2016

FARMACOS PARA EL USO ANTIINFLAMATORIO

M3
VIERNES

MONOGRAFIA

FARMACOS PARA EL USO

ANTIINFLAMATORIO

DOCENTE:
Mg. Q.F. Francisco Javier Mara Ramrez Cruz

INTEGRANTES:

CRESPO OREJON, FRANCOIS

GARCIA PARRAGA, JOSET
QUISPE GUEVARA JOSE ALBERTO
REYES JARA, JAIRO

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS| FARMACOLOGIA II

FARMACOLOGIA II
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FARMACOS PARA EL USO ANTIINFLAMATORIO

INTRODUCCION
La inflamacin (del latn inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma de
manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecfica
frente a las agresiones del medio, y est generada por los agentes inflamatorios.
La respuesta inflamatoria ocurre solo en tejidos conectivos vascularizados y
surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente daino, as como reparar
el tejido u rgano daado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidad
innata, estereotipado, en contraste con la reaccin inmune adaptativa, especfica
para cada tipo de agente infeccioso.1La inflamacin se identifica en medicina con
el sufijo -itis. El mayor problema que surge de la inflamacin es que la defensa
se dirija tanto hacia agentes dainos como a no dainos, de manera que
provoque lesin en tejidos u rganos sanos. Los agentes biolgicos como las
bacterias, virus, parsitos, hongos; las clulas de mamferos disponen de
receptores que captan la presencia de microbios; entre los receptores ms
importantes estn los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia de
bacterias, virus y hongos, y desencadenan vas de sealizacin que estimulan la
produccin de diferentes mediadores; Agentes o condiciones que producen
necrosis de los tejidos afectados: las clulas necrticas liberan molculas que
activan la respuesta inflamatoria, como cido rico, ADP o incluso ADN; entre
estos agentes tenemos: Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, rayos UV.
Agentes qumicos: venenos, toxinas. Traumatismos y cuerpos extraos, que
inducen inflamacin porque daan los tejidos (necrosis) o aportan microbios, los
cuales estn en el aire con los cuales pueden causar enfermedades.
Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;
Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad
o las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que
induce la inflamacin, que es la causa principal del dao tisular. Estos son los
principales agentes, que pueden desencadenar un proceso inflamatorio. Para
esto se utiliza un tratamiento teraputico para evitar un complicacin de estos,
entre ellos tenemos a los frmacos no esteroideos, (abreviados AINE), son un
grupo variado y qumicamente heterogneo de frmacos principalmente
antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos, por lo que reducen los sntomas de
la inflamacin, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus efectos
por accin de la inhibicin de la enzima oxigenasa. Otros frmacos utilizados son
los corticoides, los cuales son drogas de eleccin en casos como cuadros de
asma, donde no se puede utilizar un AINE debido a su riesgo de producir
espasmo, lo cual conllevara una complicacin a este cuadro clnico, debido a su
alza de leucotrienos que produce, con esto nos referimos a que el uso del tipo
de antiinflamatorio se debe de realizar de acuerdo a la patologa, la severidad de
la patologa, complicacin que est presente, afinidad a otra terapia que puede
presentar el paciente y los efectos adversos que le puede producir al paciente.
Se sabe que para la eleccin correcta de un frmaco en un tratamiento se debe
a la relacin costo beneficio.6

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Figura 1. Cuadro de la accin de un AINE.

Figura 2.cuadro de accin de un glucocorticoide.

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INFLAMACION
Es una respuesta de carcter protector cuyo objetivo ltimo es liberar al
organismo de la causa inicial de la lesin tisular (infeccin, isquemia, etc). En
estas respuestas estn involucrados los vasos sanguneos, factores humorales
y celulares. Estos procesos vienen desencadenados por la presencia de un
agente externo, una regulacin del sistema inmunolgico, propias de una
enfermedad caracterstica (artritis reumatoide, osteoartritis, etc), las cuales nos
ayuda a identificar la presencia de una enfermedad, lo cual no ayuda a controlar,
cabe recalcar que un mal manejo en la terapia del proceso inflamatorio puede
producir una dificultad en los rganos afectados, como es en el caso de un
artritis, cuando produce un mal tratamiento para su inflamacin lo que ocasiona
es deterioro de la cavidad articular, produciendo una inmovilidad de las
articulaciones en casos severos, otros casos son en el manejo de la presin
arterial, se sabe que una persona con cuadro de inflamacin es ms propenso a
desarrollar una alza de la presin, conocida como hipertensin, es debido a esto
que los manuales de tratamiento de presin arterial y enfermedades
cardiovasculares, advierten tratar a la persona con inflamacin si es que
presentara para evitar el riesgo de una presin alta, entre otras enfermedades
ms donde la inflamacin es uno de los primeros sntomas que se presenta pero
a su vez es una complicacin en las personas lo cual puede llevar a un
empeoramiento de la enfermedad llevando a sntomas no reversibles, con
llevando una baja de la calidad de vida de las personas, es por esto que se tiene
que poner nfasis en el proceso de inflamacin, su regulacin y/o tratamiento si
este sea necesario.6
La inflamacin es un proceso en el cual hasta el momento se ha identificado 5
fases importantes en este proceso las cuales son la Liberacin de mediadores,
efecto de los mediadores, llegada de molculas y clulas inmunes al foco
inflamatorio, regulacin del proceso inflamatorio y reparacin, las primeras 3
fases se consideran como las fases de desarrollo de la inflamacin, en estas
fases es donde se puede complicar el proceso inflamatorio, evitando llegar a las
ltimas dos fases donde son conocidas como regulacin o controlacin, estas
fases estn a la mano con la disminucin de la actividad del sistema
inmunolgico, lo cual hace que disminuya los mediadores qumicos que se
produce en un sistema inmunolgico activado, conllevando a una disminucin
del cuadro inflamatorio y posteriormente a un reparacin del rgano donde se
llev este proceso.6
De acuerdo a su tiempo de duracin, complicacin este proceso se divide en
dos, inflamacin aguda e inflamacin crnica.6
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Figura 3. Proceso inflamatorio.

Diferencias entre los dos tipos de inflamacin:

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Figura 4. Inflamacin aguda.

Figura 5. Inflamacin crnica.

Modificadores vasculares: proceso que se produce al inicio de una

inflamacin, caracterstico de una inflamacin aguda, aunque puede pasar a ser
crnica el cual conlleva a una fibrosis del tejido vascular lo cual hace que este
pierda su elasticidad y contraccin, produciendo una atrofia de los tejidos
vasculares. Entre las caractersticas ms importantes tenemos una
vasodilatacin, lo cual da lugar a un aumento del flujo sanguneo, lo cual produce
un aumento de permeabilidad vascular, permite la salida de protenas
plasmticas y leucocitos.7

Figura 6. Vasodilatacin vascular.

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Migracin celular: proceso caracterstico de todo proceso inflamatorio, se

presenta en pocas cantidades en una inflamacin aguda, pero se observa una
marcada caracterstica en una inflamacin crnica, lo cual produce un desgaste
y en casos severos deterioro del organismo donde se produce el proceso
inflamatorio, el aporte de leucocitos en la zona de inflamacin, de clulas
mastocitos, clulas redondas que estn encargados de la regulacin inmunitaria.
La secuencia es adhesin, transicin, quimiotaxis, fagocitosis y liberacin de
enzimas.7

Figura 7. Migracin celular.

Caractersticas clnicas del proceso inflamatorio:

El proceso inflamatorio propio de cualquier indicador o iniciador de una
enfermedad o agente externo que se produce en el cuerpo posee una serie de
caractersticas lo cual no ayuda a identificarlo y saber su severidad en el paciente
las ms resaltantes son el rubor, calor, tumor y dolor. El rubor y calor se produce
debido al incremento del flujo sanguneo, el tumor se produce debido a la
retencin de lquidos, migracin de clulas en la cavidad donde se produce, lo
cual conlleva a un hinchamiento de la zona afectada conocido comnmente
como edema. El dolor es el indicador principal de casi la mayora de todas las
enfermedades, en este caso no es la excepcin, debido a la compresin y sobre
estimulacin de las terminaciones nerviosas vas aferentes del dolor conocidas
como nociceptores, la inflamacin en este proceso produce un marcada
sensibilizacin (hiperalgesia) en los nociceptores, lo cual hace una marca
presencia del dolor, es por esta caracterstica que los frmacos para el
tratamiento de la inflamacin posean una actividad analgsica.7

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Figura 8. Influencia de la inflamacin sobre los nociceptores.

Las reacciones del sistema inflamatorio pueden producir varias respuestas en el

organismo, como los cuales pueden ser mediadores qumicos primarios,
mediadores qumicos secundarios, sistemas compensantes del sistema
inmunolgico, factores de coagulacin. Los cuales tienen la finalidad de
desencadenar el cuadro inflamatorio, es por ello que los frmacos estn situados
en estos procesos para su accin, el cual es inhibir estas reacciones, la gran
mayora de frmacos para la inflamacin son situados en los mediadores
qumicos ya sean primarios o secundarios como los AINE, glucocorticoides como
unos ejemplos de los que se puede mencionar, pero esto no quiere decir que
sean los nicos efectivos, hay estudios que la inhibicin de la coagulacin reduce
la inflamacin, como la warfarina, tambin el uso de vasodilatador produce una
marcada actividad antiinflamatoria como el uso de un antagonista de calcio. En
el siguiente cuadro se podr observar un bosquejo de las reacciones del sistema
inflamatorio.7

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Figura 9. Reaccin sistmica inflamatoria.

Los mediadores pueden ser de dos naturaleza diferente, de naturaleza qumica
las cuales son las ms utilizadas por la gama de los AINES y glucorticoides, cabe
recalcar que son los mediadores que se inhiben ms para regular la inflamacin
y de naturaleza biolgica, donde comprende a las aminos vaso activos y
protenas plasmticas.7

AMINOS

VASOACTIVAS:

Molculas preformadas en grnulos

intracitoplasmaticos, se encuentran en dos tipos, la serotonina e histamina. La
histamina su funcin principal es la ampliacin de mastocitos en la zona
afectada, dependiendo del estmulo, posee un efecto vasodilatador en pequeos
vasos, y efecto vasoconstriccin en grandes vasos, por su parte la serotonina
presenta una actividad mediadora vaso activo la cual es similar a la histamina,
se encuentran presentes en clulas enterocromafines y plaquetas. 7

PROTENAS PLASMTICAS: engloba a 3 mediadores inflamatorios, las

cuales son el Sistema del complemento (aumento de la permeabilidad vascular,
quimiotaxis, opsonizacion), Sistema de calicreina cininas (liberacin de
bradicinina) y Cascada de coagulacin. Estos mediadores inflamatorios por lo
general son responsables de regular al cuadro inflamatorio.7
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Figura 10. Cascada del complemento.

Figura 11. Sistema calicreina cinasa.

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CASCADA DE COAGULACIN: conjunto de reacciones divididas en 2

vas diferentes extrnseca e intrnseca (factor XII), las cuales pertenecen a la
fibrina que es activada por la trombina (factor IIa), ah este se conoce como el
punto de unin entre la coagulacin e inflamacin por medio de la unin al
receptor PAR -1, la cual es una accin inflamatoria, dando lugar a la produccin
de quemokinas, expresin de molculas de adhesin endoteliales (integrasa),
induccin al COX - 2 y produccin del FAP NO.7

METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDNICO:

Son los principales mediadores, de naturaleza qumica, Derivados de lpidos de
la membrana celular, los cuales son liberados al citoplasma por la fosfolipasa A2
(cido linoleico a acido araquidnico), sus receptores son acoplados a la protena
G. Son mediadores a cualquier etapa de inflamacin. Se metaboliza por dos
enzimas ciclo oxigenasa (COX1, 2), lipooxigenasa7
Diferencias entre ambos procesos:

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Figura 12. Metabolismo del cido araquidnico.

Efecto de todos los mediadores en el proceso inflamatorio, se recalcara en el
presente cuadro. 7

Figura 13. Cuadro de mediadores con su efecto.

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AINES

CLASIFICACIN
SALICILATOS
cido acetilsaliclico (AAS, Ecotrin)
cido salicilico
Acetilsalicilato de lisina (Egalgic)
Diflunisal (Dualid)
Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina (Azulfidine)
Salicilato de sodio (Rumisedan) (inhibicin >COX2que COX1)
Salicilamida (Algiamida) (inhibicin >COX2que COX1)
Producen inhibicin irreversible de la cicloxigenasa plaquetaria por medio de la
acetilacin, la aspirina es de eleccin como antiagregante, en dosis bajas. Los
salicilatos poseen accin analgsica, antipirtica y antiinflamatoria, pueden
producir trastornos gastrointestinales y nefritis.
PIRAZOLONAS
Antipirina o fenasona y aminopirina (se retiraron del comercio, pueden ser
mutagnicas y carcinognicas)
Dipirona (Novalgina, Novemina, Lisalgil)
Fenilbutazona (se retir por su toxicidad hematolgica)
Oxifenbutazona (Tanderil)
Gamacetofenilbutazona (Butalysen)
Pirazinobutazona o feprazona o prenazona (Analud, Carudol, Clavezona)
Clofenazona (Perclusona)
Bumadizona (Bumaflex)
Suxibuzona (Danalon)
Azapropazona (Debelex)
Las pirazolonas son inhibidores competitivos de la cicloxigenasa. Poseen accin
analg- sica y antipirtica en forma semejante a la aspirina y sus acciones
antiinflam atorias son mayores. Este grupo de agentes puede producir una mayor
incidencia de trastornos hematolgicos, leucopenia, agranulocitosis, aplasia
medular, y sus efectos adversos GI son menores que los de la aspirina. Son
utilizados como antiinflamatorios y antireumticos.

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PARAMINOFENOL
Fenacetina (se retir por ser txica a nivel renal)
Acetaminofeno o paracetamol (Dirox, Termofren, Causaln, Tempra)

El paracetamol es predominantemente antipirtico, aparentemente inhibira ms

selectivamente la cicloxigenasa de rea preptica del hipotlamo (COX3 ?),
tambin posee acciones analgsicas, las acciones antii nflamatorias son ms
dbiles que las de la aspirina. Puede producir menos irritacin gstrica, debido
a su escasa unin a prote- nas plasmticas interacciona poco con otros agentes,
siendo de utilidad en pacientes anticoagulados. En dosis altas puede producir
trastornos hepticos severos.
INDOLES
Indometacina (IM75, Indocid, Contumax, Indosmos, Agilex) (alta afinidad por
COX1)
Benzidamina (Meterex, Tams)
Sulindac (Clinoril) Puede producir colestasis, se puede usar en enfermos renales.
Acemetacina (Sportix, Analgel)
Proglumetacina (Bruxel)
Talmetacina

La indometacina es uno de los AINEs ms potentes, pero tambin ms txicos.

Es til en ataques agudos de gota, espondilitis an- 114 quilosante, enfermedad
de Barther, cierre del ductus permeable, prolongacin del parto, aunque en este
caso pueden producir cierre temprano del ductus e hipertensin pulmonar en el
recin nacido. La indometacina junto con el piroxicam se une e inhibe
preferentememnte a COX1, pudiendo producir efectos adversos renales y
gastrointestinales con mayor frecuencia.
DERIVADOS DEL CIDO ACTICO
1) ARILACTICOS o FENILACTICOS
Diclofenac sdico (Voltarn) oral e i.m
Diclofenac potsico (Cataflam)
Aceclofenac (Bristaflam, Berlofen)
Alclofenac (Desinflam) puede producir nefropatas, nefritis intersticial
cido metiazinico (Ambrumate)
Fenclofenac (Flenac) se acumula en m- dula sea, puede producir toxicidad
medular
Fentiazaco (Ragiln) Este grupo es semejante en sus acciones a las pirazolonas,
los agentes pueden producir toxicidad renal, hematolgica y reacciones de
hipersensibilidad.
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2) PIRROLACTICO
Ketorolac (Dolten) (emparentado con indoles y propinicos)
Tolmetina (Safitex) puede producir hipersensibilidad grave.
El ketorolac es uno de los analgsicos ms potentes recientemente introducido en
el mercado, aprobado para uso en analgesia postoperatoria o por traumas. Se han
comunicado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron este
agente por va i.m. para analgesia postoperatoria y tambin severos casos de
hemorragias digestivas.

3) PIRANOACTICO
Etodolac (Arflogn) (inhibicin >COX2 que COX1
4) OTROS
Clometacina
FENAMATOS O ARILANTRANILICOS
cido mefenmico (Ponstil)
Flufenamico (Parlef)
Niflmico (Flogovital)
Flufenamato de aluminio (Alfenamin)
Talniflumato (Somalgen)
Floctafenina (Idarac )
Glafenina (Glifanan)
Meclofenamato
cido tolfenmico
cido meclofenmico
Tolfenmico (Flocur)
Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In
vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son ms antiinflamatorios que
analgsicos y antipirticos.
DERIVADOS DEL CIDO PROPIONICO
Ibuprofeno (Ibupirac, Druisel) oral e i.m.
Ketoprofeno (Lertus, Alreumun, Helenil, Profenid, Orudis)
Naproxeno (Alidase, Pirval) til en dismenorrea y odontalgias)
Indoprofeno (Flosint)
Procetofeno (Procetofeno)
Fenbufen (Yicam, Apam)
Piroprofeno (Seflenil)
Suprofeno (Suprol, Procofen)
Flurbiprofeno (Sinartrol)
Fenilpropionato de lisina (Sulprofen) Oral y parenteral.
Fenoprofeno (Fenprorex)
cido tiaprofnico
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Los derivados del cido propinico poseen efectos analgsicos similares a la

aspirina, aunque sus efectos antiinflamatorios y antipirticos son inferiores.
OXICAMES
Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1) (Pironal, Oxa, Feldene,
Solocalm, Truxa, Axis, Piroalgin, Piroxicam)
Tenoxicam (Tilatil)
Sudoxicam
Isoxicam (Xicane)
Meloxicam (Mobic) (Inhibicin selectiva COX2)
El efecto antiinflamatorio es semejante al de las pirazolonas, efecto
analgsico menor que la aspirina, la nica ventaja: su larga vida media que
permite una sola toma diaria. Dentro de este grupo el meloxicam es un
inhibidor selectivo de COX2 y tendra menores efectos adversos
gastrointestinales y renales.
DERIVADOS DEL CIDO NICOTNICO
Clonixinato de lisina (Dorixina, Dolnot)
Isonixina DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS
Nabumetona (Flambate) (inhibe ms COX2 que COX1)
Es una prodroga de origen bsico que se transforma en un metabolito activo con
acciones analgsicas, antipirticas antiinflamatorias no esteroideas.
DERIVADOS DE CIDOS HETEROCCLICOS
Oxaprozin
DERIVADOS DE LA SULFONANILIDA
Nimesulida (Aulin, Metaflex, Flogovital) (inhibicin >COX2 que COX1)
Menores efectso adversos GI
DERIVADOS DE LAS BENZOXAZOCINAS
Nefopam
Es un analgsico miscelneo, no opiceo de accin central, se sabe poco de su
mecanismo de accin. Se han comunicado una serie de efectos colaterales como
naseas, vmitos, dolor epigstrico, sequedad bucal, retencin urinaria, mareos,
confusin, taquicardia.
AINEs DE USO TPICO
-Bufexamac (Parfenac)
-Etofenamato (Bayrogel, Flogol-gel, Contourgel)
-Niflmico (Flogovital, crema)
-Piroxicam (Pironal, crema)
-Ketoprofen (Lertus, pomada)
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-Indometacina (IM75)
-Flurbiprofen (gel tpico para mucosa oral y enfermedad periodontal donde se
produce aumento de PgsE2, productoras de inflamacin y reabsorcin sea)
-Aceclofenac
-Diclofenac (Dioxaflex - gel; Oxa - gel, Deltafenac - gel , Damixa - gel)
-Diclofenac (Dicloflanac, colirio y pomada oftlmica)

MECANISMO DE ACCIN:
Inhibicin de la enzima cicloxigenasa: Este mecanismo de accin de los
analgsicos antiinflamatorios no esteroides ya fue analizado en el capitulo 6 de
este volumen (Prostaglandinas). Muchos de los AINEs poseen otros efectos
bioqumicos no del todo aclarados, sin embargo la inhibicin de la cicloxigenasa
o prostaglandin sintetasa, parece ser el principal mecanismo de accin de estos
agentes y por lo tanto la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. El orden de
potencia como inhibidores de la sntesis de prostaglandinas in vitro refleja su
poder antiinflamatorio in vivo. La mayora de los AINEs son inhibidores
reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el cido acetil
saliclico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello
es uno de los agentes ms tiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe
la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la pl aqueta (711 das), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de
sintetizar nueva enzima. Algunos estudios sugieren que existen otros
mecanismos de accin , sobre todo para sus acciones antiinflamatorias. De
acuerdo a estas teoras se vio que algunos AINEs inhiben la enzima lipoxigenasa
in vitro y en algunos modelos animales utilizando diclofenac e indometacina,
estos 2 agentes disminuyen los leucotrienes y prostaglandinas de leucocitos y
clulas sinoviales por estimular la reincorporacin de cido araquidnico libre en
los triglicridos de las membranas. 116 Los AINEs interfieren en muchos
procesos asociados a la membrana celular como la activacin de fosfolipasa C
en los neutrfilos, la de NADPH oxidasa de los macrfagos. El piroxicam,
ibuprofeno, indometacina y salic ilatos inhiben algunas funciones de neutrfilos
como por ejemplo la agregacin clulaclula. Otras acciones son producidas en
diferentes grado, por ejemplo el pirox icam,inhibe la generacin de perxido de
hidrgeno en neutrfilos, sin embargo el ibuprofeno no produce este efecto.
Tambin se piensa que los AINEs pueden inhibir algunos procesos celulares por
desacoplar las interacciones protena-protena dentro de la bicapa lipdica de la
membrana celular, incluyendo los procesos regulados por protena G. El
descubrimiento de la existencia de por lo menos dos isoformas de la enzima
cicloox igenasa : La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2). La
COX1 es una enzima constitutiva y est presente en la mayora de las clulas
del organismo en cambio la COX2 no est normalmente presente, es una enzima
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inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores sricos. Se postula que

la COX 1 sera la responsable de las funciones basales dependientes de
prostanoides, encargada de la sntesis de prostaglandinas para la regulacin
fisiolgica como la citoproteccin gstrica y, renal, la regulacin de flujos sanguneos, la funcin renal y plaquetaria. La COX2, que se expresa en respuesta a
procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la sntesis de
prostaglandinas que producirn fiebre, dolor o inflamacin puede ser inhibida por
glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como
meloxicam. Se piensa que la COX2 estara en el cerebro como enzima
constitutiva. (Ver captulo 6, de este volumen) La aspirina inhibe muy
efectivamente la COX1, a bajas dosis es utilizada en medicina cardiovascular
como un inhibidor selectivo e irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis ms altas
la inhibicin de COX1 es generalizada y puede producir dao gastrointestinal. A
estas dosis el metabolito de la aspirina, el salicilato es capaz de inhibir la COX2,
agregando efectos antiinflamatorios. Fue observado que el saliciclato de Na es
una inhibidor de COX2, con propiedades antiinflamtorias y que carece de efectos
antiagregantes plaquetarios y no produce efectos adversos gastrointestinales,
pudiendo ser un agente til en pacientes que padecen asma inducido por
aspirina.
. Inhibidores no selectivos de COX : Estas drogas inhiben tanto COX1 como

COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. Tambin

inhiben la agregacin plaquetaria, y producen efectos G-I y renales. Esta
categora puede subdividirse en drogas que muestran alguna preferencia por
COX1 in vitro y que tambin tienen particular alto riesgo de producir efectos

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adversos GI como la indometacina y el piroxicam. Las drogas con baja afinidad

por COX1 in vitro seran ibuprofeno, naproxeno, etodolac, diclofenac.
Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de
COX2, los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac son inhibidores
selectivos de COX2 (pero no exclusivos), con una aparente baja incidencia de
efectos adversos renales y GI.

Interacciones medicamentosas
Las interacciones farmacolgicas son un problema habitual en pacientes
polimedicados y son causa importante de produccin de reacciones adversas a
medicamentos (RAM). Aunque se han descrito numerosas interacciones, la
mayora de ellas tienen escaso inters clnico. Las interacciones poseen
mecanismos de produccin complejos de naturaleza farmacocintica y
farmacodinmica, que suelen aparecer con un grupo reducido de frmacos, y su
incidencia es muy variable1.
Entre los aos 1998 y 2000 se retir del mercado farmacutico los siguientes
medicamentos: mibefradil, terfenadina, astemizol y cisaprida. Cul fue la causa
en comn? Graves reacciones adversas producidas por interacciones con otros
medicamentos, que, en su mayor parte, fueron detectadas en el periodo
postmarketing, es decir, despus de haber sido ampliamente comercializadas en
el mundo2. Por qu siempre es necesario asociar carbidopa-levodopa,
amoxicilinaclavulanato potsico o imipinem-cilastatina?

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Porque la interaccin farmacolgica en estos casos es sinergstica y la

asociacin es benfica para el paciente. La interaccin farmacolgica se puede
mover entre estos dos extremos, es decir, desde la generacin de un riesgo
innecesario para el paciente hasta la necesidad de esa interaccin para que la
terapia sea efectiva.
Los pacientes adultos mayores tienen tres caractersticas principales que lo
diferencian de otros grupos etreos: polipatologa, polifarmacia y cambios
fisiolgicos relacionados con el envejecimiento, que alteran la farmacocintica y
farmacodinmica de los medicamentos. Estos tres factores contribuyen a que la
interaccin medicamentosa que puede pasar desapercibida en un paciente
joven, en el adulto mayor se manifieste como una reaccin adversa severa, que,
en el mejor de los casos, si es detectada como tal podr corregirse, pero la mayor
parte de veces es interpretada errneamente como empeoramiento de la
enfermedad, pobre adherencia al tratamiento o inefectividad de alguno de los
frmacos interactuantes3.
Interacciones medicamentosas entre AINE y antihipertensivos
Los AINE son frmacos utilizados ampliamente en la prctica clnica tanto en
enfermedades agudas como en diversas enfermedades crnicas; por tanto, la
probabilidad de que coincidan con antihipertensivos es elevada y debe
considerarse siempre. Algunos estudios evidencian un elevado porcentaje de
uso asociado a antihipertensivos, lo que conduce a elevar el riesgo
cardiovascular del paciente hipertenso al ser considerados como frmacos
hiperpresores.
Un estudio observacional, descriptivo, realizado en una poblacin atendida de
un centro de salud rural de Murcia, demostraba una elevada prevalencia de
potenciales interacciones con antihipertensivos, y se hall en un 32,8% de
pacientes hipertensos tratados con antihipertensivos en monoterapia uno o
varios frmacos con potenciales interacciones con el antihipertensivo (en el
26,4% una interaccin, y en el 6,4% dos o ms interacciones). Los frmacos que
con ms frecuencia estaban implicados en potenciales interacciones eran: AINE
(41,6%), anticidos-antisecretores (20%), corticoides (18,3%), beta-2 inhalados
u orales (15%), otros (5,1%).
Mecanismo de accin
Los AINE producen una inhibicin enzimtica de la ciclooxigenasa (COX),
inhibiendo la transformacin del cido araquidnico en prostaglandinas.
Fisiolgicamente, las prostaglandinas ejercen acciones gstricas, renales y
plaquetarias, adems de ser componentes esenciales del fenmeno inflamatorio.
Las prostaglandinas sobre todo E2 e I2, poseen accin vasodilatadora, accin
inhibida por los AINE. Se conocen dos isoformas de la COX. Los AINE
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inhibidores selectivos de la COX-2 probablemente tienen menos efectos

colaterales, sobre todo renales y gstricos.
Las prostaglandinas protegen la mucosa gstrica de la digestin cido-pptica;
por tanto, la inhibicin de su sntesis por los AINE provoca una lesin en la
mucosa al que se aade el efecto antiagregante plaquetario de todos los AINE.
En el rin, los AINE inhiben la vasodilatacin provocada por las prostaglandinas
y ocasionan vasoconstriccin de la arteriola eferente. La inhibicin de la sntesis
de prostaglandinas puede tener efectos adversos en pacientes con
predisposicin al desarrollo de insuficiencia cardaca. Habr que tener especial
precaucin en su manejo en los pacientes de edad avanzada.
Inhibidores selectivos de la COX-2
Los inhibidores selectivos de COX-2, rofecoxib, celecoxib y otros, son AINE que
inhiben de forma ms selectiva la ciclooxigenasa-2 y, por tanto, tienen menos
efectos gastrointestinales nocivos; no obstante, pueden aumentar el riesgo de
acontecimientos tromboemblicos cardiovasculares a travs de la inhibicin de
la sntesis de prostaciclinas sin la inhibicin correspondiente del tromboxano
plaquetario, aunque este mayor riesgo no se ha puesto claramente de manifiesto
en los estudios realizados. No se debe olvidar que, al igual que el resto de AINE,
pueden reducir el efecto de los frmacos antihipertensivos y que son sustancias
hiperpresoras,
independientemente de su selectividad en la inhibicin de la ciclooxigenasa,
pudiendo favorecer un posible deterioro de la funcin renal, retencin de lquidos
y edema. El uso concomitante con IECA puede incrementar el riesgo de
insuficiencia renal aguda. Tampoco debemos olvidar la interaccin de estos
nuevos AINE con los anticoagulantes orales, y se debe monitorizar sus efectos
durante los primeros das. Los nuevos AINE se deben emplear con precaucin
en la insuficiencia cardaca, la disfuncin ventricular izquierda, la situacin de
edemas preexistente y la HTA. El cuidado debe extremarse en pacientes
ancianos.
AINE y diurticos
Los AINE reducen la actividad diurtica y antihipertensiva de los diurticos por
ejercer una accin opuesta sobre las prostaglandinas renales. El riesgo de
interaccin es mayor si se utilizan en pacientes con insuficiencia cardaca, renal
o heptica.
Los corticoides son frmacos con accin antiinflamatoria y, asociados a las
tiazidas, favorecen la hipopotasemia.
AINE y bloqueadores beta

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Los AINE inhiben el efecto antihipertensivo de los bloqueadores al reducir la

sntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, a lo que se aade tambin una
reduccin de la densidad de los receptores betaadrenrgicos. Probablemente,
dentro de las interacciones de los AINE con antihipertensivos, sta sea la ms
relevante en cuanto a prdida de eficacia del antihipertensivo.
AINE e IECA
Ambos frmacos tendran un mecanismo opuesto sobre la sntesis de
prostaglandinas de accin vasodilatadora (fundamentalmente E2 e I2); as,
mientras los AINE inhiben la sntesis, los IECA la aumentan, al igual que
aumentan las bradicininas y el xido ntrico. Como consecuencia, se ve
disminuida la eficacia antihipertensiva de los IECA cuando se administran
concomitantemente con AINE.
Esta interaccin tiene ms importancia con IECA con grupo sulfidrilo, como
captopril y enalapril. La interaccin es ms acusada en hipertensos con actividad
de renina baja, y en stos hay ms riesgo de hiperpotasemia. Entre los AINE con
mayor implicacin en esta interaccin destacan: piroxicam, indometacina,
ibuprofeno y otros, entre los que se incluyen los nuevos inhibidores selectivos de
la COX-2. La alternativa de uso podra ser sulindaco como antiinflamatorio o
mantener el AINE deseado y emplear antagonistas del calcio como
antihipertensivos.
cido acetilsaliclico y antihipertensivos
Una revisin de 23 estudios, en los que se utilizaba concomitantemente IECA y
AAS, evidenciaba una interaccin en el 50% de ellos, relacionada con la dosis
de AAS, siendo ms frecuente para dosis superiores a 250 mg. Pese a la posible
interaccin AAS-IECA, un estudio de cohorte con 11.575 pacientes objetivaba
que los beneficios de la asociacin entre ambos, sobre la mortalidad cardaca,
valorada a los 5 aos, de pacientes hipertensos con cardiopata isqumica, con
o sin asociacin de insuficiencia cardaca, son superiores a los de la
subpoblacin no tratada con AAS.
Las indicaciones de beneficio demostrado entre AAS a dosis bajas (< 250 mg) e
IECA son: cardiopata isqumica crnica, insuficiencia cardaca e HTA
complicada con accidente cerebrovascular.
Con respecto a la posible interaccin AAS y ARA II, los antagonistas de los
receptores de la angiotensina, al actuar sobre el receptor AT-1, no influyen en el
bloqueo de la degradacin de las bradicininas y el aumento de la sntesis de
prostaglandinas. No existen datos que establezcan posibles interacciones entre
ARA II y AAS 4.

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Todos los antinflamatorios no esteroideos presentan interacciones cuando se

combinan con ciertos medicamentos al mismo tiempo. Estas interacciones hacen
que la concentracin en el plasma sanguneo de los AINE sea mayor de la
deseada con la dosis administrada, o bien puede hacer que la concentracin
plasmtica del otro medicamento aumente o disminuye anormalmente. El alcohol
consumido con el licor puede potenciar los efectos secundarios sobre el hgado
o el estmago cuando se combina con el paracetamol o con la aspirina
respectivamente.

Frmacos que interaccionan con los AINE

Frmaco

AINE implicados

Resultado de la interaccin

Metrotexato

Todos

Disminuye la excrecin

Digoxina

Todos

Aumento de la concentracin plasmtica

Aminoglicsidos

Todos

Aumento de la concentracin plasmtica

Quinolonas

Todos

Aumenta el riesgo de convulsiones

Ciclosporina, Tacrolimus

Todos

Antihipertensivos

Todos

Diurticos

Todos

Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad

Antagonismo del efecto antihipertensivo
- Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad Disminuye el efecto diurtico

IECA

Todos

Riesgo de insuficiencia renal y de hipercalemia

Clopidogrel

Todos

El riesgo de hemorragia aumenta

Pentoxifilina

Todos

Aumento del riesgo de hemorragia

Litio

Todos menos

Disminuye la excrecin de litio

el AAS
Anticoagulantes

Fenilbutazona

Aumenta el efecto anticoagulante

Antidiabticos orales

Fenilbutazona

Disminuye el metabolismo de las sulfonilureas

Fenitona

Fenilbutazona

Aumento de la concentracin plasmtica

Colestiramina

Meloxicam

La excrecin del meloxicam aumenta

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Reacciones adversas
El efecto adverso ms comn que ocurre con dosis teraputicas de aspirina es
a nivel gastrointestinal, puede producir trastornos como nuseas, vmitos,
dispepsia. Tambin puede producir irritacin de la mucosa gstrica con erosin,
ulceracin, hematemesis y melena. Antagonistas del receptor H2 de la histamina
o anlogos de Prostaglandina E como el misoprostol pueden utilizarse para tratar
el dao mucoso inducido por drogas tipo aspirina. En un 70% de los pacientes
puede ocurrir prdida oculta de sangre por las heces, la prdida de sangre suave
en general carece de importancia clnica, pero en tratamientos prolongados
puede producir anemia por deficiecia de hierro. Tambin puede producir
hemorragia digestiva pero con menor frecuencia. Algunas personas, con asma
o urticaria crnica o rinitis crnica pueden tener mayor incidencia de
hipersensibilidad a aspirina, y puede provocar urticaria, otras lesiones de piel,
angioedema, rinitis y severo broncoespasmo y disnea. Las personas sensibles a
aspirina pueden demostrar hipersensibilidad cruzada con otros AINEs. La
aspirina incrementa el tiempo de sangra, disminuye la adhesividad y agregacin
plaquetaria y altas dosis pueden producir hipoprotrombinemia. La aspirina y otros
AINEs pueden producir hepatotoxicidad, sobre todo en pacientes con artritis u
otros trastornos del tejido conectivo. En nios el uso de aspirina ha sido implicado
en el sndrome de Reye, teniendo en la actualidad severas restricciones en
pediatra, sobre todo en casos de infecciones virales. Usada por va rectal puede
causar irritacin.
Intoxicacin crnica
Puede producirse cuando se usan dosis altas y por tiempo prolongado. Se
denomina salicilismo, los sntomas son mareos, tinitus, sordera, sudoracin,
nuseas y vmitos, cefalea y confusin mental. Pueden controlarse, reduciendo
la dosis.
Intoxicacin aguda
Los sntomas son hiperventilacin, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis
metablica. Depresin del SNC, que puede ll evar al coma; colapso
cardiovascular e insuficiencia respiratoria. En chicos puede ocurrir somnolencia,
acidosis metablica e hipoglucemia severa. En intoxicacin aguda severa, puede
intentarse el lavado gstrico, el salic ilato remanente puede ser adsorbido por
carbn activado. El manejo de fluidos y electrolitos debe ser inmediato con la
correcin de la acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidratacin. Se debe alcalinizar
la orina, hacer hemodialisis o hemoperfusion para removerel salicilato del
plasma.
Efectos sobre la sangre
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Adems de los efectos benficos de la aspirina sobre las plaquetas, los

salicilatos pueden produc ir efectos adversos sobre la sangre como
trombocitopenia, anemia aplstica, agranulocitosis o pancitopenia. La aspirina
tambin puede producir anemia hemol tica en pacientes con deficiencia de gluc
osa 6 fosfato deshidrogenasa.
Efectos sobre el tracto gastro-intestinal.
Los datos sugieren que la aspirina puede inducir lcera gstrica, pero la
frecuencia no es clara y no estara relacionada con la dosis. Todos los AINEs
pueden potencialmente causar dao de la mucosa gastroi ntestinal.
Efectos sobre la audicin
Muchos estudios indican que los salicilatos pueden producir tinitus cuando estn
en concentraciones de 200 mcg por ml, aunque existen variaciones
interindividuales y a veces puede ocurrir con dosis bajas. Los pacientes con
disminucin preexistente de la audicin pueden no experimentar tinitus a pesar
de altas concentraciones del agente.
Efectos en los riones
Aunque el abuso de combinaciones de AINEs ha sido implicado en la nefropata
por analgsicos, el dao renal por aspirina sola es raro.
Rabdomiolisis.
Se ha comunicado rabdomiolisis despus de una intoxicacin con salicilatos, una
mujer de 40 aos tom 40 g de aspirina intentando suicidarse. Tuvo alcalosis
respiratoria con acidosis metablica y se le hizo hemodilisis para reducir los
niveles de salicilatos, se chequearon los niveles fosfokinasa por dolor muscular.
Se diagnostic rabdomiolisis.
Presin arterial
Algunos ensayos clnicos han mostrado que los antiinflamatorios no esteroides
pueden incrementar la presin arterial de personas normales y depacientes con
hipertensin leve tratada o no con frmacos. Se ha sugerido que podra deberse
a inhibicin de la sntesis de prostaglandinas renales, lo que determinara una
ms intensa reabsorcin tubular de sodio y agua.
Recientemente se public un metanlsis de varios ensayos clnicos (769
participantes) con AINEs en los que se meda la presin arterial para valorar el
efecto de estos agentes sobre la presin y los posibles factores de riesgo. Los
AINEs includos en los ensayos clnicos fueron: indometacina, sulindac,
ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofena y tiaprofnico.
Comparados con pacebo los AINEs producen un incremento medio de las cifras
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presin arterial diastlica y sistlica de 5mmm de Hg. El efecto es ms evidente

en hipertensos tratados con antihipertensivos que en los no tratados o en
normotensos. Los resultados an no son concluyentes. Los AIES disminuiran el
efecto antihipertensivo de todos los agentes utilizados en el tratamieto de la
hipertensin arterial, aunque el efecto es ms notable con los bloqueadores beta
adrenrgicos y los vasodilatadores que con los diurticos. Parecera que todos
los AINEs aumetaran la presin arterial en decbito. Los que producen este
efecto con mayor intensidad son indometacina, ibuprofeno, y piroxicam, mientras
que el AAS y el sulindac seran los que menos efecto hipertensivo poseen. Estos
resultados tampoco son definitivos, se necesitan ms estudios. Se cree que
adems del efecto renal de los AINEs intervendran otros factores (por ejemplo
sobre la resistencia vascular) pero aun no fueron identificados
Sensibilidad cruzada:
Ha sido demostrada sesnsibilidad cruzada con aspirina y otros AINEs. El
ibuprofeno caus un rash urticarial, edema laringeo en un paciente de sexo
masculino, asmtico y sensible a aspirina.
Adems de las mltiples indicaciones teraputicas como analgsico y
antinflamatorio similares al resto de AINEs, la salida al mercado de los
inhibidores selectivos de la COX-2 suponen una nueva posibilidad teraputica
como medicacin alternativa en los pacientes diagnosticados de intolerancia a
AINEs. Esta entidad nosolgica se define como una enfermedad inflamatoria de
la mucosa precipitada por la ingesta de aspirina y otros AINEs y que se
caracteriza en su forma ms clsica por la aparicin de crisis de asma y rinitis.
Aunque la primera descripcin de la llamada trada ASA se atribuye a Widal,
Abrami y Lermoyez en 1922, fueron Samter y Beers quienes popularizaron en
1968 la asociacin caracterstica entre asma bronquial, poliposis nasal y la
intolerancia a AINEs. Aunque su patogenia es desconocida, la hiptesis ms
aceptada es la teora de la cicloxigenasa desarrollada por Szczeklik a partir de
1975, la cual propone que estos episodios no se deben a una reaccin antgenoanticuerpo, sino a un efecto farmacolgico del medicamento, concretamente a
una inhibicin especfica de la enzima cicloxigenasa. De forma caracterstica,
estos pacientes presentan reactividad cruzada entre las diferentes familias de
AINEs, por lo que el paciente deber evitar la ingesta de cualquier frmaco
perteneciente a ella. Si bien la forma clsica es la que cursa con clnica
respiratoria, tambin se han descrito dentro de la intolerancia a analgsicos
manifestaciones cutneas en forma de episodios agudos de urticaria y
angioedema, as como exacerbacin de los sntomas en pacientes con urticaria
crnica. En algunos casos, pueden aparecer de forma simult- nea sntomas
respiratorios y cutneos, en las denominadas formas mixtas. Por otra parte, se
ha visto que algunos pacientes reaccionan de forma especfica a un determinado
AINE, por ejemplo pirazolonas y pueden presentar cuadros sistmicos graves de
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anafilaxia. Los inhibidores de la COX-2 forman una nueva familia de AINEs y,

por tal motivo, inicialmente deben considerarse como no permitidos en este tipo
de pacientes. Su actividad selectiva para la isoforma COX-2, sin embargo, ofrece
la posibilidad de que en determinados casos puedan ser tolerados, lo cual es
impredecible a priori. Esta variabilidad en la tolerancia puede ser explicada por
una selectividad incompleta por la COX-25.
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