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RevCubanaFarmvol.41no.2CiudaddelaHabanaMayAug.2007
Resumen
Para evaluar la capacidad como agente aglutinante de la quitosana cubana, derivada
de quitina de langosta, se realiz un diseo experimental cuyas variables fueron la
relacin entre la masa de quitosana y granulado base, as como la concentracin de
cido lctico en la solucin aglutinante. Los resultados muestran que el porcentaje de
cido lctico no tiene influencia en las propiedades de los granulados elaborados con
quitosana. La relacin quitosana/granulado base influye sobre el tamao de partcula
promedio de los granulados estudiados. Las propiedades de los granulados elaborados
con quitosana, independientemente de la relacin de quitosana/granulado base y el
porcentaje de cido lctico, tienen un comportamiento intermedio entre la
polivinilpirrolidona y la gelatina. Con el frmaco modelo sulfato de cloroquina, al
emplear la quitosana cubana como agente aglutinante se obtuvieron tabletas con
adecuadas propiedades. Adicionalmente se compar su efectividad como aglutinante
con respecto a excipientes de uso tradicional: gelatina, polivinilpirrolidona y celacol,
con el clorhidrato de propranolol como frmaco modelo. Los granulados obtenidos
muestran que la quitosana al 1 % tiene un comportamiento prximo al
polivinilpirrolidona, celacol y gelatina, mientras que para las tabletas,
independientemente del valor de la concentracin de la quitosana, es similar al
polivinilpirrolidona.
Palabras clave: Agente aglutinante, quitosana cubana, tabletas, va hmeda
La quitosana, principal derivado desacetilado de la quitina, se obtiene a partir de los
carapachos de los crustceos, fundamentalmente camarones, cangrejos y
langostas.1 Posee importantes propiedades biolgicas que la hacen valiosa en
aplicaciones biomdicas y veterinarias como su biocompatibilidad y biodegradabilidad,
de especial relevancia al ser un producto natural.1,2 La quitosana es el nico
polisacrido catinico natural,3 lo que le confiere caractersticas especiales y resulta
til en numerosas aplicaciones. A partir de la dcada de los 80 se inician los estudios
para su empleo como excipiente farmacutico. Este hecho fue motivado por la similitud
estructural y de reactividad qumica que presenta con la celulosa.4 Entre las
aplicaciones reportadas se destacan aquellas como diluente en tabletas de compresin
directa,5-7 aglutinante en la granulacin hmeda8-11 y desintegrante.12,13 Debido a
ello, el propsito de este trabajo fue determinar las potencialidades como agente
aglutinante de la quitosana cubana, derivada de quitina de langosta.
Mtodos
Para realizar el trabajo experimental se emple quitosana obtenida en el Laboratorio
Mario Muoz (Cuba), a partir de quitina de langosta. Con vistas a evaluar la utilidad
de la quitosana como agente aglutinante en la elaboracin de tabletas, a partir de un
granulado base (GB), se desarroll un diseo factorial 22 con puntos adicionales (tabla
1). Los factores estudiados en este plan experimental fueron la relacin entre la masa
de quitosana y granulado base, en un rango de 4 x 10-3 a 12 x 10-3 g de quitosana/g
de granulado base, as como la concentracin de cido lctico en la solucin
aglutinante (Analar, Inglaterra) empleado como disolvente del biopolmero, en un
intervalo entre 3-5 % (m/v), determinndose su influencia sobre las propiedades de
los granulados obtenidos. Para todos los casos se mantuvo constante el volumen de
solucin aglutinante empleada. Los granulados se elaboraron por va hmeda
tradicional con el empleo de las soluciones de gelatina (Gelco, Colombia) al 10 % en
medio acuoso y polivinilpirrolidona (PVP) (Basf, Alemania) al 10 % en medio alcohlico,
como modelos. A partir del anlisis de los resultados en el estudio con granulado base,
fueron seleccionadas las condiciones del experimento V para la elaboracin de tabletas
de fosfato de cloroquina (Ningbo, Dahongying Pharmaceutical Co. Ltd., China), adems
de sustancias auxiliares de uso comn en la industria farmacutica para la fabricacin
de slidos orales. Las tabletas se elaboraron en una mquina compresora rotativa de
16 estaciones Manesty D3B (Inglaterra), con la utilizacin de un troquel plano biselado
ranurado 3/8. El peso fijado de las tabletas fue 350 mg.
Tabla 1. Matriz y resultados del diseo experimental para el estudio de la influencia de
la relacin de la quitosana y el cido lctico en las propiedades fsico-qumicas y
tecnolgicas de los granulados
Experimento
Relacin
cido
(quitosana/GB)*10-3 lctico
(g/g)
(%)
Densidad de
asentamiento
(g/cm3)
Densidad
de vertido
(g/cm3)
Velocidad ngulo de
de flujo reposo ()
(g/cm2 s)
Tamao de
partcula
(m)
12
0,62 0,01
509,5 0,79
II
12
0,62 0,01
464,0 0,55
III
0,65 0,02
499,27
1,39
IV
0,65 0,00
415,58
1,00
0,62 0,01
475,05
0,40
0,74
VI
0,63 0,05
470,08
0,25
VII
12
0,65 0,01
489,89
0,69
Gelatina 10 %
0,61 0,01
474,90
0,01
PVP 10 %
0,57 0,00
258,60
0,01
Resultados
Fig. 2. Marcas y cargas para las propiedades de los granulados del plan experimental
con quitosana (Q), PVP y la gelatina (G).
Los valores medios de los rangos de las variables en estudio fueron seleccionados
(experimento V) para la elaboracin de las tabletas de fosfato de cloroquina. Las
Propiedades de granulados
Quitosana
Gelatina
Lmites
0,68 0,52
0,66 0,01
0,6-0,7
0,62 0,80
0,58 0,01
0,6-0,7
ngulo de reposo ()
23,0 0,41
24,16 0,01
< 30,0
20,06 0,01
20,97 0,01
7,0
499,87 0,05
500,68 0,01
0,4-0,7
Peso (mg)
355,5 2,50
355,7 1,30
332,5-367,55
Altura (mm)
3,90 0,08
4,07 0,01
3,8-4,2
Dureza (Kgf/monsanto)
6,5 0,01
6,0 0,01
5,0-7,0
Desintegracin* (min)
4,0 0,01
10,0 0,01
30,0 min
Friabilidad (%)
0,25 0,05
0,38 0,01
1,0%
26,0
15,79
1,5
HFR
Valoracin (%)
99,88 1,34
101,35 0,37
92,5-107,5 %
Disolucin (%)
98,48 2,62
99,02 3,58
Q 70 %
* En agua a 37,0 2 C
Las propiedades fsico-qumicas y tecnolgicas de los granulados, al emplear el
clorhidrato de propranolol (tabla 3), estn acorde con los lmites establecidos14 sin
apreciar grandes diferencias en cuanto al comportamiento de las diversas
formulaciones. No obstante, para definir la concentracin de la quitosana con un
comportamiento ms cercano a los aglutinantes convencionales estudiados, se utiliz
un grfico de marcas en 2 componentes principales as como el anlisis de clusters
(fig. 3, a). Los resultados muestran una gran uniformidad en el peso y altura de las
tabletas (tabla 3), lo que es indicativo de la calidad del proceso de compresin de los
granulados. Se destaca adems la buena resistencia mecnica de las tabletas a travs
de los valores de dureza, friabilidad y HFR. Al igual que para las propiedades de los
granulados, se utiliz un grfico de marcas en dos componentes principales y el
anlisis de clusters para definir las similitudes y diferencias entre las tabletas obtenidas
con quitosana y los aglutinantes estudiados de uso frecuente en la industria
farmacutica (fig. 3, b).
Propiedad
Q1%
Q3%
Q5%
Gelatina
PVP
Celacol
Densidad asentamiento
(g/cm3)
0,69 0,01
0,59 0,08
0,63 0,06
0,75 0,01
0,70 0,00
0,68 0,02
1,40 0,09
1,43 0,04
1,42 0,10
1,43 0,08
1,47 0,14
1,45 0,04
Velocidad de flujo
(g/cm2 s)
10,10 0,05
9,77 0,10
9,30 0,03
10,01 0,07
9,87 0,15
10,05 0,02
Porosidad (%)
51 0,00
59 0,01
56 0,00
48 0,03
53 0,01
54 0,00
Tamao de partcula
(mm)
0,41 0,01
0,36 0,05
0,40 0,09
0,39 0,08
0,38 0,08
0,39 0,06
Friabilidad granular
(%)
7,0 0,46
7,3 0,38
7,5 0,05
4,5 0,01
4,5 0,01
7,5 0,00
Peso (mg)
120,3 0,20
120,1 0,10
120,2 0,70
120,5 0,30
120,5 0,10
120,2 0,10
Altura (mm)
2,8 0,00
2,8 0,00
2,8 0,10
2,8 0,10
2,8 0,00
2,8 0,30
Dureza (kgf/monsanto)
4,5 0,50
4,0 0,20
5,0 0,00
4,5 0,50
5,5 0,50
5,64 0,10
Friabilidad (%)
0,22 0,02
0,18 0,40
0,24 0,10
0,44 0,00
0,27 0,50
0,25 0,30
HFR
20,78
22,33
20,62
10,21
20,36
22,56
Desintegracin* (min)
5,0 0,50
5,0 0,50
5,0 0,50
7,0 0,50
5,0 0,50
5,0 0,50
HDI** (%)
92,0
98,6
90,7
32,0
90,7
100,0
% disuelto 5 min
38,9
29,4
27,1
37,2
41,7
51,6
% disuelto 30 min
x 100
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
Q (quitosana 1, 3 y 5 %)
* En agua a 37,0 2 C
** Relacin dureza-friabilidad/tiempo de desintegracin (HDI= HFR/TD)
El celacol produjo tabletas con los mayores valores del cociente HFR/tiempo de
desintegracin (TD) definido como HDI, por lo que fue seleccionado como el
aglutinante estndar para calcular los valores de HDI, tomando este valor como base
para comparar de modo relativo este ndice en las tabletas preparadas con los
aglutinantes ensayados. Basado en los valores de HDI se puede establecer el siguiente
orden en cuanto a eficacia aglutinante: celacol > guitosana > PVP > gelatina. Todo
esto permite plantear que la quitosana cubana puede utilizarse como agente
aglutinante en tabletas de clorhidrato de propranolo; l su eficacia es comparable a la
del celacol y el PVP.
Discusin
Los agentes aglutinantes desempean una funcin fundamental en la formulacin de
tabletas, ya que conjuntamente con la presin de compresin, suministran las fuerzas
necesarias para que las partculas formen estructuras slidas de agregados,
caracterstica de esta forma farmacutica.14 Adems le brindan suficiente resistencia
mecnica para soportar la influencia de las fuerzas a las que son expuestas durante el
proceso de empaquetado y transportacin.
Una de las propiedades que hace particularmente interesante el estudio de la
quitosana como excipiente es su capacidad para hidratarse y formar geles en medios
acuosos acdicos. Su naturaleza hidroflica ha permitido su evaluacin en formulaciones
de liberacin inmediata como desintegrante en tabletas, donde se ha encontrado que
tiene un efecto similar o mejor a la celulosa microcristalina.5,6,12 Por su
parte, Upadrashta y otros9demostraron las excelentes propiedades de la quitosana
como aglutinante, al compararla con otros excipientes de igual uso. La eficiencia en la
aglutinacin mostr el comportamiento siguiente: hidroxipropilmetilcelulosa >
quitosana > metilcelulosa > carboximetilcelulosa sdica.
A pesar de la bondad de las propiedades de la quitosana, su abundancia en la
naturaleza y factibilidad econmica de obtencin,18 no ha sido adoptada por la
industria farmacutica como excipiente o componente en las formulaciones. El hecho
de que las quitosanas comercialmente disponibles no siempre estn adecuadamente
caracterizadas ha limitado su uso.19 Por lo tanto, la comparacin de los resultados
obtenidos por diferentes grupos de investigadores se hace difcil ya que algunas de sus
propiedades como grado de desacetilacin y peso molecular no han sido bien
especificadas.
La evaluacin de las propiedades fsico-qumicas y tecnolgicas de los granulados,
incluidos en el diseo experimental, mostr que no existen grandes diferencias en
cuanto a su comportamiento. A partir de los resultados obtenidos se ajustaron los
modelos para cada una de las variables respuestas. Los valores de probabilidad para la
prueba de prdida de ajuste ppa > 0,05, cuando la prueba de bondad de ajuste no
resulta satisfactoria (pba > 0,05), evidencian que estas oscilan alrededor de un valor
central, no as para el caso del tamao de partcula. Con las variantes ensayadas se
puede comprobar que al aumentar la relacin de quitosana en las formulaciones el
tamao de partcula promedio de los granulados se increment, resultado lgico
teniendo en cuenta su funcin como aglutinante en la formulacin. Al observar el
grfico conjunto de marcas y cargas (fig. 2) se aprecia que las propiedades de los
granulados elaborados con quitosana, independientemente de la relacin de
quitosana/granulado base y el porcentaje de cido lctico, muestran un
comportamiento intermedio entre el PVP y la gelatina. Los granulados elaborados con
PVP mostraron el menor tamao medio de partcula y menores propiedades de flujo,
todo lo contrario para el caso de la gelatina.
Al existir similitud entre todas las variables respuestas observadas, excepto el tamao
de partcula cuyos resultados se encuentran dentro de los considerados como
apropiados para granulados, las condiciones del experimento V fueron seleccionadas
para la elaboracin de las tabletas de cloroquina. La formulacin de tabletas de fosfato
de cloroquina, con el empleo dequitosana, mostr resultados adecuados lo que es
indicativo de que la quitosana cubana puede emplearse como agente aglutinante.
Similar comportamiento fue obtenido en los granulados de clorhidrato de propranolol
como frmaco modelo. La friabilidad granular alcanz valores comprendidos entre 4,5
y 7,55, los cuales si son comparados con los obtenidos (9,0 %) por Upadrashta y
otros,9 con el empleo de quitosana y derivados celulsicos, se consideran adecuados.
Las tabletas obtenidas con los diferentes aglutinantes ensayados presentaron
excelentes parmetros fsico-mecnicos y tecnolgicos, segn los lmites establecidos
al respecto.
La evaluacin de la resistencia mecnica de las tabletas mediante las propiedades
dureza y friabilidad, es expresada a travs del trmino de HFR relacin durezafriabilidad. Es un parmetro simple que ofrece un rango de escala arbitraria cuyo
lmite mnimo de aceptacin es 1,5.14
Georgakopoulus y Malamatris,20 obtuvieron otro parmetro al dividir el HFR entre el
tiempo de desintegracin (TD), el cual puede ser til, por cuanto no solo mide la
eficacia del aglutinante tomando en consideracin la dureza y la friabilidad de las
tabletas sino que tambin incluye la desintegracin. El trmino se define como HDI y
se determin para cada formulacin a partir de la relacin entre HFR/TD. Este criterio
fue utilizado para evaluar la eficacia de la quitosana como aglutinante,9 con respecto a
derivados celulsicos, por lo que en el presente estudio fue empleado para evaluar la
eficacia del biopolmero con respecto a otros aglutinantes clsicos utilizados en la
industria farmacutica. Los mayores valores del cociente HFR/TD se obtuvieron con
celacol, lo que evidencia el balance ptimo que logra este aglutinante entre las
propiedades de aglutinacin y desintegracin, comparado con los restantes evaluados.
Independiente de la concentracin de quitosana empleada, los valores de HDI fueron
superiores a los obtenidos para el PVP y la gelatina, sin afectaciones en los porcentajes
de principio activo disueltos a los 5 y 30 min, respectivamente.
Los grficos de marcas y clusters obtenidos, correspondientes a los granulados y
tabletas (figura 3, a, b) respectivamente, muestran que la quitosana al 1% tiene un
comportamiento ms prximo al PVP, celacol y gelatina fig. 3, a) a diferencia de la
quitosana al 3 y 5 %. Mientras que en el caso de las tabletas (fig. 3, b) el
comportamiento de la quitosana, independientemente del valor de su concentracin, es
similar al PVP.
Los resultados obtenidos permiten concluir que el porcentaje de cido lctico en el
rango de 2-4 % no tiene influencia en las propiedades de los granulados elaborados
con quitosana. La relacin quitosana/granulado base influye directamente en el tamao
partcula promedio de los granulados estudiados. El comportamiento de la quitosana
como agente aglutinante es intermedio entre el PVP y la gelatina. Con el frmaco
modelo, sulfato de cloroquina, al emplear la quitosana cubana como agente aglutinante
se obtuvieron tabletas con adecuadas propiedades.
Con el clorhidrato de propanolol como frmaco modelo, los granulados con quitosana al
1 % presentaron propiedades semejantes a los aglutinantes convencionales
estudiados. Mientras que para las tabletas, independientemente del porcentaje de
quitosana (1-5 %), estas se comportan similares al PVP. Por lo tanto, la quitosana
cubana demostr tener buena capacidad como agente aglutinante.
sUMMARY
Study of Cuban quitosana as agglutination agent
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Recibido: 8 de enero de 2007. Aprobado: 9 de febrero de 2007.
Dra. C. Mirna Fernndez Cervera. Instituto de Farmacia y Alimentos. Calle 23 No.
21425 entre 214 y 222, La Coronela, La Lisa, La Habana, Cuba. Correo
electrnico: mirnafc@yahoo.com
1 Licenciada en Ciencias Farmacuticas.
2 Doctora en Ciencias Farmacuticas. Profesora Auxiliar.
3 Doctora en Ciencias Farmacuticas. Profesora Titular.
4Ingeniero Qumico. Investigador Agregado. Centro de Ingeniera e Investigaciones
Qumicas (CIIQ).
5 Master en Ciencias Tecnologa y Control de los Medicamentos. Especialista A en
Tecnologa. Laboratorio Reinaldo Gutirrez.
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