosa et al., 1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; King et al., 1996;
Saatci et al., 1997; Sinha et al., 2006). No presente estudo, o local mais acometido
foi o putmen, seguido pela ponte, de modo semelhante ao relatado por outros
autores (King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et al., 2006), porm em uma
frequncia menor. Em pacientes no tratados, o local mais acometido o tlamo,
segundo Roh et al. (1994), porm outro estudo no encontrou essas alteraes em
pacientes com as mesmas caractersticas (Piga et al., 2008).
Em oito casos (40%), caracterizamos focos de hipersinal em T2 esparsos de
maneira assimtrica pela substncia branca subcortical cerebral, um pouco acima do
encontrado na literatura (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996; Hedera et al.,
2002). No estudo de Saatci et al. (1997), por exemplo, seis dos 30 pacientes
estudados apresentavam leses da substncia branca subcortical, predominando nas
regies frontal e parietal.
A ausncia de hipersinal em T2 no caudado na presente amostra difere da
literatura, onde mesmo com variabilidade grande de frequncia (20% a 83%), sempre
esteve presente (Roh et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et
al., 2006; Costa et al., 2009). A excluso de pacientes com quadros motores mais
graves, assim como o fato da maioria dos pacientes estar em tratamento h vrios
anos, pode justificar essa discrepncia, pois esta uma das topografias que apresenta

Discusso

94

maior taxa de melhora de alterao de sinal com o tratamento clnico (Costa et al.,
2009).
Proeminncia dos espaos liquricos em detrimento do parnquima
enceflico, sugerindo atrofia global, foi observada em expressiva proporo dos
exames (75%), de acordo com a literatura (Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997;
Lucato, 2003; Sinha et al., 2006; Costa et al., 2009). A atrofia confirmada em
estudos patolgicos, sendo descrita em sete de oito pacientes em um trabalho recente
(Meenakshi-Sundaram et al., 2008). A toxicidade associada ao depsito de cobre
nas diversas reas de substncia cinzenta considerada a responsvel pela atrofia
generalizada observada nesses pacientes (Warren & Broughton, 1962). O
tratamento clnico no parece ter efeito significativo sobre a diminuio do grau de
atrofia (Sinha et al., 2007; Sinha et al., 2007), podendo inclusive o uso de sais de
zinco estar relacionado acentuao da mesma (Costa et al., 2009).

6.7

SPECT

A anlise visual do exame de SPECT mostrou alterao em 70% dos casos,

porcentagem semelhante quela encontrada por Piga et al (2008), porm inferior
encontrada por Giagheddu et al (2001). No presente estudo, os locais mais
acometidos foram os ncleos da base (50% dos pacientes), seguidos em igual
porcentagem (10%) pelo cerebelo, tlamo, lobos temporais e frontais. Estes dados
diferem dos publicados previamente. Piga et al. (2008) observaram, como padro
mais comum (em 53% de sua amostra), hipofluxo cortical difuso, seguido por

Discusso

95

hipofluxo em ncleos da base (38%), lobos temporal e frontal (21% cada), parietal
(17%) e occipital (10%). O lobo temporal (41%) foi o mais acometido, segundo
Giagheddu et al. (2001), seguido por ncleos da base e lobo parietal (36% cada),
lobo occipital e cerebelo (27% cada) e, por ltimo, lobo frontal (21%).
O fato de Giagheddu et al. (2001) e Piga et al. (2008) terem analisado
pacientes com quadro neurolgico em conjunto com quadros exclusivamente
hepticos pode justificar essa diferena de achados. Em ambos os estudos, pacientes
com quadros exclusivamente hepticos apresentavam alteraes no exame de
SPECT, mesmo com RM de crnio normal. Vale ressaltar que a descrio de
hipofluxo em lobos frontal e parietal no exame de SPECT j bem documentada em
pacientes com hepatopatias crnicas (Yamamoto et al., 2005), podendo esta ser a
justificativa para a alta frequncia de hipofluxo em regies lobares nos pacientes
estudados por Giaghedduu et al. (2001) e Piga et al. (2008).
Comparando-se os dados de SPECT dos pacientes com uma populao de
voluntrios sadios equiparados por idade (imagens analisadas por SPM),
encontramos hipofluxo significativo em caudado bilateralmente, nsula esquerda e
cerebelo esquerda. Estes dados diferem um pouco dos encontrados por Piga et al.
(2008), que tambm realizaram anlise com SPM. Estes investigadores encontraram
alteraes significativas em lobos frontais bilateralmente, temporal, parietal e
occipital direita, giro lingual direita, caudado esquerda e putmen direita. Os
escores Z obtidos no presente estudo foram superiores a todos os encontrados por
Piga e colaboradores. A incluso em nosso trabalho s de pacientes com sintomas
neurolgicos, ao contrrio do estudo de Piga et al. (2008) onde estes estavam
presentes em menos de 50% dos casos, e o fato de estudarmos pacientes em

Discusso

96

tratamento h mais de um ano, em vez de casos sem tratamento, podem justificar tais
diferenas no achados.

6.8

Correlao dos achados de neuroimagem com o desempenho

cognitivo

A pontuao total das imagens de RM indica acometimento estrutural

moderado na maioria dos pacientes (55%), existindo boa correlao com testes
cognitivos globais, de memria, funes executivas e com o nmero total de testes
alterados por paciente. A pontuao de hipossinal em T2 SE no apresentou
nenhuma correlao com o quadro cognitivo ou motor, provavelmente, por estar
relacionada ao depsito de ferro e cobre, sem correlao com dano tecidual (Lucato,
2003).
Analisando-se de forma separada a quantidade de reas de hipersinal em
T2, encontrou-se boa correlao entre este parmetro com o desempenho nos testes
de memria, sobretudo de aprendizagem e funes executivas, como I/P e fluncia
verbal. A presena de alteraes na substncia branca em pacientes idosos,
especialmente, quando de magnitude moderada a grave preditiva de pior
desempenho cognitivo (Verdelho et al., 2010). Sua presena e intensidade em
pacientes com fatores de riscos cardiovasculares est relacionada a pior desempenho
na subescala de I/P da DRS (Wen et al., 2004; Xiong et al., 2010), assim como no
MEEM (Xiong et al., 2010). Esse comprometimento subcortical influencia o
desempenho nos testes de funes executivas.

Discusso

97

Seniow et al. (2002) observaram que os pacientes com alteraes de

hipersinal em T2 restritas aos ncleos da base apresentavam comprometimento
cognitivo em relao a controles e a pacientes assintomticos, apesar de seu
desempenho ser um pouco superior ao de pacientes com alteraes mais difusas. A
associao entre a intensidade de alteraes de hipersinal em T2 com o grau de
comprometimento motor e funcional j foi relatada previamente (Sinha et al., 2007)
e nosso trabalho confirma esses dados. A correlao entre a intensidade de hipersinal
nessa sequncia e o desempenho em testes cognitivos nos pacientes com DW no
tinha sido ainda descrita.
A relao entre o grau de atrofia, sobretudo no mesencfalo e o quadro
motor na DW j foi referida anteriormente (Strecker et al., 2006). Ao se associar a
presena de hipersinal em T2 magnitude da atrofia, observa-se melhora na
correlao com o desempenho nos testes cognitivos, provavelmente em razo dessas
duas caractersticas estarem relacionadas perda neuronal, edema e/ou
desmielinizao e tambm gliose. Esses achados denotam maior gravidade da
doena,

pois

tambm

se

correlacionam

de

forma

significativa

com

comprometimento funcional e o quadro motor.

Houve boa correlao entre o quadro motor e o grau de comprometimento
cognitivo, mensurado pelo nmero de testes alterados. Aparentemente, esse dado
discrepante dos achados de Medalia et al. (1992), que no encontraram relao entre
prejuzo motor e desempenho em testes de memria. No presente estudo, no entanto,
vimos que o principal domnio cognitivo alterado foram as funes executivas, que
no foram avaliadas por aqueles autores. Este fato pode justificar a discrepncia dos
resultados.

Discusso

98

A anlise das imagens de SPECT por meio do mtodo SPM no presente

estudo revelou acometimento preferencial do caudado e do cerebelo, achados
condizentes com o desempenho cognitivo encontrado nesse grupo de pacientes.
Outras enfermidades, como a doena de Huntington, cursam com disfuno
executiva, alteraes de memria e fluncia verbal semelhantes s encontradas em
nosso trabalho (Isaacs-Glaberman et al., 1989). Alteraes cerebelares, sejam
estruturais ou degenerativas, tm sido relacionadas a dficits cognitivos, sobretudo
disfuno executiva, como fluncia verbal, planejamento, pensamento abstrato
(Schmahmann & Sherman, 1998; Nbrega et al., 2007; Teive & Arruda, 2009).
Pelo exposto, a presena de hipofluxo nessas reas pode ter relao com o perfil de
comprometimento cognitivo encontrado nessa amostra de pacientes.

6.9

Limitaes e perspectivas futuras

A utilizao de duas baterias cognitivas aplicadas por dois examinadores

com graus de expertises diferentes pode limitar as comparaes em estudos futuros.
A complexidade na aplicao dos testes das duas baterias no a mesma. Na
primeira, a quase totalidade dos testes de domnio pblico, no havendo
obrigatoriedade de formao em Neuropsicologia para o uso clnico ou em pesquisa.
Na segunda bateria, os testes necessitam de maior qualificao na rea para sua
execuo. No entanto, a ocorrncia de alteraes em testes das duas baterias, tanto
nas avaliaes globais como de memria, com preservao do desempenho em

Discusso

99

provas de praxia construtiva e de habilidades visuais-espaciais, torna pouco provvel

a influncia da experincia profissional sobre os resultados.
O nmero limitado de pacientes analisados diminuiu o poder estatstico de
nosso estudo. Aumento na casustica poderia confirmar o comprometimento em
alguns testes cognitivos em que houve tendncia significncia estatstica e
possibilitar ainda comparao entre subgrupos, procurando identificar quais os
fatores mais relacionados com o quadro cognitivo. A excluso de nove pacientes que
apresentavam sintomas depressivos persistentes impossibilitou o aumento no nmero
de participantes, porm a mesma foi necessria para diminuir a possibilidade de
alteraes falso-positivas. A excluso de pacientes com quadros motores mais graves
pode ter subestimado o comprometimento cognitivo, mas este foi necessrio para
diminuir eventual impacto sobre o desempenho nos testes, conforme relatado por
outros autores (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002).
A anlise das imagens de RM por profissional com grande experincia em
DW pode dificultar a comparao com estudos futuros e diminuir a reprodutibilidade
de nossos dados, assim como a aplicabilidade clnica dos mesmos. O uso de uma
escala padronizada, conforme a utilizada pode diminuir esse vis. A anlise das
imagens de SPECT pelo mtodo SPM possibilita melhor comparao com estudos
futuros.
Apesar das limitaes mencionadas, o presente estudo mostrou que h
comprometimento cognitivo significativo em pacientes com DW, mesmo aps a
instituio do tratamento especfico. O acometimento sobretudo no domnio das
funes executivas e depois de memria, alm de ser observado tambm em testes de
avaliao cognitiva global, preservando na maioria dos casos as praxias construtivas

Discusso

100

e as habilidades visuais-espaciais Numa porcentagem menor, porm no desprezvel,

o prejuzo pode ser de intensidade suficiente para acarretar demncia. A intensidade
do comprometimento apresenta boa correlao com o grau de hipersinal nas
sequncias em T2 e de atrofia enceflica nas imagens de RM.
Testes de fcil aplicabilidade como a BAF, teste de Stroop e fluncia verbal
fonmica conseguem detectar as alteraes descritas e seu uso em todos os pacientes
com DW deve ser estimulado na prtica clnica, como forma de deteco precoce do
declnio cognitivo e tambm para seguimento de resposta teraputica.

7 Concluses

Concluses

102

Os pacientes com DW apresentaram desempenho cognitivo inferior a controles

saudveis, com comprometimento funcional em 20% da amostra. As imagens de
RM mostraram alteraes em 100% dos casos, com predomnio de presena de
hipossinal em T2 ES (100%), hipersinal em T2 (80%) e atrofia (75%) em graus
variados. As imagens de SPECT evidenciaram hipoperfuso sobretudo nos
ncleos da base (50%), reas corticais (20%), tlamo (10%) e cerebelo (10%). A
anlise dessas imagens pelo mtodo SPM mostrou dficit perfusional
significativo no cerebelo esquerda, caudado bilateralmente e nsula esquerda.

A frequncia de demncia em nossa amostra foi de 10%, e a metade dos casos

preencheu os critrios diagnsticos do DSM-IV e a outra metade, os critrios de
Cummings e Benson (1992).

Os pacientes com DW apresentaram desempenho inferior aos controles, tanto

em testes globais (MEEM e DRS), como em testes de funes executivas
(fluncia verbal fonmica, fluncia de verbos, teste Stroop, BAF) e memria
(memria de aprendizado e vocao). No foi encontrada alterao significativa
nas esferas de linguagem e habilidades construtivas. O comprometimento
encontrado foi mais intenso que o observado por outros autores e, em alguns
casos, em grau semelhante ao encontrado em pacientes com demncia.

Concluses

103

A pontuao total das imagens de RM teve boa correlao com o desempenho

em testes de avaliao cognitiva global, de memria, de funes executivas,
alm do nmero de testes alterados por paciente. Esta correlao observada
sobretudo com a presena de hipersinal em T2 e com o grau de atrofia, sem
sofrer influncia da presena de hipossinal em T2 ES. A ocorrncia de hipossinal
na sequncia T2 ES no mostrou correlao com o quadro cognitivo. As
topografias que apresentaram hipofluxo no SPECT pela anlise de SPM so
relacionadas com alteraes cognitivas semelhantes s encontradas no presente
estudo.

8 Anexos

Anexos

105

Anexo 1
HOSPITAL DAS CLNICAS
DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SO PAULO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(Instrues para preenchimento no verso)
________________________________________________________________________
I - DADOS DE IDENTIFICAO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSVEL LEGAL

1. NOME DO PACIENTE .:......................................................................................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE N : ........................................ SEXO : M F
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREO ..................................................................... N ...................... APTO:.............
BAIRRO..........................................................CIDADE .......................................................
CEP:..................................TELEFONE:DDD(............) .........................................................
2.RESPONSVEL LEGAL ......................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ..........................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M F
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREO: .................................................................. N ................ APTO: ....................
BAIRRO: ...................................................................... CIDADE: ........................................
CEP: ............................................ TELEFONE: DDD (............)............................................
________________________________________________________________________

II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTFICA

1. TTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA : Avaliao neuropsiquitrica de pacientes com
doena de Wilson e correlao de alteraes cognitivas e psiquitricas com exames de neuroimagem estrutural e funcional.
2. PESQUISADOR: Norberto Anzio Ferreira Frota
3. CARGO/FUNO: Ps-graduando
109168

INSCRIO

CONSELHO

REGIONAL

N:

4. UNIDADE DO HCFMUSP: Departamento de Neurologia

3. AVALIAO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO

RISCO MNIMO

RISCO MDIO

RISCO BAIXO
RISCO MAIOR
(probabilidade de que o indivduo sofra algum dano como consequncia imediata ou tardia do
estudo)
4.DURAO DA PESQUISA :

2 anos

III - REGISTRO DAS EXPLICAES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU

REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:
1. Justificativa e os objetivos da pesquisa : Voc est sendo convidado a participar
de uma pesquisa em que pacientes com doena de Wilson (DW) e um grupo de
voluntrios sem doena neurolgica ou psiquitrica sero avaliados por meio de
entrevistas e testes que examinam a ateno, a memria e o raciocnio. Sero
realizados tambm exames radiolgicos do crebro nos pacientes com DW. Com esse
estudo procuraremos analisar se a DW causa algum problema de ateno, de memria

Anexos

106

ou de raciocnio, e tambm verificar se alguma alterao nos exames radiolgicos se

relaciona com o desempenho nos testes e entrevistas.
2. Procedimentos que sero utilizados e propsitos, incluindo a identificao
dos procedimentos que so experimentais: (explicitar):
Para a realizao dos testes, sero necessrias quatro visitas ao hospital. Todos os
participantes, inclusive voluntrios saudveis, sero submetidos a duas entrevistas. Os
pacientes com DW faro tambm exames de Ressonncia Magntica e SPECT do
crebro.
Entrevistas: A primeira ser realizada por um mdico neurologista em que sero feitas
perguntas sobre dados pessoais e em seguida far alguns testes que avaliaro a sua
capacidade de ateno, de memria e de raciocnio, alm de um questionrio que
avaliar sintomas de ansiedade e depresso. A segunda entrevista ser realizada por
uma neuropsicolga e avaliar os mesmo aspectos da primeira entrevista, porm
utilizando outros testes.
A maioria dos procedimentos empregados j utilizada de rotina na avaliao clnica de
pacientes com DW. Apenas um exame adicional de imagem, que a tomografia por
emisso de fton nico (SPECT), ser includa na lista de procedimentos que o
paciente dever se submeter. Todos os demais, incluindo testes neuropsicolgicos e
ressonncia magntica cerebral so aprovados para uso clnico nos pases da Amrica
do Norte (incluindo Estados Unidos), Europa, sia e Amrica Latina (incluindo o Brasil).
3. Desconfortos e riscos esperados.: Basicamente, todos os procedimentos
empregados no causam qualquer risco significativo ou desconforto aos pacientes.
O contraste empregado nos estudos de ressonncia magntica no produzem
qualquer reao alrgica significativa, podendo apenas causar em raros casos
nuseas ou vmitos. O mesmo foi aprovado pela Instituio que controla
medicamentos nos Estados Unidos (FDA), uma das mais rigorosas do mundo
inteiro, para ser utilizado como agente de contraste seguro e til para ser
empregado de rotina em seres humanos. O mesmo pode se relatar quanto ao
radiofrmaco empregado nos estudos de SPECT. O nico risco que pode ocorrer
quanto ao processo de busca de um acesso venoso para administrao dos
contrastes. Todos os procedimentos sero realizados por equipe de enfermagem
experiente, porm eventual extravasamento do material com formao de pequenos
hematomas pode ocorrer. Porm, essa complicao infrequente, no traz maiores
complicaes clnicas e usualmente cede com uso de medicao tpica. Alguns
exames podero requerer sedao anestsica, caso o paciente no consiga evitar
movimentao durante os exames de imagem. Quando necessrio, as sedaes
sero realizadas por equipe de anestesistas experientes do Hospital das Clnicas,
com o mximo de segurana e superviso que esse tipo de sedao anaestsica
normalmente requer.
4. Benefcios que podero ser obtidos: (explicitar):
A sua participao neste estudo inteiramente voluntria. Ao final do estudo voc
receber uma cpia dos testes realizados para que saiba como esto sua ateno, sua
memria e seu raciocnio.
5. Procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivduo: Ao
ser selecionado para este projeto o paciente ir se beneficiar com tecnologias de
ltima gerao, usualmente limitados apenas a poucos Centros Mdicos e Hospitais
privados.
________________________________________________________________________

Anexos

107

IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO

SUJEITO DA PESQUISA:
1) Sero dadas, a qualquer tempo, informaes sobre os testes de laboratrio,
riscos e benefcios relacionados pesquisa, inclusive para esclarecer
qualquer dvida.
O Senhor(a) ser informado (a) durante toda a durao da pesquisa e ir receber
todas as informaes por escrito onde constem os riscos e benefcios para que no
fique nenhuma dvida quanto sua participao nela.
2) O paciente poder retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de
participar do estudo, sem que isto lhe traga qualquer prejuzo.
O senhor(a) poder sair do estudo a qualquer momento que quiser sem que isto
acarrete qualquer prejuzo em seu atendimento de rotina no ambulatrio.
3) Haver confidencialidade, sigilo e privacidade sobre as informaes e
resultados de exame.
Seus dados pessoais e resultados de exames sero guardados de forma sigilosa,
deixando a sua privacidade assegurada.
4) Haver assistncia no HCFMUSP, por eventuais danos sade, devidos a
pesquisa.
Est garantida assistncia mdica no Servio de Neurologia do Complexo Hospital das
Clnicas, caso ocorram problemas de sade decorrentes da pesquisa.
5) Possibilidade de indenizao por eventuais danos sade decorrentes da
pesquisa.
Como o risco de ocorrer algum dano decorrente desde estudo mnimo, no est
prevista indenizao.

V. INFORMAES DE NOMES, ENDEREOS E TELEFONES DOS RESPONSVEIS

PELO ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE
INTERCORRNCIAS CLNICAS E REAES ADVERSAS.
Dr. Norbeto Anzio Ferreira Frota, Rua Dr Enas de Carvalho Aguiar, 155 Cerqueira
Csar Prdio dos Ambulatrios HC 6o andar, bloco 4B, sala 25. Telefone: (11) 30696098
ou (11) 84444454
Orientador: Dr. Paulo Caramelli
VI. OBSERVAES COMPLEMENTARES:

II - CONSENTIMENTO PS-ESCLARECIDO
Declaro que, aps convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que
me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa
So Paulo,

de

de 200 .

________________________________________
assinatura do sujeito da pesquisa ou responsvel legal

__________________________
assinatura do pesquisador
(carimbo ou nome Legvel)

Anexos

108

ANEXO 2
DOENA DE WILSON PROTOCOLO DE AVALIAO CLNICA
( Baseado em Egberto RB, MS, HMC. Degenerao Hepatolenticular Avaliao da Evoluo Neurolgica em 76 casos tratados. Arq
Neuro-Psiquiatria 49 (4) : 399-404, 1991.)

Manifestaes neurolgicas:
1 -Oligocinesia
2 -Rigidez
3 -Instabilidade postural
4 -Distonia
5 -Coria
6 -Atetose
7 -Tremor (postural e repouso)
8 -Distrbios Cerebelares ( ataxia apendicular, disdiadococinesia e hipotonia)
9 -Disartria
10-Disfagia
11-Distrbios da marcha
12-Manifestaes Atpicas ( sinais piramidais, crise convulsiva,...)
13-Manifestaes Psiquitricas
Graduao da intensidade das manifestaes neurolgicas e distrbios
psquicos:
0 ausente
1 leve
2 moderada
3 grave
Incapacidade motora:
0 sem alterao do desempenho motor.
1 executa atos prxicos com dificulade e lentido mas mantm-se independente.
2 incapacidade motora moderada e dependncia mnima ou eventual.
3 incapacidade motora grave com dependncia permanente.

Anexos

ANEXO 3 - Escala de Goldberg para deteco de depresso

SIM

NO
1) Voc vem tendo pouca energia?
2) Voc vem tendo perda de interesses?
3) Voc vem tendo perda de confiana em voc mesmo?
4) Voc tem sentido sem esperana?

(Se sim para qualquer uma, continue)

5) Voc vem tendo dificuldade para concentrar-se?
6) Voc vem tendo perda de peso (devido a pouco apetite)?
7) Voc tem acordado cedo?
8) Voc vem se sentindo mais devagar?
9) Voc tende a se sentir pior de manh?
Sim para 3 ou mais: Sensibilidade: 85%. Especificidade:90%

109

Anexos

110

ANEXO 4
Nome:______________________________________________
Data:___/___/___

MINI-EXAME DO ESTADO MENTAL - MEEM

(Folstein, Folstein & McHugh, 1975)

Orientao temporal
dia da semana
dia do ms
ms

/5
/1
/1
/1

ano
hora aproximada
Orientao espacial
local especfico (aposento ou
setor)
instituio (hosp., clnica)
bairro ou rua prxima
cidade
estado
Memria imediata
vaso, carro, tijolo

/1
/1
/5
/1
/1
/1
/1
/1
/3
/3

Ateno e clculo
/5
100 - 7 sucessivos: 93 - 86 - 79 - 72 - 65

Evocao
Linguagem
nomear relgio e caneta
repetir: "Nem aqui, nem ali, nem
l."
comando verbal: "Pegue este
papel com sua mo direita, dobre
ao meio e coloque no cho."
ler e obedecer: "Feche os olhos".

/1

escrever uma frase (anexo)

copiar desenho (anexo)
Pontuao total:

/1
/1
/30

soletrar a palavra mundo de trs

p/ frente: __, __, __, __, __
Pontuao total

/5

FECHE OS OLHOS

/3
/2
/1
/3

/35

Anexos

ANEXO 5 - Bateria Breve

Identificao:
Nome do Paciente:
Idade:
Acompanhante:
RG HC:
Data avaliao:
Examinador:
Escolaridade:
Tempo de Doena:
Sintomas Neurolgicos:

Sinais Neurolgicos:

Mediaes em Uso:

Exames laboratoriais:

111

Anexos

112

Teste de Memria de Figuras

Obs.: folha de respostas no final.
Percepo e nomeao
Mostre a folha contendo as 10 figuras e pergunte: que figuras so estas?
Percepo correta: __
Nomeao correta: __
Memria Incidental
Esconda as figuras e pergunte: que figuras eu acabei de lhe mostrar? (Tempo
mximo de evocao: 60 segundos; Escore no verso)
Memria Imediata 1
Mostre a figuras novamente durante 30 segundos dizendo:
Olhe bem e procure memorizar esta figuras (Se houver dficit visual importante,
pea que memorize as palavras que voc vai dizer; diga os nomes dos objetos
lentamente, um nome/segundo; fale a srie toda duas vezes).
Esconda as figuras e pergunte: que figuras eu acabei de lhe mostrar? (Tempo
mximo de evocao: 60 segundos)
Memria Imediata 2
Mostre a figuras novamente durante 30 segundos dizendo:
Olhe bem e procure memorizar esta figuras (Se houver dficit visual importante,
pea que memorize as palavras que voc vai dizer; diga os nomes dos objetos
lentamente, um nome/segundo; fale a srie toda duas vezes).
Esconda as figuras e pergunte: que figuras eu acabei de lhe mostrar? (Tempo
mximo de evocao: 60 segundos)

Anexos

113

Teste de Fluncia Verbal

Voc deve falar todos os nomes de animais que se lembrar, no menor tempo
possvel. Pode comear.
Anote o nmero de animais lembrados em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
________________________________________

Anexos

114

Desenho do relgio
(Sunderland et al., 1989)
D uma folha de papel em branco e diga: Desenhe um relgio com todos os
nmeros. Coloque ponteiros marcando 2h45. (guarde o desenho com a ficha)
Avaliao 10-6 Relgio e nmero esto corretos.
10 - hora certa
9 - leve distrbio nos ponteiros (p. ex.: ponteiro das horas sobre o 2)
8 - distrbios mais intensos nos ponteiros (p. ex.: anotando 2:20)
7 - ponteiros completamente errados
6 - uso inapropriado (p. ex.: uso de cdigo digital ou de crculos envolvendo
nmeros)
Avaliao: 5-1: desenhos do relgio e dos nmeros incorretos
5 - nmeros em ordem inversa ou concentrados em alguma parte do relgio
4 - nmeros faltando ou situados fora dos limites do relgio
3 - nmeros e relgio no mais conectados. Ausncia de ponteiros
2 - alguma evidncia de ter entendido as instrues mas com vaga semelhana com
um relgio
1 - no tentou ou no conseguiu representar um relgio

Memria tardia (5 minutos)

Que figuras eu lhe mostrei h 5 minutos? Se necessrio, reforce, dizendo
figuras desenhadas numa folha de papel plastificada. (60 segundos)

Reconhecimento
Mostre a folha contendo as 20 figuras e diga: aqui esto as figuras que eu lhe
mostrei hoje e outras figuras novas; quero que voc me diga quais voc j tinha visto
h alguns minutos.

Anexos

Folha de Respostas
Mlnc

Mlm1

Mlm2

M5

Rec/o

Sapato

Casa
Pente
Chave
Avio
Balde
Tartaruga
Livro
Colher
rvore
Corretas

Intruses
Ateno: Para o Reconhecimento, o escore final obtido pela subtrao: corretas - intruses.

Reconhecimento:
FV (frutas): ___/ 1 min

Desenho do relgio: ___ptos

115

Anexos

116

Voc deve falar todos os verbos que se lembrar, no menor tempo possvel. Pode
comear.
Anote o nmero de verbos lembrados em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
________________________________________________________
Voc deve falar todas as palavras que comecem com F que se lembrar, excluindo
nome de pessoas e lugares, no menor tempo possvel. Pode comear.
Anote o nmero de palavras lembradas em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
________________________________________________________
Voc deve falar todas as palavras que comecem com A que se lembrar, excluindo
nome de pessoas e lugares, no menor tempo possvel. Pode comear.
Anote o nmero de palavras lembradas em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
________________________________________________________

Anexos

117

Voc deve falar todas as palavras que comecem com S que se lembrar, excluindo
nome de pessoas e lugares, no menor tempo possvel. Pode comear.
Anote o nmero de palavras lembradas em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
________________________________________________________

Teste de Stroop
1a. Prancha:
Tempo:
Erros:
2a. Prancha:
Tempo:
Erros:
3a. Prancha:
Tempo:
Erros:
Figuras CERAD:
Acertos:
Pistas fonmicas:
Pistas semnticas:

Anexos

118

Anexo 6
Bateria de Avaliao Frontal (BAF)
1. Similaridades (conceituao)
De que maneira eles so parecidos?
Uma banana e uma laranja.
(Caso ocorra falha total: eles no so parecidos ou falha parcial: ambas tm casca, ajude
o paciente dizendo: tanto a banana quanto a laranja so...; mas credite 0 para o item; no
ajude o paciente nos dois itens seguintes).
Uma mesa e uma cadeira.
Uma tulipa, uma rosa e uma margarida.
Escore (apenas respostas de categorias [frutas, mveis, flores] so consideradas corretas).
Trs corretas: 3
Duas corretas: 2
Uma correta: 1
Nenhuma correta: 0
2. Fluncia lexical (flexibilidade mental)
Diga quantas palavras voc puder comeando com a letra S, qualquer palavra exceto
sobrenomes ou nomes prprios.
Se o paciente no responder durante os primeiros 5 segundos, diga: por exemplo, sapo. Se
o paciente fizer uma pausa de 10 segundos, estimule-o dizendo: qualquer palavra
comeando com a letra S.
O tempo permitido de 60 segundos.
Escore: (repeties ou variaes de palavras [sapato, sapateiro], sobrenomes ou nomes
prprios no so contados como respostas corretas).
Mais do que nove palavras: 3
Seis a nove palavras: 2
Trs a cinco palavras: 1
Menos de trs palavras: 0

Anexos

119

3. Srie motora (programao)

Olhe cuidadosamente para o que eu estou fazendo.
O examinador, sentado em frente ao paciente, realiza sozinho, trs vezes, com sua mo
esquerda a srie de Luria punho-borda-palma.
Agora, com sua mo direita faa a mesma srie, primeiro comigo, depois sozinho.
O examinador realiza a srie trs vezes com o paciente, ento diz a ele/ela: Agora, faa
sozinho.
Escore
Paciente realiza seis sries consecutivas corretas sozinho: 3
Paciente realiza pelo menos trs sries consecutivas corretas sozinho: 2
Paciente fracassa sozinho, mas realiza trs sries consecutivas corretas com o examinador: 1
Paciente no consegue realizar trs sries consecutivas corretas mesmo com o examinador: 0
4. Instrues conflitantes (sensibilidade a interferncia)
Bata duas vezes quando eu bater uma vez.
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instruo, uma srie de trs tentativas
executada: 1-1-1.
Bata uma vez quando eu bater duas vezes.
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instruo, uma srie de trs tentativas
executada:
2-2-2.
O examinador executa a seguinte srie: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.
Escore
Nenhum erro: 3
Um ou dois erros: 2
Mais de dois erros: 1
Paciente bate como o examinador pelo menos quatro vezes consecutivas: 0

Anexos

120

5. Vai-no v (controle inibitrio)

Bata uma vez quando eu bater uma vez
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instruo, uma srie de trs tentativas
executada: 1-1-1.
No bata quando eu bater duas vezes.
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instruo, uma srie de trs tentativas
executada: 2-2-2.
O examinador executa a seguinte srie: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.
Escore
Nenhum erro: 3
Um ou dois erros: 2
Mais de dois erros: 1
Paciente bate como o examinador pelo menos quatro vezes consecutivas: 0

6. Comportamento de preenso (autonomia ambiental)

No pegue minhas mos
O examinador est sentado em frente ao paciente. Coloca as mos do paciente, com as
palmas para cima, sobre os joelhos dele/dela. Sem dizer nada ou olhar para o paciente, o
examinador coloca suas mos perto das mos do paciente e toca as palmas de ambas as mos
do paciente, para ver se ele/ela pega-as espontaneamente. Se o paciente pegar as mos, o
examinador tentar novamente aps pedir a ele/ela: Agora, no pegue minhas mos.
Escore
Paciente no pega as mos do examinador: 3
Paciente hesita e pergunta o que ele/ela deve fazer: 2
Paciente pega as mos sem hesitao: 1
Paciente pega as mos do examinador mesmo depois de ter sido avisado para no fazer isso:
0

Anexos

121

ANEXO 7
QUESTIONRIO DE ATIVIDADES FUNCIONAIS
(PFEFFER)
1) Ele (Ela) manuseia seu prprio dinheiro?
0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

2) Ele (Ela) capaz de comprar roupas, comida, coisas para casa sozinho(a)?
0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

3) Ele (Ela) capaz de esquentar a gua para o caf e apagar o fogo?

0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

4) Ele (Ela) capaz de preparar uma comida?

0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

5) Ele (Ela) capaz de manter-se em dia com as atualidades, com os acontecimentos da

comunidade ou da vizinhana?
0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

6) Ele (Ela) capaz de prestar ateno, entender e discutir um programa de rdio ou

televiso, um jornal ou uma revista?
0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

7) Ele (Ela) capaz de lembrar-se de compromissos, acontecimentos familiares, feriados?

0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

8) Ele (Ela) capaz de manusear seus prprios remdios?

Anexos

0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

122

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

9) Ele (Ela) capaz de passear pela vizinhana e encontrar o caminho de volta para casa?
0= Normal
1= Faz, com dificuldade
2= Necessita de ajuda
3= No capaz

0= Nunca o fez, mas poderia faz-lo agora

1= Nunca o fez e agora teria dificuldade

10) Ele (Ela) pode ser deixado(a) em casa sozinho(a) de forma segura?
0= Normal
1= Sim, mas com precaues
2= Sim, por perodos curtos
3= No poderia
Escore (0 a 30) =

0= Nunca ficou, mas poderia ficar agora

1= Nunca ficou e agora teria dificuldade

9 Referncias

Referncias

124

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