Sangre

Los glbulos rojos

Los glbulos rojos constituyen una de las estructuras ms especializadas del cuerpo. En
mamferos adultos se caracterizan porque contienen en gran parte hemoglobina, son anucleados
y estn destinados solamente al transporte de oxgeno, con un tiempo de supervivencia de 100 a
120 das en el hombre. Entonces son destruidos en el hgado y bazo, y son sustituidos por otros
previamente formados en la medula roja del hueso. En un hombre normal hay alrededor de 5
millones de clulas rojas por mililitro de sangre (menos en la mujer y ms en los nios). Por lo
tanto, hay unos 35 X 1012 glbulos en todo el cuerpo.

Figura 1. Eritrocitos vistos en distintas condiciones.

La forma de los glbulos es caracterstica. Normalmente muestran un perfil bicncavo o en forma

de badajo (fig. 1). La finalidad de esta forma es dar a los glbulos mayor rea superficial respecto
a su volumen, un 25 % ms de la que representara una esfera. Ello ofrece tambin una difusin
rpida y equitativa desde la superficie a todas las partes internas. Son formas claramente
eficientes para el transporte de oxgeno. AI no ser una superficie de rea mnima, es difcil ver
cmo se produce esta forma, la cual debe mantenerse como una estructura de rigidez considerable. Posiblemente esta estructura es proporcionada por la membrana celular, que es birrefringente
y contiene componentes fosfatdicos y protenicos. La membrana puede separarse como una
estructura diferenciada con agujas de microdiseccin. La consistencia del contenido de los
glbulos es la de un gel bastante blando; la proporcn de agua (60 %) es menor que la de
muchos tejidos. No obstante, la estructura mecnica en conjunto es tal que, por ejemplo, el
glbulo puede ser deformado durante el paso a travs de un capilar y recuperar, inmediatamente
despus, su apariencia bicncava.
Los glbulos rojos varan poco en tamao. En preparaciones fijadas, el dimetro mayor medio
viene a ser de 7,2 ?m y su espesor de 2,2 ?m. En fresco miden alrededor de las 8,0 ?m de
dimetro y pueden mostrar fluctuaciones segn la composicin del fluido en el que se encuentran.
La membrana superficial es permeable al agua, si bien no a todos los solutos, de manera que la
forma celular se ve marcadamente afectada por la tonicidad del medio circundante. La forma
normal se conserva en una solucin de cloruro sdico al 0,9 %. En soluciones de concentracin
ms elevada, aparecen varios signos de plasmlisis ("crenacin"). A bajas concentraciones,
algunos de los glbulos se hinchan, pudiendo dar lugar a una salida de la hemoglobina
(hemlisis), con lo que solamente queda una clula roja fantasma. El contenido inorgnico se
aproxima al de otras clulas, es decir, contienen ms potasio y menos sodio y cloro que el plasma
sanguneo.
Los glbulos rojos de un mamfero adulto guardan muchas caractersticas propias de una clula,
pero carecen totalmente de aparatos sintetizadores, tales como el ncleo, retculo endoplsmico,
ribosomas, cuerpos de Golgi y mitocondrias. Queda slo un material citoplsmico homogneo,
compuesto casi totalmente de hemoglobina, la cual viene realmente a representar un 95 por 100
del peso en seco de los glbulos. Sin embargo, los glbulos fetales an estn nucleados.

Tejido mieloide
Los glbulos rojos, que carecen de ncleo, tienen un lmite de vida de alrededor de los 3 meses
en el hombre. Su produccin, como la de otros componentes de la sangre, es bsicamente una
funcin de los tejidos conectivos del cuerpo, concretamente de los relacionados con los
revestimientos endoteliales de los vasos y con la propia sangre. En las fases precoces del
embrin, la sangre se forma a partir de tejido conectivo procedente de varias partes del cuerpo,
especialmente del saco vitelino, hgado, bazo, ndulos linfticos y medula sea. Con el
crecimiento se produce un retroceso progresivo de la produccin de clulas sanguneas desde los
extremos distales de los huesos largos, de manera que en el ser humano adulto por lo general
solo hay proliferacin de la mdula sea en el crneo, las vrtebras, la pelvis, el esternn y los
extremos proximales de los huesos largos. Esta capacidad va restringindose gradualmente hasta
que, en la vida adulta, la totalidad de la hematopoyesis se lleva a cabo en la medula roja, situada
en los extremos de los huesos largos y, especialmente, en los huesos tales como los cuerpos de
las vrtebras, costillas y esternn. Las caas de los huesos largos estn rellenos con una medula
amarilla de naturaleza adiposa, que no es hematopoytica, pero que puede serlo cuando hay una
mayor demanda de clulas rojas.

Figura 2. Algunos de los tipos de clulas observados en la mdula roja del hueso.

La mdula roja o tejido mieloide (fig. 2) es un material blando que tiene, a semejanza del tejido
linfoide, un estroma bsico de tejido reticular. ste consiste en un entramado de fibrillas

escleroproteicas finas en medio de las cuales se disponen clulas reticulares primitivasque se

presume darn origen a todas las dems clulas del tejido. Adems, el tejido mieloide contiene
clulas adiposas, gran cantidad de macrfagos y clulas sanguneas en todos los estados de
desarrollo. El riego sanguneo se caracteriza porque, en lugar de capilares, hay un elevado
nmero de sinuosidades, con una pared muy fina que da paso libre a las clulas.

Figura 3. Diagrama de los procesos de formacin de glbulos rojos y blancos. El eritrocito

policromtico es el reticulocito de preparaciones teidas con azul de cresil.

A pesar de lo mucho que queda por descubrir acerca de la formacin de la sangre es probable
que, como sostiene la teora unitaria, todos los tipos de clulas sanguneas procedan de un solo
tipo de clula mesenquimatosa indiferenciada (fig. 3). Estas clulas primarias no han sido
realmente identificadas, pero son probablemente las llamadas en ocasiones hemocitoblastos, que
son ms bien semejantes a grandes linfocitos, con un ncleo que se tie intensamente y un
citoplasma albo basfilo no granular. La medula roja tiene la doble funcin de producir nuevas
clulas rojas y blancas, y de eliminar las viejas. Por lo tanto, las clulas primarias del mesnquima
deben ser capaces de originar los precursores de las dos lneas principales de produccin: la
primera, de nuevas clulas (conocidos como mieloblastos) y, la segunda, de las responsables de
eliminar a las viejas, que son las clulas retculo-endoteliales del tejido hematopoytico o
macrfagos del tejido conectivo laxo (tabla 1). En cambio, los mieloblastos son capaces de formar
los tres tipos principales de clulas: eritrocitos, leucocitos granulares y plaquetas.
Hematopoyesis: protenas plasmticas
La produccin de clulas y otros materiales sanguneos linfticos tiene lugar en muchas partes del
cuerpo. Pero podemos reconocer dos tipos principales de tejidos hematopoyticos (formadores de
sangre): el tejido linftico de los ndulos linfoides, del bazo y del timo, y el tejido mieloide de los
huesos. Las funciones de stos estn solapadas, de manera que clulas desarrolladas en uno

emigran al otro y, adems, a tejidos conectivos o no de distinta localizacin. La regulacin del

nmero y proporciones de estos distintos tipos de clulas en el cuerpo es materia compleja,
fundamental para la homeostasis, pero todava poco clara.
Una gran porcin de las protenas sanguneas se forma en el hgado incluyendo la albmina,
fibringeno y las globulinas ? y ?. As, cuando cortes de hgado son incubados con aminocidos
marcados, la albmina aparece en las clulas parenquimticas a los pocos minutos. Las ?globulinas (anticuerpos) estn formadas por las clulas plasmticas.
Las protenas plasmticas varan su tasa de renovacin con una vida media de horas a semanas.
Algunas, al menos, son degradadas en el hgado y otras probablemente en el intestino. Despus
de una herida o una lesin tiene lugar, generalmente, una disminucin de las protenas
plasmticas, seguida por un aumento de la sntesis heptica. El estmulo necesario para ello no se
conoce, pero puede ser en parte debido a la histamina y otras sustancias producidas por lesin
tisular. Los corticoesteroides adrenales, adems de incrementar la cantidad de protenas
degradadas y excretadas, tambin estimulan su produccin.
El efecto neto de una lesin es incrementar la tasa de renovacin de las protenas plasmticas,
quiz con el fin de elaborar aminocidos ms fcilmente disponibles para una restauracin.
Clulas primitivas del tejido mieloide
En animales irradiados letalmente, el nmero de neutrfilos disminuye y, ms adelante, el de
megacariocitos y glbulos rojos. La vida puede conservarse por inyeccin de pequeas
cantidades de medula isognica de un individuo normal. Las clulas forman clones, que aparecen
como pequeos ndulos en el bazo. Hay pruebas de que cada ndulo procede de una sola clula,
pues al irradiar subletalmente el material inyectado se observan en algunas colonias la misma
anormalidad cromosmica en todas sus clulas (Becker, McCulloch y Till, 1963).
Cada una de las colonias celulares del bazo puede mostrar diferenciacin a lo largo de las tres
lneas que se derivan de los mieIoblastos. Probablemente las clulas primitivas bsicas del
mesnquima son similares. Estas clulas no se hallan todava totalmente indiferenciadas, aunque
guardan el poder de elaborar todas las clulas sanguneas y quizs otras (como los fibroblastos).
Estamos empezando a comprender cmo se controla su multiplicacin y qu causa los productos
requeridos para diferenciarse en las distintas lneas celulares. El manejo y conocimiento de todo
esto puede ser de extremado valor en el control de muchas enfermedades. Dentro de la lnea de
glbulos rojos, la diferenciacin est dirigida por una hormona, la eritropoyetina. Posiblemente, un
estmulo de este tipo es el responsable del inicio de la produccin de cada una de las lneas de
derivacin a partir de las clulas primitivas originales. Probablemente la diferenciacin prosigue de
forma gradual, siendo los primeros productos capaces de dividirse posteriormente varias veces
para producir muchas clulas de un determinado tipo.
La formacin de eritrocitos
Los mieloblastos tienen un dimetro de 12 a 20 ?m, con un ncleo casi redondeado y no extremadamente basfilo. El citoplasma es dbilmente basfilo y contiene ribosomas libres, pero
posee un retculo endoplsmico pequeo. En la transicin a eritrocitos, los mieloblastos pasan por
las distintas etapas que se muestran en la tabla 1. El citoplasma se vuelve ms basfilo en los
estados conocidos como proeritroblastos y eritroblastos basfilos, debido a un incremento en
ribosomas. Pero entonces, como la hemoglobina comienza a acumularse, el citoplasma aumenta
su coloracin acidfila, a partir de lo cual reciben el nombre de eritroblastos policromatfilos. stos
pueden desarrollarse directamente a eritrocitos por degeneracin nuclear (picnosis). Por entonces,
el citoplasma contiene an algo de RNA, por lo que tales clulas muestran un retculo basfilo y
son conocidas como reticulocitos. Se hallan en la sangre cuando la hematopoyesis es muy
activa. Lo ms normal es que los eritroblastos policromatfilos continen dividindose y pierdan su
RNA citoplsmico. Entonces se conocen como normoblastos, los cuales dejan paso al eritrocito
tpico por degeneracin nuclear.

Control de la produccin de glbulos rojos: la eritropoyetina

Existen probablemente sistemas de control separados para los siete tipos de clulas que se
muestran en la tabla 1 y, evidentemente, tambin para los subtipos. Sin embargo, hay condiciones
en las que muchos de estos sistemas influyen conjuntamente, habiendo participacin de una
clula primitiva comn. Existen varias vas por las que se puede llevar a cabo la regulacin, sin
que exista la certeza de su uso. Puede ser por simples circuitos de retroalimentacin activados por
una demanda incrementada y que actan sobre la produccin celular. Alternativamente, la
situacin puede ser ms compleja y la demanda puede producir un incremento en la descarga a
partir de un compartimiento acumulativo, mientras que ste puede iniciar la maduracin de un
segundo compartimiento que, a su vez, puede activar un compartimiento mittico. Hay evidencia
de que las clulas primitivas pueden dividirse solamente un nmero limitado de veces y ello ha de
suponer, por lo tanto, algn encadenamiento de compartimentos.
En el control de la produccin de clulas rojas interviene una hormona, la eritropoyetina, producida
por el rin en respuesta a anoxia (Boggs, 1966). El aumento en la produccin sigue a la prdida
celular o la denominada disminucin de oxgeno atmosfrico y disminuye con la hipertransfusin
de eritrocitos. El aumento es ms pronunciado que el decrecimiento. Bajo condiciones normales,
la retroalimentacin es muy precisa, no habindose detectado en ninguna ocasin ondas tenues u
otras oscilaciones, en el control.
La existencia de la hormona se pone en evidencia inyectando plasma de animales anmicos a
otros normales, con lo que se efecta un aumento en la produccin de clulas rojas. Esto no
sucede despus de una nefrotoma. Si se mantienen ratas en una atmsfera baja de oxgeno, la
medula roja de stas muestra una hiperplasia. Las clulas yuxtaglomerulares del rin son la
fuente principal de la hormona, pero pueden existir otras fuentes en el cuerpo. Se trata de una
glucoprotena de peso molecular de 40.000 a 60.000. Se desconoce si su nivel bsico se
mantiene fijo o est relacionado con el traslado de eritrocitos de la circulacin.
El bajo nivel de oxgeno es posiblemente detectado por las clulas yuxtaglomerulares, de manera
que se induce la sntesis de ms eritropoyetina. El mantenimiento de este nivel de sensibilidad por
sntesis apropiada durante el desarrollo es el primer determinante de la tasa de hematopoyesis. El
mismo nivel, por supuesto, puede ser capaz de un posterior ajuste al cambiar la cantidad de algn
receptor que sea sintetizado o simplemente inducido por una produccin de ms (o menos)
clulas yuxtaglomerulares. De una u otra forma, se garantiza que en todos los estados de
crecimiento, actividad y nivel de oxgeno ambiental haya un aporte adecuado de glbulos rojos.
Probablemente, la propia eritropoyetina acta sobre la medula sea estimulando la formacin de
proeritroblastos a partir de las clulas primitivas mieloblsticas. Esto queda demostrado al realizar
una hipertransfusin (policitemia) en el ratn, con lo cual hay una obstruccin de la
hematopoyesis, y dando luego una sola dosis de eritropoyetina, se da lugar a la produccin de
nuevos proeritrocitos, cuyo proceso puede seguirse. Pasadas 36 horas, la mayor parte de ellos se
transformarn en normoblastos que, 72 horas despus, sern ya reticulocitos dispuestos a ser
liberados. Si una hora despus de la administracin de eritropoyetina se dan dosis nicas de
actinomicina D (un antibitico), que evita la formacin de RNA DNA-dependiente, el proceso se
evita completamente. Dadas a las 16 o 24 horas, reduce la produccin de glbulos rojos, pero
menos drsticamente. Por lo tanto, hay realmente una marcada influencia de la hormona en la
induccin de la diferenciacin de clulas primitivas. Puede muy bien que esto lleve consigo una
desrepresin de los genes propios del programa de diferenciacin que se hallan en un
eritroblasto. Si se detiene la inhibicin prolongada de la actinomicina, la produccin de glbulos
rojos comienza dentro de las 18 horas. Por lo tanto, las clulas primitivas no han sufrido dao
permanente.
Existen pruebas de que la enzima clave de la hemosntesis es la cido ?aminolevulnico
sintetasa (AAL). Aparece en el bazo dentro de las 8 horas que siguen a dosis nica de eritropoyetina a ratones policitmicos. Esta aparicin queda completamente bloqueada por la
actinomicina si se da al mismo tiempo, pero no si se da 6 horas ms tarde. Por lo tanto, puede
muy bien ser el primer enzima inducido y su producto puede, a su vez, inducir la aparicin de otros
enzimas relacionados, tales como la AALdeshidrasa y enzimas alquilatantes protoporfirnicofrricas (Weyer, 1968).
La molcula de hemoglobina est compuesta de cuatro cadenas polipeptdicas, dos de ellas

conocidas como cadenas ? y las otras dos como ?, junto con cuatro grupos hemo que contienen
hierro. El peso molecular es 64.500 y las cadenas ? tienen 141 aminocidos y las ? 146. La
molcula tiene porciones helicoidales alargadas y el resto est doblado o retorcido, dando una
estructura terciaria elaborada, de aspecto ms que nada globular aproximadamente.
A semejanza de otras protenas, durante la hematopoyesis cada unidad polipeptdica est
agrupada por polimerizacin escalonada, proceso que se realiza en un polirribosoma comenzando
a partir del extremo amino de la cadena, siendo el RNAm el que determina la secuencia. Cada
aminocido es activado por ATP y transferido por una molcula de RNAt, del cual tres nucletidos
estn ligados por puentes de hidrgeno a la secuencia complementaria que se halla en el RNAm.
Un nuevo puente peptdico se forma entonces enzimticamente entre el grupo carboxlico del
aminocido previo y el grupo amino del siguiente, quedando con ello en libertad el RNAt.
Finalmente, se libera el polipptido completo y se asocia con su contiguo y con el hemo (ver
Lehninger, 1995).
En suma, y siguiendo con este modelo, las clulas eritroideas nucleadas de un conejo, que
sintetizan Hb rpidamente, tienen muchos ribosomas, polirribosomasomas en su mayor parte.
Cuando el ncleo se pierde, la tasa de sntesis hemoglobnica disminuye y el nmero de
ribosomas desciende (Wilt, 1967).

Figura 4. Vista a pocos aumentos de parte de la seccin del bazo perteneciente a un conejo.

De este modo, los corpsculos o glbulos rojos de la sangre se producen continuamente en la

mdula roja del hueso, y despus de una vida de pocos meses son destruidos por el bazo. Este
reemplazo continuo de los tejidos del cuerpo es otro ejemplo claro del principio general de que los
organismos vivos no pueden considerarse como sistemas particulares de materia, sino como una
va de transformacin de energa que preserva un plan de organizacin particular. Se calcula que,
en el hombre, se forman y se destruyen en unos segundos 10 millones de glbulos rojos, lo que
da una clara idea de los grandes cambios que ocurren en el cuerpo, a pesar de la apariencia
constante que ofrece en conjunto.
El bazo
El bazo (fig. 4) es una porcin del sistema circulatorio que presenta algunas caractersticas de
tejido linfoide y otras de medula sea. Est localizado en el mesenterio, cercano al estmago y
alimentado con arterias y venas propias. Interviene de varias maneras en el ajuste de la sangre. El
bazo tiene una pared muscular contrctil pero, en el hombre, hay relativamente menos msculo
que el que se presenta en muchos mamferos. Esta cpsula rodea a una sustancia de naturaleza
pulposa, en la que la sangre se pone en contacto con una red de macrfagos que actan como

sistema de filtro. Alrededor de la ramificacin arterial del rgano se encuentran pequeas masas
de tejido linfoide ("pulpa blanca") y entre stas se sita la "pulpa roja", que es una masa de tejido
conectivo trabecular y una malla de tejido reticular. Esta pulpa es atravesada por canales que van
desde las arterias derechas, llamadas arteris penicilares, a las sinuosidades venosas de la pulpa
roja. Algunos de estos canales tienen paredes de clulas retculo-endoteliales. Se ha discutido la
naturaleza de la comunicacin entre las arterias y venas del bazo, y es dudoso que haya un
sistema de senos abiertos. Verdaderamente, y de manera semejante al tejido linfoide, su
sustancia proporciona un medio para que la sangre se ponga en estrecho contacto con los
elementos del tejido reticular. En los macrfagos del bazo se puede ver, en cualquier momento,
glbulos rojos en proceso de destruccin, y las bacterias o sustancias coloreadas inyectadas en el
flujo sanguneo aparecen muy pronto en la pulpa roja. De esta manera, el rgano funciona como
un filtro para la sangre, como ms adelante se ver que funcionan tambin los ndulos linfticos
para el sistema del mismo nombre.
El bazo tambin produce linfocitos, monocitos y clulas plasmticas. En muchos mamferos, el
bazo almacena algunos de los glbulos rojos disponibles, que pueden ponerse de nuevo en
circulacin cuando el ejercicio o la reduccin del aporte de oxgeno produzca una demanda extra
en el sistema de transporte de oxgeno. Esta accin se lleva a cabo por contraccin del msculo
liso en las paredes del bazo, bajo el control del sistema nervioso simptico. Una considerable
proporcin (un quinto en el perro) de los glbulos rojos de todo el cuerpo se almacena en el bazo
cuando el cuerpo est en reposo.
Regulacin del medio interno
El concepto de existencia de un medio interno nico en donde se localizan los tejidos tiene solamente un valor limitado. Los cambios entre las clulas y su medio ambiente son excesivamente
rpidos y las superficies que intervienen en la regulacin pueden estar dentro de las clulas, en el
retculo endoplsmico, aparato de Golgi o mitocondrias. No obstante, la composicin de los fluidos
que circulan por el cuerpo tiene especial importancia, ya que afecta por igual a todas las clulas y,
por lo tanto, proporciona un factor comn que influye en todas partes de forma algo similar.
Para cumplir sus funciones no es necesario que la sangre mantenga una composicin igualmente
constante de todos sus componentes. De hecho, la regulacin se hace a diferentes niveles. Es
mayor y ms constante en el contenido de oxgeno, el cual afecta en un momento a la capacidad
de los tejidos. La glucosa, que por oxidacin suministra el material para dar energa, tambin se
mantiene casi constante. Los elementos de crecimiento y restauracin, si bien son esenciales en
ltima instancia, no son requeridos constantemente y fluctan en cantidad por la sangre.
Realmente los cambios en la composicin de la sangre pueden ser usados como mtodos de
determinacin, no slo de hormonas especficas, sino tambin de efectos tales como los
producidos por la acumulacin de cido carbnico sobre el centro respiratorio del cerebro o de
aminocidos sobre el hgado. La presencia de un fluido circulante comn ofrece as la posibilidad
de una integracin de actividades en muchas partes del cuerpo. Las alteraciones en la cantidad
de fluido corporal estn reguladas por la entrada y salida del mismo ms que por accin de la
sangre.
El poder que tiene la sangre de transportar oxgeno es una de sus ms importantes propiedades y
est regulado al mismo tiempo, de una forma rpida, por accin nerviosa que se anticipa a los
cambios bruscos en la demanda, y por procesos menores. El bazo proporciona un depsito de
glbulos rojos, que pueden descargarse a la circulacin durante el ejercicio. Por otra parte, la
velocidad de circulacin de la sangre puede aumentar, pudiendo regularse la direccin del flujo
por contraccin de algunas de las arterias. De esta manera, la sangre se aprovecha donde es ms
necesaria. Se observa un reajuste paulatino del poder de transporte de oxgeno en el incremento
del nmero de glbulos rojos que produce la permanencia a grandes alturas. Hay sin duda cambios an ms lentos en la sangre que se producen por accin de los procesos de variacin y
seleccin natural. Esto ha dado lugar a los caracteres diferenciales que dan a la sangre de los
mamferos su mayor capacidad para transportar oxgeno.
Las funciones protectoras de la sangre estn as mismo reguladas por varias formas, pero aqu el
sistema nervioso acta poco o nada, pues la regulacin es lenta. La capacidad para formar un
cogulo es un anticipacin hereditaria que va ligada a la probabilidad de que los vasos puedan

llegar a daarse algunas veces. Adems, el cogulo llega a estar invadido por fibroblastos, cuyas
molculas de fibringeno se disgregan en forma tal que originan un depsito de colgeno para
enfrentarse a futuras tensiones.
La capacidad de resistencia ante la invasin por sustancias y organismos extraos se adquiere en
ltima instancia por herencia, pero en cada caso los anticuerpos se producen en la sangre como
respuesta a la presencia de un tipo particular de invasores externos. El sistema hereditario
confiere a la sangre el poder de llevar una memoria especfica de experiencia pasada. Esto es
solamente un ejemplo de la complejidad de cambios que tienen lugar en los organismos para
reaccionar ante la invasin y el stress. El sistema completo de glbulos blancos, por ejemplo, se
encuentra en cambio continuo en cuanto al nmero de macrfagos o linfocitos, que se van
produciendo de acuerdo a las influencias que actan sobre el organismo.
Por lo tanto, en muchas formas el medio interno ofrece una representacin del pasado, anticipando as sucesos parecidos a los que le ocurrirn al organismo en el futuro. Esta anticipacin
se asegura por seleccin entre varias reacciones posibles conforme a las condiciones que se han
producido en el medio. As, de los filamentos de fibrina depositados ocasionalmente en un
cogulo, los que no arraiguen sern eliminados. Esto ha ido asegurndose durante la evolucin
por el proceso de seleccin natural. Los organismos son producidos con una variedad de diferentes tipos de fibrina, y aquellos cuyos cogulos no muestren esta propiedad sern eliminados.
Vagamente podemos observar cmo por estos mecanismos selectivos se asegura que el medio
interno pueda recibir informacin y as representar adecuadamente las condiciones del exterior.
Se necesita un estudio mucho ms profundo para completar el conocimiento de esta interrelacin
y poder establecer con ello su formulacin precisa.