Fisiopatologa de las

Enfermedades Alrgicas

Dr. Juan Rodrguez-Tafur Dvila

Prof. Asociado de Farmacologa
Facultad de Medicina - UNMSM
Secretario General de la Sociedad Peruana de
Inmunologa y Alergia
Director Mdico del Laboratorio Bio Reg Pharma

ETIOPATOGENIA DE LAS
ENFERMEDADES ALRGICAS
FACTORES AMBIENTALES

Rinovirus?

Otras infecciones?

fumar
urbanizacin
estilo de vida occidental
factores socioeconmicos

Factores del
nacimiento?

SENSIBILIZACIN

ALERGENO
S
alimentarios
inhalantes

GENTICA

INFLAMACIN

Primaria
Secundaria
Prevencin

Terciaria

HIPERREACTIVIDAD
SNTOMAS

INJURIA

CLEMENS VON PIRQUET

1874-1929
MEDICO AUSTRIACO
Estudio
las
reacciones
de
hipersensibilidad alergica y acuo
la palabra Alergia en 1906, derivado
del griego allos que significa
cambio o estado alterado y ergon
que significa reaccin.

Coca & Coke en 1920 introducen el trmino Atopa:

1).- Heredable.
2).- Limitado a un pequeo nmero de pacientes.
3).- Alergia significa una reactividad alterada.
4).- Cualitativamente una respuesta anormal que ocurre
solamente en individuos particulares (atpicos).
5.- Clinicamente caracterizado por la fiebre del heno y
el asma bronquial.
6.- Asociado con reacciones de tipo inmediata en la piel.

Wise & Sulzberger en 1933 proponen el trmino

Dermatitis atpica:
Padecimiento donde confusamente es localizado como
generalizado
y
presenta
caractersticamente
liquenificacin, neurodermatitis, o manifestaciones de
atopa.

SIR. HENRY H.
DALE
1875- 1968
MEDICO INGLES
Premio Nobel en
1936

Por el estudio de
los impulsos nerviosos.
Aisla la histamina del
centeno y de la
mucosa intestinal.

CHARLES RICHET
1850- 1935
MEDICO FRANCES
PREMIO NOBEL
1913
Por sus estudios
sobre la anafilaxia,
aunque este fenmeno
ya habia sido advertido
por Jenner, Magendie
y Flexner.

KIMISHIGE ISHIZAKA Y SU
ESPOSA TERUKO
NACIO 1925
MEDICO PhD JAPONES
DESCUBRIERON LA
IgE.

Alergia e Inmunidad
Adquirida o Adaptativa

Human TH1 and TH2 subsets: doubt no

more.
Sergio Romagnani
Immunol-Today. 1991 Aug; 12(8): 256-7

IL-12
(+) IFN-

Linfocitos CD4+
TCR /
Precursor
CD4+

Thp

Th1

IL-2,IL-4
IFN-

(-) IL-4

TGF-

Thp

Th3

Th0

(+) IL-4

IL-2

IL-2
LT
IFN-

IL-2

Tr1
IL-10
TGF-

Tr

Th2

CD4+ (-) IFN-

CD25+
Suprime Th1

Suprimer Th1
y Th2

IL-4*
IL-5*
IL-6
IL-9
IL-10
IL-13*
IL-25

Th2
GATA-3
STAT-6

IL-4

Defensa contra
gusanos parsitos
Alergia, asma

IFN-

Defensa contra
Parsitos
Intracelulares

IL-17
IL-17F
IL-22

Defensa contra
bacteria extracelular
Autoinmunidad Cancer

TGF-1
Otros factores?

Inmunosupresin

Th1

IL-4
Clula Th0
indiferenciada

T-bet
STAT-4

IL-12
TGF-1
IL-23

Th17

IL-6

STAT-3
RORt

TGF-1

Treg
Foxp3

Linfocitos CD8+
TCR /

Tc1

Linfocitos Null
TCR /

IL-2
IFN-

T1

IL-2

T2

IL-4

T/

Tc
Tc2
Linfocitos CD8+
TCR /

Tc

IL-4
IL-5
IL-6
IL-10

Linfocitos B
BCR

B1

B
B2

Balance Inmune
TH-1

TH-2

Disbalance Inmune Th1

TH-2

TH-1
IL-12

Disbalance Inmune Th2

IL-4 IL-10
TH-1

TH-2

Regulacin Th1/Th2 x Treg

Treg

Alergia e Inmunidad
Innata

Slide 21

2003 By Default!

IFN
IL 12

M
CD14/TLR-4

Th2
Bacterias

Teora de la Higiene
A Free sample background from www.powerpointbackgrounds.com

Th1

Slide 22

2003 By Default!

M
CD14/TLR-4

Ausencia
de
Bacterias

Teora de la Higiene
A Free sample background from www.powerpointbackgrounds.com

Th1
Th2

Slide 23

A Free sample background from www.powerpointbackgrounds.com

2003 By Default!

NKT en la Alergia

Pacientes con Asma

Pacientes con Sarcoidosis

Alergia clula efectora

Tipo I : Hipersensibilidad Inmediata

(IgE
Mediada)
ANTIGENO

MASTOCITO

Mediadores Preformados Intragranulares

Histamina
Proteasas
Proteoglicanos
Factores Quimiotacticos
ECF-A, NCF-A
Mediadores Neo Formados
Metabolitos del Ac. Araquidnico
Prostaglandinas
Leucotrienos
Factor Activante Plaquetario
Citoquinas
TNF
IL-1, 2, 3, 4, 5, 6
GM-CSF
IFN-y

NK 1.1

IL-9
IL-10
IL-4 IL-13
IL-4
B

Th2

Th2

IL-13
IL-4

IL-2
IL-4

CCKR3

IL-12
IFN
Th1

IL-5

IL-4

CPA

Th0

EOTAXINA

Histamina
Triptasa

PAF
LTC4
PGD2

IL-3, IL-13, IL-5

GM-CSF
IL-6, IL-8
ECP
TNF-
MBP
THF
MCP
IOF
MRP
Quemoquinas
LTC4
(RANTES)
M. Adhesin
(ICAM-1, Selectinas)

Proteasas
PAF
LTC4

F. Crecimiento
- TGF-
- Endotelinas

INFLAMACIN

Inflamacin Aguda
Broncoespasmo(*)

(*) en la va area inferior

Inflamacin
Crnica

Remodeling
de la Va Area (*)

Alergia y el Desarrollo
la Hiptesis de la Higiene

Diferencias entre pases

en la Alergia

Tendencias Intrapas
%
25

PREVALENCIA
escolares suecos 7-9 aos

1979

20

1991

15
10
5

Asma

Rinitis
Alrgica

Eccema

Total

- Incremento de prevalencia entre 1979 y 1991

- Prevalencia mayor en el norte ( diferencia climtica )
ABERG et al Clinical and Experimental Allergy 1995;vol 25:815-9

Tendencias interpaises
%

Prevalencia rinitis alrgica estacional

35
30
25
20
15
10
5

STRACHAN et al ("ISAAC") Pediatr Allergy Immunol 1997;8:161-176

La historia de la reunificacin
de las dos Alemanias (RF/RD)
Separacin durante 50 aos de 2 grupos
europeos de poblacin genticamente similar
Las comunicaciones y los intercambios fueron
muy reducidos
Las sociedades eran diferentes

Diferencias entre las Alemanias

Cuestionario realizado en 1989-90 RF y 1991- 92 RD. Nios de 9 a 11 aos

* Diferencia significativa

Prevalencia (%)

30

Alemania Federal (Munich)

n=5030
Alemania Democratica (Leipzig + Halle )
n=2623

20
*

10

Asma en
El pasado

Asma
Actual

RAE
(en el ltimo ao)

TRC +
(1 o ms)

Bronquitis

(adaptacin de VON MUTIUS et al, Am J Respir Crit Care Med 1994;149:358-64)

Cules son las caractersticas

del estilo de vida occidental
que se asocian al incremento
de la prevalencia de la alergia?

Evidencias que conducen

a una nueva hiptesis
1. Influencia del entorno urbano frente al rural
2. Influencia del tamao de la familia y del orden
de nacimiento de los hermanos
3. La asistencia a guarderas
4. El papel de las infecciones

1.Entorno urbano frente al rural

Entorno urbano frente al rural

N de nios con Asma Inducida por Ejercicio en Sudfrica

20

10

Ciudad del Cabo

(Urbano)
N=695

Xhosa
(rural )
n=671

VAN NIEKERK et al Clinical Allergy 1979;Vol 9: 319-324

Entorno urbano frente al rural

PREVALENCIA

urbano

15%

rural

10%

5%

(1)

ALTO BAJO
ES
ES

(2)

RICOS POBRES (3)

Sudfrica

Zimbabwe

Ghana

(N=1366)

(N=2055)

(N=1089)

CLASE POBRES PLAN- CAMPESINOS

MEDIA
TACIN
(4)

Kenia
(N=1052)

Asma inducido por ejercicio fsico ( nios de 6 - 16 aos)

ES: Estatus socioeconmico
(1) VAN NIEKERK et al (1979)

(5)

(6)

(7)

(8)

Sudfrica

Etiopa

Sudfrica

Kenia

(N=1955)

(N=6886)

(N=5173)

(N=1172)

Asma ( nios hasta 19 aos)

(5) EHRLICH et al (1995)
(6) YAMANEBERHAN et al (1997)

(2) KEELEY et al (1991)

(7)ISAAC (1998)

(3) ADDO YOBO et al (1997)

ODHIAMBO et al (1998)

NG' ANG' A et al (1998)

Revisin de WEINBERG EG J Allergy Clin Immunol 2000;105:224-31

Conclusin
El entorno urbano favorece la aparicin del asma alrgica?,
0 el entorno rural protege contra el asma alrgica?

Se trata del entorno rural o de la actividad agrcola?

Se trata del entorno rural o

de la actividad agrcola
HIPTESIS:
Los nios que crecen en granjas tienen menos probabilidad
de sufrir enfermedades alrgicas que los que viven en las
mismas aldeas pero en familias no granjeras.
n=1620
Escolares que vivan en tres comunidades rurales suizas
(6 a 15 aos)
Cuestionario

BRAUN-FAHRLNDER et al Clinical and Experimental Allergy 1999;vol 29:28-34

Se trata del entorno rural o

de la actividad agrcola
- Los nios que habitaban en granjas presentaban valores
de IgE especfica y sintomas de rinitis alrgica ms bajos

(adaptado de BRAUN-FAHRLNDER et al Clinical and Experimental Allergy 1999;vol 29:28-34)

Se trata del entorno rural o

de la actividad agrcola
PREVALENCIA DE LA ATOPIA *

Grado de exposicin al ganado en hijos de agricultores de Bayern

25
20
**

15
10
5
0

NO EXP/ CASI NUNCA EXP EXP ALGUNA VEZ EXP FRECUENTE

n=201
*
**

n=362

n=589

Diagnstico del mdico: RAE y/o asma y/o eccema

p < 0.005
VON EHRENSTEIN et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 187-193

Conclusiones
Existen factores relacionados con la ocupacin granjera de los
padres que disminuyen el riesgo de que los nios se vuelvan
atpicos y desarrollen sntomas de rinitis alrgica

2. Influencia del tamao de la

familia y del orden de nacimiento
de los hermanos

Influye el tamao de la familia?

Prevalencia atopia . IgE especfica a alergenos inhalados en Jvenes
italianos (18-24 aos) que se presentaban a la prueba de ingreso
de la Escuela de las Fuerzas Areas (1991-1996) n=11.322

Prevalencia de Atopia

30
p < 0.0001 (test de tendencia lineal)
25
20

15
10
5
n=770

n=5036

n=3838

n=1190

n=327

n=161

N HERMANOS

(adaptado de MATRICARDI et al J Allergy Clin Immunol 1998;101:439-44)

Influye el orden de nacimiento?

La prevalencia de atopia disminuye al aumentar
el n de hermanos mayores
Hermanos mayores
Hermanos menores

% Prevalencia de atpia
(IgE especfica contra inhalantes
ambientales)

30

20

15

10

5
n=3561

n=1363

n=615

N hermanos

(adapted from MATRICARDI et al J Allergy Clin Immunol 1998;101:439-44)

Conclusin
Los hermanos tienen un efecto protector
( mayor nmero de hermanos = mayor riesgo de
infecciones)
Los hermanos mayores protegen ms que
los hermanos menores

Significativamente, haba ms hermanos en la

antigua Alemania del Este que en la Occidental

(1)

(1) VON MUTIUS Am J Respir Crit Care Med 1994

3. La asistencia a guarderas

Influye la asistencia
a guarderas?
ASMA

20%
15%
10%
5%

EDAD INICIO
GUARDERIA

> 12 meses
n=899

7-12
meses
n=28

Desde nacimiento
hasta los 6 meses
n=69

Asma (nios de 6 a 13 aos) (EE UU) segn edad de inicio de la guardera

n=1035
(adaptado de BALL et al N Engl J Med 2000;343;538-43)

Conclusin
- La asistencia a guarderas desde una edad
temprana protege contra el asma
(Guardera = mayor riesgo de infecciones)
Asistencia a guarderas ( nios de 1 a 3 aos ):
- Antigua RD: 69 -71 %
- Antigua RF: 6.9 - 8.2%

(1)

(1) VON MUTIUS Am J Respir Crit Care Med 1994

4. El papel de las infecciones

Hepatitis A
anticuerpo hepatitis A positivo ( n=443)
30%

anticuerpo hepatitis A negativo ( n=1216)

Prevalencia

todas las diferencias: p< 0.01

20%

10%

RA o ASMA o
AMBAS

TRC +
( 1 alergeno)

Ig E especfica
areoalergenos
elevada

Polisensibilizacin
( 3 alergenos)

Hombres italianos jvenes (17- 24 a ) que se presentaban

a la prueba de ingreso de la Escuela de las Fuerzas Areas (1990-1991) n=1659
MATRICARDI et al, BMJ 1997;314:999

Conclusin
Se demostr una fuerte asociacin inversa entre:
el PPD + en mm y niveles de Ig E (atopa)
y citocinas Th2

La respuesta Th1
frena la respuesta Th2
IL-4
NK1.1

Th2

IL-6
MCP-1

Antgenos

IL-4
IL-13
IL-5

YY

CD40

CD40L

MC

IgE
IgG

Eo

IL-4
B7

CD28

DC C
MHC
II

Atopa

CD4

Thp
IFN-
IL-12

Mac

IL-1
IL-18

Th1
IL-10

NK
IL-2
IFN-

ADCC

Tc

Inmunidad
celular

Hipersensibilidad
retardada

SHIRAKAWA et al Science 1997;Vol 275:77-9

Antibiticos

Antibiticos
nios belgas de 7 - 8 aos . n =1206

25

20
15
10
5
0

*
Algn
episodio de
asma

RAE

antibiticos < 1 ao (n=384)

Eccema

sin antibiticos < 1 ao (n=822)

DROSTE et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 1547-1553

Conclusin
La utilizacin de antibiticos en nios en edad temprana se asocia
con un incremento del riesgo de sufrir transtornos alrgicos, en los
predispuestos a respuestas inmunes atpicas
Los antibiticos son muy valiosos y, por lo tanto, es necesario
realizar ms estudios ..." (1)
El tratamiento antibitico est indicado en infecciones bacterianas.
Muchas veces se recetan para infecciones virales"(2)

(1) FAROOQI and HOPKIN Thorax 1998;53:927-932

(2) DROSTE et al., Clinical and Experimental Allergy 2000; 30: 1547-1553

Bacterias intestinales

Bacterias intestinales
HIPTESIS:

- Se puede asociar en nios enfermedades alrgicas

con diferencias en su flora intestinal

No alrgicos (n=36)

Microflora fecal

60%
71%
94%
60%

Lactobacillus
Bifidobacterias
Coliformes
S. aureus
*
**

(5.3)**
(9.3) *
(6.3) **
(5.1) *

Alrgicos (n=27)
44% (4.8) **
59 (9.4) *
85% (8.3) **
63% (5.6) *

p<0.05 entre alrgicos y no alrgicos

p<0.01 entre alrgicos y no alrgicos

Estonia ( = baja prevalencia alergia) y Suecia (= alta prevalencia )

Nios estonios y suecos de 2 aos
BJRKSTN et al Clinical and Experimental Allergy 1999, 29:342-6
(y Corrigendum Clinical and Experimental Allergy 2000, 30:1047)

Endotoxinas bacterianas

Endotoxinas bacterianas
Endotoxina:

- Componente de la membrana externa de las bacterias gram - Se encuentra en abundancia en establos de ganado y aves
- Provoca una gran respuesta de IL-12

TH1

- Hiptesis: Posible elemento en la prevencin de la atopia

VON MUTIUS Clin Exp Allergy 2000; 30:1230-4

(estudio en Suiza y Alemania)

Infeccin parasitaria

Infeccin parasitaria
HIPTESIS :
MENOS INFECCIONES PARASITARIAS MS ALERGIAS

" En Gambia: IgE elevada pero asma bajo "

GODFREY et al Clin Allergy 1975;5:201-7

Infeccin parasitaria
URBANO
Aborgenes
(amazonas)

Alto

Bajo

%
Instalaciones sanitarias
adecuadas en casa

99

14

Enfermedades Alrgicas
(ltimos 5 aos)

43

24

12

<2

Infeccin de Helmintos
(incidencia)

10

80

78

88

IgE total en suero (UI/ml)

369

745

975

* Estudio de Venezuela

Rural

13.088

LYNCH 1992 MOQBEL R, (ed) London: Taylor and Francis 1992:51-62

(adaptado de BELL Immunology and Cell Biology 1996;74:337-345)

La Epigentica explicar el
incremento de la Alergia?

Jean-Baptiste-Pierre-Antoine de Monet,
Caballero de Lamarck

Conclusiones generales

Conclusiones generales
Hay algo en el modo de vida occidental
que ha causado, con toda probabilidad, el
cambio en la prevalencia de la alergia

Ese algo an no se ha identificado con certeza.

Conclusiones generales
Quizs, en los pases occidentales, el desarrollo del
sistema inmune carezca de los antgenos microbianos
que estimulan las clulas Th1, porque el entorno est
relativamente limpio , y se estimulan las clulas Th2 ."

Estilo de vida occidental = estilo de vida higinico

Disminucin infecciones infancia incremento alergia

HIPTESIS DE LA HIGIENE
KAY AB N Engl J Med 2001;344-1:30-37