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FARMACOLOGIA
DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS
(Professora Katy Lsias)
Os anti-hipertensivos so drogas utilizadas na clnica mdica para tratar o aumento da presso arterial e realizar
o controle dos mecanismos fisiolgicos que contribuem para este aumento. Como sabemos, a presso arterial
resultado do produto entre o dbito cardaco (volume de sangue ejetado do corao por minuto = frequncia cardaca x
volume sistlico) e a resistncia perifrica normal (fora que o sangue exerce sobre a parede dos vasos). Desta relao,
temos:
Presso Arterial = Dbito Cardaco x Resistncia Perifrica Total
O dbito cardaco, por sua vez, influenciado pela
frequncia cardaca e pelo volume de ejeo sistlica. Alm
disso, segundo a Lei de Frank-Starling, o corao, em
condies normais, capaz de se adaptar ao volume de
sangue que a ele chega, sem que haja acmulo de sangue nos
demais vasos.
As drogas anti-hipertensivas (DAH) podem agir nos dois
parmetros cardiovasculares: vasos e corao. Quanto maior for a
contrao vascular ou o dbito cardaco, maior ser a presso
arterial. A ao sobre esses fatores (ou seja, diminuir o tnus
vascular, causando o relaxamento vascular, ou diminuindo o dbito
cardaco) caracteriza o principal mecanismo de ao das DAH.
1
OBS : Quanto etiologia, a hipertenso pode ser classificada como essencial (primria) ou adquirida (secundria). A hipertenso
primria (que acomete 90% dos pacientes) aquela cuja etiologia desconhecida, sendo, por muitas vezes, atribudos
fatores genticos, ingesto excessiva de sal, obesidade, estresse ou uso de bebidas alcolicas. A hipertenso secundria
(10% dos pacientes, sendo eles, a maioria, crianas e jovens), por sua vez, apresenta fatores conhecidos e de diagnstico
objetivo, sendo associadas, geralmente, a doenas renais (glomerulonefrites, insuficincia renal), doenas endcrinas (doena de
Cushing, acromegalia), doenas vasculares (coarctao da aorta, estenose da artria renal), toxemia gravdica, medicamentos
(anticoncepcionais e corticides), etc. As medidas farmacolgicas abordadas neste captulo visam o controle da hipertenso arterial
primria.
CONTROLE AUT NOMO DA PRESSO ARTERIAL
Para entender a ao de certas drogas que agem regulando a presso arterial, necessrio relembrar o tipo
de inervao autonmica sobre o corao e os vasos. O corao recebe inervao simptica via receptores
1, determinando um aumento cronotropismo e inotropismo positivo (aumento da velocidade e da fora de
contrao), enquanto que recebe inervao parassimptica via receptores M2, a qual diminui ambos.
Os vasos sanguneos recebem inervao simptica direta via
receptores 1 (que determinam vasoconstrio a partir de sua maior afinidade
com a noradrenalina) e 2 (que determinam vasodilatao a partir de sua maior
afinidade com a adrenalina secretada pelas clulas cromafins da adrenal). Os
receptores 2 esto localizados principalmente nos vasos que suprem a
musculatura esqueltica. H ainda a influncia do fator de relaxamento
derivado de endotlio (FRED), substncia produzida pelo endotlio com funo
de realizar o relaxamento da musculatura lisa dos vasos. O FRED
representado pelo prprio xido ntrico (NO), originado da converso da
citrulina em arginina (pela enzima NO sintase), que difunde para a musculatura
lisa dos vasos e estimula a ativao de guanilato ciclase, o qual converte GTP
em GMPc, responsvel pelo
relaxamento muscular do vaso e a consequente
vasodilatao (pois em grandes
2+
concentraes, interfere na liberao de Ca para o citoplasma de clulas
musculares). O mecanismo o seguinte: a ACh estimula receptores muscarnicos
presentes no endotlio, o que faz com que a enzima NO sintase converta citrulina
em arginina + NO, sendo este o prprio FRED. O NO se difunde para a
musculatura vascular e ativa uma guanilato cilase, a qual converte GTP em
GMPc, sendo este o real responsvel pelo relaxamento.
Alm de agir sobre o dbito cardaco e o calibre vascular, temos ainda o controle da diurese por meio do
hipotlamo e sistema endcrino, e sistema renina-angiotensina-aldosterona, evidenciando o controle renal da presso
arterial.
VASODILATADORES DE AO DIRETA
Os frmacos anti-hipertensivos classificados como vasodilatadores de ao direta podem ser dos seguintes
+
tipos: ativadores (ou abridores) dos canais de K , hidralazinas e nitratos orgnicos.
+
Ativadores dos canais de K : so frmacos capazes de ativar os canais de potssio presentes em uma clula.
+
Como se sabe, as funes principais dos canais de K so: (1) modular a abertura dos Ca V; (2) relaxam msculo
liso vascular por produzirem hiperpolarizao das membranas e consequente fechamento dos CaV. Estes canais
de clcio apresentam uma sequncia de aminocidos capazes de detectar a polaridade da membrana celular
naquele momento: se a membrana torna-se positiva (despolarizada), os canais de abrem; quando a membrana
torna-se negativa (polarizada), os canais se fecham.
+
o Uma vez abertos, os canais de K garantem a sada de potssio da clula, a qual sofrer com uma
reduo drstica na concentrao de prtons intracelulares, passando para um estado de
hiperpolarizao. Devido a esta hiperpolarizao, os canais de clcio volt-dependentes (CaV) sofrem um
fechamento, impedindo a entrada de clcio para dentro da clula, diminuindo as concentraes deste
ons dentro da clula. Se isso ocorrer em uma clula de msculo liso, o relaxamento e a dilatao
vascular so promovidos. Ao diminuir a resistncia vascular, estes frmacos so capazes de diminuir a
presso arterial.
o Estas drogas podem ser utilizadas para o tratamento da alopecia (queda de cabelo) quando esta
devida a um dficit no fluxo sanguneo local.
Ex: Cromakalim; Minoxidil; Nicorandil (Ikorel). Esta ltima apresenta uma atividade doadora de NO.
Hidralazina: esta droga capaz de realizar vasodilatao por um mecanismo de ao ainda no to claro,
mas
2+
admite-se que ela interfere na ao do IP3 sobre a liberao de Ca do retculo. Ela bloqueia o receptor de IP3
localizado na membrana do retculo endoplasmtico liso que, quando bloqueado, evita a sada de clcio da
organela para o meio, impedindo a contrao muscular.
Ex: Nitrato de amila; Trinitrato de gliceril; Mononitrato de isossorbida (Isordil). Este administrado de
forma sublingual para alvio dos fenmenos vasculares de resultam em infarto do miocrdio. A via escolhida a
sublingual porque, alm de ser uma absoro rpida e eficaz, ela drenada quase que diretamente para a veia
cava superior, agilizando seu efeito sistmico.
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CLCIO
2+
Os frmacos bloqueadores dos canais de Ca mais usado so:
Fenilalquilamina: Verapamil;
Diidropiridinas: Nifedipina (Adalat), Anlodipina;
Benzotiazepinas Diltiazem.
Tais canais de Clcio so dotados de cinco unidades: 1 (por onde passam os ons clcio), 2, , e . Todos os
2+
bloqueadores dos canais de Ca ligam-se nas subunidades 1 do canal de modo alostrico.
2+
necessrio frisar ainda que os Ca podem se apresentar nos seguintes tipos:
2+
Canal de Ca volt-dependente tipo L: sensvel Nifedipina e esto presentes principalmente no msculo liso
vascular. Ao sofrerem ao da Nifedipina, ocorre alvio da hipertenso arterial e da angina pectoris. Diz-se,
portanto, que a Nifedipina vaso-seletiva, e sua prescrio para casos de taquicardia no seria uma conduta
adequada.
2+
Canal de Ca volt-dependente tipo T: sensvel ao Verapamil e est presente nos micitos cardacos e no
tecido nodal. A ao do verapamil justificada por aliviar arritmias do tipo taquicardia interagindo com
2+
este tipo de canal de Ca . Diz-se, portanto, que o Verapamil uma droga cardiosseletiva.
-BLOQUEADORES
Os receptores 1-adrenrgicos esto presentes nos micitos
cardacos acoplados uma protena GS. Quando esses receptores so
ativados, desencadeiam uma via de transduo de sinal intracelular que tem
como consequncia um aumento do clcio intracelular, culminando em
um cronotropismo positivo. O receptor , quando ativado, induz a protena
GS a uma mudana conformacional capaz de ativar a via da adenilil
ciclase, protena de membrana que converte ATP em AMPc, responsvel
por ativar uma PKA responsvel por todos os eventos necessrios
contrao muscular. Estes eventos culminam em taquicardia e aumento
da presso arterial (os receptores 2 presentes nos vasos do tecido
muscular pouco refletem na presso aterial).
Os bloqueadores dos receptores 1 atuam inibindo a influncia do
dbito cardaco na presso arterial.
Ex: Propranolol, Atenolol, etc. Diferentemente do Atenolol, que 1-especfico, o Propranolol inespecfico,
podendo causar broncoconstrico como efeito indesejado ao ativar os receptores 2 da musculatura brnquica.
O propanolol , portanto, contra-indicado para pacientes que sofrem de asma e que apresentaram taquicardia,
por exemplo. Para eles, mais indicado seria a prescrio de Atenolol.
SIMPATOLTICOS DE AO CENTRAL
Os simpatolticos de ao central agem em nvel neuronoral para diminuir os efeitos do sistema nervoso
simptico na hipertenso arterial. Agem diminuindo a liberao do neurotransmissor (NA) ou formando falso
neurotransmissor (-metilnoradrenalina);
A fenda sinptica (seja ela em nvel central ou ganglionar perifrica) repleta de protenas que servem como
stios especficos de ao farmacodinmica. Vejamos agora um exemplo de como se d a sntese do neurotransmissor
noradrenalina (NA) em nvel neuronal e a sua interao com alguns frmacos. Como sabemos, a NA oriunda da
transformao do aminocido tirosina (a tirosina formada, ainda em nvel sanguneo, a partir da fenilalanina, por meio
da enzima fenilalanina hidroxilase F.H.). Essa tirosina captada por meio de receptores de membrana especfico de
fibras noradrenrgicas para dentro da fibra pr-sinaptica. Nesse momento, ela convertida em DOPA, por meio da ao
da tirosina hidroxilase (T.H.). Esta a etapa limitante da velocidade da produo de NA, ou seja, a enzima tirosina
hidroxilase estimulada ou inibida pela concetrao do produto final. A DOPA (que ainda no funciona como
neurotransmissor, mas precursor da melanina) descarboxilada pela DOPA-descarboxilase (D.D.), convertendo-se em
dopamina ( nesta reao que a metildopa interfere). Esta, por ao da dopamina -hidroxilase (D.H.), convertida em
noradrenalina, a qual inicialmente armazenada e, mediante estmulo
nervoso, lanada na fenda sinptica por
2+
meio de exorcitose (em um processo totalmente dependente de Ca ) para interagir com receptores adrenrgicos
pssinapticos (para realizar o seu efeito biolgico) bem como com receptores pr-sinapticos (para realizar um
contrabalano, estimulando ou inibindo a sua sntese, sendo eles: 2 ou 2).
Em todo o processo previamente descrito, h sitios de ao de drogas que podem interferir negativa ou
positivamente. Entretanto, necessrio conhecer a interferncia dos principais simpatolticos de ao central.
Ex: Clonidina (Catapres) e metildopa (Aldomet).
Clonidina: H uma srie de mecanismos que controlam os nveis de NA da fenda sinaptica: (1) a catecol ometiltransferase (COMT) degrada a NA na fenda, diminuindo a sua concentrao e, portanto, a sua ao efetora;
(2) take 1: recaptao neuronal da NA; (3) take 2: recaptao tecidual da NA; (4) modulao enzimtica por
meio dos receptores 2 e 2 da fibra pr-sinaptica; entre outros mecanismos. de extrema importncia,
portanto, a modulao da NA por meio dos receptores adrenrgicos do subtipo 2 na fibra
pr-sinaptica: altas concentraes de NA estimulam a expresso do receptor
2, que realiza um controle negativo sobre a produo de NA; j o NA em
baixas concentraes tem maior afinidade
por
2,
que
estimula
positivamente a produo de NA. A clonidina, anti-hipertensivo simpatoltico
de ao central, um agonista 2, baixando a presso arterial: ela estimula
os receptores 2 pr-sinapticos, os quais modulam negativamente a
liberao de NA na fenda sinptica e, consequentemente, inibindo a ao da
NA nos receptores que aumentariam a presso arterial (vasoconstrico,
taquicardia, etc). Uma vez ativados, os receptores 2-adrenrgicos pr- sin
pticos inibem a protena de membrana adenilato ciclase, que se
2+
estivesse ativada, converteria ATP em AMPc e abriria canais para ons Ca
responsveis por realizar a exorcitose das vesculas contendo NA at a
fenda sinptica. Sem o clcio, devido inibio dos 2 pr-sinpticos
(agora ativados pela clonidina), a liberao de NA impedida.
Metildopa: esta age interferindo em nvel da sntese de noradrenalina, concorrendo com a DOPA pela sua
enzima a DOPA-descarboxilase. Quando um paciente faz uso de metildopa, a DOPA-descarboxilase a
converte em metildopamina, que ao sofrer ao da dopamina -hidroxilase, , enfim, convertida
metilnoradrenalina. Esta, quando liberada na fenda sinptica, um agente contractante fraqussimo, com menos
da metade da capacidade da noradrenalina normal. Alm de interferir na sntese de noradrenalina, a metildopa,
por meio da metilnoradrenalina, ativa os receptores 2-pr-sinpticos que, como vimos, inibe a formao de
AMPc, diminuindo os nvies de clcio citolpasmtico necessrio para e exorcitose das vesculas com o
neurotransmissor.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
Os frmacos inibidores da ECA mais utilizados so Captopril, Enalapril ( uma pr-droga e precisa ser
biotransformada em Enalaprilato, seu metablito ativo), Ramipril, etc. Todas essas drogas tm a capacidade de
promover a inibio da enzima responsvel por converter a angiotensina I (produto da converso do angiotensinognio
pela renina) em angiotensina II, metablitos que participam do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), uma
rota metablica fisiolgica capaz de aumentar os nveis da presso arterial sistmica para manter a homeostase.
H duas maneiras de prevenir a reduo da presso arterial: (1) em curto prazo (estmulo simptico para
aumentar a freqncia cardaca e estimular a vasoconstrio); (2) ou em longo prazo (por meio do SRAA). Em curto
prazo, a atividade simptica ativa os receptores 1 do corao (aumenta a freqncia cardaca e o DC) e receptores 1
do msculo liso dos vasos sanguneos (causando vasoconstrio, aumentando a resistncia vascular perifrica), com o
intuito de aumentar a presso. Quando a presso varia bruscamente, nos primeiros segundos, reflexos envolvendo
barorreceptores e quimiorreceptores funcionam no intuito de aumentar a presso por meio de respostas simpticas.
Caso o organismo no consiga realizar o controle da variao da presso, entra em ao o SRAA.
Este SRAA, que representa uma resposta mais demorada, quando h uma reduo da presso arterial e da
volemia, essa queda reflete uma reduo na filtrao de sdio e cloreto pelo glomrulo renal. Com isso, as clulas da
mcula densa (epitlio diferenciado e especializado dos tbulos distais que entra em contato com a arterola aferente)
interpretam a queda da filtrao de cloreto (principalmente) como uma queda na presso arterial e mandam informaes
para clulas adjacentes a elas, as clulas justaglomerulares, agora, em contato direto com a arterola aferente. Estas
clulas, ao receberem estmulos da mcula densa, sintetizam e secretam a renina em nvel vascular. O complexo
formado entre as clulas justaglomerulares e as clulas da mcula densa formam o chamado Aparelho Justaglomerular.
Uma vez que a renina cai na circulao, ela
passa a converter seu substrato produzido pelo fgado,
o angiotensinognio, em angiotensina I. Esta j
apresenta uma ao vasconstrictora fraca e, por isso,
necessita ser convertida em angiotensina II por meio
da ao da enzima conversora de angiotensina
(ECA), pertencente classe das quimases. So
encontrados dois tipos de receptores para ao da
angiotensina: AT1 e AT2.
O AT1, presente na parede dos vasos,
interagindo com a angiotensina II, estabelece uma via
de transduo de sinal muito semelhante dos
receptores 1 (via da PLC-), promovendo uma
vasocontrico importante.
Os frmacos
inibidores da ECA se ligam
justamente a esta enzima e a desligam, fazendo com
que no haja mais produo de renina por este
sistema.
OBS: O tipo de hipertenso que pode ser tratada com o uso de inibidores de ECA do tipo secundrio renovascular
(ver OBS), tipo de hipertenso arterial secundria causada pela isquemia renal, que diagnosticada atravs de altos
nveis sricos de angiotensina II devido ativao do SRAA. Por esta razo, tratar este tipo de hipertenso significa
estabelecer uma terapia direcionada e mais eficaz. Contudo, ainda para este tipo de hipertenso, inibidores dos
receptores AT1 podem ser administrados, como veremos adiante.
OBS: Um dos efeitos adversos mais comuns destes medicamentos a tosse no
produtiva e intensa. Esse tipo de tosse ocasionada devido a uma inibio de uma
enzima enzima anloga ECA quando os iECA so administrados. Esta enzima an
loga ECA (e, inclusive, ativada por ela) uma quimase responsvel pela
degradao de bradicinina no trato respiratrio, transformando-a em um metablito
inativo. Com isso, os nveis de bradicinina aumentam e provocam o sintoma da tosse
mediada
por captopril.
4
OBS : A angiotensina promove ainda a liberao de aldosterona pelo crtex da suprarenal, responsvel por aumentar a
reabsoro de sdio e excreo de potssio em nvel tubular.
observou que uma pequena parte dos pacientes hipertensos que faziam uso de iECA no apresentavam melhoras. Com
isso, inibir os receptores AT1 da angiotensina II significa englobar qualquer tipo de paciente com hipertenso
renovascular.
O principal frmaco inibidor de receptor AT1 o Losartan (Losart), que pode ser prescrito junto com algum
inibidor da ECA. Esta associao necessria em alguns pacientes por motivos ainda no bem explicados. Portanto, a
principal indicao do Losartan, tal como dos demais AT1, no tratamento da hipertenso renovascular no tratvel com
iECA. Os iAT1 so frmacos de primeira linha em pacientes com menos de 55 anos em que os iECA no sejam
indicados.
Entretanto, a classe de drogas que inclue o Losartan uma das ltimas a serem escolhidas pelos mdicos no
dia-a-dia devido ao seu alto custo. Outros frmacos tambm eficientes, como alguns diurticos, custam apenas
centavos.
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OBS : Alm de promover a contrao muscular pela via da fosfolipase C-, os receptores AT1 so responsveis por
ativar uma cascata de MAP quinases, via de trasduo de sinal intracelular que gera respostas nucleares. Esta cascata
de quinases leva, no final, a uma ativao (fosforilao) generalizada de fatores de transcrio no ncleo responsveis
por proliferao, apoptose, hipertrofia celular e comprometimento cardaco (por hipertrofia ventricular e insuficincia
cardaca). Esta ativao comprova o efeito deletrio da angiotensina II, que interage com os AT1-R. Portanto, a inibio
de AT1 interessante no s para agir nos efeitos malficos da hipertenso, como tambm para previnir os efeitos
deletrios da angiontesina II.
DIURTICOS
Cada uma das classes de diurticos vo
agir em uma parte especfica do nfron,
promovendo a diurese e estabelecer o controle
hidroeletroltico (aumentando a natriurese), no
intuito de diminuir a volemia, o dbito cardaco e,
asssim, a presso arterial.
Todas
as
drogas
diurticas
foram
produzidas a partir do desenvolvimento de
experimentos com antibiticos da classe das
sulfonamidas. Inclusive, a maioria das classes dos
diurticos apresentam um radical sulfonamida em
sua molcula. importante tomar nota desta
informao uma vez que pacientes que
apresentem alergia sulfa no devem fazer uso
de
drogas
diurticas,
mesmo
em
crise
hipertensiva.
Todos os
diurticos
(com
excesso
poupadores de potssio que agem no tbulo
coletor) promovem natriurese (excreo de sdio
na urina) e aumento de excreo de potssio
(causa hipocalemia).
Inibidores da anidrase carbnica (diurticos do tubo contorcido proximal).
Estes diureticos representam uma classe de DAH que age no tbulo contorcido distal, tendo como principal
representante a Acetazolamida. Estes frmacos inibem a anidrase carbnica, enzima que facilita a passagem do on
bicarbonato (HCO 3 ) hidroflico de um compartimento para outro. A passagem do on bicarbonato para o compartimento
vascular importante para a manuteno da omeostase.
No tbulo proximal, importante saber que cerca de
40% do NaCl e 85% do bicarbonato de sdio so reabsorvidos de
volta ao sangue, uma vez que so metablitos importantes vida.
Quando o bicarbonato de sdio chega
luz tubular,
2+
rapidamente se dissocia em bicarbonato (HCO3 ) e sdio (Na ). O
+
sdio realiza, primeiramente, um mecanismo de anti-porte com o H
(vindo de uma reao catalisada pela anidrase
carbnica
intracelular) e depois com o potssio (por meio da bomba de
+ +
Na /K ), chegando assim, corrente sangunea.
+
O H lanado na luz tubular tem a funo de se associar ao
HCO3 nesta regio para formar o cido carbnico (H2CO3), cido
fraco que rapidamente dissociado em gua e CO2. Esta reao
de desidratao intermediada pela anidrase carbnica da
mebrana luminal. A anidrase carbnica intracelular, por
sua vez,
responsvel por realizar a reao inversa, ou seja, por meio de uma hidratao, formar cido carbnico para dissociar+
se, ento em H e HCO 3 . Todos estes eventos foram necessrios apenas para que o HCO 3 conseguisse chegar
corrente sangunea (ser reabsorvido). Por ser um on hidroflico, seria impossvel realizar este evento sozinho, sem ser
convertido em H2O e CO2. Mas quando se encontra dentro da clula tubular, uma protena da membrana basolateral
capaz de lan-lo na corrente
sangunea para realizar o efeito tampo no sangue.
prtons no sangue para manter a regulao do pH constante
o prprio HCO3 o responsvel por tamponar
entre 7,2 e 7,4. Entrentato, a entrada de HCO3 na clula tubular e sua subsequente sada para a luz vascular s pode
ser intermediada pela anidrase carbnica.
6
OBS : Se o bicarbonato no for reabsorvido (como por ao da acetazolamida), o indivduo pode desenvolver uma
acidose metablica. Contudo, ao administrar Acetazolamida, a urina do paciente passa a se mostrar aumentada em
volume e mais alcalina devido ao aumento de NaHCO3 no-reabsorvido presente na urina. Portanto, intoxicao por
acetazolamida caracteriza-se por acidose sangunea e alcalose urinria.
A ao diurtica dos inibidores da anidrase carbnica justificada pela incapacidade do sdio de chegar
membrana basolateral para ser jogado ao sangue, ficando assim, retida dentro da luz tubular. Como o sdio bastante
osmtico, atrai gua para o compartimento tubular, aumentando a diurese e diminuindo a volemia e o dbito cardaco.
Em resumo, a farmacodinmica e ao anti-hipertensiva da acetazolamida baseia-se nos seguintes pontos:
Perda renal de potssio;
Inibe a reabsoro de NaHCO3 no tbulo proximal;
Inibe a anidrase carbnica (metaloenzima de zinco): a ACIV (fixada a
membrana) e a ACII (no citoplasma). Essas enzimas tambm so encontradas
no olho, mucosa gstrica e SNC.
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Assim como os demais, estes diurticos aumentam a excreo de sdio para produzir natriurese que,
concomitantemente, aumenta a diurese.
Observe que, na figura ao lado, a membrana luminal das
clulas da ala apresenta uma protena (C1, na figura, local de
+
+
ao da furosemida) que realiza o simporte de Na , K e dois
ons cloreto (Cl ), ao mesmo tempo. Um contrabalano eltrico
entre esses ons que entram na clula demonstra que esta
protena realiza um transporte eletricamente neutro. O sdio,
uma vez no citosol da clula tubular, ser lanado corrente
+/ +
sangunea por meio da bomba de Na K -ATPase.
O cloreto, por sua vez, pode passar para o sangue por
meio de canais abertos na membrana basolateral assim como
pode ser transportado via
simporte, junto ao potssio
intracelular.
Observe que, ainda na figura ao lado, as concentraes
+
de K intracelular sobem, uma vez que ele trazido tanto da luz
do tbulo como do sangue (quando realiza o sentido contrrio
+ +
do sdio pela ao da bomba Na /K -ATPase). Isto favorece o
fenmeno chamado coeficiente retrgrado do potssio, de modo
que o potssio tenha a tendncia de voltar para a luz do tbulo
devido presena de canais para este ons na membrana
luminal. A sada do potssio em direo luz do tbulo renal
gera um potencial positivo na ala de Henle.
2+
2+
Quando o potencial positivo do potssio da ala de Henle gerado, outros ons positivos como o Mg e Ca
(no mostrados na figura), sofrem uma repulso e so obrigados a passar pelo espao paracelular por meio da zonula
occludens. desta forma, portanto, que a reabsoro de clcio e magnsio feita pelas clulas da ala: atravs da
criao do potencial positivo da ala aps o fenmeno do coeficiente retrgrado do potssio.
+
A furosemida age em nvel da protena transportadora de C ,1 a responsvel por realizar o simporte de Na junto
+
ao K e a dois ons Cl . Inibindo esta protena, a furosemida inibe a passagem do sdio para dentro da clula e este on
passa a se acumular na luz do tbulo juntamente com gua, que aumenta a diluio da urina. Contudo, durante
a ao
+
da furosemida, o simporte realizado pela C1 fica totalmente prejudicado, impedindo a entrada de K no citoplasma
celular. Com isso, seus nveis intracelulares caem consideravelmente, o que impede a gerao do coeficiente retrgrado
do potssio assim como a gerao do potencial positivo da ala. Deste modo, enfim, a reabsoro de Clcio e Magnsio
(que dependente deste potencial) prejudicada.
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OBS : Portanto, o uso de furosemida, de modo indireto, prejudica a reabsoro de clcio em nvel tubular. Isto significa
que, em pacientes que necessitam de uma manuteno da reabsoro fisiolgica de clcio, como em casos de
osteoporose, em que uma quantidade mnima excretada j prejudicial ao paciente, a furosemida totalmente contraindicada, sob pena de agravar a deficincia de clcio nesses pacientes quando administrada.
Tiazdicos (diurticos do tubo contorcido distal).
O tbulo contorcido distal responsvel por
reabsorver NaCl (10%), mas impermevel gua. As
tiazidas (como a hidroclorotiazida), que agem neste nvel,
inibem a reabsoro de NaCl para o sangue, aumentando a
natriurese e o volume da urina.
A protena transportadora presente na membrana
luminal das clulas do tbulo contorcido distal (tambm
representadas por C1 na figura), diferentemente daquelas
encontradas na ala, realiza o simporte de um on Cl e um
+
Na , um transporte eletricamente neutro. Quando o sdio
chega ao citoplasma, lanado corrente sangunea por
+ +
meio de uma bomba Na /K -ATPase em troca de um
potssio. Este, por sua vez, auxilia na reabsoro do cloreto,
+
que se faz por dois meios: por meio de simporte junto ao K
(mediado pela protena C2 da figura) ou diretamente, por
meio de canais para o cloro.
Os tiazdicos inibem a protena transportadora da
membrana luminal, fazendo com que o sdio se acumule
cada vez mais na luz tubular, exercendo a sua ao diurtica.
OBS : O manitol pode ser utilizado ainda para tratar edemas intracranianos secundrios a traumas, responsveis por
causar hipertenso craniana. Quando a droga passar pelos vasos que irrigam o edema, passa a atrair este volume
lquido e diminuir a coleo de sangue.
TERAPUTICA DA H IPERTENSO ARTERIAL
Para a tomada da deciso teraputica necessria a confirmao diagnstica, seguindo-se a estratificao de
risco, que levar em conta, alm dos valores de presso arterial, a presena de fatores de risco cardiovasculares, as
leses em rgos-alvo e as doenas cardiovasculares e, finalmente, a meta mnima de valores da presso arterial, que
dever ser atingida com o tratamento.
A estratificao do risco individual do paciente hipertenso avaliada a partir do risco cardiovascular
adicional de acordo com os nveis da presso arterial e a presena de fatores de risco, leses de rgos-alvo e doena
cardiovascular. A interao entre estes parmetros esta estabelecida na seguinte tabela:
A estratgia teraputica dever ser individualizada de acordo com a estratificao de risco e a meta do nvel de
presso arterial a ser alcanado, de acordo com a seguinte tabela:
TRATAMENTO NO-MEDICAMENTOSO
A adoo de um estilo saudvel de vida fundamental no tratamento de hipertensos, particularmente quando h
sndrome metablica. Os principais fatores ambientais modificveis da hipertenso arterial so os hbitos alimentares
inadequados, principalmente ingesto excessiva de sal e baixo consumo de vegetais, sedentarismo, obesidade e
consumo exagerado de lcool, podendo-se obter reduo da presso arterial e diminuio do risco cardiovascular
controlando esses fatores.
As principais formas de tratamento no-medicamentoso so:
Controle de peso
Padro alimentar saudvel, livre de sdio, com suplementao de potssio, clcio e magnsio.
Reduo do consumo de sal.
Moderao no consumo de lcool.
Exerccios fsicos.
Abandono do tabagismo.
Controle do estresse psicossocial.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
O objetivo primordial do
tratamento da hipertenso arterial
a reduo da morbidade e da
mortalidade cardiovasculares. Assim,
os anti-hipertensivos devem no s
reduzir a presso arterial, mas
tambm os eventos cardiovasculares
fatais e no-fatais.
Para alguns pacientes, o
tratamento no farmacolgico deve
ser escolhido primeiro. Entretanto, em
alguns casos, necessrio adicionar
o tratamento farmacolgico. Contudo,
outros pacientes podem necessitar de
tratamento farmacolgico no incio.
Nesses casos, o tratamento no
farmacolgico pode ser iniciado com o
uso de diurticos, -bloqueadores,
bloqueadores dos canais de clcio ou
inibidores de ECA.
Entretanto, como a hipertenso uma doena crnica
dessensibilizados devido ao uso crnico das mesmas. O
alternativas: (1) aumentar a dose da primeira droga, adicionar
outra droga anti-hipertensiva. A partir da, deve-se iniciar um
receptores.
Permitir a administrao em menor nmero possvel de tomadas, com preferncia para dose nica diria.
Ser iniciado com as menores doses efetivas preconizadas para cada situao clnica, podendo ser aumentadas
gradativamente, pois quanto maior a dose, maiores sero as probabilidades de efeitos adversos.
No ser obtido por meio de manipulao, pela inexistncia de informaes adequadas de controle de qualidade,
bioequivalncia e/ou de interao qumica dos compostos. Deste modo, evita-se erros de padro. A exceo se
faz para aqueles pacientes polimedicados, que podem, por ventura de um descuido, errar a frequncia de
administrao de um dos frmacos.
Ser considerado em associao para os pacientes com hipertenso em estgios 2 e 3 que, na maioria das
vezes, no respondem monoterapia.
Ser utilizado por um perodo mnimo de 4 semanas, salvo em situaes especiais, para aumento de dose,
substituio da monoterapia ou mudana das associaes em uso.