FARMACOLOGA I

GLUCOCORTICOIDES

HIPOURICEMIANTES

ANTIGOTOSOS

Diego Rosso y Jos Tessler ()

2007

NDICE
GLUCOCORTICOIDES................................................................................................pag.2
Farmacodinamia..............................................................................................................pag.2
Mecanismos de Accin...................................................................................................pag.2
Acciones Farmacolgicas................................................................................................pag.7
Latencia y Duracin de efecto........................................................................................pag.16
Farmacocintica..............................................................................................................pag.
Reacciones Adversas......................................................................................................pag.18
Dosis y Preparados.........................................................................................................pag.19

HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS................................................................pag.19
Frmacos Hipouricemiantes...........................................................................................pag.19
Alopurinol......................................................................................................................pag.1
Uricosricos...................................................................................................................pag.23
Drogas utilizadas para el tratamiento del ataque agudo de gota....................................pag.25
Colchicina......................................................................................................................pag.2
Drogas Hiperuricemiantes..............................................................................................pag.27

GLUCOCORTICOIDES
DIEGO ROSSO, JOS TESSLER ()
Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los frmacos ms usados y ms
abusados. Se emplean como antiinflamatorios, antialrgicos, antineoplsicos,
inmunosupresores y en terapia sustitutiva. Tienen, adems, algunas indicaciones (por
ejemplo, vmitos por antineoplsicos, herpes zoster en el anciano) en las que su eficacia ha
sido comprobada mediante ensayos clnicos, pero no se conoce cules son las acciones
farmacolgicas involucradas en el efecto teraputico observado.

FARMACODINAMIA
MECANISMO DE ACCIN
Caractersticas generales de los mecanismos de accin de las hormonas esteroides
El descubrimiento de receptores intracelulares a las hormonas esteroides inicia una serie
numerosa de investigaciones sobre protenas reguladoras de genes, con capacidad de fijarse
al ADN, de las cuales la superfamilia de receptores para hormonas esteroideas y tiroideas
son el ejemplo ms antiguo. Los agentes esteroides desarrollan sus efectos genmicos
regulando la expresin de genes.
Los corticoides interactan con receptores proteicos especficos en los tejidos blanco para
regular la expresin de genes de respuesta al corticosteroide. La consecuencia del proceso
lleva el tiempo que requiere la sntesis de protenas, de ah que la mayora de las acciones
de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias horas.
A pesar de que la mayora de las acciones descriptas para los corticoides son de incremento
de expresin de genes blanco, tambin est documentado el descenso de la transcripcin de
genes blanco.
Sus receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas
esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Estos receptores comparten dos
dominios* altamente conservados, uno de aproximadamente 70 aminocidos que forman
dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias especficas del ADN y
el otro a nivel de la regin carboxi-terminal que interacta con el ligando (dominio de
unin al ligando).

* El trmino ingls domain tiene varias acepciones. La que se aplica a las partes de una
cadena polipeptdica puede traducirse al castellano como regin. Sin embargo, con
frecuencia se lo traduce como dominio, que no es correcto, pero s muy usado.

Efectos genmicos de los glucocorticoides

Muchos de los efectos de los corticosteroides sobre las manifestaciones de la inflamacin
son mediados por mecanismos genmicos. Los glucocorticoides (GC) tienen tanto efectos
inductores como represores, los que sern considerados por separado, luego de describir la
activacin de los receptores.
El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando
esteroide. Luego de esta unin, el receptor se activa y trasloca al ncleo. Cuando se
encuentra inactivo el receptor forma un complejo con otras protenas incluyendo las
denominadas protenas HSP 70 y 90 ( HSP de Heat Shock Protein*) que son inducidas por
estrs y la protena de 56000 dalton inmunofilina, la cual se une a las drogas
inmunosupresoras: ciclosporina y tacrolimus (ver fig 1).
*Las heat shock protein (HSP) son protenas que intervienen en la unin, plegamiento y
translocacin de otras protenas.

Funcin Celular
Figura 1. Mecanismo de accin intracelular de los glucocorticoides.
CBG, Globulina transportadora de corticosteroides; GR, receptor de glucocorticoides; S
hormona esteroide (glucocorticoide); HSP90, heat shock protein de 90 kDa; HSP70, heat
shock protein de 70 kDa; IP, inmunofilina de 56 kDa; GRE, elementos de respuesta al
glucocorticoide del ADN.

Efectos inductores
Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a travs de la membrana
plasmtica y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. El receptor activado (fig. 1) se

trasloca al ncleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos como elementos de
respuesta a los GC (fig. 2), induciendo la transcripcin del gen respectivo. El ARNm
formado, da origen a protenas como lipocortina (ver ms adelante), adrenoceptores 2 y
numerosas enzimas. Existen evidencias de que el procesamiento post-transcripcional del
ARN tambin se modifica durante la induccin: por ejemplo, aumenta la poliadenilacin
del ARNm (necesaria para su funcin) y la metilacin del ARN ribosomal (que lo hace
menos susceptible al ataque por las ribonucleasas).

G
C

G
C

ADN

ERGC

ERGC

ERGC

ARNm

ARNm

ARNm
AGONISTAS

LIPOCORTINA

ENZIMAS

(MACROCORTINA)

R
+
GC

> [AMPc]

EFECTOS

EFECTOS

EFECTOS

Figura 2. Efectos genmicos inductores de los glucocorticoides (GC). R: receptor; ERGC:

elemento de respuesta a los GC.

Efectos represores
Los GC reprimen la expresin de diversas enzimas (por ejemplo, colagenasas, xido ntrico
sintetasa no calcio dependiente) y se han descripto dos mecanismos diferentes para el
efecto represor. Uno de ellos, es similar al inductor, pero la interaccin del complejo GCreceptor con el ADN reprime, en lugar de inducir, la expresin de un gen (fig. 3) y el sitio
de interaccin con el ADN se denomina elemento de respuesta negativa a los GC.
Se ha descripto un mecanismo diferente (fig. 4). Si se induce la sntesis de colagenasas
mediante steres del forbol o mediadores de la inflamacin (como algunas citoquinas) o
factores de crecimiento, se forma un complejo de protenas denominado AP-1, que
interacciona con el ADN induciendo la sntesis de protenas, entre ellas, enzimas del
5

complejo de las colagenasas (fig. 4, A). Se han obtenido evidencias de que una de las
protenas del complejo AP-1, denominada c-Jun, puede unirse al receptor para GC activado
(GCR) y formar un complejo inactivo (fig. 4, B). El AP-1 unido al GCR no puede unirse al
sitio de reconocimiento en el ADN y no puede inducir la sntesis de colagenasas. De esta
manera, los GCR pueden reprimir la expresin de los genes de las colagenasas, sin
interactuar directamente con ellos, sino secuestrando a su inductor: el AP-1.

G
C

G
C

R
+
GC

ERGC(-)
ARNm

GEN
ENZIMAS

Figura 3. Efecto represor directo de los glucocorticoides (GC).

R: receptor; ERGC(-): elemento de respuesta negativa a los GC.

GEN

COLAGENASA

COLAGENASA

Figura 4. Interaccin entre el receptor (R) para glucocorticoides (GC) y el complejo AP-1.
Ver explicacin en el texto.
Efectos no genmicos de los glucocorticoides
La bsqueda de mecanismos de accin no genmicos de los esteroides surgi de observar
que algunas acciones farmacolgicas se producen antes de que se ponga en evidencia el
aumento de la sntesis proteica. La bsqueda se ha orientado hacia receptores de membrana,
pero los estudios de binding (radioligandos) con esteroides son difciles y de resultados
poco claros, pues por ser muy liposolubles se fijan a los lpidos de las membranas, lo que
origina un binding inespecfico muy alto.

ACCIONES FARMACOLGICAS
Efectos antiinflamatorio, antialrgico e inmunosupresor.
Estos efectos constituyen el fundamento de los usos ms frecuentes de los glucocorticoides.
Las acciones farmacolgicas que determinan cada uno de estos efectos se imbrincan, por lo
que merecen considerarse en conjunto:
-Aumento de los neutrfilos circulantes y disminucin de linfocitos y monocitos (ver ms
adelante).
-Inhibicin de la acumulacin de clulas macrofgicas y de neutrfilos en los sitios de
inflamacin. Los glucocorticoides inhiben, adems, la produccin (por los neutrfilos) del

activador de plasmingeno, que convierte al plasmingeno en plasmina (fibrinolisina); sta

facilita la migracin de los leucocitos a los sitios donde se ha producido un estmulo
floggeno.
-Inhibicin de la respuesta de los mastocitos a la IgE.
-Supresin de las reacciones de hipersensibilidad retardada.
-Supresin de la citotoxicidad espontnea y la mediada por clulas T.
-Inhibicin de la produccin de interleukina-1 (IL-1) y de la liberacin de las enzimas
lisosomales en las reacciones de fase aguda. La IL-1 es producida por monocitos y
macrfagos y entre sus acciones se incluyen, la estimulacin de produccin de colagenasa,
de eicosanoides, la estimulacin de la proliferacin de fibroblastos (va el factor de
crecimiento de fibroblastos), el aumento de la sntesis heptica de las protenas de fase
aguda, el aumento de los neutrfilos circulantes (neutrofilia) y se comporta, adems, como
agente de atraccin qumica para los leucocitos. La IL-1 induce, tambin, la produccin del
factor de liberacin plaquetaria y de xido ntrico, los cuales, junto con prostaglandinas,
intervendran en la produccin del shock endotxico (shock sptico). La IL-1 es
considerada el principal piretgeno endgeno.
-Leve disminucin de los niveles de inmunoglobulinas, de la produccin de anticuerpos
especficos.
-Disminucin del clearance de las clulas recubiertas por anticuerpos (efectuado por las
clulas retculoendoteliales).
-Inhibicin de la liberacin de cido araquidnico, paso limitante de la sntesis de
eicosanoides. Este efecto es mediado por lipocortinas.
-Inhibicin de la sntesis de bradiquinina, del factor activador de plaquetas, del factor de
necrosis tumoral (liberado por fagocitos) y otros intermediarios de la inflamacin.
-Represin de la expresin de enzimas que juegan un papel en distintas fases o tipos de
inflamacin, como las colagenasas y la xido ntrico sintetasa no calcio dependiente de los
macrfagos.
-Represin de la expresin de la COX-2 en los tejidos inflamados.
Considerando en conjunto todas estas acciones, se deduce que los GC pueden actuar en
varias etapas de una misma serie de eventos (una especie de bloqueo secuencial). Por
ejemplo: ante un estmulo floggeno aumenta la sntesis de IL-1 por los macrfagos y la
IL-1 induce la produccin de colagenasas; los GC reprimen tanto la sntesis de IL-1 como
la de colagenasas, inhibiendo, as, 2 pasos de una misma cadena de eventos.

Efecto antiinflamatorio
Son los antiinflamatorios ms eficaces conocidos. Interfieren con muchos ms mecanismos
de la inflamacin que los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y no aumentan la sntesis
de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseen tanta eficacia clnica como
antiinflamatorios pero es, tambin, uno de los mecanismos por el cual favoreceran la
diseminacin de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, deben reservarse para
los casos en que los AINE son probadamente ineficaces, o han fracasado, o estn
contraindicados.
La existencia de infeccin no es una contraindicacin absoluta para el uso de
glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones la
inflamacin desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar
secuelas (por ejemplo, sinequias en el espacio subaracnoideo) que pueden prevenirse con el
uso de GC.
La utilidad o no de GC asociados a los antibacterianos debe estar probada por ensayos
clnicos (como ha ocurrido con las meningitis bacterianas, tuberculosas o no).
Efecto analgsico?
En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgsicos. En el
dolor debido a inflamacin, producen analgesia como efecto secundario de la disminucin
de la inflamacin. En ciertos pacientes con dolor por cncer, los glucocorticoides pueden
aumentar la eficacia de drogas analgsicas.
Efecto antialrgico
Debido a varias de las acciones arriba indicadas, los glucocorticoides son las nicas drogas
antialrgicas eficaces en todas las etapas y en todo tipo de reaccin alrgica pero, debido a
sus efectos adversos, deben reservarse para cuando otros tratamientos no son eficaces. Su
efecto no es inmediato, por lo que en reacciones alrgicas agudas que pongan en peligro la
vida del paciente (por ejemplo, shock anafilctico, edema de glotis) debe comenzarse el
tratamiento con adrenalina.
Efecto sobre la fiebre
Al inhibir la produccin de IL-1, factor de necrosis tumoral y otros piretgenos endgenos,
los GC conducirn a una disminucin de la temperatura en los cuadros febriles que se
asocian a muchas reacciones inflamatorias (infecciosas o no) o alrgicas. Pero, no pueden
evitar el efecto piretgeno directo de las endotoxinas y, adems, mientras las citoquinas ya
producidas siguen en la circulacin el cuadro febril sigue. Los AINE, en cambio, al inhibir
la sntesis de prostaglandinas hipotalmicas, tienen un efecto muy rpido, pues la vida
media de los prostanoides es extremadamente corta y, adems, pueden inhibir la fiebre
inducida por efecto directo de las endotoxinas. En resumen, el efecto antipirtico de los
AINE es directo y el de los GC es secundario a otros efectos y esto explica por qu los
AINE, y no los GC, son antipirticos eficaces en clnica.
9

Efecto inmunosupresor
Los glucocorticoides forman parte de los esquemas inmunosupresores para prevenir el
rechazo de trasplantes y siguen siendo el tratamiento de eleccin en la muchas de las
enfermedades autoinmunes.
Efectos endocrinos y metablicos
Efecto sustitutivo
Cuando falla la produccin de cortisol por la corteza adrenal, los GC exgenos son
efectivos para reemplazarlo. El cortisol es el GC ideal para la terapia sustitutiva.
Efectos neuroendocrinos
La expresin de la proopiomelanocortina, de la que se origina la ACTH, es reprimida por
los GC, que inhiben tanto la secrecin de la hormona liberadora de corticotrofina (CRF) a
nivel hipotalmico, como la de ACTH a nivel hipofisiario (fig. 5, A). Es probable que para
estos efectos exista, adems, un mecanismo no genmico. Si esta inhibicin se prolonga en
el tiempo, se atrofia la corteza adrenal; al suspender la administracin del frmaco
glucocorticoide, la corteza adrenal atrofiada no se encuentra en condiciones de responder al
aumento de ACTH srica, producindose una insuficiencia adrenal secundaria (sndrome de
supresin). La produccin de este cuadro es tiempo dependiente:
- Dosis muy altas de corticoides, nicas o por uno, dos o tres das, como las que se usan en
el tratamiento del rechazo agudo o en los tratamientos de algunos tumores, no van seguidas
de sndrome de supresin.
- Tratamientos de ms de 10 das, an con dosis bajas, van seguidas de sndrome de
supresin si el tratamiento se suspende bruscamente. Si el tratamiento fue relativamente
corto, el cuadro puede ser mnimo y pasar desapercibido, pero con tratamientos ms largos,
su severidad puede ser suficiente como para requerir internacin del paciente. La supresin
de un tratamiento de glucocorticoides debe ser tanto ms lenta cuanto mayor fue su
duracin.

10

HIPOTALAMO

CRF
LAH

GC
(EXOGENOS)

S mg/d a
E
C 300
R
E
C 250
I
O
N 200
D
E

ACTH

CORTISOL

CORTEZA
SUPRARRENAL

C
O
R
T
I
S
O
L

BASAL
STRESS

150
100
50
0

CONTROL

TRATADO

Figura 5. (A) Efectos neuroendocrinos de los glucocorticoides (GC) y (B) efecto del
tratamiento crnico con GC sobre la respuesta al stress. CRF: hormona liberadora de
ACTH; LAH: hipfisis anterior.
- No se conoce exactamente cul es el tiempo mximo durante el cual se pueden
administrar corticoides sin riesgo de sndrome de supresin. El lmite de 10 das arriba
mencionado debe tomarse solamente como un ejemplo. En todo caso de duda, es preferible
suspender paulatinamente el tratamiento.
Debe tenerse presente que el paciente tratado crnicamente con glucocorticoides tiene la
corteza atrofiada, por lo que no est en condiciones de responder ante situaciones de stress
importante (ciruga mayor, politraumatismos, etc., fig. 5, B). En estas condiciones, el
paciente puede presentar el sndrome de supresin an estando bajo tratamiento con
glucocorticoides, por lo que, ante una situacin de stress importante todo paciente bajo
tratamiento con glucocorticoides debe ser tratado como un paciente con insuficiencia
suprarrenal.
El sndrome de supresin es similar a una insuficiencia suprarrenal pero con trastornos
hidroelectrolticos ausentes o menos marcados.
Metabolismo de protenas, de glcidos y del calcio
Los glucocorticoides estimulan la gluconeognesis a partir de aminocidos e inhiben la
utilizacin perifrica de la glucosa (fig. 6). Esto determina un efecto antianablico
(catablico) proteico.

11

La glucosa formada a partir de aminocidos sigue dos vas diferentes (fig. 6):
-

Se incorpora al glucgeno, aumentando su concentracin en el hepatocito (efecto

comn con la insulina).

Pasa a la sangre, tendiendo a aumentar la glucemia (efecto contrario a la insulina).

La combinacin del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la

disminucin de la utilizacin perifrica de la glucosa, llevan a una disminucin de
tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia.
El efecto antianablico proteico determina estras atrficas en la piel, prdida de masa
muscular y matriz sea. Este ltimo efecto, junto con un efecto hipocalcemiante debido, al
menos en parte, a la disminucin de la absorcin intestinal de calcio y de su reabsorcin en
el tbulo renal, pueden conducir a la osteoporosis, frecuente en pacientes sometidos a
tratamientos prolongados con glucocorticoides

MUSCULO ESQUELETICO

PROTEINAS

(Y OTRAS CELULAS)

GLUCOSA

AMINOACIDOS

INSULINA
AMINOACIDOS

GC

GLUCOSA

SANGRE
HEPATOCITO
AMINOACIDOS

GLUCOSA
GLUCOGENO

Figura 6. Efectos de los glucocorticoides (GC) sobre el metabolismo de glcidos y

protenas.
El deflazacort es una prodroga (ver ms adelante) que se diferencia del cortisol (fig. 7, A)
por la insaturacin de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo
oxazlico (fig. 7, B). Este compuesto parece tener una potencia antiinflamatoria similar a la
prednisolona, pero menor potencia para los efectos a nivel del metabolismo de glcidos,
protenas y calcio (hueso).

12

Metabolismo de lpidos
Los glucocorticoides facilitan el efecto lipoltico de las catecolaminas, con el consiguiente
aumento de los cidos grasos libres en plasma. Esta accin explica que, en los tratamientos
prolongados, se produzca un adelgazamiento marcado en los miembros. En cambio, es
difcil de explicar la acumulacin de tejido adiposo en la espalda, abdomen, cara y zona
supraclavicular, la que ha sido atribuda a la hiperinsulinemia persistente que tienen estos
pacientes.

HO
11
19

CH2OH

21

CH2OCOCH3

20

20

18
12

21

HO

OH

17
13

16

14

15

12
11
19
1

10

CORTISOL

7
6

18

17
13

16

14

15

C-CH3
O

10

8
7

DEFLAZACORT

6
4

Figura 7. Estructuras qumicas del cortisol y del deflazacort.

Metabolismo hidroelectroltico
Los glucocorticoides pueden tener a nivel renal un efecto excretor de potasio y retentor de
sodio, similar al de la aldosterona.
El agregado de una doble ligadura entre C1 y C2 del cortisol, se asocia a un aumento de la
potencia antiinflamatoria con una ligera disminucin de la potencia mineralocorticoide
(prednisolona, fig. 8). De esta manera, 5 mg de prednisolona tienen la actividad
antiinflamatoria de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol*
es decir, se obtiene igual efecto antiinflamatorio con menor efecto mineralocorticoide.
Si a la prednisolona se le agrega un metilo en C16, se obtiene la metilprednisolona (fig. 8),
en la que se acentan ms las diferencias entre ambos efectos: 4 mg de metilprednisolona
tienen igual efecto antiinflamatorio que 20 mg de cortisol e igual efecto mineralocorticoide
que 2 mg de cortisol.
*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de cortisol
equivalen a 40 g de aldosterona.

13

El agregado de un flor en el C9 de la metilprednisolona, aumenta 5 veces ms la potencia

antiinflamatoria y disminuye casi a 0 la potencia mineralocorticoide (dexametasona, fig. 8).
Pero debe tenerse en cuenta el casi, pues dosis exageradas de dexametasona pueden tener
efecto mineralocorticoide. Tambin, es importante sealar que es fundamental que la
fluoracin se efecte sobre una molcula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo
contrario aumenta mucho ms la potencia mineralocorticoide que la potencia
antiinflamatoria (fludrocortisona, fig. 8). Esta ltima se emplea, junto al cortisol, en el
tratamiento sustitutivo (insuficiencia suprarrenal crnica).
Al 4x
MC 0,8x
HO

21

CH2OH

21

CH2OH

20

20

18
12

11
19
1

OH

17
13

16

14

15

19

10

21

O
4
PREDNISOLONA

20

HO
19
1

METILPREDNISOLONA
HO

21
20

19

18

12
11

CH2OH

OH

17
13

16

14

15

Me

CH2OH
C
16

14

15

10

10

10

7
6

15

8
7

Al 15x
MC 25x

DEXAMETASONA
21 CH2OH

CORTISOL

7
6

20

HO
12
19

Al 5x
MC 0,5x
O

18

11

14
9

16

O
4
FLUDROCORTISONA

OH

17
13

OH

17
13

18
12

11

12

18

11

HO

OH

17
13

16

14

15

Me

10

7
6

Al 25x
MC 0x

Figura 8. Estructura qumica de cortisol, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona y

fludrocortisona y su relacin con las potencias antiinflamatoria (AI) y mineralocorticoide
(MC). Me: metilo.

Efectos hematolgicos
Los glucocorticoides causan modificaciones caractersticas en el hemograma (fig. 9):
-

Hiperglobulia. El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en

los tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminucin de la destruccin de
eritrocitos por las clulas del retculo endotelio. En los casos ms severos, puede
producir trastornos por hiperviscocidad de la sangre.

Neutrofilia. Este efecto (como los dems efectos sobre los leucocitos) puede
observarse con una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberacin desde

14

la mdula sea y disminucin de su salida a la periferia (disminucin de la

diapdesis y, en consecuencia, de la permeacin hacia tejidos perifricos).
-

Eosinopenia. Los eosinfilos pueden llegar a desaparecer de la circulacin

perifrica, conservndose normales y an aumentados en la mdula sea. Esto
sugiere que los eosinfilos son retenidos a nivel mieloide.

Linfopenia. Se atribuye, actualmente, a una redistribucin de los linfocitos y afecta

ms a los linfocitos T que a los B. Un fenmeno similar ocurre con los monocitos.
miles/ L
%

BASAL

60
H
E
M
A
T
O
C
I
T
O

GC

7
6

50

40

30

20

10

HTO

PMN

EOS

LINF

G
L
O
B
U
L
O
S
B
L
A
N
C
O
S

Figura 9. Efectos de los glucocorticoides sobre las clulas circulantes (resultados

esquemticos).
HTO: hematocrito; PMN: neutrfilos (polimorfonucleares); EOS: eosinfilos; LINF:
linfocitos.
Sobre el tejido linftico normal humano, los glucocorticoides tienen escaso efecto (no se
produce linfolisis, como en algunas especies animales); en cambio, tienen un importante
efecto linfoltico sobre las neoplasias de origen linfoide.
Efectos sobre sistema nervioso autnomo
Como otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la
captacin extraneuronal de catecolaminas (fig. 10) produciendo supersensibilidad
postsinptica. No todos los GC utilizados en teraputica tienen esta accin, que tiene las
caractersticas en un efecto no genmico. Adems, producen up-regulation de
adrenoceptores 2 en los efectores perifricos, probablemente, un efecto genmico (fig. 2).
Este aumento de densidad de receptores 2, junto con los efectos antiinflamatorio y

15

antialrgico, explican la eficacia teraputica de los GC en el asma bronquial y la

potenciacin de los efectos de los agonistas 2.
100
90
80
R
E
S
P
U
E
S
T
A
(%)

70
60

ISOPROTERENOL
+
CORTISOL

50

ISOPROTERENOL

40
30
20
10
0
log [ ISOPROTERENOL ]

Figura 10. Potenciacin de los efectos inotrpicos del isoproterenol por el cortisol
(inhibicin de la captacin extraneuronal).
Efectos sobre sistema nervioso central
Estos efectos son difciles de definir, pues no son iguales en todos los pacientes.
Generalmente, pueden considerarse como estimulantes, pudiendo producir excitacin,
cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis corticoidea); pero hay pacientes en los que
se puede producir un cuadro depresivo.
Efectos a nivel gstrico
Como inhiben la sntesis de prostaglandinas, se esperara que los glucocorticoides tengan
un riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia) similar al de los
antiinflamatorios no esteroides (AINE). Si se asocian GC con AINE, el riesgo de
complicaciones digestivas serias se duplica respecto al riesgo debido a AINE solos.
LATENCIA Y DURACION DE EFECTO
Son diferentes para las distintas drogas. El cortisol es el que tiene menor latencia, la
dexametasona la ms prolongada y la prednisolona, la metilprednisolona, triamcinolona y
el deflazacort ocupan un lugar intermedio. Por este motivo, el cortisol es el frmaco de
eleccin en las emergencias.

16

La mayor duracin de efecto (entre los GC considerados en este captulo) corresponde a la

dexametasona (36 a 72 horas). Los efectos de prednisolona, metilprednisolona y deflazacort
duran 12 a 36 horas y los del cortisol, entre 6 y 12 horas.
FARMACOCINETICA
Los glucocorticoides utilizados para efectos sistmicos, tienen suficiente biodisponibilidad
como para ser efectivos por va oral. Su volumen de distribucin es de 0,8-1,2 L/kg. El del
deflazacort es un poco mayor.
En plasma, se unen a una globulina ligadora de corticoesteroides (alta afinidad, baja
capacidad) o a albmina (baja afinidad, alta capacidad). Cuando los niveles de droga son
bajos, predomina la unin a la globulina especfica. El deflazacort se diferencia de los otros
GC, por su menor fraccin unida a protenas y por no unirse a la globulina.
Se eliminan por biotransformacin (fig. 11 y 12). La reduccin del grupo cetona en C3 y
C20 es una va metablica importante para todos los GC, excepto las acetonidas (utilizadas
fundamentalmente en aplicaciones locales) y el deflazacort. La excrecin urinaria de GC
sin metabolizar es mnima.
Algunos glucocorticoides son prodrogas (tabla 1). Generalmente, la prodroga se transforma
rpidamente en el metabolito activo. Los niveles sricos de deflazacort (prodroga) son
indetectables.

11-CETO

SULFATOS

GC

11-OH

17-OH
20-CETO

17-CETO
20-OH

GLUCURONIDOS

Figura 11. Biotrasnformacin de los glucocorticoides (GC).

17

Tabla 1. Prodrogas glucocorticoideas y sus metabolitos activos.

PRODROGA
METABOLITO ACTIVO
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisona
Metilprednisolona
Deflazacort
Deflazacort 21-OH
(desacetildeflazacort)

N
I
V
E
L
E
S
M
E
D
I
C
O
S
R
E
V
E
L
A
T
I
V
O
S

100

PREDNISOLONA (2,2 h)
DEXAMETASONA (3 h)

CORTISOL (1,5 h)
10

DEFLAZACORT 21-OH (1,9 h)

1
0

TIEMPO (horas)

Figura 12. Representacin esquemtica de la velocidad de eliminacin de 4

glucocorticoides. Entre parntesis, las respectivas vidas medias.

REACCIONES ADVERSAS
Reacciones adversas agudas
No se conoce una dosis letal de glucocorticoides. La nica reaccin adversa aguda
importante son los cuadros psicticos antes descriptos. Respecto a la posibilidad de
hemorragia gstrica, la relacin causa-efecto est en discusin.
Reacciones adversas crnicas
Aspecto cushingoide (menos frecuentemente Cushing franco), hiperglobulia, tendencia a
infecciones, osteoporosis, prdida de masa muscular, trastornos psquicos, trastornos
digestivos, retencin de agua y sodio (con el consiguiente riesgo de aumento de la presin
arterial y/o insuficiencia cardaca, en pacientes predispuestos), alteraciones cutneas, etc.
Los mecanismos ya fueron considerados en la seccin de farmacodinamia. El sndrome de
18

supresin ya fue explicado anteriormente. Los glucocorticoides pueden producir cataratas y

aumento de presin intraocular.
Algunos pacientes con enfermedades crnicas (asma, reumatismo) se hacen dependientes
de los corticoides, dificultando su sustitucin por otros frmacos.
Los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo de sndrome de supresin en el
neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso
del neonato y de la placenta.
DOSIS
- La secrecin diaria de cortisol en condiciones basales es del orden de los 20 mg. Esa debe
ser la dosis sustitutiva.
- En casos de stress, esa dosis debe incrementarse, llegando hasta los 300 mg/da de
cortisol.
- Para otros usos no existe dosificacin establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis
muy altas con lmites totalmente empricos.
Respecto al horario de administracin de los glucocorticoides, no est claro si es ventajoso
o no mantener el ritmo circadiano (pico a las 6-8 de la maana). Faltan ensayos teraputicos
que demuestren que con esta tctica se consiguen mejores resultados y/o menor frecuencia
o intensidad de reacciones adversas.

HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS
DIEGO ROSSO Y JOSE TESSLER ()
En este captulo se considerarn los frmacos que producen una disminucin de los niveles
sricos de cido rico y los utilizados para tratar el acceso agudo de gota.

FARMACOS HIPOURICEMIANTES
Existen 3 mecanismos por los cuales los frmacos pueden disminuir la uricemia (fig. 1):
inhibiendo la sntesis de cido rico (alopurinol), acelerando su excrecin renal
(uricosricos) o degradndolo directamente a travs de la urato oxidasa.
ALLOPURINOL
El alopurinol es el nico inhibidor de la sntesis de cido rico que se encuentra en uso
teraputico. Es un anlogo de la hipoxantina (fig. 2, A) que tiene cambiada la posicin de
uno de los nitrgenos del heterociclo (fig. 2, C).

19

ACIDOS NUCLEICOS

URICOSURICOS
ACIDO URICO
EN ORINA

ALIMENTOS

PURINAS

ALOPURINOL
HIPOXANTINA

ACIDO URICO
EN SANGRE

ACIDO URICO

XANTINA

Figura 1. Mecanismos de accin hipouricemiante.

O

N
HN

XANTINO OXIDASA

N
H

HN
O

N
H

N
H

N
H

XANTINA

HIPOXANTINA

HN

XANTINO OXIDASA

HN

N
N
H

N
H

ALOPURINOL

N
O

N
H

N
H

OXIPURINOL (ALOXANTINA)

Figura 2. Estructuras qumicas de la hipoxantina (A), la xantina (B), el alopurinol (C) y el

oxipurinol (D).

20

Farmacodinamia
Mecanismo de accin
A concentraciones bajas, el alopurinol acta como substrato, por lo que produce una
inhibicin competitiva de la xantino oxidasa, enzima que oxida la hipoxantina a xantina y
la xantina a cido rico (fig. 3). Con concentraciones altas la inhibicin se hace no
competitiva.
Al ser substrato de la xantino oxidasa, el alopurinol se oxida a oxipurinol (aloxantina, fig.
2, D), un anlogo de la xantina (fig. 2, B) que es un inhibidor no competitivo de esta
enzima (fig. 3), menos potente pero de vida media ms prolongada.
La hipoxantina, que se acumula, es reutilizada para formar cido inosnico, el que inhibe la
utilizacin del 5-fosforribosil pirofosfato para la sntesis de novo de purinas (fig. 3).
Acciones farmacolgicas
Normalmente, el catabolismo de las purinas tiene como producto final el cido rico,
siendo bajos los niveles de hipoxantina y xantina. Por accin del alopurinol, aumentan las
concentraciones de hipoxantina y xantina (que son muy solubles) y disminuyen las de cido
rico, que se forma y concentra en los tejidos por debajo de su lmite de solubilidad. La
reduccin de los niveles de cido rico:
- Favorece la disolucin de los precipitados (tofos).
- Previene la aparicin de los ataques agudos de gota.
- Previene la aparicin de la nefropata rica.
De estos efectos efectos surgen sus principales indicaciones: prevencin del ataque agudo
de gota (cuando con la dieta no se alcanzan a reducir los niveles de cido rico) y
prevencin de la nefritis rica cuando se administran tratamientos antineoplsicos que
causan gran destruccin tumoral y la consiguiente sobreproduccin de cido rico.

21

5-PRPP

IMP

HIPOXANTINA

XANTINA

Ac. URICO

CONC BAJAS: COMPETITIVA

CONC ALTAS: NO COMPETITIVA

NO COMPETITIVA

XANTINO OXIDASA
ALOPURINOL

OXIPURINOL

Figura 3. Mecanismo de accin del alopurinol.

IMP: cido inosnico; 5-PRPP: 5-fosforribosil pirofosfato.
Farmacocintica
La absorcin es rpida cuando se lo administra por va oral, con una fraccin biodisponible
del 67-81 %. La unin a protenas plasmticas es, prcticamente, nula y el volumen
aparente de distribucin es similar al volumen del agua del organismo. Se elimina por
biotransformacin a oxipurinol, con una vida media de 1 a 1,6 horas al comienzo del
tratamiento. Debido a que tanto el alopurinol como su metabolito inhiben a la xantino
oxidasa (fig. 2 y 3), la vida media del alopurinol se prolonga. El oxipurinol se excreta
lentamente por rin, por lo que la dosis de la droga madre debe reducirse en pacientes con
insuficiencia renal.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas ms frecuentes son las de hipersensibilidad y se registran en un 5
% de los pacientes con funcin renal normal. Consisten en erupciones mculopapulosas
pruriginosas, a veces acompaadas de fiebre y sndrome seudogripal. La frecuencia de estas
reacciones aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. Con frecuencia parecida se
observan sntomas de intolerancia digestiva. Raramente, pueden presentarse leucopenia o
ictericia transitoria.
Un efecto secundario que puede observarse al comienzo del tratamiento, es el aumento de
la frecuencia de ataques agudos de gota, debido a la movilizacin de los uratos de las
articulaciones. Se lo previene con colchicina (ver ms adelante).

22

Est contraindicado en mujeres que amamantan y en los nios, excepto si es necesario

asociarlo a tratamiento antineoplsico o en algunos trastornos congnitos del metabolismo
de las purinas.
Interacciones adversas
La principal va de degradacin de la mercaptopurina (6-MP, un citotxico) es la oxidacin
catalizada por la xantino oxidasa. Si se administra simultneamente con alopurinol, la vida
media y la toxicidad de la 6-MP aumentan marcadamente, por lo que debe disminuirse al
tercio la dosis de 6-MP (o la de su prodroga azatioprina*)
Las aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) pueden producir, entre sus reacciones
adversas, un rash, cuya frecuencia aumenta si se la administra junto con alopurinol.
Dosis
La dosis usual es de 300 mg/da, por va bucal, pudiendo oscilar entre 100 y 800 mg/da.
URICOSURICOS
Los uricosricos son frmacos que disminuyen la uricemia aumentando la excrecin de
uratos (fig. 1) por disminucin de la reabsorcin del cido rico en el tubo contorneado
proximal. Los ms empleados son el probenecid, la sulfinpirazona y la benzbromarona.
Farmacodinamia
En el ser humano, casi todo el cido rico filtrado se reabsorbe en el tubo proximal donde,
tambin, se secreta el equivalente al 5 a 10 % de la masa filtrada. Tanto la reabsorcin
como la secrecin estn mediadas por portadores. Los uricosricos son drogas que pueden
ser transportados por el mismo portador que el cido rico, inhibiendo competitivamente el
transporte del metabolito de las purinas (fig. 5) y, por lo tanto, aumentando su excrecin.
En casos de funcin renal disminuida (bajo clearance de creatinina) la eficacia de los
uricosricos disminuye o puede llegar a desaparecer, pues al no llegar los frmacos a la luz
tubular, no pueden ejercer su accin.
La accin de estas drogas termina al suspender la medicacin, por lo que deben ser
administradas durante toda la vida. No tienen efecto en la gota aguda; su accin es
interferida por los salicilatos y las tiazidas (excepto la benzodiarona, fig. 4).
Los mismos frmacos compiten por la secrecin de cido rico. Si las dosis son bajas
(niveles sricos bajos) predomina la competicin por la secrecin de cido rico, pudiendo
producirse hiperuricemia (fig. 4).

* Droga inmunosupresora

23

CELULAS DEL
TUBULO RENAL

PLASMA

HIPERURICEMIA

LUZ TUBULAR
URICOSURICOS
DOSIS TERAPEUTICAS

COMPITEN
REABSORCION DE ACIDO URICO
AINE ACIDOS
BARBITURICOS
VARIOS DIURETICOS
PENICILINAS
OTRAS DROGAS ACIDAS

SECRECION DE ACIDO URICO

COMPITEN

ACIDO LACTICO

URICOSURICOS
DOSIS SUBTERAPEUTICAS

ACIDO LACTICO

AUMENTA PRODUCCION

ETANOL

Figura 4. Acciones de los uricosricos sobre las clulas del tbulo contorneado prximal.
Efectos de frmacos a este nivel.
Diferencias entre las drogas
Los uricosricos se diferencian entre s por la disminucin de la uricemia que se alcanza
con dosis teraputicas, por su duracin de accin y la dosis de mantenimiento (tabla 1). Las
tiazidas y los salicilatos disminuyen el efecto hipouricemiante.
Tabla 1. Diferencias entre 3 uricosricos.
Disminucin de
uricemia (%)

PROBENECID
30

SULFINPIRAZONA BENZBROMARONA
30
60

Duracin de accin
(horas)

24

48-72

Dosis de
mantenimiento (mg)

1500

300

40-80

El probenecid no se comercializa en Argentina.

Sulfinpirazona
Derivado de la fenilbutazona, sin efecto antiinflamatorio. No se comercializa en Argentina.

24

Benzbromarona
Es un uricosrico que puede utilizarse en pacientes con funcin renal disminuida. No
compite por la secrecin de cido rico, sino solamente por la reabsorcin. Puede inhibir la
sntesis de cido rico, pero se requieren concentraciones superiores a las teraputicas. No
se comercializa en Argentina.
DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DEL ATAQUE AGUDO DE
GOTA
Comprenden a la colchicina, los glucocorticoides y los antiinflamatorios no esteroides.
COLCHICINA
Es un alcaloide del Colchicum autumnale o azafrn de otoo que se caracteriza por poseer
una accin especfica sobre el acceso agudo de gota (es prueba diagnstica*), no actuar
sobre otros tipos de dolor y no modificar la uricemia. Su eficacia es mayor cuanto ms
precoz es su empleo; el paciente mejora en 12 horas y el cuadro remite en 24 a 48 horas.
Farmacodinamia
Mecanismo de accin
En la gota, la colchicina reduce la respuesta inflamatoria a los cristales, disminuyendo su
fagocitosis (fig. 5); por esta causa no se produce cido lctico, el pH no desciende, y no se
induce la precipitacin de nuevos cristales, que se vera favorecida en medio ms cido (fig.
5). Se une a una fraccin protenica del sistema microtubular y, como consecuencia, se
despolimeriza la tubulina, componente principal del citoesqueleto. El resultado es una
alteracin o interferencia con diversos procesos que requieren intervencin de esas
protenas, como la diapdesis, la migracin de los grnulos intracelulares, la migracin de
los neutrfilos, la fagocitosis de los cristales de urato (fig. 5), etc. El mismo mecanismo
explica la detencin de la mitosis en metafase, debido a la no formacin del huso
acromtico, que tambin depende de los microtbulos. Algunos antineoplsicos
(vinblastina) tienen un mecanismo de accin similar pero, aparentemente, se unen a sitios
distintos de la tubulina.
Acciones farmacolgicas
Por su efecto sobre las protenas microtubulares, adems de interferir con el proceso
generador del ataque agudo de gota, la colchicina puede detener la reproduccin celular,
inhibir la liberacin de histamina por los mastocitos, la secrecin de insulina por las clulas
pancreticas y la movilidad de los grnulos de melanina en los melanforos.
Se observ que mejora la circulacin heptica en pacientes con cirrosis biliar primaria, pero
no altera la evolucin de la enfermedad.
* En caso de duda, la mejora marcada de un dolor articular al administrar colchicina, es
diagnstica de gota. La no respuesta, no descarta el diagnstico.
25

Farmacocintica
La absorcin gastrointestinal de la colchicina es buena y esta va es preferible a la
intravenosa, que produce flebitis local y disimula la intolerancia digestiva, pudiendo
intoxicar al paciente. Su unin a protenas plasmticas es prcticamente nula y su volumen
aparente de distribucin es unas 3 veces mayor que el agua corporal. Las mayores
concentraciones se observan en rin, hgado y bazo; prcticamente, no penetra a sistema
nervioso central, corazn y msculo esqueltico.
La colchicina se elimina por desacetilacin en hgado, presenta circulacin enteroheptica y
un 10 a 36 % se elimina por excrecin renal sin biotransformacin. La vida media es del
orden de los 20 minutos y se duplica en la insuficiencia renal (no en la heptica), por lo que
se debe disminuir la dosis tanto en los pacientes con insuficiencia renal como en los que
padecen hepatopatas.
ZONA NO
VASCULAR
(NO HAY
RESPUESTA
INFLAMATORIA)

PRECIPITACION DE
CRISTALES DE URATO

FAGOCITOSIS

GC

MIGRACION

NEUTROFILOS

COLCHICINA
(UNION A PROTEINAS
MICROTUBULARES)

TOFO
(FORMA
CRONICA)

MACROFAGO
GLICOPROTEINA
CON URATOS
FAGOCITADOS SECRECION
ACIDO LIBERACION DE
LACTICO MEDIADORES

DESCENSO
DE pH

AINE

INFLAMACION

Figura 5. Mecanismos de accin antigotosa de la colchicina, los glucocorticoides (GC) y

los antiinflamatorios no esteroides.

Reacciones adversas
A dosis teraputicas slo tiene toxicidad sobre el aparato digestivo (hiperperistaltismo,
diarrea); la diarrea desaparece en cuanto se suspende la administracin.
A dosis altas puede producir depresin de la mdula sea, hematuria, cilindruria,
convulsiones y parlisis. Potencia a los depresores centrales y a los simpaticomimticos,

26

pudiendo causar hipertensin. Algunos autores alertaron sobre la posibilidad de producir

descendencia con trisomia cromosmica, pero esto no se pudo demostrar.
Dosis e indicaciones
La colchicina est indicada en el ataque agudo de gota y en la profilaxis de los ataques
agudos de gota al comenzar un tratamiento con alopurinol en pacientes con gota, pero no si
el inhibidor enzimtico se utiliza para prevenir las hiperuricemias secundarias a
tratamientos antineoplsicos en pacientes no gotosos.
Se puede administrar por:
- Mtodo rpido. 1 mg/hora hasta:
- desaparecer la sintomatologa
- aparecer diarrea
- llegar a 6 mg en el da
LO QUE OCURRA PRIMERO
- Mtodo lento. 4 mg el 1er da; 3 mg el 2d; 2 mg el 3r, y seguir con 1 mg/da como
dosis de mantenimiento y profilaxis.
Para la profilaxis del ataque agudo de gota en pacientes que iniciarn tratamiento
hipouricemiante con alopurinol, la dosis vara entre 0,5 mg 2 a 4 veces/semana y 1 mg/da.
La asociacin con anticolinrgicos es desaconsejable, porque la desaparicin de la
intolerancia gstrica puede disimular la toxicidad inicial.

DROGAS HIPERURICEMIANTES
La hiperuricemia debida a frmacos (puede o no desencadenar ataques de gota,
denominados gota inducida) puede producirse por 2 mecanismos:
- Aumento de produccin de cido rico. Es un efecto secundario a la quimioterapia
antineoplsica.
- Competicin por la secrecin tubular de cido rico. Este puede ser un efecto adverso de
varios grupos de frmacos (fig. 4), mereciendo ser destacados las tiazidas, los diurticos del
asa y la aspirina en su dosificacin ms habitual. El alcohol induce un aumento de la
produccin de cido lctico el que, a su vez, compite por la secrecin tubular de cido rico
(fig. 4).

27